Fisiopatologia de Enfermedades Autoinmunes
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SISTEMA INMUNITARIOSISTEMA INMUNITARIO
II Curso de Fisiopatología ClínicaSOCEMI 2009
Dr. César Pévez HernándezServicio de Reumatologia
HBFTG-UNSLG
ÓRGANOS Y TEJIDOS ÓRGANOS Y TEJIDOS LINFOIDESLINFOIDES
� Primarios:– Médula ósea
– Timo
� Secundarios:– Ganglios linfáticos
– Bazo
– Zonas del aparato digestivo y respiratorio.
Mielopoyesis / LinfopoyesisMielopoyesis / Linfopoyesis
Progenitor mieloide
Progenitor linfoide
Célula hematopoyética pluripotente
Inflamocitos
Macrófago
Linfocito B Linfocito Tc(citolítico)
Linfocito Tcactivado
Linfocito Th(cooperador)
Th1 Th2
Eosinófilo NeutrófiloBasófiloEritoblasto
Eritrocito Plaquetas
Megacariocito
Linfocito NK
Linfocito NKactivado
Célula dendrítica
Célula plasmática
MonocitoMastocito
Fagocitos
Granulocitos
Células presentadoras de antígeno profesionales
Fig. 2.1. Todas las células del sistema inmune provienen de células hematopoyéticas pluripotentes. NK ( ): linfocito citolítico natural.natural killer
NK( ? )
INMUNIDAD INNATA vs ADQUIRIDAINMUNIDAD INNATA vs ADQUIRIDA
� Innata-Actúa rápidamente -Barrera fisica �piel
�mucosas-Barrera química
� Adquirida- Toma tiempo (días)
- Respuesta celular-Barrera química�pH estómago
-Respuesta celular�Cel fagociticas�Cel NK�Cél dendríticas
-Sistema de Complemento
- Respuesta celular�Linfocitos�Cel T y B
- Respuesta humoral�Anticuerpos
Ig G e Ig M
INMUNIDAD ADQUIRIDA: LinfocitosINMUNIDAD ADQUIRIDA: Linfocitos
BT
Se diferencia en cel plasmáticas para secretar Ac
Th Tc
Controla RI Activa cel B, mono/macro
Lisa células infectadas con virus
Humoral Mediada por células Tipo inmunidad
CELULA TCELULA TTiene receptor especifico Ag:RCT
Madura en el timo:timocitos
Hay 2 tipos: CD4 y CD8
T
Th Tc CD4 y CD8
Ayuda a la RI Secreta citoquinas -activa cel T y B -aumenta actividad mac -Inmunidad celular
Destruye cél. infectadas -lisis osmótica -apoptosis
Th Tc
CD4 CD8
CELULAS BCELULAS B
Maduración B
B Cel. memoria
ΥΥΥΥ
ΥΥΥΥactivado
Maduración en MO
B
C. plasmática
Υ
ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ
ΥΥΥΥ⊗
CELULAS PRESENTADORA DE CELULAS PRESENTADORA DE ANTIGENOANTIGENO
� Monocito / macrófago
� Células B� Células B
� Células dentriticas (no fagocíticas)
-cél. Langherhans (piel)
-cél. interdigitantes (timo; LN)
-cél. dentriticas foliculares (foliculos, LN)
FAGOCITOS MONONUCLEARESFAGOCITOS MONONUCLEARES
Monocitos macrofagos
Sangre CPA Tejido CPASangre CPA Tejido CPA
Citoquinas de cel T aumentan actividad Secretan IL-1, FNT, IFN Lisozimas contienen enzimas proteolíticas y radicales O2
PRESENTACION DE Ag POR CELULA PRESENTACION DE Ag POR CELULA DENTRITICADENTRITICA
TT
Tn
Presentación de Ag Activación !!
RESPUESTA INMUNERESPUESTA INMUNE
Mac n Th Bn
Υn
Respuesta
M/Mac Tc
Respuesta mediada por células
Respuesta humoral
Sustancias humorales
Anticuerpos
Complemento
IgMIgGIgAIgDIgE
nueve fracciones pro-teicas identificadascon la letra C’ segui-da de un número queva del 1 al 9.
Linfoquinas
va del 1 al 9.
Factor quimiotactico.Factor inhibidor de lamigración.Factor activador de macrófagos.Factor citotóxico.Factor inductor del CMH.Interferon.
SISTEMA INMUNESISTEMA INMUNELAS CITOQUINASLAS CITOQUINAS
� TIPOS
-Interferon: α,β,γ
-Interleukinas: 1-16-Interleukinas: 1-16
-Factor de necrosis tumoral: α,β
-Factor transformador del crecimiento
TNF - αααα
Primera citoquina liberada en el sitio de inflamaciónProducida
por macrófagos y células T
- Inductora de mediadores de inflamación,
leucotrineos y PAF
- Activadora del endotelio vascular, expresión de moléculas de adhesión
TNF - αααα
Induce síntesis de IL-1 e IL-6
- Pirógeno endógeno directo y por inducción de IL-1
- Aumenta la actividad de osteoclastos,
resorción ósea
Induce la síntesis de proteínas de fase aguda
Efectos destructivos del TNFEfectos destructivos del TNF
Inducida por LPS, Prot. A de estafilococos, partículas inertes TNF, INF, C5a, leucotrienos, PAF
IL-1
Producida por macrófagos, células presentadoras, dendríticas, endoteliales, gliales, epiteliales
Su síntesis es inhibida por IL-4 e IL-10
Sobre sistema nerviosos central .... Fiebre somnole ncia
IL-1
Inductora de las proteínas de fase aguda
Rol en inflamación
Aumenta marginación movilización de Neutrófilos
Inductora de la síntesis de metaloproteasas, proteoglicanos, prostaglandinas por las células de l
tejido conjuntivo
Activa el endotelio vascular
sobre osteoclastos actúa aumentando resorción ósea
ILIL--1 Juega un Rol Clave en varios 1 Juega un Rol Clave en varios mecanismos del proceso de ARmecanismos del proceso de AR
Synovialinflammation
Bonedestruction
IL-1
Production ofprostaglandins
and inflammatory mediators
Impairment of tissue repair
process
Pannusformation
Cartilage degradation
IL6IL6
IL-6
Producida por linfocitos Th2, monocitos macrófagos, células endoteliales, epiteliales, osteoblastos, células del estroma de médula ósea.
Factor de crecimiento, diferenciador de linfocitos B
IL-6
Pirógeno endógeno
Proliferación de queratinocitos
Principal inductora de las proteínas de fase aguda, actúa sinérgicamente con IL-1 y TNF- αααα
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD o Antígeno Leucocitario Humano (HLA = Human Leukocyte
Antigen)
Es la codificación dentro del ADN de un grupo de proteínas polimorfas que constituyen los principales antígenos mediante los cuales el sistema inmunológico de un individuo reconoce sus propias células.un individuo reconoce sus propias células.
Existen antígenos de Clase I (se encuentran en la superficie de todas las células) y de Clase II (se encuentran en la superficie de las células linfoides).
Epítope propio reconocido extraño
INDIVIDUO SANO
FACTORES GENÉTICOS: HLA, TNF, C, Recept, otros
FACTORES FACTORES AMBIENTALES: AMBIENTALES: infecciones, estrés, infecciones, estrés,
costumbres, etccostumbres, etc
Desarrollo de Enfermedad
AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD� Pérdida de Tolerancia a Ag propios
� “Horror autotóxico” Paul Erlich 1900
� Existencia de células y Ab contra Ag � Existencia de células y Ab contra Ag propios normales
� Pérdida del control sobre Células T y B dirigidas contra Ag propios y que producen enfermedad
RESPUESTA INMUNE
ALTERACIÓN EN RECONOCIMIENTO DE AG. PROPIO
AUTOINMUNIDAD
M∅
Destrucción tisular:
AR
LTC
Citotoxicidad
DM-ID
NKc
Citotoxicidad
LES
Cel B
Auto-anticuerpos
LES
MODELOS DE MODELOS DE AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD
� LES
� AR� AR
� VASCULITIS
ARAR
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
HiperplasiaHiperplasiaMembranaMembranasinovialsinovial
NeutrofilosNeutrofilos
AR tempranaAR temprana
CapsulaCapsula
HuesoHueso
MembranaMembranasinovialsinovial
SynoviocitosSynoviocitos
Articulación rodilla NormalArticulación rodilla Normal
CartilagoCartilago
Formación CapilarFormación Capilar
Sinoviocitos Sinoviocitos hipertróficoshipertróficos CélulaTCélulaT Célula BCélula B
AR EstablecidaAR Establecida
l Vellosidadl VellosidadsinovialsinovialExtensaExtensaAngiogénesisAngiogénesis
Célula PlasmáticaCélula Plasmática
PannusPannusHueso erosionadoHueso erosionado
NeutrófilosNeutrófilos
SynoviocitosSynoviocitos
LES: anormalidades LES: anormalidades inmunológicasinmunológicas
� Capacidad de producir auto Ac. Patogénicos.� Falta de regulación por linfocitos T, linfocitos B� Defecto en la depuración de autoantígenos y de
inmunocomplejos.
� ¿ Qué hace a los autoantígenos inmunogénicos ?� ¿ Cómo influencian los factores genéticos en la generación de
auto Ac ?� ¿ Qué hace a los auto Ac patogénicos ?
Preguntas
Cuerpos apoptóticos: fallo en su depuraciónCuerpos apoptóticos: fallo en su depuración
virus Radiación UV drogas
(Antígenos nucleares)
R scavenger
Cuerpos apoptóticos: fallo en su Cuerpos apoptóticos: fallo en su depuración:depuración:
generación de Auto Anticuerpos generación de Auto Anticuerpos Cuerpos apoptósicos(Antígenos nucleares) Auto anticuerpos
(ANAs)
Antígenosnucleares
LTh2Autoreactivos
LBC.plasmática
autoreactivosCDI
- - Falla genes inductores de apoptosis-- Cromosoma 1: locus de suceptibilidad a pérdida de tolerancia a Ag nucleosomales (ratones NWZ)-- Cromosoma 1: locus 1q41’42: genes predisponen a producción de Ac anti cromatina nucleosoma, DNA (humanos)
En suero de pacientes con:- LES: existe DNA que genera Ac.- SS: existe Ro que genera Ac.
Pathogenesis of SLEPathogenesis of SLE
FISIOPATOGENIA DE VASCULITIS:
V. hipocomplementémica
Fisiopatogenia de Vasculitis: Fisiopatogenia de Vasculitis: hipocomplementémicahipocomplementémica
� Ingreso de Ag desconocido (Hptis C)
� Producción de Ab contra Ag solubleFormación de complejos inmunes � Formación de complejos inmunes circulantes (contienen Ag Hptis C)
� Depósito CIC en filtros tisulares (piel, riñones, vasa vasorum, sinovia)
� Activación complemento� Daño tisular
G R A C I A SG R A C I A SG R A C I A SG R A C I A S