NUEVOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DELA DIABETES MELLITUS TIPO 2

HUGO CESAR ARBAÑIL HUAMANJefe de Servicio de Endocrinología

Hospital Dos de Mayo

La fisiopatología de la diabetes tipo 2incluye tres alteraciones principales

páncreas

Deficiencia deinsulina

Adaptado de Buse JB y cols. En: Williams Textbook of Endocrinology. 10a ed. Filadelfia: Saunders, 2003:1427-83;Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Powers AC. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16a ed.Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2152-80; Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.

HiperglucemiaHiperglucemiahígado

Salida excesiva deglucosa

Resistencia a la insulina (disminuciónde la captación de glucosa)

músculoy tejido graso

Progresión natural de la diabetes tipo 2

350300250200150100

50

nivel de insulinanivel de insulina

demanda de insulinademanda de insulina®®

250200150100

500

glucosa englucosa enayunasayunas

glucosa posprandialglucosa posprandial

Glucosa (mg/dl)

DIAGNÓSTICO

Demandarelativa deinsulina

Años-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Disminución de lafunción de las células beta

250200150100

500

Aspectos clínicos Alteraciones macrovasculares

Obesidad TAG Diabetes Hiperglucemia nocontrolada

Alteraciones microvasculares

Función inadecuadade las células beta

Demandarelativa deinsulina

TAG: tolerancia alterada a la glucosa.Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.

Contribuciones relativas de fisiopatologíasdiabéticas con el tiempo

Quienes desarrollandiabetes normalmenteperdieron ~50% de lafunción de las células

beta.

El deterioro de la función de lascélulas beta es el principal factor deprogresión de la enfermedad; no asíel empeoramiento de resistencia a la

insulina.

Tanto la disfunción decélulas beta + resistenciaa la insulina comienzanmuchos años antes del

diagnóstico

Sobreproducción de glucosaSobreproducción de glucosahepáticahepática

DMT2 en etapa tardíaTGC*

Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina

Diagnóstico de DT2TGN*

Disfunción de células betaDisfunción de células beta

100%

100%

10-20-10-15 0 Años

Sobreproducción de glucosaSobreproducción de glucosahepáticahepática

TGN= Tolerancia a la glucosa normal TGC= Tolerancia a la glucosa comprometidaBell D. Treat Ednocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE y cols. Diabetes 2003; 52:102-110; Del Prato S and Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004; 6:719-731. Gastaldelli A y cols. Diabetologia 2004: 47:31-39; Mitrakou A ycols. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB y cols. Am J Med 1985;79S2B:6-12

La función de las células beta es anormal en la diabetestipo 2

♦ Existe una amplia gama dealteraciones funcionales:

• Liberación basal de insulinaen forma oscilante anormal.

• Aumento de los niveles deproinsulina.

• Pérdida de la primera fase dela respuesta de la insulina.

• Respuesta de la segundafase de la insulina esanormal.

• Pérdida progresiva de lamasa funcional de las célulasbeta.

Insulina

(pmol/l)

Alimentos Personas normalesPacientes con diabetes tipo 2**

500

400

300

♦ Existe una amplia gama dealteraciones funcionales:

• Liberación basal de insulinaen forma oscilante anormal.

• Aumento de los niveles deproinsulina.

• Pérdida de la primera fase dela respuesta de la insulina.

• Respuesta de la segundafase de la insulina esanormal.

• Pérdida progresiva de lamasa funcional de las célulasbeta.

* p < 0,05 entre grupos.Buchanan TA. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9;Quddusi S y cols. Diabetes Care 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3.Adaptado de Vilsbøll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.

Insulina

(pmol/l)

Tiempo (min)

200

100

00 60 120 180

En la DM 2 se pierde la primera fase de la respuesta insulinica a glucosa EV

Normal Diabetes tipo 2

60

80

100

120

60

80

100

120

Insulina plasmática (µU/ml)

Insulina plasmática (µU/ml)

n = 9 normal; 9 diabetes tipo 2.Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.

0

20

40

60

-30 0 30 60 90 120Tiempo (min)

0

20

40

60

-30 0 30 60 90 120Tiempo (min)

Insulina plasmática (µU/ml)

Insulina plasmática (µU/ml)

Los pacientes con DM 2 tienen una relaciónproinsulina/insulina aumentada durante el ayuno

p < 0,365

p < 0,001

p < 0,001

* Se muestran los promedios geométricos.Saad MF y cols. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1247-53.

TNG(n = 77)

TAG(n = 46)

Diabetes tipo 2(n = 46)

50100150200250

ND AGA Diabetestipo 2

ND Diabetestipo 2

GPA

(mg/

dl)

Disminución del volumen de las células betaen la diabetes tipo 2

01234

ND AGA Diabetestipo 2

ND Diabetestipo 2

Volu

men

de c

élul

as b

eta

(%)

50100150200250

ND AGA Diabetestipo 2

ND Diabetestipo 2

GPA

(mg/

dl)

ND = no diabéticos; AGA = alteración de la glucosa en ayunas; GPA = glucosa plasmática en ayunas.Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102-10.

01234

ND AGA Diabetestipo 2

ND Diabetestipo 2

Volu

men

de c

élul

as b

eta

(%) Obesos Delgados

Obesos Delgados

Disfunción de las células de los islotes enla diabetes tipo 2

Normal

Células alfaglucagón

Diabetes tipo 2• Menos islotes• Menos células beta/

islotes

Páncreas Páncreas

Células betaInsulina

Tipo decélula

Hormona Acción fisiológica Anomalía en diabetes tipo 2

Célula alfa Glucagón Estimula la producción deglucosa hepática para evitarhipoglucemia

El glucagón no disminuye después decomer; empeora la hiperglucemia

Célulasbeta

Insulina Aumenta la captación de glucosaen el hígado y tejidos periféricos

La respuesta de insulina inadecuada yatrasada contribuye a hiperglucemia

Adaptado con permiso de Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA y cols. N Engl JMed 1970: 283:109-115.

Páncreas Páncreas

EL EFECTO INCRETINAEL EFECTO INCRETINA

El efecto Incretina demuestra la respuesta a laglucosa Oral vs IV

Glucemia Venosa (mmol/L)

Péptido C (nmol/L)

11

5.5

1.5

2.0

Efecto Incretina

Glucosa OralGlucosa IV

**

*

*

**

Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Glucemia Venosa (mmol/L)

Tiempo (min)

Péptido C (nmol/L)

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

Tiempo (min)02 02

**

*

El Efecto Incretina se ve reducido en pacientescon Diabetes Tipo 2

60

80

Insulina (mU/L)

60

80Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control

Glucosa IntravenosaGlucosa Oral

0

20

40

Insulina (mU/L)

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

** * ** * *

0

20

40

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

**

*

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Las dos incretinas principales son GLP-1 y GIP

♦ Se han identificado dos incretinas principales:• Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

– Sintetizada y liberada desde las células L del íleo– Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto

gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón– Las acciones son mediadas por receptores

• Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)– Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno– Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas;

también actúa sobre los adipocitos– Las acciones son mediadas por receptores

♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efectoincretina

♦ Se han identificado dos incretinas principales:• Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)

– Sintetizada y liberada desde las células L del íleo– Múltiples sitios de acción: células y pancreáticass, tracto

gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón– Las acciones son mediadas por receptores

• Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)– Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno– Sitio de acción: predominantemente las células pancreáticas;

también actúa sobre los adipocitos– Las acciones son mediadas por receptores

♦ El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efectoincretina

Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.;Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.

Células L(ileum+ colon)

Proglucagon

Células K(yeyuno)

ProGIP

Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP

GLP-1 [7-37]

GLP-1 [7-36NH2]

ProGIP

GIP [1-42]

Los niveles de GIP son normales tras la administraciónde glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2

Pacientes conDiabetes Tipo 2

GIP (pg/mL)

2000

2500

2000

2500Sujetos Control

Glucosa OralGlucosa IV

500

GIP (pg/mL)

Tiempo (min)

0

500

1000

1500

60 120 18002

Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

Tiempo (min)

0

1000

1500

60 120 18001 0201

* * * **

**

Los niveles posprandiales de GLP-1 se venreducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2

20

15

Comida

GLP

-

1 (pmol/L)

Tolerancia Normal a la GlucosaTolerancia Alterada a la GlucosaDiabetes Tipo 2

*15

10

5

00 60 120 180 240

Tiempo (min)

GLP

-

1 (pmol/L)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

La infusión continua de GLP-1 redujo notablemente lasconcentraciones diurnas de glucosa

Glucosa (mmol/dL)

180

216

252

288

Salina (pacientes con diabetes)GLP-1 (pacientes con diabetes)Control (sujetos sin diabetes)

Glucosa (mmol/dL)

Tiempo (hora)

Desayuno Almuerzo Snack

0

36

72

108

144

180

24 2 4 6 8 10 12 1422 16 18

N = 14; Infusión IV de GLP-1 (1,2 pmol/min/kg).Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.

La glucemia se eleva rápidamente tras ladiscontinuación de la infusión de GLP-1 en laDiabetes Tipo 2

Glucosa (mmol/L)

10

12

14

16Discontinuación dela infusión de GLP-1

GLP-1Salina

Glucosa (mmol/L)

Tiempo (hora)

0

2

4

6

8

10

24 2 4 6 8 10 12 1422 16

Desayuno Almuerzo ColaciónInfusión de GLP-1

N = 14; Sólo se muestran los datos de pacientes con DMT2.Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.

Acciones y Efectos de GLP-1Acciones y Efectos de GLP-1

Efectos del GLP-1 en humanos: Descripcióndel Rol Glucorregulador de las Incretinas

Estimula la saciedad yreduce el apetito

Células alfa:↓ Secreción

posprandial de glucagón

GLP-1 segregado antela ingesta de alimentos

Células beta:Mejora la secreción de

insulina dependiente deglucosa

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.;Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Hígado:reducción de la

producción hepática deglucosa

Células alfa:↓ Secreción

posprandial de glucagón

Estómago:Ayuda a regular elvaciado gástrico

Los efectos de GLP-1 son glucodependientesen la Diabetes Tipo 2

Glucagón (pmol/L)

300

200

Insulina (pmol/L)

Glucosa (mg/dL)

270

*

20

PBOGLP-1

PBOGLP-1

PBOGLP-1

PlaceboGLP-1

N = 10; Media ±SEM; *P <.05.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.

Glucagón (pmol/L)

200

100

0Insulina (pmol/L)

Tiempo (min)-30 0 60 120 180 240

*** **

* **

Glucosa (mg/dL)

180

90

0-30 0 60 120 180 240

*

*

**

* * *

Tiempo (min)-30 0 60 120 180 240

10

0

Tiempo (min)

****

La glucosa estimula la secreción de insulina

↑ATP/ADP

Canal deK/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

Ca2+

Receptorde GLP-1

Gránulosde insulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportador deglucosa

Liberaciónde insulina

Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Canal deK/ATP

Canal deCa2+ voltaje-dependiente

Se libera una cantidad limitada de insulina en respuestaa la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausenciade glucosa

Transportadorde glucosa

Receptorde GLP-1

cAMP

ATP

Ca2+

Gránulos deinsulina

Célula β Pancreática

Liberación deinsulina

Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84:3434-3438.; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. PflugersArch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 songlucodependientes

↑ATP/ADP

Canal deK/ATP

Canal de Ca2+

voltaje-dependiente

Ca2+

Receptorde GLP-1

Gránulos deinsulina

Célula β Pancreática

↑ATP/ADP

Transportadorde glucosa cAMP

ATP

Ca2+

Liberaciónde insulina

Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.;MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

La inyección subcutánea de GLP-1 retrasó elvaciado gástrico en la Diabetes Tipo 2

Comida LíquidaInyección SC de GLP-1

Volumen Gástrico (mL)

* *

*300

400

500

PlaceboGLP-1

Tiempo (min)

Volumen Gástrico (mL)

*

*

0

100

200

-30 0 60 120 180 24030 90 150 210

Media ± SEM; N = 7; *P <.0001.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.

GLP-1 activó la neogénesis de las células β enun Modelo de Ratas con Diabetes

Ratas Diabéticas No Tratadas Ratas Diabéticas Tratadas con GLP-1

Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.

Tinción Inmunohistoquímica de Insulina en Ratas de 7 Días de Edad

GLP-1 ejerce múltiples acciones en pacientescon Diabetes Tipo 2

♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2ha sido asociada con:• Menor hiperglucemia en ayunas• Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas• Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada• Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad

secretora de insulina• Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso• Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6

semanas)

♦ La administración de GLP-1 a pacientes con diabetes tipo 2ha sido asociada con:• Menor hiperglucemia en ayunas• Excursiones de la glucosa posprandial normalizadas• Supresión de la secreción de glucagón inadecuadamente elevada• Mejor grado de respuesta de las células β y máxima capacidad

secretora de insulina• Menor ingesta de alimentos y pérdida de peso• Reducciones significativas en la HbA1c (infusión continua de 6

semanas)

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.

El potencial terapéutico de GLP-1 se velimitado por su rápida inactivación

Rápida inactivación (DPP-IV),Vida media de eliminación corta (~1-2

min)

GLP-1 debe administrarse en formacontinua (infusión)

GLP-1 debe administrarse en formacontinua (infusión)

Inconveniente para tratar unaenfermedad crónica como la diabetes

tipo 2

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Enfoques actuales basados en GLP-1 paramejorar el control glucémico

♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos)• Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina• Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de

GLP-1– Exenatida

♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena• Inhibidores de DPP-IV

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

♦ Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos)• Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-IV

– Análogos de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina• Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de

GLP-1– Exenatida

♦ Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena• Inhibidores de DPP-IV

Resumen de fisiopatologías diabéticas

♦ Disfunción de células de los islotes• Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células

alfa (producción de glucagón)• La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo

2• La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico• Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las

células de los islotes♦ Resistencia a la insulina

• La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico• Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve

empeoramiento de la resistencia a la insulina• La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa

♦ Sobreproducción de glucosa hepática• La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los

islotes y resistencia a la insulina

♦ Disfunción de células de los islotes• Ocurre disfunción de células beta (producción de insulina) y células

alfa (producción de glucagón)• La disfunción comienza años antes del diagnóstico de la diabetes tipo

2• La disfunción es progresiva antes y después del diagnóstico• Los defectos de las incretinas contribuyen a la disfunción de las

células de los islotes♦ Resistencia a la insulina

• La resistencia a la insulina comienza años antes del diagnóstico• Después del diagnóstico de la diabetes tipo 2 hay un leve

empeoramiento de la resistencia a la insulina• La resistencia a la insulina reduce la captación y uso de glucosa

♦ Sobreproducción de glucosa hepática• La sobreproducción es resultado de la disfunción de células de los

islotes y resistencia a la insulina

MUCHAS GRACIAS