Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

1

Fisiopatología del

Envejecimiento Cutáneo

Mercedes Flórez-White

dr.mflorez@gmail.com

USA –Colombia

Introducción:

El envejecimiento cutáneo es un proceso complejo determinado por alteraciones genéticas

individuales, y cambios moleculares y estructurales resultantes del paso del tiempo, así como por

efectos producidos por factores ambientales, como la radiación solar, el calor, la polución, el

tabaquismo, etc.) El aspecto de piel envejecida y sus consecuencias clínicas se conocen desde

hace siglos, pero sólo en los últimos 60 años se han podido determinar algunos de los mecanismos

del proceso de envejecimiento de la piel.1

En Latinoamérica, entre el año 1950 y el 2000 la población de 60 años y más aumentó del 5,5% al

8,8% y hacia el 2050 representará un 23,6% de la población regional. En términos absolutos,

entre los años 2000 y 2025, 57 millones de personas mayores (de 60 años o más) se sumarán a

los 41 millones existentes, y entre el 2025 y el 2050 ese incremento será de 86 millones de

personas. En contraste, entre el 2005 y el 2050 el número de jóvenes se reducirá en un 17%. Para

ese año, se espera que la población adulta supere en un 30% a la joven. En el 2005, la población

total de América Latina era de 547 millones, mientras que se espera que en el 2050 llegue a los

763 millones. Los países con mayor cantidad de individuos por encima de los 60 años son

Argentina, Cuba, Puerto Rico, Uruguay, Brasil y Chile 2-4 (Tabla No. 1)

Tabla No. 1

Indicadores 2000 2025 2050

Población de 60 años y más (en miles) 41.284.7 98.234.8 184.070.7

Porcentaje de personas de 60 años y más 8.0 14.1 23.4

Tasa de crecimiento anual (200-2025 y 2025-2050) 3.5 2.5 …

Porcentaje de personas de 75 años y más 1.9 3.5 7.9

Edad mediana de la población 24.6 32.5 39.4

Índice de envejecimiento* 25.2 60.7 128.2

Fuente: División de Población de la CEPAL (CELADE). Proyecciones demográficas

(*) Población de 60 años/Población menor de 15 años

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

2

Se define el envejecimiento cutáneo al conjunto de cambios biológicos y clínicos que se producen

en la piel como consecuencia del paso del tiempo, determinados por una combinación de factores

endógenos y exógenos que incluyen mutaciones genéticas, cambios en el metabolismo celular,

cambios hormonales, exposición solar, polución, radiaciones ionizantes, entre otros. En otras

palabras, es la consecuencia de un programa genético y un daño ambiental acumulativo.

Causas del Envejecimiento Cutáneo, Teorías:

Varias teorías explican las causas que provocan el envejecimiento cutáneo. Estas incluyen desde

factores genéticos que limitan la capacidad de proliferación celular, hasta factores ambientales que

aceleran el proceso de envejecimiento.

Mecanismos Genéticamente Programados :

1. Genes de longevidad:

En las últimas tres décadas estudios en organismos invertebrados han llevado a un mejor

entendimiento de la genética del envejecimiento. A través de este modelo utilizando levaduras

(Saccharomyces cerevisidae), nematodos (Caenorhabditis elegans) y moscas de la fruta

(Drosophila melanogaster) se han podido identificar, en un número cada vez mayor, los genes

que modulan la expectativa de vida. En estos organismos se han reconocido más de 300 genes

en los cuales su expresión reducida está asociada con la extensión de la expectativa de vida.

Estos genes actúan por diferentes vías modulan la respuesta al estrés, detectan el estado

nutricional, aumentan la capacidad metabólica y silencian los genes que promueven el

envejecimiento.5,6

Con el advenimiento de la tecnología del ADN recombinante, ha habido una explosión de datos

con relación a las transcripciones de ARNm cuya expresión cambia con la edad. La expresión

de proteínas de la matriz extracelular y de las enzimas involucradas en su degradación,

parecen afectarse con el paso de los años. La expresión de fibronectina, colagenasa y

estromelisina aumentan con la edad mientras que los niveles de metaloproteinasas inhibidoras

de tejidos (TIMP-1) disminuyen.1

Con relación a los genes que participan en la progresión del ciclo celular, durante la fase G1

del ciclo, se lleva a cabo la expresión de genes que codifican factores de la transcripción

nuclear, ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). La regulación de este programa se

altera durante la senescencia fallando en la inducción de algunos genes de la fase G1

temprana como c-fos que codifica un componente del factor de transcripción de la proteína

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

3

activadora -1 (AP-1). Las células senescentes también fallan en la expresión de muchos genes

que se expresan en la fase G1 tardía como ciclina A, quinasa p34 y la familia de factores de

transcripción E2F que induce la expresión de genes requeridos para la proliferación celular. Las

células senescentes también fallan en la expresión de varios genes cuyos productos proteicos

son requeridos para la síntesis del ADN incluyendo la dihidrofolato reductasa, PCNA e histonas.

Las células senescentes no afectan la expresión de c-jun, el otro componente del factor de

transcripción de AP-11

En un modelo que utiliza sebocitos humanos (SZ95) tratados con una mezcla de hormonas, se

identificó la alteración en la vía de señalización del factor transformador del crecimiento beta

(TGF-) que se ha asociado con la producción de tumores como el carcinoma pancreático, de

próstata, intestinal, mamario y uterino. Interesantemente, se identificaron también en estos

sebocitos, genes expresados en las vías de señalización operativa en enfermedades asociadas

con la edad, como la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica, entre

otras.7

En un estudio en el que se compararon pieles de mujeres entre los 19 y 20 años con pieles de

mujeres entre los 63 y 65 años en áreas expuestas y no expuestas a la luz solar, se pudo

determinar la disminución de expresión de muchos de los genes involucrados en la síntesis de

colesterol y de ácidos grasos. También se observó una disminución en la expresión de genes

asociados con diferenciación epidérmica (filamentos de queratina y envoltura cornificada) que

es más pronunciada en el envejecimiento cronológico. Se identificó además un aumento en la

expresión del gen de elastina en la piel envejecida expuesta a la radiación solar y ningún

cambio en la piel cubierta. Todos estos hallazgos llevan a la conclusión que la expresión

disminuida de genes involucrados en la biosíntesis lipídica y en la diferenciación epidérmica

pueden contribuir a la disminución de respuesta de la piel envejecida a insultos de la barrera

cutánea, produciendo lentificación en la reparación del daño con la consecuente xerosis

presente en personas con la piel envejecida.8

Entre poblaciones de centenarios, un número de polimorfismos en el ADN mitocondrial

también han sido asociados con longevidad. Se ha notado que se heredan diferentes tipos de

haplogrupos. Así, el haplogrupo J es mayor en estos ancianos que en individuos jóvenes del

mismo sexo y localización geográfica. Por el contrario, individuos con enfermedades genéticas

mitocondriales exhiben fenotipos de envejecimiento prematuro.9

Mutaciones en regiones del gen SIRT 3, que está localizado exclusivamente en la mitocondria,

se han encontrado en grandes cantidades en individuos con vida prolongada, sugiriendo que la

alta actividad de SIRT 3 sería un marcador de longevidad.9

Después de analizar todos estos estudios se llega a la conclusión que es muy difícil identificar

“genes de longevidad” en humanos con los estudios clásicos de asociación, porque los

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

4

humanos, a diferencia de las levaduras, nematodos y otros organismos, están dotados de una

complejidad genética intrínseca y de condiciones ambientales que varían en las diferentes

regiones, lo que daría múltiples combinaciones de “genes de longevidad” peculiares y

exclusivos de cada población específica. Esto indica que se requieren estudios en grandes

poblaciones con personas de diferentes origen étnico o en familias que se conoce tienen una

expectativa de vida mayor.10

2. Papel de los telómeros

Es la hipótesis que explica mejor el proceso de envejecimiento celular. Propone que el continuo

acortamiento de los telómeros, dependiente de la proliferación celular, juega un papel

importante en el proceso de envejecimiento. Los telómeros, localizados a los extremos de los

cromosomas, se acortan cada vez que una célula se divide y este proceso de acortamiento

depende del número de divisiones que ha experimentado una población celular. Los telómeros

protegen a los cromosomas, favorecen la trascripción exacta del material nuclear (ADN) y se

acortan durante la división celular. Eventualmente pueden resultar demasiado cortos para

permitir una nueva mitosis, lo que podría determinar el fin de la capacidad mitótica. La

longitud de los telómeros, determinada directamente a partir de tejidos in vivo, se encontró

inversamente relacionada a la edad fisiológica de los individuos; más cortos en los individuos

de mayor edad y viceversa. Este acortamiento se ha observado también en pacientes con

síndromes de envejecimiento prematuro como el síndrome de Werner y la progeria.11-13

También se ha observado que mujeres con niveles altos de estrés tienen los telómeros más

cortos que aquellas con un nivel bajo. Este acortamiento sería equivalente a adicionar 10 años

más a su edad cronológica.14

Por el contrario, también existen poblaciones celulares que previenen el acortamiento de

dichos telómeros mediante la actividad enzimática de la telomerasa dando lugar a las células

cancerosas. La telomerasa es capaz de sintetizar nuevas secuencias teloméricas y de esta

forma contrarrestar el acortamiento de los telómeros. La telomerasa está constituida por un

componente de ARN (hTR) que actúa como ancla y plantilla para el ADN telomérico, una

subunidad catalítica o transcriptasa de telomerasa humana de reversa (hTERT) que cataliza la

adición de nucleótidos al final del telómero y proteínas asociadas, cuya función no se conoce

muy bien. Se ha demostrado que la introducción de hTERT exógena causa la elongación de

telómeros y extiende la expectativa de vida.11

Teoría de los Radicales Libres o del Estrés Oxidativo

Propuesta inicialmente por Harman en 1951, la teoría de los radicales libres, sugirió en su

momento, que la mayoría de los cambios asociados al envejecimiento se debían a cambios

moleculares causados por radicales libres. Esta teoría supone que hay una sola causa básica del

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

5

envejecimiento, modificada por la genética y por factores del medio ambiente, y postula que se

debe a reacciones de radicales libres. Estas reacciones surgen por la exposición a radiaciones

ionizantes, por reacciones no enzimáticas, y por reacciones enzimáticas, en particular la

fotosíntesis y la reducción de 02 a agua. También pueden surgir por algunos electrones aceptores

terminales empleados por anaerobios, probablemente con NO-3, posiblemente con CO2 y tal vez

con SO2-4. En los mamíferos el O2 es la principal fuente de reacciones dañinas de radicales libres. El

oxígeno, necesario para la supervivencia de los organismos aeróbicos, fácilmente acepta la

transferencia de un solo electrón, generando especies reactivas de oxígeno (ERO o ROS en inglés)

como O-2, H2O2 y OH que pueden dañar moléculas biológicas. Este daño continuo se produce

durante toda la vida del organismo y contribuye a la peroxidación de membrana, a las alteraciones

de bases del ADN, a rupturas de una sola cadena de ADN, al intercambio de cromatina, a los

enlaces cruzados proteína-ADN, a modificaciones carbonílicas y a pérdida de grupos sulfidrilo en las

proteínas. Aunque los mecanismos de defensa celulares y mitocondriales, como las enzimas

antioxidantes glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y superóxido dismutasa han evolucionado

para destruir ERO, este sistema de defensa antioxidante no es totalmente eficiente y a través de la

vida se va acumulando el daño molecular oxidativo. También se acumulan mutaciones del ADN

mitocondrial y como las mitocondrias no tiene mecanismos para remover el ADN lesionado, la

frecuencia de ADN mitocondrial (ADNmt) es 50 veces mayor que el ADN nuclear.1, 11, 15-17

Los radicales libres pueden producirse también por factores extrínsecos como el tabaquismo y el

daño solar. Como se mencionó anteriormente, la piel posee mecanismos de reparación para tratar

el daño producido por estos radicales; sin embargo, a largo plazo, estos mecanismos reparadores

se tornan ineficientes contribuyendo a la muerte celular y apoptosis. La enzima arNOX (NADH

oxidasa relacionada con la edad) es una de la familia de proteínas recientemente identificada,

localizadas en la porción externa de las membranas celulares y conocidas como ECTO-NOX. Estas

son capaces de oxidar quininas reducidas y están involucradas en reacciones de oxidación-

reducción en la membrana plasmática. En la piel, arNOX se encuentra en la superficie externa de

queratinocitos y fibroblastos y produce radicales libres contribuyendo al proceso de envejecimiento.

Se ha observado que individuos que lucen más jóvenes que su edad cronológica tienen menor

actividad y viceversa.18

Teoría de la Restricción Calórica

Relacionada a la teoría de radicales libres se encuentra la de la Restricción Calórica, (RC) la cual

sostiene que la restricción de alimentos calóricos retarda y enlentece la progresión de una variedad

de enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo las neoplasias y mantiene varios

procesos fisiológicos en un estado más joven, extendiendo así la expectativa de vida en todas las

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

6

especies examinadas incluyendo peces, arañas, ratones y primates. Aunque el mecanismo de este

efecto no está bien entendido, se ha especulado que la RC disminuiría la tasa metabólica del

organismo y reduciría el estrés oxidativo secundario a la generación de ERO. Otros hallazgos

sugieren que la extensión en la expectativa de vida por la RC no sería el resultado de la reducción

de ERO, sino la consecuencia de la habilidad mejorada de detoxificar estos radicales libres. 1, 11, 20

Un estudio reciente realizado en ratones G93A, un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica,

demostró que la RC aumenta la peroxidación lipídica, la inflamación y la apoptosis, mientras que

reduce la eficiencia bioenergética mitocondrial, la oxidación de proteínas y la respuesta al estrés.

Sin embargo, hoy se reconoce que la RC aumenta las funciones mitocondriales a través de varias

proteínas reguladoras incluyendo las sirtuinas, tres de las cuales se localizan en la mitocondria. Las

sirtuinas, reguladas por la RC y resveratrol, también regulan la biogénesis mitocondrial vía PGC 1

alfa (PPAR gamma cofactor 1 alfa) un coactivador transcripcional de genes nucleares que codifica

proteínas mitocondriales.9, 19

Factores intrínsecos y extrínsecos del envejecimiento cutáneo:

Factores Intrínsecos:

Raza/Etnicidad:

Los mayores efectos de la raza en el envejecimiento tienen que ver con la pigmentación. Aunque

todos los tipos raciales sufrirán el envejecimiento de la piel, los signos de este envejecimiento se

presentan a una edad más avanzada en individuos de la raza negra comparados con los de la raza

blanca, probablemente porque la melanina desempeña un papel muy importante como

fotoprotector natural. Las arrugas y la flacidez son predominantes en pieles claras mientras que la

hiperpigmentación moteada y en tono desigual está asociado con pieles oscuras, a excepción de los

asiáticos que viven en los Estados Unidos, quienes presentan menos hiperpigmentación que

individuos con otros tipos de piel en ese país. La activación del receptor-2 de proteasa (PAR-2) está

involucrada en la hiperpigmentación cutánea y su actividad se correlaciona con el fototipo de piel.

Este aumento de pigmentación en las pieles afro-americanas indica que la pigmentación

proporciona un nivel de protección a la radiación ultravioleta 500 veces mayor que en caucásicos.21,

22

Otras diferencias raciales se relacionan con la biología del estrato córneo (EC). Los individuos de

origen asiático en general, tienen niveles bajos de pérdida transepidérmica de agua, (PTA o TEWL

en inglés) un mayor contenido hídrico y aumento de lípidos en el EC. En la piel de los negros ocurre

todo lo contrario; en ellos hay una disminución de los lípidos del EC, especialmente las ceramidas.

Sin embargo, se ha demostrado, a través de pruebas con cinta adhesiva, que poseen una fuerte

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

7

función de barrera, probablemente debido a su cohesividad aumentada, que también podría

explicar el potencial reducido de la piel negra a sufrir irritaciones por estímulos químicos. Puede ser

que por tener una fuerte función de barrera y por el aumento en la producción sebácea, las pieles

negras presenten más tardíamente arrugas que las pieles caucásicas. 21, 22

Cambios hormonales:

Se observa disminución principalmente en hormonas como estrógenos, testosterona,

dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato (DHEAs). Otras hormonas como la melatonina,

insulina, cortisol, tiroxina y hormona del crecimiento también declinan con la edad. Después de la

menopausia y debido a la deficiencia de estrógenos, el epitelio vaginal se atrofia y se aumenta su

pH. El colágeno y el contenido de agua disminuyen, el vello púbico se torna gris y se disminuye la

secreción vaginal. El efecto acumulativo de la deficiencia de estrógenos contribuye también a una

pobre curación de heridas. Disminución en la hormona tiroidea, testosterona y estrógenos alteran

la síntesis lipídica epidérmica, produciendo de esta manera un disturbio en la función de barrera lo

que lleva a una mayor incidencia de dermatitis de contacto irritativa, en toda la piel, pero

especialmente en la zona genital. 22

Factores Extrínsecos:

Condiciones ambientales:

Los efectos de la luz solar en la piel son profundos, y se estima que representan hasta el 90% del

envejecimiento visible de la piel, particularmente en aquellos sin la protección natural asociada con

niveles más altos de melanina en la piel. La luz solar se compone de tres tipos diferentes de

radiación: UVC, UVB y UVA. La radiación UVC (100-290 nm.) es en gran parte bloqueada por la

capa de ozono y tiene poco impacto en la piel. La radiación UVB (290-320 nm.) penetra sólo en la

epidermis y es responsable del eritema asociado a quemaduras solares. La luz UVA requiere niveles

1000 veces más altos de la radiación para causar quemaduras solares, por lo que fue considerado

durante mucho tiempo irrelevante con relación al daño cutáneo. Ahora se sabe que debido a que

penetran en la dermis, los rayos UVA pueden ser responsables de la mayor parte del daño crónico

de la piel asociado con el fotoenvejecimiento. Más adelante, en la sección de envejecimiento

extrínseco, se tratarán todos los cambios que se observan en la piel, secundarios a la exposición

solar crónica y acumulativa. 22

Otras condiciones ambientales que afectan la piel son la temperatura y el nivel de humedad cuya

disminución hace que se altere la función de barrera cutánea, se reduzcan los lípidos y se produzca

resequedad de la piel. 22

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

8

Efectos del cigarrillo y nicotina:

El tabaquismo está fuertemente asociado con elastosis y telangiectasias en ambos sexos. Varios

estudios han sugerido diferentes mecanismos, siendo uno de ellos la disminución del flujo

sanguíneo capilar, que crea déficit de oxigenación tisular. Así mismo, la constricción de la

vasculatura por la nicotina puede contribuir a la formación de las arrugas. Lahmann y

colaboradores demostraron que la metaloproteinasa de la matriz-1 (MPM-1 o colagenasa) inducida

por el tabaquismo podría jugar un papel importante en los efectos del envejecimiento de la piel, al

degradar al colágeno. Igualmente hay una disminución de las fibras elásticas, inclusive en las áreas

no expuestas al sol. El fumar también aumenta la displasia de queratinocitos y la rugosidad de la

piel. Se demostró también que el tabaquismo es un factor independiente para el envejecimiento

prematuro. 22-25

Clasificación del Envejecimiento

El envejecimiento cutáneo se ha clasificado tradicionalmente en envejecimiento intrínseco o

cronológico que sería una consecuencia exclusiva del paso del tiempo e irreversible y en

envejecimiento extrínseco o fotoenvejecimiento relacionado con la exposición solar, en el que los

cambios se aprecian principalmente en las áreas de la piel expuestas al sol y puede ser reversible.

Envejecimiento Intrínseco o Cronológico:

Caracterizado principalmente por alteraciones funcionales y no por cambios morfológicos mayores

en la piel. Los cambios ocurren principalmente como consecuencia del daño endógeno acumulado

debido a la continua formación de ERO, que son generadas por el metabolismo celular oxidativo. A

pesar del excelente sistema de defensa antioxidante, el daño generado por las ERO afecta

constituyentes celulares como membranas, enzimas y ADN. Tiene una base genética, pero también

se debe a disminución en los niveles de hormonas sexuales. El acortamiento de los telómeros juega

un papel importante llevando a la senescencia celular y finalmente a la apoptosis, sirviendo como

un “reloj biológico”.26-28

Además de los trastornos hormonales mencionados anteriormente, también se observan

modificaciones en los factores de crecimiento y en otras moléculas de señalización. Las citoquinas y

quimioquinas, así como sus receptores se encuentran disminuidos llevando al deterioro de varias

funciones de la piel. Al mismo tiempo, algunas moléculas de señalización como el factor

transformador del crecimiento beta (TGF-) aumentan con la edad, llevando a la senescencia de

fibroblastos.26

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

9

Las manifestaciones clínicas de la piel cronológicamente envejecida son: piel seca y pálida,

presencia de líneas finas, cierto grado de laxitud y tendencia a las neoplasias benignas como las

queratosis seborreicas y los angiomas rubí. 10, 26

Histológicamente se observa atrofia epidérmica acompañada de aplanamiento de la unión

dermoepidérmica con disminución progresiva en la densidad de melanocitos y células de

Langerhans. Además se observa pérdida de la matriz extracelular, aumento en las

metaloproteinasa de la matriz (MPM) degradadoras de colágeno (elastasa y estromelisina), así

como también pérdida de fibroblastos y de la red vascular (haces de capilares en la papila

dérmica). Se estima que el colágeno de la dermis disminuye 1% por año en toda la vida adulta. A

medida que aumenta la edad, aumentan también los niveles de MPM, lo que hace que se

incremente la pérdida de colágeno en forma progresiva. Por otro lado, la expresión de procolágeno

ARNm en la piel envejecida es significativamente menor que en la piel joven. La síntesis reducida

de procolágeno asociada al aumento de la degradación de la matriz por la MPM, son responsables

de la piel atrófica que caracteriza al envejecimiento intrínseco de la piel humana.11, 26, 29

Factores que contribuyen a la formación de arrugas incluyen cambios en los músculos, pérdida de

tejido adiposo subcutáneo, la fuerza de gravedad y pérdida de sustancia en huesos y cartílagos

faciales. Las líneas de expresión aparecen como resultado de tracciones repetidas causadas por los

músculos faciales que dan lugar a formación de arrugas profundas frontales, glabelares,

periorbitarias y en pliegues nasolabiales. Histológicamente, debajo de las arrugas se observan

hebras de tejido que contienen células musculares. El deterioro del control neuromuscular

contribuye a la formación de arrugas. El efecto de la fuerza de gravedad juega un papel muy

importante a medida que la edad progresa y contribuye a la laxitud avanzada y a la distribución

alterada de la grasa. En contraste con los jóvenes, en los que el tejido graso se distribuye de

manera difusa, en la piel envejecida la grasa subcutánea tiende a acumularse en bolsillos en el

área maxilar debido a la fuerza de gravedad. La reabsorción ósea afecta la región maxilar, con

retracción de la mandíbula, y la región frontal, haciendo que la piel se vea más laxa y caída,

aumentando así las arrugas. 25, 30-32

Envejecimiento Extrínseco o Fotoenvejecimiento:

El envejecimiento extrínseco se desarrolla por diferentes factores externos entre los cuales el más

importante (80%) es la exposición crónica a la radiación ultravioleta, por lo que también se le ha

denominado fotoenvejecimiento. Este término fue acuñado por primera vez en 1986 por Kligman

para describir los efectos crónicos de la exposición a la radiación ultravioleta (RUV) en la piel.

Otros factores relacionados son: la polución, el tabaquismo, mala nutrición, alcoholismo y estrés

físico y psicológico.11,26,33

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

10

La irradiación de la piel con RUV activa una compleja secuencia de respuestas moleculares

específicas que dañan el tejido conectivo de la piel. Para ejercer sus efectos biológicos, los

cromóforos deben absorber RUV y la energía absorbida debe convertirse en reacciones químicas.

Dependiendo del cromóforo, la energía absorbida puede causar modificaciones químicas directas

del cromóforo a sí mismo, o la energía puede transferirse del cromóforo a otra molécula que sufre

modificaciones químicas.33

Los rayos ultravioleta penetran en la piel y según su longitud de onda interactúan con células que

se encuentran a diferentes profundidades. La radiación ultravioleta de longitud de onda más corta

(UVB, 290-320 nm) es absorbida en su mayoría en la epidermis y afecta principalmente a los

queratinocitos, mientras que los rayos de mayor longitud de onda (UVA 320-400 nm) penetran

más profundo y pueden interactuar tanto con los queratinocitos epidérmicos como con fibroblastos

dérmicos. Una vez que la luz ultravioleta ha llegado a las células de la piel, las longitudes de onda

diferentes ejercen sus efectos específicos. Los rayos UVA actúan sobre todo indirectamente a

través de la generación de ERO, que posteriormente pueden conducir a la peroxidación lipídica,

activación de factores de transcripción y a ruptura de cadenas de ADN, mientras que la luz UVB,

aunque también puede generar ERO, su acción principal es la interacción directa con el ADN a

través de la inducción de daño en el mismo. La exposición de la piel humana a los rayos UVA ha

demostrado ser esencial en la activación de dos de las principales vías que conducen al

fotoenvejecimiento: la inducción de metaloproteinasas de la matriz y las mutaciones en el ADN

mitocondrial.34

La radiación UV produce una reacción molecular en cadena que finalmente resulta en un aumento

de 3 MPM diferentes en la piel humana, colagenasa intersticial (MPM-1), estromelisina-1 (MPM-3) y

gelatinasa de 92kDa (MPM-9) tanto en los fibroblastos como en los queratinocitos. Estas tres MPM

están fuertemente reguladas por el factor de transcripción AP-1, que es rápidamente inducido y

activado por la radiación UV en la piel humana in vivo. Las acciones combinadas de la MPM-1, 3, y

9 tienen la capacidad de degradar la mayor parte de las proteínas que forman la matriz

extracelular dérmica (MED). El resultado es un deterioro del colágeno y de elastina, así como de

otros componentes de la matriz extracelular dérmica. MPM-1 inicia la ruptura del colágeno fibrilar,

por lo general de tipo I y III en la piel, en un solo sitio en su triple hélice central. Una vez escindido

por la MPM-1, el colágeno puede seguir siendo degradado por niveles elevados de MPM-3 y MPM-9.

La exposición repetida a la radiación conduce a intentos fallidos para reparar la matriz dérmica, lo

que produce un efecto acumulativo sobre la estructura y organización del colágeno. Este proceso

reiterado múltiples veces, con ciclos repetidos de exposición, eventualmente se torna visible en la

forma de arrugas y flacidez de la piel.35, 36

La RUV también inicia el daño al material genético. La radiación UVB produce principalmente

dímeros de pirimidina que eventualmente dan lugar a mutaciones por errores en la replicación del

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

11

ADN, mientras que la radiación UVA inicia el daño genético a través de la generación de ERO o

radicales libres. Los radicales libres también pueden causar estragos en numerosos procesos

celulares al facilitar el aumento de las MPM, como se mencionó anteriormente. Además, la RUV

interfiere con enzimas críticas en el proceso de reparación del ADN, y por interferencia con

componentes del sistema inmunológico, específicamente células T y células de Langerhans (CL)

que ayudan a la erradicación de células cancerígenas. Recientemente se ha demostrado que la RUV

también puede prevenir la apoptosis en las células expuestas al sol, lo que potencialmente

promociona el desarrollo de tumores. En este sentido, la RUV es un carcinógeno completo, ya que

inicia el cáncer a través de mutaciones del ADN al mismo tiempo que promueve su desarrollo a

través de los procesos inflamatorios inherentes a la exposición UV acumulada. 22, 37, 38

En las células, los códigos genéticos se almacenan en los núcleos y mitocondrias. Estas últimas

contienen múltiples copias de ADN (mitocondrial) y las celulas contienen un sinnúmero de

mitocondrias productoras de adenosina-trifosfato (ATP) que es una molécula energética. El ADN

mitocondrial presenta una alta tasa de mutación debido a su deficiencia en histonas, baja

capacidad de reparación y proximidad a las ERO. El desequilibrio entre el estrés oxidativo y la

enzimas “barredoras” podría ser una de las causas del daño mitrocondrial.39

La maquinaria celular que media el daño de la RUV al tejido conectivo de la piel humana incluye

receptores de superficie celular, vías de transducción de señales de proteinquinasa, factores de

transcripción y MPM. La RUV causa activación de citoquinas y receptores de factores de crecimiento

en la superficie de los queratinocitos y de las células dérmicas a través de la estimulación de

distintas actividades de la tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico

(EGF), de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) son activados minutos después de la

exposición a la radiación, pero el mecanismo de esta activación no está bien definido.33

Después de 30 minutos de RUV se duplican los niveles de peróxido de hidrógeno en la piel humana.

Los queratinocitos expresan nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH en inglés) oxidasa

que cataliza la reducción de oxígeno molecular a anión superóxido. Se ha demostrado que la

NADPH oxidasa es la principal fuente enzimática de la producción de peróxido de hidrógeno luego

de la irradiación UV a queratinocitos humanos. El peróxido de hidrógeno genera rápidamente otras

ERO como radicales hidroxilo. La sobreproducción de ERO puede llegar a recargar los mecanismos

de defensa antioxidantes naturales de la piel, resultando en un desequilibrio pro-

oxidante/antioxidante definido como estrés oxidativo, el cual causa en forma directa, la oxidación

química de componentes celulares (ej. ADN, proteínas, lípidos) y la activación de la maquinaria

celular, dando como resultado el fotoenvejecimiento. 33,40

Además de las ERO, la RUV genera especies reactivas de nitrógeno (ERN). Se ha informado que

las ERO/ERN pueden inducir varios tipos de lesiones al ADN que se piensa sean importantes para el

inicio de la carcinogénesis. Estas moléculas altamente reactivas y de corta duración, producen

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

12

rupturas de cadena simple, enlaces cruzados de proteínas y bases alteradas del ADN nuclear. El ADN

mitocondrial también se altera y como la reparación de este es menos eficiente, las mutaciones se

acumulan a un ritmo relativamente rápido. Estas mutaciones pueden alterar la capacidad de las

células para llevar a cabo la fosforilación oxidativa. 40-42

Además de los daños macromoleculares, las ERO generadas por RUV también afectan la regulación

de la expresión génica de moléculas/cascadas de señalización de quinasas, tales como la proteína

activada por mitógenos (MAPK) y citoquinas inflamatorias relacionadas entre sí, así como el factor

nuclear de transcripción NF- y el activador de la proteína-1 (AP-1). La RUV activa la vía de

señalización mediada por proteinquinasa que converge en el núcleo celular para inducir c-Jun. El c-

Jun inducido heterodimeriza con c-Fos, constitutivamente expresado para formar complejos

activados de transcripción del factor AP-1. Consistente con estos eventos de señalización, la

inducción de proteína c-Jun en piel humana lleva a la activación de MAP quinasa (MAPK). Como fue

mencionado anteriormente, en la dermis y en la epidermis, AP-1 induce la expresión de MPM-1, 3 y

9 que degradan el colágeno, la elastina y otras proteínas de la MEC. El factor de transcripción AP-1

también interfiere con la expresión del gen de colágeno en fibroblastos dérmicos humanos. El NF-

al ser activado por la RUV, amplifica la expresión de la MPM-9, pero más importante aún es la

estimulación de la transcripción de genes de citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-1, TNF-,

IL-6 e IL-8, así como moléculas de adhesión, incluyendo la molécula de adhesión intercelular 1

(ICAM-1). NF-además recluta neutrófilos introduciendo colagenasa preformada por neutrófilos

(MPM-8) a la piel irradiada por UV.11, 40-42

La RUV no sólo degrada el colágeno dérmico, sino también la síntesis de colágeno a través de la

expresión de genes de procolágeno tipos I y III, llevando a la pérdida aguda del mismo y a la

reducción en la formación de nuevo colágeno en la piel. Se sabe que este desequilibrio en la

homeostasis de colágeno afecta la estructura y función del mismo en la matriz extracelular. Dos

mecanismos contribuyen a la expresión reducida de genes de procolágeno: La inducción de AP-1

que lleva a la represión transcripcional mediada por AP-1 y la subregulación o disminución del

factor beta transformador del crecimiento (TGF-) tipo II resultando en una pérdida de respuesta

del TGF-Se ha demostrado que la proteína 61 rica en cisteína o CYR 61 (CYR61/CCN1), aumenta

significativamente en la piel humana después de irradiación con UV en forma aguda. El mecanismo

primario de la inducción de esta proteína es transcripcional a través del factor de transcripción AP-1

y media la homeostasis alterada de colágeno que ocurre en respuesta a la irradiación UV en

fibroblastos humanos. Esta secuencia de eventos puede verse como una herida en respuesta al

trauma ocasionado por la RUV. Así, la RUV produce una injuria en la piel que estimula el proceso

reparador, induciendo inhibidores de MPM. Cuando este proceso es imperfecto o falla se produce

una cicatriz solar. Con el tiempo y después de múltiples exposiciones a la RUV, las cicatrices

solares invisibles se van acumulando y pueden tornarse visibles como un componente dérmico del

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

13

fotodaño, que clínicamente serían las arrugas o rítides.11, 43-45

Dentro de las manifestaciones clínicas del fotoenvejecimiento se encuentran, además de las líneas

de expresión y arrugas, cambios en la textura de la piel, la cual se torna más áspera y rugosa,

alteraciones de la pigmentación, laxitud, tonalidad amarillenta de la piel, telangiectasias, y lesiones

pre malignas y malignas.46

La clasificación clínica del fotoenvejecimiento facial más frecuentemente utilizada es la de Glogau.47

(Tabla No. 2)

Tabla No. 2 Clasificación del Fotoenvejecimiento

Tipo Características

Tipo 1: No arrugas

Fotoenvejecimiento temprano Cambios pigmentarios leves No queratosis Arrugas mínimas o ninguna

Edad: 20s o 30s Maquillaje mínimo o ninguno

Tipo 2:

Arrugas en Movimiento

Fotoenvejecimiento temprano a

moderado Lentigos seniles tempranos visibles Queratosis palpables pero no visibles Comienzan a aparecer líneas paralelas

alrededor de la boca Edad: 30s tardíos o 40s Usa algo de base de maquillaje

Tipo 3: Arrugas en reposo

Fotoenvejecimiento avanzado Discromías y telangiectasias obvias Queratosis visibles

Arrugas en reposo Edad: 50s o mayor Siempre utiliza base de maquillaje

espesa

Tipo 4: Sólo arrugas

Fotoenvejecimiento severo Coloración de la piel amarillenta o

grisácea

Presencia de lesiones malignas Sólo arrugas profundas, No piel

normal Edad: 6ª o 7ª década

No puede usar base de maquillaje porque se cuartea

Histológicamente la epidermis puede estar relativamente normal o mostrar alteraciones como

hiperplasia epidérmica o atrofia, desaparición de las crestas interpapilares, engrosamiento de la

membrana basal, aumento focal y distribución irregular de melanocitos y melanosomas,

queratinocitos atípicos, paraqueratosis e hiperqueratosis. Estos cambios epidérmicos son

responsables de la pigmentación irregular y la aspereza de la piel. La característica dérmica más

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

14

importante del fotoenvejecimiento es la acumulación de material elastótico en la porción superior y

media de la dermis, llamada también elastosis solar. A la microscopía electrónica, la piel

fotoenvejecida exhibe áreas alternas de material elastótico granular, fibroso y homogéneo.

Actualmente hay suficiente evidencia, a través de la microscopía electrónica y de estudios de

inmunohistoquímica, para afirmar que este material elastótico en la piel fotoenvejecida se deriva

de fibras elásticas degeneradas. Otras observaciones en la dermis superior y media incluyen,

presencia de fibras colágenas deformadas, disminución en la cantidad total de colágeno, cantidades

aumentadas de sustancia fundamental y vasodilatación.46,48

A medida que la edad avanza se observa que las funciones de las células T y B humanas sufren

ciertas alteraciones que serían responsables del aumento en la susceptibilidad a sufrir infecciones,

enfermedades autoinmunes y enfermedades malignas. Con el paso de los años, las células de

Langerhans (CL) también se deterioran, exhibiendo disminución en número sólo después de los 70

años de edad. Paradójicamente esta disfunción de las CL no resulta en reducción de la respuesta

de hipersensibilidad tardía pudiendo además, jugar un papel importante en el aumento de la

autoinmunidad que ocurre en la edad avanzada. Parece ser que la supresión de las respuestas de

hipersensibilidad tardía puede estar mediada por células T reguladoras, (Treg) antígeno específicas,

estimuladas por la presentación de antígenos por células presentadoras de antígeno alteradas por

RUV presentes en los nódulos linfáticos que drenan la piel irradiada. Se ha observado que estos

nódulos contienen macrófagos que migraron de la piel expuesta a la RUV con un perfil alterado de

IL-12/IL-10 característico de los monocitos de la piel.49

Después de la exposición de la piel a la RUV, los queratinocitos producen y liberan defensinas y

pequeñas proteínas catiónicas contra bacterias, hongos y algunos virus. Estas son componentes de

la respuesta rápida de la inmunidad innata, importante no sólo en la resistencia de la piel a la

infección, sino en la regulación de respuestas subsecuentes de la inmunidad adquirida. El ácido

urocánico, un componente del estrato córneo, es convertido por la RUV en un compuesto

inmunosupresor. Al mismo tiempo, la fracción C3 del complemento ha sido implicada en la

generación de inmunosupresión por RUV y en la tolerancia antigénica pudiendo también reclutar

leucocitos inflamatorios. Rápidamente después de la RUV aún en dosis suberitematosas, se observa

un infiltrado inflamatorio dérmico rico en neutrófilos y se ha sugerido que estos participan en el

proceso del fotoenvejecimiento a través de la liberación de elastasa, colagenasa y gelatinasa.

Después de algunas horas, el infiltrado inflamatorio está compuesto predominantemente por

monocitos/macrófagos, que participan en la generación adicional de ERO, proteólisis,

citoquinas/factores de crecimiento, fagocitosis de células oxidadas e inmunosupresión. Se ha

demostrado a través de análisis inmunohistoquímico, aumento en el número de mastocitos,

macrófagos y células T CD4+ y CD45RO+ en la dermis expuesta crónicamente al sol, así como un

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

15

número elevado de células dendríticas CD1a en la epidermis expuesta a la RUV. El daño solar

crónico es el resultado de injurias agudas repetidas y se propone que el infiltrado crónico derivaría

de ciclos repetidos de infiltración leucocitaria después de cada exposición. Los macrófagos

activados, son la mayor fuente de IL-10, pero fallan en la secreción de IL-12 en la piel irradiada

por el sol. Son necesarios para la fagocitosis de células apoptósicas inducidas por UV, así como

para destruir células con lípidos de superficie oxidados que pueden llevar al daño del DNA por UV.

La producción de IL-10 puede ayudar a disminuir la inflamación y prevenir la autoinmunidad,

mientras que la IL-12 producida por células dendríticas es importante para la maduración de

células TH1 y la inducción de hipersensibilidad de contacto.48, 49

Envejecimiento Intrínseco vs. Envejecimiento Extrínseco

Cuando se compara la piel fotodañada con la piel cronológicamente envejecida no expuesta a la luz

solar, esta última parece más delgada, es más laxa, su pigmentación es más pareja y las arrugas

son más finas. Con frecuencia la piel envejecida cronológicamente y la fotoenvejecida se han

considerado dos entidades diferentes; sin embargo, evidencias recientes indican que los dos tipos

de envejecimiento comparten algunas características moleculares. El fotoenvejecimiento es el

resultado de la superposición de los efectos causados por la radiación ultravioleta sobre aquellos

causados por el paso del tiempo. Se sabe que el fotoenvejecimiento está mediado por la absorción

directa de radiación UV y reacciones fotoquímicas mediadas por ERO. La causa del envejecimiento

cronológico es menos clara y son muchas las teorías asociadas con su fisiopatogenia, entre las

cuales la de los radicales libres establece que el envejecimiento es el resultado del exceso de ERO

generado como consecuencia del metabolismo oxidativo en las mitocondrias y que lleva a

mutaciones del ADN. Como resultado del daño acumulativo, las células envejecidas tienen una

capacidad antioxidante reducida. Hoy se sabe que tanto el envejecimiento intrínseco como el

extrínseco tienen mediadores moleculares comunes. Como se describió anteriormente, el factor de

transcripción AP-1 es un mediador crítico del fotodaño agudo que está involucrado en la expresión

aumentada de MPM y en la reducción de procolágeno tipo I. En la piel humana la actividad de AP-1

se encuentra limitada por la expresión de c-Jun, mientras que c-Fos se expresa continuamente.

Mientras la expresión de c-Fos no es diferente en jóvenes (18 a 28 años de edad) comparada con

personas mayores de 80 años, la expresión de c-Jun se eleva con el paso de los años. Tanto los

niveles de c-Jun ARNm como los de proteínas se encuentran elevados en la piel envejecida, un

hallazgo similar al observado en la piel irradiada con UV. Todo lo anterior sugiere que la actividad

de AP-1 también se aumenta en el envejecimiento cronológico. Para apoyar esta posibilidad, la

actividad de las MPM-1 y MPM-9 se encuentra aumentada en la piel envejecida humana in vivo.33

Otras características diferenciales moleculares y estructurales pueden verse en la tabla No. 3

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

16

Tabla No. 3 Comparación envejecimiento intrínseco y fotoenvejecimiento

Características Envejecimiento Intrínseco Envejecimiento Extrínseco

Procesos metabólicos Lentos Muy aumentados

Apariencia clínica Piel suave, pérdida de elasticidad, arrugas finas

Piel áspera, rugosa con algunos nódulos, arrugas profundas

Color de la piel Pigmentación disminuida, palidez, color amarillento

Pigmentación irregular, moteada

Inicio Generalmente alrededor de los

50s-60s (mujeres más temprano que hombres)

Puede comenzar desde comienzos

de los 20s

Severidad Levemente asociada al grado de

pigmentación

Fuertemente asociada al grado de

pigmentación

Epidermis

Engrosamiento Se adelgaza con los años Acantosis al comienzo, atrofia

después

Células displásicas Pocas Muchas

Queratinocitos Irregularidad celular modesta Pérdida de polaridad – numerosas disqueratosis

Unión dermo-

epidérmica

Modesta reduplicación de la lámina

densa

Extensa reduplicación de la lámina

densa

Contenido de

vitamina A

El contenido plasmático de retinol

aumenta

Destruida por el sol

Dermis

Elastina Elastogénesis seguida por elastolisis

Marcada elastogénesis seguida de degeneración masiva, acumulación densa en las fibras

Matriz de elastina Disminución gradual en producción de matriz dérmica, sólo aumento modesto en número y grosor de fibras elásticas en dermis reticular.

Aumento masivo de fibras elásticas remplazando la matriz dérmica de colágeno.

Producción de colágeno

Colágeno maduro más estable en degradación

Disminución en cantidades de colágeno maduro y procolágeno

Zona de Grenz Ausente Prominente

Microvasculatura Normal Deposición anormal de material similar a membrana basal

Microcirculación Disminución de microvasos, no cambios en otros vasos

Dilatación vascular generalizada

Respuestas inflamatoria

No se observa respuesta inflamatoria

Inflamación pronunciada, perivenular consistente en infiltrado linfohistiocitario con abundantes neutrófilos

Folículos capilares Disminución en número Disminución en número y estructura. Pérdida de cabello

Tumores

Benignos Queratoris seborreica Queratosis seborreica

Lesiones pre-malignas

No asociadas Queratosis actínica

Malignos No asociados Carcinoma basocelular

Carcinoma escamocelular

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

17

Prevención

Estrategias para el tratamiento médico e intervención en el fotoenvejecimiento se basan en las

estrategias generales para la prevención de enfermedades: Prevención primaria, secundaria y

terciaria. La prevención primaria se refiere a la reducción de los factores de riesgo antes de que la

enfermedad se presente. El objetivo de la prevención secundaria es la detección temprana de la

enfermedad, potencialmente mientras es asintomática para permitir interferencias positivas que

permitan prevenir, retrasar o atenuar la condición clínica sintomática. La prevención terciaria es el

tratamiento de una enfermedad sintomática para mejorar sus efectos o retrasar su progreso. Estos

tratamientos también se pueden clasificar de manera similar a otras intervenciones médicas

basadas en el tipo de evidencia clínica utilizada para demostrar su eficacia. (Tabla 4) 46

Tabla No. 4 Estrategias de prevención en el manejo del fotoenvejecimiento

Adaptado de Rabe JM, Mamelak AJ, McElgunn PJS, Morison WL, Sauder DN. Photoaging, Mechanisms and repair J Am Acad Dermatol 2006;55:pag. 7

Primaria Secundaria Terciaria

Fotoprotección

Retinoides

Antioxidantes

Estrógenos

Factores de

Crecimiento/Citoquinas

Quimioexfoliación

Microdermabrasión/

Microablación

Láser/Luces

Materiales de Relleno

Toxina Botulínica

Terapia Fotodinámica

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

18

Presente y futuro en la investigación del envejecimiento:

En la última década se ha sabido más sobre el SIRT, conocido también como el “inmortalizador

celular”. SIRT es la abreviatura de “sir-two o sir-2” (silent information regulator 2). Es una proteína

de la familia de las sirtuinas, que ayuda a prolongar la vida celular, modulando al mismo tiempo el

número de proteínas reparadoras del ADN. En los humanos se han identificado siete homólogos de

SIR2 (al momento de escribir este capítulo) y se denominan Sirt1 hasta Sirt7. La Sirt1 es la

ortóloga (proteína similar a la encontrada en otras especies) de SIR2. Sirt1 ayuda en la restricción

calórica en mamíferos. Se han descubierto varios sustratos de Sirt1 que incluyen histonas, el gen

de p53, factores de transcripción Foxo, TAF68 y Ku70. Estos sustratos sugieren que Sirt1 se

encuentra involucrada en la apoptosis, la regulación del ciclo celular y la transcripción, entre otras

vías reguladoras celulares. Sirt promueve la sobrevivencia celular al deacetilar p53, regulando

negativamente su transcripción. Su expresión elevada aumenta el estrés oxidativo, mientras que

cuando esa expresión es moderada, estimula la resistencia a este efecto, así como la apoptosis.

Estos datos sugieren la importancia de esta enzima en el retardo del envejecimiento y en la

resistencia al estrés de células cardíacas. 20, 39

Hoy ya se encuentran prototipos de drogas antienvejecimiento que se predice, puedan retardar el

proceso de senectud. Se han descubierto moduladores de sirtuinas que simulan la restricción

calórica (RC) y mitigan ciertas enfermedades relacionadas con la edad. La vía de las proteínas

blanco de rapamicina - TOR (por target of rapamycin) es otro blanco de medicamentos en estudio.

La rapamicina (Sirolimus o Rapamune) tiene un gran potencial para el manejo de enfermedades

relacionadas con el envejecimiento y parece ser bien tolerada aún a dosis altas y por varios años.

Se ha demostrado que el metformin, un medicamento que se utiliza para la diabetes, estimula la

proteinquinasa activada por AMP (AMPK) y actúa también en la vía TOR, retardando el

envejecimiento y extendiendo la expectativa de vida en ratones. Se necesitan estudios controlados

para demostrar este mismo efecto en humanos. 50-54

Aunque la posibilidad que el envejecimiento pueda ser regulado e inhibido farmacológicamente

parece estar cada vez más cerca, la mejor forma de prevenir el fotoenvejecimiento continúa siendo

la fotoprotección, evitando la exposición solar entre las 10 de la mañana y las 4 de la tarde, usando

ropas protectoras y utilizando protectores solares de amplio espectro con antioxidantes y

reparadores celulares.

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

19

Referencias:

1. Yaar M, Eller MS, Gilchrest BA, Fifty Years of Skin Aging. J Invest Dermatol Symposium

Proceedings. 2002;7:51-58

2. Chackiel J. El envejecimiento de la población latinoamericana: ¿hacia una relación de

dependencia favorable? CEPAL - SERIE Población y desarrollo, Publicación de las Naciones

Unidas, Agosto de 2000

3. www.eclac.org/prensa/noticias/comunicados/6/13596/cuadroenvejecimiento.pdf -Consultado

en agosto 15 del 2010

4. Brea JA. Brea JA. El Envejecimiento de America Latina

www.prb.org/SpanishContent/Articles/2003/ElEnvejecimientoDeAmericaLatina.aspx Consultado

Agosto 13, 2010

5. Kennedy BK The genetics of ageing: insight from genome-wide approaches in invertebrate

model organisms (Review). J Intern Med 2008; 263: 142–152.

6. Jazwinski SM Aging and longevity genes Acta Biochim Pol. 2000;47:269-79.

7. Makrantonaki E, Zouboulis CC; German National Genome Research Network 2. The skin as a

mirror of the aging process in the human organism-state of the art and results of the aging

research in the German National Genome Research Network 2 (NGFN-2). Exp Gerontol.

2007;42:879-86.

8. Robinson MK, Binder RL, Griffiths CE. Genomic-Driven Insights Into Changes in Aging SkinJ

Drugs Dermatol. 2009;8(7 Suppl):s8-11

9. Menon GK, Dal Farra C, Botto JM, Domloge N. Mitochondria: a new focus as an anti-aging

target in skin care. J Cosmet Dermatol. 2010 Jun;9:122-31.

10. Salvioli. S, Olivieri F, Marchegiani F, Cardelli M, Santoro A, et al. Genes, ageing and longevity

in humans: Problems, advantages and Perspectives. Free Radical Research, December 2006;

40:1303–1323

11. Chung A, Soyun C, Kang S. Why does the skin age? Intrinsic Aging, Photoaging and their

Pathophysiology in Rigel DS, Weiss RA, Lim HW, Dover JS Photoaging 2004: 1-13. New York,

Marcel Decker

12. Harley B, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts.

Nature 1990;345:458-460

13. Allsop RC, Vaziri H, Patterson C Goldstein S, Younglai EV, et al. Telomere lenght predicts

replicative capacity of human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:10114-10118

14. Epel ES, Blackburn EH, Lin J, et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101,17312-5.

15. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

20

1956;11:298-300

16. Harman D. The aging process. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78,7124-8.

17. Harman D. Aging: Overview. Ann N Y Acad Sci 2001;928:1-21

18. Knaggs H. A new source of aging J Cosmet Dermatol. 2009;8,77-82.

19. Patel BP, Safdar A, Raha S, Tarnopolsky MA, Hamadeh MJ Caloric restriction shortens lifespan

through an increase in lipid peroxidation, inflammation and apoptosis in the G93A mouse, an

animal model of ALS. PLoS One. 2010;5(2):e9386.

20. Blagosklonny MV, Campisi J, Sinclair DA. Aging: past, present and future. Aging (Albany NY).

2009;1:1-5.

21. Rawlings AV. Ethnic skin types: are there differences in skin structure and function? Int J

Cosmet Sci. 2006;28:79-93

22. Farage MA, Miller KW, Elsner P, Maibach HI. Intrinsic and extrinsic factors in skin ageing: a

review. Int J Cosmet Sci. 2008;30:87-95.

23. Asakura K, Nishiwaki Y, Milojevic A, Michikawa T, Kikuchi Y, Nakano M et al. Lifestyle factors

and visible skin aging in a population of Japanese elders. J Epidemiol. 2009;19,251-9.

24. Lahmann C, Bergemann J, Harrison G, Young AR. Matrix metalloproteinase-1 and skin ageing in

smokers. Lancet. 2001;357:935–6.

25. Helfrich YR, Yu L, Ofori A, Hamilton TA, Lambert J, King A, Voorhees JJ, Kang S. Effect of

smoking on aging of photoprotected skin, evidence gathered using a new photonumeric scale.

Arch Dermatol. 2007;143,397-402

26. Puizina-Ivić N. Skin aging. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2008;17,47-54

27. Baumann L. Cosmetic dermatology. New York: McGraw-Hill; 2002. 226 p.

28. Yaar M, Gilchrest BA. Aging of skin. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith

LA, Katz SI, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine, vol 2. New York: McGraw-

Hill; 2003:1386– 98.

29. Helfrich YR, Sachs DL, Voorhees JJ Overview of Skin Aging and Photoaging Dermatology

Nursing 2008;20: 177-183

30. Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol.

2001;36:29–54.

31. Piérard GE, Uhoda I, Piérard-Franchimont C. Update on the histological presentation of facial

wrinkles. Eur J Dermatol;12:XIII-XIV.

32. Donofrio LM. Fat distribution: a morphologic study of the aging face. Dermatol Surg.

2000;26:1107–12.

33. Fisher GJ, Kang S, Varani J, Bata-Csorgo Z, Wan Y, Datta S, Voorhees JJ. Mechanisms of

photoaging and chronological skin aging. Arch Dermatol. 2002;138,1462-1470

34. Krutmann J. The role of UVA rays in skin aging. Eur J Dermatol. 2001;11:170-1

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

21

35. Kang S, Chung J.H., Lee J.H., Fisher G.J., WanY.S., Duell E.A. and Voorhees J.J Topical N-Acetyl

Cysteine and Genistein Prevent Ultraviolet-Light-Induced Signaling That Leads to Photoaging J

Invest Dermatol 2003 120,835-841

36. Quan T, Qin Z, Xia W, Shao Y, Voorhees JJ, Fisher GJ. Matrix-degrading metalloproteinases in

photoaging. J Investig Dermatol Symp Proc. 2009;14:20-4.

37. Nichols JA, Katiyar SK. Skin photoprotection by natural polyphenols: anti-inflammatory,

antioxidant and DNA repair mechanisms. Arch Dermatol Res. 2010;302: 71-83.

38. Timares L, Katiyar SK, Elmets CA. DNA damage, apoptosis and Langerhans cells: Activators of

UV-induced immune tolerance. Photochem Photobiol. 2008;84: 422-36

39. Montagner S, Costa A. Molecular basis of photoaging An Bras Dermatol. 2009; 84, 263-9.

40. Svobodova A, Walterova D, Vostalova J. Ultraviolet light induced alteration to the skin. Biomed

Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2006;150: 25-38.

41. Nishigori C, Hattori Y, Toyokuni S. Role of reactive oxygen species in skin carcinogenesis.

Antioxid Redox Signal2004; 6:561–70.

42. Berneburg M, Kamenisch Y, Krutmann J. Repair of mitochondrial DNA in aging and

carcinogenesis. Photochem Photobiol Sci. 2006; 5:190-8.

43. Quan T, HE TY, Voorhees JJ, Fisher GJ. Ultraviolet irradiation blocks cellular responses to

transforming growth factor- by downregulating its type-II receptor and inducing Smad7. J Biol

Chem 2001; 276:26349-26356

44. Philips N, Conte J, Chen Y-J, et al Beneficial regulation of matrixmetalloproteinases and their

inhibitors, fibrillar collagens and transforming growth factor- by Polypodium leucotomos,

directly or in dermal fibroblasts, ultraviolet radiated fibroblasts, and melanoma cells. Arch

Dermatol Res 2009; 301: 487–495

45. Quan T, Qin Z, Xu Y, He T, Kang S, Voorhees JJ, Fisher GJ. Ultraviolet irradiation induces

CYR61/CCN1, a mediator of collagen homeostasis, through activation of transcription factor AP-

1 in human skin fibroblasts. J Invest Dermatol. 2010;130:1697-706.

46. Rabe JM, Mamelak AJ, McElgunn PJS, Morison WL, Sauder DN Photoaging, Mechanisms and

repair J Am Acad Dermatol 2006;55:1-19.

47. Glogau RG. Chemical Peeling and aging skin. J Geriatr Dermatol 1994;2:30-35

48. Rijken F, Bruijnzeel PLB. The Pathogenesis of Photoaging: The Role of Neutrophils and

Neutrophil-Derived Enzymes J Invest Dermatol Symp Proc 2009; 14: 67–72

49. Bennett MF, Robinson MK, Baron ED, Cooper KD Skin Immune Systems and Inflammation-

Protector of the Skin or Promoter of Aging- J Invest Dermatol Symp Proceed 2008;13:15–19

50. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, Lopez‐Lluch

G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker KG, Boss O, Gwinn D, Wang M, Ramaswamy S,

Fishbein KW, Spencer RG, Lakatta EG, Le Couteur D, Shaw RJ, Navas P, Puigserver P, Ingram

Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo - Dra. Mercedes Flórez-White

22

DK, de Cabo R, Sinclair DA. Resveratrol improves health and survival of mice on a high‐calorie

diet. Nature. 2006; 444:337‐342.

51. Baur JA, Sinclair DA. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug

Discov. 2006; 5:493‐506.

52. Blagosklonny MV. An anti‐aging drug today: from senescence‐promoting genes to anti‐aging

pill. Drug Disc Today. 2007; 12:218‐224.

53. Tsang CK, Qi H, Liu LF, Zheng XFS. Targeting mammalian target of rapamycin (mTOR) for

health and diseases. Drug Disc Today. 2007; 12:112‐124

54. Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk

ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV. Metformin slows down aging

and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle. 2008; 7:2769‐2773.