AVANCES EN LAAVANCES EN LAFISIOPATOLOGÍA DE LA FISIOPATOLOGÍA DE LA

TUBERCULOSISTUBERCULOSISY EL SÍNDROME DE Y EL SÍNDROME DE

RECONSTITUCIÓN INMUNERECONSTITUCIÓN INMUNE

DR. RENATO CASANOVA MENDOZA.DR. RENATO CASANOVA MENDOZA.

NEUMÓLOGONEUMÓLOGO

CENTRO MÉDICO NAVAL “CMST”CENTRO MÉDICO NAVAL “CMST”

EX CONSULTOR DE LA UT TBC MDR - MINSAEX CONSULTOR DE LA UT TBC MDR - MINSA

MIEMBRO DEL COMITÉ DE TBC DE LA SPNMIEMBRO DEL COMITÉ DE TBC DE LA SPN

La infección por Mycobacterium tuberculosis se inicia cuando una persona susceptible a la enfermedad inhala gotitas en aerosol que contienen microorganismos viables.

Una capa mucosa superficial gruesa y viscosa con moléculas pesadas y glicoproteínas glicosiladas.

Una capa pericililar más delgada y menos viscosa libre de proteínas mucosas

INMUNIDAD INNATA QUE ACTÚA EN EL MOCO TRAQUEOBRONQUIAL O LÍQUIDO SUPERFICIAL DE LA VÍA AÉREA (LSVA)

Proteínas del Complemento Lizosima Defensinas Lactoferrina Inhibidor de las leucoproteasas secretorias Catelicidinas

Alvéolo

Macrófago

Bacterias

TNF-α IL-1, IL-6 , Quimiocinas

Sadek MI, Sada E, Toossi Z, Schwander SK, Rich EA. Chemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active

pulmonary tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:513-521.

Wang Q. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 33 – 41

ACTIVIDAD DELNEUTRÓFILO

CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1) y CD62-E (selectina E)

DURANTE LA FASE TEMPRANA DE LA INFECCIÓN, ALGUNASQUIMIOCINAS COMO IL-8 ATRAEN A LOS NEUTRÓFILOS,LOS CUALES PUEDEN FAGOCITAR A LA MICOBACTERIA, SINLA CAPACIDAD SUFICIENTE PARA ELIMINARLA.

LA FUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS ES CONTENER A LAS MICOBACTERIAS EVITANDO SU DISEMINACIÓN, MIENTRAS SONSUSTITUIDOS GRADUALMENTE POR MACRÓFAGOS ALVEOLARES ACTIVADOS.

ALVEOLO IL8

FagocitosisDefensinas y Protegrinas

antimicobacterianas (PAMs o péptidos antimicrobianos)

Yosuke Miyakawa et all. In vitro activity of the Antimicrobial Peptides Human and Rabbit Defensines and Porcine Leukocyte Protegrin against Mycobacterium tuberculosis. Infection and

Immunity. Mar. 1996 pp 926-932.

El tipo celular más importante en el primer contacto entre el sistema inmune innato del animal y la micobacteria es la célula fagocítica o macrófago alveolar (MA).

El MA forma parte del grupo de las células presentadoras de antígeno (APC).

Estas células tratan de fagocitar la bacteria y de destruirla mediante la formación de fagolisosomas.

La capacidad para eliminar la bacteria dependerá de factores relacionados con el sistema inmune de la persona y de factores de virulencia propios de la bacteria.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. IndianJ Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

Como consecuencia de este proceso se puede provocar la destrucción de la micobacteria o bien puede esta sobrevivir, multiplicarse y generar la lisis del macrófago alveolar infectado.

Cuando esto se produce acuden otras APC: células dendríticas y los monocitos, que volverán de nuevo a intentar la fagocitosis de la bacteria.

Resulta paradójico que la APC sea una célula efectora clave en la destrucción de la micobacteria y que, al mismo tiempo, ésta sea la célula hospedadora preferida para su multiplicación.

Alamelu Raja. Immunology of Tuberculosis. IndianJ Med Red 120, October 2004. pp 213-232.

AL LLEGAR LOS BK A LOS PULMONES ÉSTOS SON INGERIDOS POR MACRÓFAGOS. ALGUNOS MUEREN, OTROS PERSISTEN Y SE MULTIPLICAN

En el reconocimiento inmune hay que destacar el protagonismo de los receptores tipo Toll o TLR (Toll-like receptors), un grupo de receptores filogenéticamente conservados e importantes mediadores de la inmunidad innata.

En este sentido TLR-1/2/6 y TLR-4 en conjunción con CD14 (proteína de membrana) interactúan con componentes de la pared celular de la bacteria como lipoproteínas y lipoarabinomanan (LAM),  componente fundamental de la pared las micobacterias.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Otros menos estudiados, como el TLR-9, parecen intervenir en el reconocimiento del ADN bacteriano.

De los TLR cabe destacar que no están sólo presentes en la superficie de la APC sino que también se encuentran en los fagosomas, por lo que el reconocimiento inmune se produce con o sin fagocitosis previa

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Clases de Toll-Like Receptors

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

LA MICOBACTERIA PREVIAMENTE OPSONIZADA PUEDE FIJARSE EN LA APC A TRAVÉS DE RECEPTORES DEL COMPLEMENTO, DE MANOSA (QUE RECONOCEN MANOSA Y FUCOSA EN LA SUPERFICIE DE LA MICOBACTERIA), O POR LOS DENOMINADOS SCAVENGER RECEPTORS, ENCARGADOS DE RECONOCER LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt. 5ta

edición pp346-351

LOS LISOSOMAS SON VACUOLAS QUE CONTIENEN POTENTES ENZIMAS HIDROLÍTICAS CUYA ACTIVIDAD ÓPTIMA SE DESARROLLA A PH ÁCIDO(4.5-5) , CONDICIÓN QUE SE DA EN EL INTERIOR DE LOS FAGOLISOSOMAS Y QUE ES MANTENIDA GRACIAS A UNA BOMBA DE PROTONES DEPENDIENTE DE ATP.

LA DESTRUCCIÓN DE LA MICOBACTERIA EN SU INTERIOR CONLLEVA LA ACTIVACIÓN DE UNA QUINASA ASOCIADA AL RECEPTOR DE LA INTERLEUQUINA-1 (IL-1R-ASSOCIATED KINASE-IRAK) QUE ACTIVA EL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN NF-ΚB (FACTOR NUCLEAR KAPPA B) Y PROVOCA LA LIBERACIÓN DE DIFERENTES CITOQUINAS.

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Simultáneamente, a través de los TLR presentes en la membrana de la APC, se activa la proteína MyD88 (myeloid differentiation protein 88), que es el nexo de unión entre todos los TLR e IRAK y que es fundamental para la activación de las APC inducida por micobacterias.

NO, free radicals, H2O2

Basu S. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L887 – L892

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.5ta edición

La interacción entre la micobacteria y la célula fagocítica conlleva su activación y la producción de diversas citoquinas, lo cual su vez genera nuevas activaciones y producción de más citoquinas mediante complejos procesos de regulación.

Esta producción de citoquinas juega un papel muy importante en la respuesta inflamatoria y en el desarrollo de la infección.

CITOQUINAS PARACRINAS

+

-

IL10, IL4

SUSTANCIAS INHIBITORIAS DEL LSVA

PARTICIPACIÓN DE MACROFAGOS ALVEOLARES (FAGOCITOSIS Y

ACP)

PARTICIPACIÓN DE NEUTROFILOS Y

CITOCINAS.

PARTICIPACIÓN DE LINFOCITOS CD4,CD8,NK

RECEPTORES TOLL –LIKERECEPTORES SCAVENGERRECEPTORES MANOSA, CP.

NO, H2O2, MyD88IRAK

TNFα,IFNγ,IL6,-12- 15 -18,

CÉLULAS EPITELIOIDES, CELULAS GIGANTES

ACTIVACIÓN

TNFα IFNγ

ACP

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.5ta edición

Roitt et all. Inmunología. Editorial Harcourt.5ta edición

Rivas-Santiago B, Vieyra-Reyes P, AraujoZ. The Cellular Immune Response in Pulmonary Tuberculosis.

Invest Clin 2005; 46(4):391-412.

T CD4+ T CD8+MacrófagoCélula Dendritica

Activación

MHC-II MHC-I

ACP

Th1 Th2

IL-12, TNF-α (linfotoxina) e IFN-γpromoviendo la respuesta inmune

celular y laactivación de macrófagos

IL-4,IL-10 e IL-13 tienen la capacidad

de modularnegativamente la respuesta Th1

Saposinas, Caspasas.Inducen apoptosis de las células huésped

Tc1

Apoptosismacrófagos

Células de Langhans

Adaptado de Immunol. Rev., 219:167Fagocitosis, Granulocinas que

perforan pared el MT

Homer L. Sem Respir Crit Care Med 2004; 25(1): 21 – 31

GRANULOMA

GANGLIOS REGIONALES

GRANULOMA

GANGLIOS REGIONALES

VÍA LINFÁTICA, HEMATOGENA, BRONCOGENA

VÍA HEMATOGENA

OTROS MECANISMOS DE DEFENZA CONTRA EL MICOBACTERIUM TUBERCULOSO

La vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) colabora con los macrófagos suprimiendo el crecimiento de M. tuberculosis. Existen estudios en humanos en los que su deficiencia se ha relacionado con una mayor susceptibilidad a la enfermedad.

Otro mecanismo de defensa es la producción de reactivos intermediarios del oxigeno (ROI) y del nitrógeno (RNI) en el interior de los macrófagos.

El gen Nramp1 codifica para la proteína de resistencia natural asociada a macrófagos (Nramp). Se trata de una proteína de membrana encargada del transporte iónico (principalmente Fe2+). El gen está involucrado en la activación del macrófagos y destrucción de micobacterias mediante la formación de radicales antimicrobianos en el interior del fagosoma.

La apoptosis de las células fagocíticas infectadas reduce la viabilidad de la bacteria intracelular, cosa que no se consigue mediante el proceso de necrosis. Esta apoptosis está inducida principalmente por TNF-α.

MECANISMOS DE EVASIÓN MICOBACTERIANA

Modulación de la presentación antigénica para evitar respuesta por células T.

Secreción de enzimas catalasa y sueróxido dismutasa evitan la toxicidad por radicales libres e iones superóxido.

Las sulfatidas antes mencionadas evitan la fusión al fagolisosoma y son moléculas que contrarrestan la acción de radicales libres.

Esto último se aplica también para por lipoarabinomananos y los glicolípidos fenólicos de la micobacteria.

Immunitary response in Tuberculosis and the role ofMycobacterium tuberculosis secretion antigens in its protection,

pathology and diagnosis. Review.Invest Clin 2008; 49(3): 411 - 441

Antígenos  Acción 

CPF-10 ESAT-6 27-kDa  Aumenta la secreción de interferón gamma 

65-kDa CPF-10 70-kDa 90-kDa 

Incrementan su síntesis ante estímulos estresantes, la disminución de nutrientes y el incremento de temperatura 

38-kDa 27-kDa 19-kDa  Induce una respuesta humoral 

38-kDa 27-kDa  Induce respuesta TH1 

27-kDa Complejo 30/32-kDa 

MPT-64  Son utilizados en inmunización 

27-kDa 16-kDa CPF-10  Aumenta la producción de óxido nítrico 

40-kDa  Inhibe a las enzimas lisosomales 

16-kDa  Elimina células T CD8+ 

19-kDa  Inhibe la expresión del MHC clase II 

19-kDa  Inhibe la presentación antigénica 

19-kDa  Activa los neutrófilos 

CPF-10 ESAT-6  Aumenta la secreción de factor de necrosis tumoral 

CPF-10  Aumenta la secreción de IL-10 

IACCIONES MODULADAS POR LOS ANTÍGENOS DE Mycobacterium

tuberculosis 

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA FRENTE A LA INFECCIÓN POR M. TUBERCULOSIS 

Los pacientes con alteraciones genéticas del receptor de IFN-gamma (deficiencia o alteraciones) tienen una gran susceptibilidad a infecciones diseminadas debido a que los monocitos y/o macrófagos no pueden ser activados adecuadamente.

La diseminación es consecuencia de una falla en la formación de granuloma, debido a que no hay producción de las citocinas, principalmente Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-a) y quimiocinas involucradas en este proceso.

la deficiencia de otros genes tal como el Nramp ha sido también asociada a la susceptibilidad o resistencia a padecer de TB

Dupuis S, Doffinger R, Picar C, Fieschi C, Altare F, Jouanguy E, Abel L, CasanovaLJ. Human interferon mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that determines the outcome of

mycobacterial invasion. Immunol Rev 2000; 178:129-137.

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN

INMUNE EN TUBERCULOSIS

(IRIS)

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN TUBERCULOSIS

Se define como un empeoramiento transitorio o exacerbación de los síntomas y las lesiones durante el tratamiento, documentados por la clínica, los exámenes auxiliares y las pruebas radiológicas.

Se presenta con más frecuencia en pacientes VIH (+) con tuberculosis activa, que en aquellos sin tuberculosis activa, al inicio del TARGA.Behrens G M, Meyer D, Stoll M, Schmidt R E. Immune reconstitution

syndromes in human immuno-deficiency virus infectionfollowing effective antiretroviral therapy. Immunobiology

2000; 202: 186–193.

¿EL IRIS ES EXCLUSIVO DE TBC/VIH?

A SIDO DESCRITO EN VARIAS COINFECCIONES COMO VIH + :

Micobacteriosis. Lepra. Criptococosis. Pneumocistosis. Infección por Citomegalovirus. Hepatitis B. Leishmania.

French M A, Price P, Stone S F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1615–1627.

Behrens G M, Meyer D, Stoll M, Schmidt R E. Immune reconstitution syndromes in human immuno-deficiency virus infection following effective antiretroviral therapy.

Immunobiology 2000; 202: 186–193.

A brief review of potential mechanisms of immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV following antiretroviral therapy

S Mori MD PhD* and P Levin†International Journal of STD & AIDS 2009; 20: 447–452-

CATEGORÍAS DE IRIS

Drugs 2008; 68 (2): 191-208

Lancet Infect Dis 2008;8: 516–23

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN TUBERCULOSIS/VIH

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN TUBERCULOSIS

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA. REACCIÓN PARADOJAL.

RESTAURACIÓN INMUNE.

(2 – 45%)

COINFECCIÓN TBC/VIH INFECCIÓN TBC – VIH (-)

VIH – CARGA VIRAL. MICOBACTERIUM TUBERCULOSO

LINFOCITOS CD4.MACROFAGOS.

MICOBACTERIUM TUBERCULOSOLINFOCITOS CD4.MACROFAGOS.

TARGATTO ANTITUBERCULOSO

TTO ANTITUBERCULOSO

French M A, Price P, Stone S F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS 2004; 18: 1615–1627.Breen R A, Smith C J, Bettinson H, et al. Paradoxical reactions during tuberculosis treatment in patients with and without

HIV co-infection. Thorax 2004; 59: 704–707.

Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patientsHsin-Yun Suna,b and Nina Singh

Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:394–402

FACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLAR IRIS.

Infección por VIH. Enfermedad tuberculosa activa. Enfermedad infecciosa silente. 02 primeros meses e TARGA. Carga viral elevada. Bajo recuento de Linfocitos CD4 al iniciar TARGA (<50

cel./ml). Buena respuesta inmunológica: Recuperación de

macrófagos y Linfocitos. Carga bacilar, Infección VIH en jóvenes (timopoyesis

ineficaz). Predisposición genética.

Navas E, Martin-Davila P, Moreno L, et al. Paradoxical reactions of tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency

syndrome who are treated with highly active antiretroviraltherapy. Arch Intern Med 2002; 162: 97–99.

Olalla J, Pulido F, Rubio R, et al. Paradoxical responses in a cohort of HIV-1-infected patients with mycobacterial disease. IntJ Tuberc Lung Dis 2002; 6: 71–75.

Lawn S D, Bekker L G, Miller R F. Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections in HIV-infectedindividuals receiving antiretrovirals. Lancet Infect Dis 2005; 5: 361–373.

Michailidis C, Pozniak A L, Mandalia S, et al. Clinical characteristics of IRIS syndrome in patients with HIV and tuberculosis.Antivir Ther 2005; 10: 417–422.

PACIENTE VIH(+), CON CD4+=35, CARGA VIRAL: 1300 000, CON TBC GANGLIONAR CULTIVO (+) SENSIBLE A RIFAMPICINA E ISONIACIDA Y QUE INICIA TARGA CON ESTAVIDUINE, LAMIVUDINE Y EFAVIRENZ. PRESENTO IRIS A PARTIR DE LA 1RA SEMANA DE INICIO DE TARGA Y QUE DURO MÁS DE 6 MESES. RECIBIÓ TTO ESPECIFICO, TARGA Y CORTICOIDES REMITIENDO EL CUADRO.

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN TUBERCULOSIS/VIH

Diversos estudios evidencian que los macrófagos participan de manera muy importantes en el IRIS, por que el VIH vive dentro de estos macrófagos y les induce a cambios y aberraciones en sus funciones inmunológicas.

Cuando la carga viral se depleta el IRIS se expresa por liberación del accionar de macrófagos y posterior recuperación de linfocitos CD4.

También hay estudios que apoyan la función inmunomoduladora de la proteína gp120 del VIH cuando interacciona con ciertos receptores linfocitarios.

http://infection.thelancet.com Vol 6 January 2006Aquaro S, Calio R, Balzarini J, Bellocchi MC, Garaci E, Perno CF.

Macrophages and HIV infection: therapeutical approaches toward thisstrategic virus reservoir. Antiviral Res 2002; 55: 209–25.

Es importante la recuperación del numero de Linfocitos T pero quizás mas importante su “recuperación” funcional.

Hay evidencias que la predisposición a IRIS en algunos pacientes se deba a alteraciones en la autoinmunidad determinada por la selección clonal tímica (inducida por el VIH en infección a temprana edad).

IL2 + TARGA: posibilidad de evitar desarrollo de IRIS. Pacientes con infección VIH-IRIS presentan niveles

elevados IL10 y depleción de INF gamma. La infección por VIH induce involución ganglionar

linfática. Más que una verdadera elevación de CD4+ en la

primera respuesta al TARGA hay redistribución.Mozos A, Garrido M, Carreras J, et al. Redistribution of FOXP3-positive regulatory T cells from lymphoid tissues to peripheral blood in HIV-infected

patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:529–37

Price P, Mathiot N, Krueger R, Stone S, Keane NM, French MA. Immune dysfunction and immune restoration disease in HIV patients given highly active antiretroviral therapy. J Clin Virol 2001;22:279–87

Paciente de 41 años, VIH (+), CD4+: 10 cel/ml, que inicia TARGA con Rx de tórax normal pero con tos, dolor torácico inespecífico y febrículas. 10 días de iniciar TARGA se presenta tos, fiebre, disnea y la 2da Rx de tórax. Su BK fue (+).

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

AIDS Research and Therapy 2007, 4:29

Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patientsHsin-Yun Suna,b and Nina Singh

Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:394–402

IRIS

A brief review of potential mechanisms of immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV following antiretroviral therapyS Mori MD PhD* and P Levin†

International Journal of STD & AIDS 2009; 20: 447–452.

El IRIS es una reacción inflamatoria, inmune, exuberante, histoespecífica a antígenos restantes vivos o muertos asociado a una pérdida de los sistemas de regulación inmunológica para contenerlo.

WEB: neumovida.es.tl

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