formas mendelianas del cáncer

Genética Dr. en C. Juan Pablo Meza Espinoza

APRIL 28, 2015

RETINOBLASTOMA

Características Generales De La Enfermedad

Prototipo de las enfermedades debidas a mutación en un TSG. Es un tumor

maligno infrecuente que se origina en la retina de los lactantes. [1]

Se produce por mutaciones somáticas o de la línea germinal, o de las dos,

en ambos alelos del gen RB. [1]

El retinoblastoma es una neoplasia maligna de origen embrionario de la

retina. Casi siempre se presenta en la primera infancia y suele ser bilateral. La

regresión espontanea (“cura”) ocurre en algunos casos. El gen del retinoblastoma

(RB1) fue el primer gen supresor de tumores clonado. Es un regulador negativo

del ciclo celular a través de su capacidad para unirse al factor de transcripción E2F

y reprimir la transcripción de los genes requeridos para la fase S (Hanahan y

Weinberg, 2000) (fig. 1). [2]

Alrededor del 10% de los casos ocurre en forma hereditaria, con

características de mutación autosómica dominante (en los países desarrollados en

los cuales se detectan y tratan adecuadamente los pacientes); el resto de los

casos ocurre de manera esporádica. [3]

Los pacientes con retinoblastoma bilateral suelen presentar la enfermedad

en el primer año de vida, mientras que los pacientes con la enfermedad unilateral

suelen presentarla algo más tarde, con un pico de incidencia entre los 24 y 30

meses de edad. Aproximadamente el 70% de los pacientes tienen retinoblastoma

unilateral y el 30%, bilateral. La enfermedad se diagnostica antes de los 5 años de

edad entre el 80 y 95% de los pacientes. El retinoblastoma es siempre fatal si no

se trata. Sin embargo, con la terapia apropiada, más del 80-90% de los pacientes

se encuentran libres de la enfermedad a los 5 años del diagnóstico. [1]

Los pacientes con mutaciones germinales en RB1 tienen un riesgo

notablemente incrementado de padecer un segundo neoplasma. Este riesgo se

eleva con factores ambientales, como el tratamiento del retinoblastoma inicial con

radioterapia. Los neoplasmas secundarios más frecuentes son los osteosarcomas,

sarcomas de tejidos blandos y los melanomas. Los pacientes con retinoblastomas

no hereditarios no presentan un riesgo aumentado de sufrir un segundo

neoplasma maligno. [3]

Gen Afectado

El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13, en la banda 13q14.2. [1]

Función Normal De La Proteína

El producto del gen RB1, denominado p110 Rb1 (una proteína de 110 kD)

es una fosfoproteína que presenta hipofosforilación y después hiperfosforilación en

las diferentes etapas del ciclo celular. En su estado hipofosforilado bloquea la

progresión del ciclo celular entre las fases G1 y S, inhibiendo así el inicio de la

fase S mediante su unión a factores de transcripción que estimulan la síntesis de

DNA, con inactivación de los mismos. A medida que p110 Rb1 muestra

fosforilación, libera sus elementos de unión a proteínas facilitando el inicio de la

fase S; después sufre desfosforilación progresiva durante el ciclo celular, lo que

hace vuelva a bloquear el inicio de la fase S en el ciclo celular siguiente. [1]

La “proteína de retinoblastoma” (pRB) está formada por casi 900

aminoácidos, que constituyen cuatro dominios: el primero (aminoterminal) es

necesario para la oligomerización de la proteína; el segundo y el tercero son los

dominios ligadores de oncoproteínas y el factor de transcripción E2F, y el cuarto

es el dominio de unión al ADN y a la quinasa de tirosinas cAbl (fig. 2) [3]

La pRB puede encontrarse con distintos grados de fosforilación: se

encuentra con baja fosforilación en los primeros dos tercios del periodo G1 del

ciclo celular y durante la mitosis, y aparece hiperfosforilada en el final de G1, en S

y en G2. [3]

La fosforilación de la pRB que ocurre en la segunda mitad de G1 le hace

perder la capacidad de unirse a otras proteínas: las oncoproteínas, el factor de

transcripción E2F, cAbl, y otras. Además esta fosforilación coincide con el “punto

de restricción” del periodo G1 del ciclo celular. Este punto se define como el

momento en que la célula deja de ser dependiente de los factores mitogénicos del

plasma y queda comprometida a continuar el ciclo y la mitosis. En condiciones

normales, en el punto de restricción y si la célula es apta para multiplicarse, la pRB

es fosforilada por las quinasas dependientes de ciclinas de la clase D (D1-D3). La

pRB fosforilada pierde su aptitud de secuestrar el factor de transcripción E2F, y

este queda libre para unirse a la secuencia TTTCGCGC de los promotores de

varios genes necesarios para la división y, además, al promotor de su propio gen

(E2F), con lo cual se activa la transcripción de esos genes y por retroalimentación

se produce más E2F que refuerza esta acción (fig. 3). En una célula que no debe

dividirse, la pRB no es fosforilada, de manera que al retener “secuestrado” al

factor de transcripción E2F, inhibe la prosecución del ciclo celular. [3]

Hay un camino alternativo al de la proteína pRB; es una proteína

semejante, la p107, que actúa “secuestrando” otros factores de transcripción

similares, los E2F 4 y 5, de tal manera que es posible una mayor flexibilidad en el

control del ciclo. [3]

Que Sucede Al Ser Anómalo

La pérdida del gen RB1 priva a las células de un punto de control mitótico

importante y permite la proliferación incontrolada. Así, el gen RB1 es un TSG

guardián prototípico. [1]

Las proteínas de varios virus oncogénicos, como el virus de simio 40, se

unen específicamente a la pRB hipofosforilada, por los sitios ligadores, y

aparentemente impiden que la pRB cumpla su función normal (que es “secuestrar”

el facto de transcripción E2F, tipos 1-3. [3]

La pérdida, abolición funcional o disminución funcional de la pRB debe

traducirse necesariamente (si no funciona el camino alternativo) en la activación

desregulada de los genes dependientes del factor de transcripción E2F, y de esa

manera la abolición de la función de pRB facilita el desarrollo tumoral. A ello se

agrega la intervención, muy importante, de otro factor clave del ciclo celular: la

proteína p53. [3]

Fisiopatología

El tumor se origina en las células progenitoras de los receptores retinianos,

durante la maduración final de la retina posnatal. En las células del tumor, en el

8% de los pacientes, se advierte la deleción específica de la banda q14.2 del

cromosoma 13; en esos pacientes, el retinoblastoma está asociado con otros

defectos (osteosarcoma y otros tumores, dismorfias faciales, cardiopatías

congénitas). Los casos hereditarios por lo general son bilaterales y con focos

múltiples (fig.4. B). [3]

La observación de que los primeros casos de retinoblastoma hereditario

deban signos más precoces y aparecían como tumores múltiples, mientras que los

casos esporádicos daban signos más tardíos y prácticamente siempre eran

tumores únicos, y que el resto de las características del tumor eran idénticas en

los casos hereditarios y esporádicos, llevo a la presunción de que el desarrollo del

retinoblastoma requiere la perdida de la función de los dos alelos del mismo gen.

De acuerdo con esta hipótesis, los casos hereditarios llevaban un gen ya alterado

de uno de los padres, por lo que se necesitaba solo la mutación del alelo restante

para desarrollar el tumor, mientras que los casos esporádicos requerían sendas de

mutaciones individuales en los dos alelos del gen, y por eso su desarrollo es más

tardío y el tumor es único (fig. 5) [3]

El hecho de que haya varios millones de neuronas retinianas hace que la

posibilidad de un “segundo impacto” o mutación durante la época posnatal de

desarrollo de la retina, para el portador de un gen anormal paterno, sea muy alta y,

por consiguiente, la probabilidad de desarrollo del tumor en el hijo de un portador

del gen alterado también es muy alta, con lo cual la enfermedad aparece como un

rasgo mendeliano “dominante” a pesar de que en términos moleculares es

recesivo. [3]

Epidemiología

Ocurre en todo el mundo. Incidencia de aproximadamente 1/20.000 recién

nacidos; de 1/18.000 a 1/30.0000. [3]

Diagnóstico

El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales para alcanzar un

resultado óptimo. [1]

Los niños presentan: 1) un reflejo blanco en el ojo, referido como “reflejo de

ojo de gato”, dado por el tumor retiniano inicial; 2) estrabismo sin causa aparente;

3) calcificaciones intratumorales detectables oftalmológicamente o con

radiografías. Frente a estos signos, es urgente el diagnóstico preciso con

tomografías que detectan las calcificaciones en más del 75% de los casos (fig. 4.

A, 6 y 7). [3]

Cuando la enfermedad es unilateral en el momento del diagnóstico, el

paciente necesita exámenes frecuentes para detectar nuevos retinoblastomas en

el ojo no afectado, porque el 30% de los casos en apariencia esporádicos están

causados por la herencia de una nueva mutación germinal. Esos exámenes

frecuentes suelen mantenerse hasta al menos la edad de 7 años. [1]

Para conducir el seguimiento de un modo más eficaz, los pacientes

deberían someterse a pruebas moleculares para identificar las mutaciones en el

gen RB1. Lo ideal es que se examine primero una muestra de tumor y después se

analice otro tejido, como la sangre, para determinar si una de esas mutaciones es

germinal. Si ninguna es germinal, el paciente no necesita un seguimiento tan

frecuente. [1]

Tratamiento

Los objetivos de la terapia son curar la enfermedad y preservar la visión

todo lo posible. El tratamiento se adecuada al tamaño del tumor y a la implicación

de los tejidos adyacentes. Las opciones terapéuticas para el retinoblastoma

intraocular incluyen enucleación, varias modalidades de radioterapia, crioterapia,

coagulación con láser y la quimioterapia. [1]

Cuando un paciente ha sido tratado de manera exitosa con radioterapia y

se ha curado definitivamente, se debe tener en cuenta la significativa propensión,

en los casos hereditarios, al desarrollo de otros tipos de tumores (sarcomas, etc.),

debido a que estos pacientes tienen deficiencia del gen del retinoblastoma, el cual

actúa en forma general como TSG. [3]

Asesoramiento Genético

Si un progenitor ha tenido retinoblastoma bilateral y, por tanto, es

probablemente portador de una mutación de la línea germinal, el riesgo empírico

de tener un hijo afectado es del 45%. Este dato refleja la elevada probabilidad de

que se produzca una segunda mutación, somática (o “acontecimiento”) en el

segundo alelo RB1 del niño. Por otra parte, si el progenitor ha tenido la

enfermedad unilateral, el riesgo empírico de tener un hijo afectado es de entre el 7

y el 15%. Esto refleja la proporción relativa de mutaciones germinales frente a las

mutaciones somáticas en los pacientes con la enfermedad unilateral. Casi el 90%

de los niños que desarrollan un retinoblastoma son los primeros individuos

afectados de la familia. Resulta interesante el hecho de que el 1% de los

progenitores no afectados de un niño afectado muestran en un examen de la

retina signos de retinoblastoma que se ha curado espontáneamente. Por tanto,

esas familias tienen un riesgo de tener un hijo afectado del 45%. Excepto en las

raras ocasiones en que un progenitor en un portador no penetrante de una

mutación en RB1, las familias en las que ninguno de los progenitores ha tenido un

retinoblastoma tienen un riesgo de recurrencia equivalente al de la población

general. [1]

SÍNDROME DE LI-FRAUMENI

Características Generales De La Enfermedad

El síndrome de Li-Fraumeni es un síndrome de cáncer hereditario, clínica y

genéticamente heterogéneo. Se caracteriza por ser de herencia autosómica

dominante y aparición temprana de tumores, tumores múltiples, y varios miembros

de la familia afectados. Se presenta con una variedad de tipos de tumores. Los

tipos más comunes son sarcomas de tejido blando y osteosarcomas, cáncer de

mama, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical. El síndrome de

Li-Fraumeni clásico se define como un individuo afectado con un sarcoma antes

de los 45 años de edad y un familiar de primer grado con cualquier tipo de cáncer

antes de los 45 años de edad y un familiar de primero o segundo grado adicional

en el mismo linaje con cualquier tipo de cáncer antes de los 45 años o un sarcoma

a cualquier edad (Li et al., 1988). Aproximadamente el 70% de los casos de

síndrome de Li-Fraumeni y el 40% de los casos similar a síndrome de Li-Fraumeni

contienen mutaciones en la línea germinal en el gen p53 en el cromosoma

17p13.1 (Bachinski et al., 2005) (fig. 8). [4]

Una segunda forma del síndrome de Li-Fraumeni (LFS2) es causada por

una mutación en el gen CHEK2, y un locus LFS (LFS3) se ha mapeado en el

cromosoma 1q23. [4]

El síndrome muestra herencia autosómica dominante. La penetrancia de

vida es alta: a los 50 años, las mujeres tienen un riesgo general más alto (93%) de

desarrollar cáncer en comparación con los hombres (68%), así como una edad

más temprana de inicio de síntomas (29 años en las mujeres frente a los 40 años

en los varones). [4]

Gen Afectado

El gen candidato defectuoso causante del síndrome es el TP53. [1]

Función Normal De La Proteína

El TSG TP53 codifica la proteína p53. Esta es una proteína de unión al DNA

que parece ser un componente importante de la respuesta celular frente a la lesión

del propio DNA. Además de constituir un factor de transcripción que activa la

transcripción de genes que interrumpen la división celular y que facilitan la

reparación de las alteraciones del DNA, p53 también parece implicada en la

inducción de la apoptosis en células que han sufrido una lesión irreparable del

DNA. [1]

La proteína p53 es el producto de un gen localizado en el cromosoma

17p13.1, que se encuentra abolida funcionalmente en más del 50% de los tumores

malignos. También es característico que muchos tipos de mutaciones supriman su

actividad normal, es especial las mutaciones de “cambio de sentido” que solo

cambian un aminoácido. [3]

p53 forma oligómeros en condiciones normales, es sumamente inestable

(tiene una vida media de solo 20-35 minutos) y presenta cinco regiones

conservadoras con el transcurrir de la evolución biológica (en numerosos

organismos) y tres dominios funcionales: el de transactivación, el ligador al ADN y

el de tetramerización (fig. 9). [3]

La proteína p53 existe en muy bajas concentraciones en los núcleos de

células normales, pero su concentración aumenta notoriamente ante una serie de

“estímulos”: radiación ultravioleta, radiación X, infección viral y agentes químicos

radiomiméticos; es decir, factores que dañan al ADN, agentes mutagénicos o

genotóxicos. El estímulo concreto desencadénate de la síntesis de p53 es la

producción de rupturas de las dos cadenas del ADN, ya que las enzimas de

restricción y agentes similares también estimulan su producción. [3]

Es decir que la proteína p53 no es un componente de la regulación del ciclo

celular de una célula sana, sino que actúa como un guardián ante todo daño

percibido en el ADN celular. La proteína p53 interrumpe el ciclo celular, impidiendo

que se fije la mutación. Para cumplir esta función, puede interrumpir en cualquiera

de los periodos: G1, S o G2 – M. [3]

La proteína p53 actúa como un “iniciador” de la interrupción del ciclo celular,

de manera que se coloca más arriba (“upstream”) que los demás componentes de

la red reguladora del ciclo. No es de extrañar que cuando se produce la “reacción”

vigilante de p53, una de las proteínas que quedan bajo su control es la pRB. Dicho

control parece establecerse mediante la activación del gen p21 por parte de p53

(fig.10) [3]

Tiene además mecanismos directos: es capaz de unirse al factor de

replicación del ADN, RPA, inhibiendo directamente la síntesis de ADN, y es capaz

de desencadenar la muerte programa de la célula, por asociación directa con otras

proteínas de ese circuito de apoptosis. De esta manera cumple su papel de

guardián, tanto en forma inmediata como mediata. [3]

Que Sucede Al Ser Anómalo

La pérdida de la función de p53 permite la supervivencia y la división de las

células con DNA alterado, lo que da lugar a una posible propagación de

mutaciones oncogénicas. Así, el gen TP53 se puede considerar también un TSG

guardián. [1]

Fisiopatología

La región del cromosoma 17, que contiene el gen TP53 presenta

alteraciones en numerosos tipos de cáncer como el cáncer de pulmón, cáncer de

colon, mamario y muchos otros. En estos casos se ha observado que el paso de

un tumor no invasor a uno maligno se acompaña de la abolición de la función de

p53 en ambos alelos del gen, es decir que si uno de los genes estaba mutado en

el estado de tumor benigno, es necesaria la perdida de la función del segundo gen

(perdida de heterocigosidad) para su desarrollo maligno. Por otro lado, se ha

observado la predominancia de ciertas clases de mutación del gen TP53 en

tumores específicos, por lo cual es de interés el conocimiento de las funciones

específicas de cada región de la proteína p53. La casi totalidad de las mutaciones

de p53 recaen sobre los dominios centrales ligadores de oncoproteínas y también

ligadores al ADN normal. [3]

Las mutaciones germinales, al igual que las somáticas, ocurren

predominantemente en los codones 5 a 8 del gen y son mayoritariamente

mutaciones sin sentido (fig. 11 y 12). [5]

Epidemiología

Prevalencia de 1-9/100.000. Edad de inicio o a aparición a cualquier edad.

[6]

Diagnóstico

Los métodos clínicos de diagnóstico a aplicar en los distintos tumores LFS

son idénticos a los de sus variantes esporádicas. No obstante ningún esquema de

manejo ha demostrado ser efectivo en la reducción de la morbilidad o mortalidad

en individuos LFS. [5]

La mamografía periódica. Tiene un uso mucho más controvertido en LFS

debido a la posible acción nociva de la radiación gamma sobre el “punto de control

2” del ciclo celular que se ve estabilizado por un proteína p53 intacta. [5]

Estudios genéticos. Los exones 5, 6, 7 y 8 pueden ser estudiados en los

sujetos índice mediante cualquiera de las técnicas de screening de mutaciones

(sensibilidad 70-90%) e incluso a través de secuenciación directa (sensibilidad del

(98%). En esta región se localiza el 80% de las mutaciones responsables de LFS.

Dada la rareza del síndrome, cuando se cumplen criterios clínicos estrictos, puede

ser recomendable contactar con laboratorios especializados capaces de analizar

el gen completo (fig. 13). [5]

Tratamiento

Actualmente no existe un tratamiento específico. En caso que se desarrolle

cáncer de mama se recomienda mastectomía. También se recomienda evitar en lo

posible terapia de radiación. Se están realizando algunas terapias experimentales

en las cuales se trata de corregir la ausencia de TP53, aunque estos estudios

están en fases iniciales. [6]

Ante un individuo en riesgo se han propuesto las siguientes estrategias de

seguimiento:

- Niños: exploración física, analítica completa de sangre y orina, ecografía

abdominal.

- Adultos: exploración física, exploración de mamas (bimanual), ecografía o

mamografía. [5]

Asesoramiento Genético

Una vez detectada la mutación en el probandus se puede estudiar a los

individuos en riesgo. No obstante, esta información no aporta datos sobre la

predicción de la edad de comienzo, severidad o progresión de la enfermedad. [5]

Resulta controvertido el empleo del estudio genético en el diagnostico

presintomático de sujetos en riesgo. El bajo valor pronóstico de la prueba y la

carencia de medidas preventivas de garantía supone la falta de dos de los pilares

que tradicionalmente justifican el diagnóstico genético predictivo. No obstante,

debe ser el interesado o su tutor quien, tras un concienzudo proceso de

información y valoración psicológica, decida si quiere someterse a las pruebas. [5]

Bibliografía

1. Thompson & Thompson, Genética en medicina, 7ª edición, USA: Ed.

Elsevier Masson, ISBN 9781416030805

2. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University,

Baltimore, MD. Numero MIM: #180200: {Edición 19/11/2014} {Acceso

19/04/2015}: Disponible en: http://www.omim.org/entry/180200?

search=retinoblastoma&highlight=retinoblastoma

3. Solari, Alberto Juan, Genética humana: fundamentos y aplicaciones en

medicina, -3ª ed.-1ª reimp. Buenos Aires: Médica Panamericana, 2007, 568

p. ISBN 978-950-06-2021-5

4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University,

Baltimore, MD. Numero MIM: #151623: {Edición 02/04/2013} {Acceso

19/04/2015}: Disponible en: http://www.omim.org/entry/151623?search=li

%20fraumeni%20&highlight=fraumeni%20li

5. Guía Síndrome de Li Fraumeni. [Internet] Disponible en

http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/docum

entacion/socios/2006/sindromeLiFraimeni/guiaSindromeLiFraimeni.pdf

[Acceso 19/04/2015]

6. Orphanet: una base de datos en línea de enfermedades raras y

medicamentos huérfanos. Copyright, INSERM 1997. Disponible

en http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=524

Último acceso 19/04/15

7. Síndrome de Li-Fraumeni. [Internet] Disponible en

http://rarediseases.info.nih.gov/files/sindrome_de_li_fraumeni.html [Acceso

19/04/2015]

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

Características Generales

La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es una condición genética en la

cual las personas afectadas desarrollarán de cientos a miles de pólipos

(crecimientos anormales en forma de setas) en todo su tracto gastrointestinal

comenzando desde jóvenes. Estos pólipos se encuentran usualmente en el

intestino grueso pero se pueden formar también en el estómago y en el intestino

delgado. Los pólipos que se forman en el intestino grueso se conocen como

adenomas. Los adenomas se consideran precancerosos. Además, las personas

con FAP también desarrollan otras características fuera del tracto gastrointestinal.

1

Gen Mutado

Se considera que más del 90% de las familias afectadas de PAF «clásica»

presentan mutaciones en el gen APC en la línea germinal7. Es muy importante

entender que la identificación de dicha mutación en el gen APC permite confirmar

el diagnóstico de PAF.

El gen APC fue identificado hace 10 años, abarca 98 kb del ADN genómico

en el cromosoma 5q21 y contiene 19 exones36. La característica más importante

del gen es el gran tamaño del exón 15 (6574 pb), lo que representa el 77% de la

región codificante.

La proteína APC es un polipéptido de 2.849 aminoácidos con un peso

molecular aproximado de 312 kDa, que consta de múltiples dominios, lo que

permite que interaccione con un gran número de otras proteínas. Esta proteína es

una parte integral de la vía de transmisión de distintas señales celulares pero

también desempeña un papel en la adhesión celular, en la estabilidad del

citosqueleto microtubular, en la regulación del ciclo celular y posiblemente también

en fenómenos de apoptosis.

Las mutaciones germinales se localizan en toda la región codificante, si

bien predominan en la mitad 5' del exón 15 y en los exones 8 y 11, y generalmente

dan lugar a una proteína truncada. Las mutaciones más frecuentes son las

localizadas en el codón 1309 (18%) y en el codón 1061 (12%). Recientemente, se

han detectado también hasta un 10% de grandes deleciones en el gen APC en la

PAF. 2

También existe otro tipo de poliposis, la poliposis adenomatosa atenuada

que genera menos de 100 pólipos aproximadamente provocada también por el

mismo gen.

Función Normal De La Proteína

Más del 95% de las mutaciones intragénicas de APC causan un

truncamiento de la proteína APC. La pérdida de la función de APC suele resultar

en altos valores de beta-catenina citosolica. Esta migra al núcleo, se enlaza al

factor 3 de las células t y activa de manera inapropiada la expresión génica.

¿Qué Pasa Cuando Hay Una Mutación?

Existen más de 100 pólipos a lo largo del colon y recto y en la poliposis

atenuada se presentan no más de 100 pólipos.

Los pacientes con P.A.F. se presentan de dos maneras con o sin síntomas,

La presencia de síntomas está relacionada a la existencia de cáncer; la

sintomatología predominante está constituida por la triada proctorragia, diarrea y

mucorrea. La proctorragia es escasa, se manifiesta con las evacuaciones

intestinales, pudiendo deberse al traumatismo que ocasionan las heces sobre la

mucosa de los pólipos, en forma de estrías o mezclada con la materia fecal. El

aumento de la superficie secretora del colon, dado por la presencia de los

innumerables pólipos de estirpe adenomatosa y vellosa, genera la mucorrea. El

aumento del peristaltismo, determinado por el estímulo de las formaciones

polipoideas en la luz del colon provoca un aumento del tránsito y disminución de la

absorción de agua que, sumado a la secreción mucosa con alto contenido de

potasio, desencadena la diarrea. El dolor abdominal de tipo cólico es debido al

hiperperistaltismo. El aumento del mismo y sus características orienta el

diagnóstico hacia un cuadro suboclusivo de etiología neoplásica.

Fisiopatología De La Enfermedad

Se inactivan los dos alelos APC, está perdida se produce por

heterocigosidad, mutación intragénica etc., la perdida de función causan un

truncamiento en la proteína del APC. Pero esto solo forma los pólipos para que se

forme el cáncer necesita de otros factores como la activación de oncogenes K-ras

y N-ras y la desactivación de los genes supresores en 18q y la desactivación del

TP53. 3

Porcentaje De Mutación

De 2 a 3 por cada 100,000 y Población occidental en general es de 5 a 6%,

pacientes con familiar de primera grado con esa enfermedad: 1,7%, pacientes con

familiares que han desarrollado la enfermedad antes de los 44: más del 5%,

paciente con una mutación germinal de un gen reparador es del 50% de tener un

hijo con esta mutación y este presentara un riesgo de 90% de tener cáncer. 3

Como Se Diagnostica

Tacto rectal

Endoscopia

Sangre oculta anual y sigmoidoscopía cada 5 años

Colonoscopía cada 10 años

Enema doble contraste cada 5 años

Radiografía de colon de doble contraste

Se recomienda el estudio genético del gen APC en todo individuo con

sospecha de PAF o Síndrome de Gardner. (PTT

Procedimiento

Una sigmoidoscopía flexible: es un examen del recto y el colon inferior a

través de un sigmoidoscopio. El sigmoidoscopio es un tubo pequeño y flexible con

una luz en el extremo que permite al médico examinar el revestimiento interior de

la parte inferior de color y recto después de insertar el instrumento en el ano.

Antes del examen, le pueden administrar un sedante para que el paciente se

relaje. Durante el examen, el médico puede extraer una pequeña muestra de tejido

(biopsia) de los pólipos para examinarla con el microscopio.

Una colonoscopía: es una prueba en donde le médico examina el

revestimiento interior del intestino grueso (colon y recto). Esto se realiza con un

instrumento llamado colonoscopio. El colonoscopio es similar al sigmoidoscopio

flexible pero es más largo. Antes de la colonoscopía, le pueden administrar un

sedante para que el paciente se relaje. La mayoría de las personas duermen

después de este procedimiento y sienten muy poca o ninguna molestia durante

esta prueba. Durante la colonoscopía, el médico puede extraer una pequeña

muestra de tejido (biopsia) de los pólipos para examinarla con el microscopio. Este

es el método de detección precoz recomendado para las familias con AFAP.

Tratamiento

Tratamiento definitivo: colectomia rectal con anastomosis ileoanal

Proctocolectomía restauradora (Anastomosis anal con bolsa ileal)

Proctocolectomía total con ileostomía

Se recomienda colonoscopia cada 1 a 2 años a partir de los 10 a 12 años

Familiares se realicen pruebas moleculares

Asesoramiento Genético

Pólipos en el colon y cáncer colorrectal.

Es muy importante realizarse un examen de vigilancia a intervalos

regulares. Comenzando a la edad de 10 a 12 años, se recomienda una

sigmoidoscopía flexible para las personas con FAP. Una vez que se encuentran

los pólipos en el colon, o cuando la persona cumpla 20-25 años, debe realizarse,

anualmente, una colonoscopía con cromoendoscopía (con un tinte en aerosol). Se

recomienda que las personas con AFAP se realicen una colonoscopía

comenzando a los 18 años de edad, o antes, según la historia familiar, repitiéndola

cada año. Si están presentes, los pólipos precancerosos se extirpan durante la

colonoscopía antes de que se conviertan en cáncer, a menos de que sean

demasiado numerosos o demasiado grandes para extirparlos. Pólipos y cáncer en

el intestino superior La vigilancia del tracto gastrointestinal superior es muy

importante para las personas con FAP y AFAP. El examen de endoscopia superior

(también llamado EGD por sus siglas en inglés), debe ser realizado cada 1 a 3

años para monitorear los pólipos glandulares fúndicos (estómago) y los adenomas

del duodeno (parte superior del intestino delgado). Se recomienda también el uso

de un transductor lateral para ver la ampolla de Váter, que es un lugar común para

los pólipos en el duodeno. Se recomienda que la mayoría de las personas

comiencen a realizarse un EGD a la edad de 20 a 25 años o justo antes de la

cirugía colorrectal. Vigilancia adicional para FAP • Examen físico completo anual

para características intestinales de FAP adicionales. • Examen de la tiroides anual,

incluyendo palpación de la tiroides. • Algunas familias pueden considerar pruebas

de detección precoz para los niños pequeños, desde el nacimiento hasta los 5

años de edad, para hepatoblastoma (cáncer de hígado) lo que incluye examen

físico anual y/o prueba de ultrasonido y medición de AFP. Se recomienda un

ultrasonido o tomografía computada (CT) antes de la cirugía abdominal para

evaluar si hay tumores desmoides. 1

CÁNCER DE COLOR

Características Generales

El CCHNP se caracteriza por la presencia de cáncer colorrectal que afecta

a varios miembros y a múltiples generaciones de una familia. La edad media de

presentación del cáncer colorrectal es aproximadamente a los 45 años,

significativamente más joven respecto a la edad media en casos esporádicos, y

con un predominio de afectación en el colon derecho (aproximadamente un 70%

son proximales al ángulo esplénico). Un 35% de los pacientes presentan neoplasia

colorrectal múltiple (sincrónica o metacrónica). Diversos estudios han demostrado

un mejor pronóstico de los tumores colorrectales asociados al CCHNP comparado

con los no hereditarios. Los adenomas que ocurren en el CCHNP tienden a

presentarse a edades más jóvenes, tienen un componente velloso, y a presentar

displasia con más frecuencia que en la población general. 6

Gen Mutado

Existe cuando hay una mutación germinal en unos de los 6 genes

reparadores de errores de emparejamiento: MSH2, MSH6, MLH1, MLH3, PMS1 o

PMS2. 5

Función Normal De La Proteína

Un complejo de proteínas de reparación de emparejamientos erróneos

recluta otras enzimas para que lleven a cabo la reparación. Mediante este proceso

de escisión de segmentos largos, ese complejo elimina el fragmento erróneo de la

cadena de DNA recién sintetizada y lo vuelve a sintetizar.

¿Qué Pasa Cuando Hay Una Mutación?

Desarrollan pólipos en número parecido al de la población en general, lo

hacen a una edad más temprana. La edad promedio en que se diagnostica un

adenocarcinoma colorrectal es inferior a los 50 años es decir, 10 a 15 años menos

de la población en general. 3

Fisiopatología De La Enfermedad

Estos tumores se producen como consecuencia de la existencia de

mutaciones en los genes que habitualmente se encargan de la reparación de

errores en el ADN. De este modo, estos genes se inactivan y en el material

genético aparecen multitud de errores que conducen a la formación de una gran

cantidad de mutaciones. Por este motivo esta vía carcinogenética se denomina vía

mutadora o de inestabilidad de microsatélites, y este tipo de tumores se conocen

como tumores con errores de replicación (RER+) o de fenotipo mutador. Más del

95% de los CCR que se producen en el síndrome de Lynch o cáncer colorrectal

hereditario no polipósico (CCRHNP) y un 10-15% de los CCR esporádicos son

tumores RER+. Estos tumores RER+ presentan un fenómeno molecular

característico denominado inestabilidad de microsatélites (IMS), que sirve para su

identificación.

El sustrato genético de la IMS es la inactivación de alguno de los genes

reparadores de errores de la replicación del ADN. Cuando esto ocurre, se

acumulan errores en el ADN y se produce gran cantidad de mutaciones por

inserciones o deleciones. Los microsatélites son secuencias repetitivas de

nucleótidos que existen en el ADN en condiciones normales. Estas secuencias

repetitivas son muy propensas a presentar mutaciones, que habitualmente son

reparadas por los genes reparadores de errores. Cuando estos genes se hallan

inactivados, se produce el fenómeno de la IMS.

Como se ha dicho, los microsatélites son secuencias altamente repetitivas,

constituidas por repeticiones en tándem de uno a 4 nucleótidos que se denominan

mono-, di-, tri- y tetranucleótidos p. ej., (A)n, (CA)n, etc.. Existen miles de

microsatélites en el genoma humano. Durante la replicación del ADN, estas

secuencias son muy propensas a desalinearse o aparearse incorrectamente por

causa de un fenómeno conocido como deslizamiento de las hebras (slippage).

Como resultado de ese deslizamiento, se producen deleciones o inserciones en

las secuencias microsatélites, que son muy eficazmente corregidas por el

mecanismo de reparación de errores por deslizamiento (mismatch repair). Este

mecanismo está constituido fundamentalmente por las proteínas hMLH1, hMSH2,

hMSH6, hPMS2, hMSH3 y hMLH3. Entre ellas forman complejos heterodiméricos,

de los que en el momento actual se conocen 2 tipos. El más abundante y primero

en actuar, hMutSα, está formado por hMSH2-hMSH6 (un 10% aproximadamente

de hMSH2 se une a hMSH3). A este complejo se le une posteriormente otro,

hMutLα, formado por hMLH1-hPMS2 (o alternativamente hMLH1-hMLH3). El

complejo final escinde el error del ADN y lo repara.

Si se inactivan por cualquier mecanismo (deleción, mutación o metilación)

ambas copias de alguno de estos genes, no se repararán los errores de

replicación y se acumularán mutaciones en microsatélites, lo que dará lugar a IMS.

Las alteraciones más patogénicas son las que afectan a hMLH1 y hMSH2, ya que

son insustituibles en sus respectivos complejos (hMSH6 y hPMS2 pueden

sustituirse parcialmente por hMSH3 y hMLH3) y éste es probablemente el principal

motivo de que sean los genes más frecuentemente inactivados en el CCRHNP. 7

Porcentaje De Mutación

Prevalencia de 2 al 5 por cada 1000

80% de penetrancia

Como Se Diagnóstica

Se pueden realizar pruebas específicas de patología sobre un tumor del

colon u otro tumor. Estas pruebas de detección precoz se llaman ensayos de

inestabilidad de microsatélites (MSI, siglas en inglés) y análisis inmuno

histoquímico (IHC, siglas en inglés). Estas pruebas buscan características en los

tumores que sugieran que éstos pueden haber sido causados por el síndrome de

Lynch y pueden identificar al gen responsable por el síndrome de Lynch en la

familia. Se recomiendan pruebas genéticas si los resultados de patología sugieren

la posibilidad del síndrome de Lynch. Las pruebas genéticas buscan mutaciones

en los genes del síndrome de Lynch. Usualmente se realizan con una muestra de

sangre. Si se encuentra una mutación, entonces se confirma el diagnóstico del

síndrome de Lynch. Además, se pueden ofrecer pruebas genéticas a otros

familiares que deseen saber si tienen o no el síndrome de Lynch. 8

Tacto rectal

Endoscopia

A los 50 años la indicación es tacto rectal anual y, uno de los siguientes:

1. Sangre oculta anual y sigmoidoscopía cada 5 años

2. Colonoscopía cada 10 años

3. Enema doble contraste cada 5 años

4. Radiografía de colon de doble contraste

Se recomienda el estudio genético del gen APC en todo individuo con

sospecha de PAF o Síndrome de Gardner. (PTT

Procedimiento

Tacto rectal: demostrará una superficie rectal irregular con sobre

elevaciones de distintos tamaños, de consistencia blanda, excepto en los casos de

transformación carcinomatosa; pudiendo también tener un tacto rectal normal

cuando no existe afectación rectal o la misma es escasa.

Endoscopia: se podrán visualizar los pólipos implantados vecinos a la línea

de las criptas.

La radiografía de colon por doble contraste documentará la extensión de la

enfermedad o la presencia de neoplasias.

PTT: esta prueba detecta 80% de las lesiones en la variante clásica,

consiste en una electroforesis de proteínas en la cual se mide el tamaño de las

proteínas, por lo tanto cuando hay mutación generalmente se encuentran las

proteínas truncadas o acortadas y esto nos hace el diagnóstico, además siempre

se recomienda el estudio genético para determinar la mutación germinal de cada

familia.

Sigmoidoscopía flexible: es un examen del recto y el colon inferior a través

de un sigmoidoscopio. El sigmoidoscopio es un tubo pequeño y flexible con una

luz en el extremo que permite al médico examinar el revestimiento interior de la

parte inferior de color y recto después de insertar el instrumento en el ano. Antes

del examen, le pueden administrar un sedante para que el paciente se relaje.

Durante el examen, el médico puede extraer una pequeña muestra de tejido

(biopsia) de los pólipos para examinarla con el microscopio.

Colonoscopía: es una prueba en donde le médico examina el revestimiento

interior del intestino grueso (colon y recto). Esto se realiza con un instrumento

llamado colonoscopio. El colonoscopio es similar al sigmoidoscopio flexible pero

es más largo. Antes de la colonoscopía, le pueden administrar un sedante para

que el paciente se relaje. La mayoría de las personas duermen después de este

procedimiento y sienten muy poca o ninguna molestia durante esta prueba.

Durante la colonoscopía, el médico puede extraer una pequeña muestra de tejido

(biopsia) de los pólipos para examinarla con el microscopio. Este es el método de

detección precoz recomendado para las familias con AFAP.

Tratamiento

Etapa I Cirugía exclusiva.

Etapa II Cirugía + Quimioterapia post operatoria.

Etapa III Cirugía + Quimioterapia post operatoria.

Etapa IV Cirugía paliativa + eventual Quimioterapia

Asesoramiento Genético

Todos los estudios genéticos de predisposición hereditaria al cáncer deben

realizarse en el contexto del consejo genético. Previo al análisis genético es

necesaria una visita informativa, donde se discutirán los beneficios, riesgos y

limitaciones de éstos estudios, así como las implicaciones para el individuo que

vaya a ser estudiado y para toda su familia. Se informará de las consecuencias de

éstos estudios y de las opciones para el tratamiento y prevención en caso de un

resultado positivo. Posteriormente, previo consentimiento informado se realizará la

extracción de sangre para el análisis genético. Los resultados del estudio genético

se discuten en una tercera visita, así como las implicaciones del mismo para el

individuo y sus familiares de riesgo.

CÁNCER DE MAMA

Características Generales

Aproximadamente un 10-15% del cáncer de mama es familiar, con varios

individuos afectados por un cierto tipo de cáncer (más de lo esperado). La edad de

inicio es variable (55-70 años). Estas familias se consideran de un riesgo

moderado, más elevado que el de la población en general. No existe un patrón de

herencia definido pero sí, un agrupamiento de casos esporádicos que puede ser

por simple chance o por factores multifactoriales (genéticos y ambientales).

Usualmente no presenta las características clásicas de cánceres hereditarios.

Sólo el 5-10% de los cánceres mamarios es hereditario, con inicio precoz

de la enfermedad (antes de los 50 años). Existe un patrón de herencia definido,

autosómico dominante. Los sujetos afectados en cada generación son del mismo

lado de la familia (materno o paterno). Además, puede haber individuos afectados

con cánceres múltiples primarios, cáncer bilateral o presencia de cáncer de ovario

o cánceres poco comunes (páncreas, melanoma). 9

Gen Mutado

Genes de alta susceptibilidad para el cáncer hereditario de mama y/u

ovario. Aproximadamente el 30% de los cánceres hereditarios de mama y/u ovario

se debe a mutaciones en genes de alta susceptibilidad BRCA1 y BRCA2, genes

supresores de tumores que participan en la regulación del ciclo celular y

reparación del ADN. Un 5% ocurre por mutaciones en otros genes, responsables

de cánceres de síndromes poco comunes (Li-Fraumeni, Cowden, etc.) y el 65%

restante se debe a genes de baja penetrancia, todavía no identificados. 9

Función Normal De La Proteína

Tiene una frecuencia en la población general estimada entre 0,04 y 0,2 %.

El BRCA 1 es un gen grande que contiene 22 exones, con funciones de

interacción proteica y reparativa en el DNA.

Es mediador del crecimiento celular al inhibir la proliferación de células

epiteliales de la mama.

¿Qué Pasa Cuando Hay Una Mutación?

Pueden presentarse diversos signos y síntomas por ejemplo un bulto o

masa en la mama ,ganglios linfáticos agrandados en la axila, cambios en el

tamaño, forma, textura o color de la piel de la mama, enrojecimiento de la piel de

la mama, agujeros o arrugas en la piel de la mama, cambios o secreciones en los

pezones.

Fisiopatología De La Enfermedad

Cada célula del cuerpo, con excepción de óvulo y esperma, poseen dos

copias de cada cromosoma en el núcleo. Por lo tanto, cada célula posee dos

copias de cada gen (alelos) que se localizan en los cromosomas. Esto le permite a

la célula tener un gen de respaldo en el caso de que en una copia del gen (alelo)

ocurra una mutación. Esto es importante, especialmente para genes supresores

de tumores como BRCA1 y BRCA2, que normalmente cumplen un rol esencial

previniendo que las células se conviertan en cancerosas. 9

Porcentaje De Mutación

Tienen una prevalencia de 1/300 a 1/800

Como Se Diagnostica Y Tratamiento

El tratamiento de las portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 afectadas

con cáncer de mama difiere poco del de las pacientes con cáncer esporádico.

Ahora bien, debido al elevado riesgo de desarrollar cáncer contralateral en las

portadoras (39%) o de desarrollar cáncer de ovario (13%), algunas mujeres optan

por la salpingoooforectomía profiláctica o la mastectomía contralateral como parte

de su tratamiento inicial.

Su diagnóstico se lleva a cabo por:

Auto examen de mama

Examen clínico de la mama

Mamografía

Ecografía mamaria

Resonancia magnética mamaria

(RM)

Asesoramiento Genético

El enfoque de acercamiento a las mujeres que pudieran ser portadoras de

una mutación BRCA debe incluir los siguientes planteamientos: 1. ¿A quién se le

va a realizar la prueba? 2. ¿Cuáles son los riesgos de contraer cáncer de mama o

de ovario? 3. ¿Qué medidas preventivas se pueden utilizar? 4. ¿Cuál es el

tratamiento más indicado una vez que el cáncer se ha desarrollado? Los factores

que sugieren que una mutación BRCA1 o BRCA2 pudiera ser encontrada en una

familia en particular incluyen el número de parientes afectados con cáncer de

mama o con cáncer de ovario, la edad del diagnóstico del cáncer de mama (la

edad no influye en caso del cáncer de ovario), tener ancestros judíos, ciertas

características anatomo-patológicas de los cánceres de mama y de ovario, y que

tengan los receptores triplenegativos.1,3,21 Se ha hecho un gran esfuerzo en la

última década por identificar a aquellas familias con historia de cáncer de mama

que pudiera ser originado por mutaciones en los genes BRCA. Se han reportado

casos de cáncer de mama que ocurren en familias que no son portadoras de una

mutación BRCA. Algunos casos puede ocurrir al azar, pero otros podrían deberse

a una larga deleción o a la pérdida de la función de mutación del BRCA1 o BRCA2

que no ha podido ser detectada por el tamizaje convencional, o bien porque se

debe a mutaciones en otros genes.1, 2, 4, 9 Las pacientes portadoras de una

mutación BRCA son consideradas de forma diferente a las pacientes de la

población general. A estas pacientes se les ofrecen pruebas de vigilancia más

intensas con la idea de realizar una detección del cáncer más temprana, de indicar

quimioterapia profiláctica o de practicar mastectomía para reducir el riesgo. 10

Bibliografía

1. https://www4.mdanderson.org/pe/index.cfm?

pageName=opendoc&docid=1104

2. http://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-

poliposis-adenomatosa-familiar-13095198

3. Genética en medicina de Thompson 7º edición

4. http://www.revistasbolivianas.org.bo/pdf/rmcba/v19n29/v19n29a15.pdf

5. http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-

99572004000300014

6. http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/

comunicaciones/tenerife/ix_tenerife054.pdf

7. http://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-

inestabilidad-microsatelites-el-cancer-colorrectal-13055138

8. https://www4.mdanderson.org/pe/index.cfm?

pageName=opendoc&docid=2244

9. http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0717-

93082008000300006&script=sci_arttext

10.http://www.scielosp.org/pdf/spm/v53n5/a10v53n5.pdf