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Breve repaso de los conceptos bsicos

en estudios de dao miocrdico con RMN

Medios de contraste en resonancia magntica cardiaca. Qu debo saber?

Begoa Igual Muoz. Hospital Universitario y Politcnico La Fe, Valencia.

ndice

Leccin terica ................................................................................................................................................. 2

1. Introduccin ....................................................................................................................................... 2

2. Algunos conceptos de fsica y qumica que debemos conocer ......................................................... 2

3. Tipos de contrastes y propiedades .................................................................................................... 5

3.1. Agentes de distribucin extracelular .................................................................................. 7

3.2. Agentes intravasculares ................................................................................................... 11

3.3. Agentes especficos de necrosis. NACA ......................................................................... 13

4. Aplicaciones distintas a la resonancia magntica ........................................................................... 14

Bibliografa ...................................................................................................................................................... 16

Imgenes ......................................................................................................................................................... 19

Tablas .............................................................................................................................................................. 22

Anexos ............................................................................................................................................................. 26

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Leccin terica

1. Introduccin

La incorporacin de los medios de contraste a los estudios de resonancia magntica (RM) revolucion

las aplicaciones clnicas de esta tcnica. La utilizacin de los medios de contraste proporciona un aumento

en las diferencias de intensidad de seal entre el tejido sano y patolgico, lo que mejora la capacidad

diagnstica de la RM. El objetivo de esta leccin es adentrarnos en el conocimiento de los medios de

contraste que utilizamos habitualmente en RM cardiaca con el objetivo de reconocer con claridad sus

beneficios, advertir sus reacciones adversas y fomentar su utilizacin racional; todo ello nos va a permitir

apreciarlos como lo que son, una de las mejores herramientas que tenemos para visualizar in vivo el proceso

de perfusin de primer paso, cintica del contraste y realce tardo del miocardio con las implicaciones clnicas

que esto conlleva.

2. Algunos conceptos de qumica y fsica que debemos conocer

Para conseguir el objetivo que nos hemos propuesto debemos recordar algunas nociones de qumica, fsica y

farmacologa que nos sern muy provechosas.

Por ejemplo, cuntos de nosotros podramos realmente diferenciar y utilizar correctamente el trmino de

osmolaridad y osmolalidad? Con osmolaridad nos referimos al nmero de moles de soluto por litro de

disolvente, preferible tal vez al de osmolalidad que se refiere al nmero de moles de soluto por kilo de

disolvente. El prefijo osmo indica la variacin de la presin osmtica en las clulas que se producir al

introducir la disolucin en el organismo y es responsable de muchos de los efectos de un contraste. Para

calcular la osmolaridad de un soluto en una disolucin debemos calcular el nmero de moles y dividirlo por el

volumen del disolvente en litros.

Pero qu es un mol? Lo definimos como la cantidad de unidades elementales de una sustancia que

contiene las mismas unidades que 12 g de carbono 12 y se calcula dividiendo los gramos por el peso

molecular de esa misma sustancia.

Pero quin recuerda el concepto de peso molecular? El peso molecular se calcula sumando las

masas atmicas relativas de los elementos que constituyen dicha sustancia. Se mide en gramos/mol, Dalton

o unidades de masa atmica.

Otro concepto diferente es el de nmero atmico, que refleja el nmero total de protones que tiene el

tomo. Tiene importancia para el yodo, ya que influye en su capacidad para absorber la radiacin. Todos los

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tomos de una sustancia se caracterizan por tener el mismo nmero de protones (el nmero atmico). Sin

embargo, es posible que existan dentro de un mismo elemento tomos con diferente nmero de neutrones y,

por tanto, distinto nmero msico. stos son los istopos de un mismo elemento, que se caracterizan por

tener el mismo nmero atmico y diferente nmero msico. Los istopos, como todos sabemos, son la

principal fuente de contraste en medicina nuclear.

Otro trmino que se utiliza habitualmente cuando nos referimos a los medios de contraste es el de

viscosidad que es una medida de las propiedades del flujo de las soluciones. Repercute en la velocidad

mxima de inyeccin y se expresa en mili pascales por segundo. La viscosidad depende principalmente del

tamao de la molcula, de la concentracin de la solucin y de la temperatura del contraste en el momento

de su administracin. Al aumentar la temperatura, disminuye la viscosidad, mientras que un incremento en la

concentracin de la solucin y en el tamao de la molcula aumenta la viscosidad de la misma.

Otro concepto que debemos conocer por su especial importancia en resonancia magntica es el de la

relajatividad de los medios de contraste. Este concepto va a ser fundamental en el tema que nos ocupa,

porque refleja la capacidad que tienen los contrastes para variar los tiempos de relajacin de los espines ms

prximos cuando stos estn sometidos a un campo magntico. Es importante recordar que un espn es

cualquier tomo con un nmero impar de protones o electrones que posee carga elctrica y es capaz de

interactuar con un campo magntico. A efectos de resonancia magntica, se considera fundamentalmente la

cintica de los espines de los tomos de hidrgeno contenidos en las molculas de agua por ser los ms

abundantes.

Es por todos conocido que los espines cuando estn sometidos a un campo magntico fijo (B0) cambian su

trayectoria aleatoria de giro alrededor del ncleo y giran o precesan ordenadamente de forma paralela o anti

paralela a B0, lo que se denomina estar en fase. Si se aplica mediante un pulso de radiofrecuencia un campo

magntico perpendicular a B0 (lo llamaremos B1) los espines se alinean en torno a este nuevo campo

magntico que hemos creado y dejan de estar en fase. Si este campo magntico temporal que hemos creado

cesa repentinamente, va a suceder que los espines gradualmente vuelven a su fase de alineacin con B0

que es su posicin ms favorable. Nos encontramos con que inmediatamente tras el pulso de radiofrecuencia

la alineacin transversal o magnetizacin transversal de los espines es mxima y la longitudinal mnima.

La grfica que representa el tiempo que tarda la magnetizacin transversal en desaparecer al cesar el pulso

o lo que el tejido tarda en recuperar su magnetizacin longitudinal es una curva exponencial en la que el T1

representa el tiempo en el que el tejido recupera el 0,63 de su magnetizacin longitudinal(1). Los tejidos

que se recuperan lentamente tienen un T1 largo como msculo, mientras que los que se recuperan pronto

tienen un T1 corto como la grasa. Este tema va a ser tratado con detalle durante el curso, pero es necesario

introducir el concepto para comprender lo que significa la relajatividad de un agente de contraste.

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Los agentes de contraste modifican las tasas de relajacin nuclear y permiten diferenciar tejidos con

propiedades fsico-qumicas similares. La eficiencia con la que acta un agente de contraste se expresa(2), en

trminos de su relajatividad longitudinal (R1) y transversal (R2). Esta medida representa la variacin en el

T1 o el T2 por Mol de contraste en el tejido y se expresa en mM-1s-1.

La frmula que utilizamos para calcularla representa la relacin entre la pendiente de la curva de relajacin

en el tejido con contraste versus el tejido sin contraste en funcin de la concentracin de contraste:

1/T1 o T2 del tejido con contraste = 1/T1 o T2 del tejido sin contraste x (R1 o R2) x Mol de contraste

La mayor parte de los agentes de contraste afectan tanto a R1 como a R2 y segn la relacin entre estos

parmetros se clasifican como contrastes positivos o negativos. Si R2/R1 < 2 el contraste es positivo o T1

relajante mientras que si R2/R1 > 2 el contraste es negativo o T2 relajante. En este curso nos interesan

fundamentalmente los agentes positivos en los que predomina la capacidad de acortar el T1 sobre la

capacidad de acortar el T2. Estos contrastes positivos son tpicamente quelatos paramagnticos de gadolinio

o manganeso con efecto R1 predominante aunque tambin acortan el T2 por lo que nos podemos encontrar,

debido al hecho de que el T1 es ms largo que el T2 que inmediatamente tras la administracin sea ms

patente el efecto R2, mientras que cuando el tiempo tras la administracin es mayor y la concentracin

menor, predomina el efecto R1. Los agentes negativos con mayor R2 tambin se denominan contrastes

de susceptibilidad magntica debido a que cuando su concentracin en el tejido es alta se produce una

prdida de la magnetizacin longitudinal, que rompe la homogeneidad del campo magntico produciendo

imgenes hipointensas en secuencias potenciadas en T2 e incluso en T1. Tericamente, a mayor R1 mayor

capacidad para diferenciar el tejido sano del patolgico en secuencias potenciadas en T1.

En los estudios cardiacos la evidencia clnica acerca de la superioridad de los diferentes contrastes es

escasa. Se ha publicado recientemente un estudio multicntrico que incluye 566 pacientes con infarto agudo

o crnico en el que la administracin de una dosis de 0,2 mmol de gadoversetamida mostr la mxima

sensibilidad para la deteccin de necrosis(3).

Es posible que el desarrollo y optimizacin de secuencias que permitan la deteccin y cuantificacin de

pequeas cantidades de fibrosis miocrdica aumente tambin el inters por el desarrollo o seleccin de

contrastes de elevada relajatividad longitudinal.

En la Figura 1 se muestra el acortamiento del T1 en funcin de la concentracin de contraste para los

agentes ms habituales(4).

La relajatividad de los medios de contraste depende fuertemente de su estructura molecular. Sin embargo, el

contraste entre el tejido sano y el enfermo va a depender no solo de la relajatividad sino tambin de la dosis

que administremos, de la velocidad a la que lo hagamos y de la vida media del contraste.

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La vida media de cada contraste es una de sus propiedades intrnsecas y expresa el tiempo necesario para

que un contraste reduzca su concentracin a la mitad tras ser administrado a un paciente. Es un fenmeno

relacionado con diversos procesos de desintegracin y eliminacin. Su conocimiento y sus implicaciones en

imagen son muy relevantes.

La presencia en nuestros servicios de bombas de inyeccin con dos cabezales y fcilmente programables en

flujos y volmenes nos permite seleccionar la velocidad y flujo ms adecuado para la estructura y patologa

que queremos visualizar.

3. Tipos de contrastes y propiedades

En resonancia magntica se utilizan fundamentalmente en la prctica clnica contrastes derivados del

gadolinio, aunque tambin se han desarrollado contrastes que utilizan otro tipo de molculas con el objetivo

fundamental de aumentar su especificidad histolgica o de aumentar su permanencia en el espacio

intravascular.

En este captulo expondremos las caractersticas de los diferentes tipos de contraste: sus molculas,

caractersticas farmacocinticas y reacciones adversas.

Debemos saber que la mayor parte de los contrastes que se utilizan en resonancia magntica cardiaca estn

basados en molculas de gadolinio (Gd).

El Gd es un metal del grupo de los lantnidos del sistema peridico con una elevada capacidad

paramagntica y mxima capacidad de atraccin de los neutrones, ambas, caractersticas muy importantes

para ser un buen material de contraste. En su estado libre es un metal muy txico. Resulta necesario quelarlo

para evitar la toxicidad del Gd libre y utilizarlo en la prctica clnica. Se han desarrollado mltiples frmulas en

las que se liga el Gd a diferentes quelantes orgnicos. Las caractersticas farmacolgicas de los diferentes

preparados de los quelatos de Gd dependen de su molcula que condiciona su peso molecular, su ionicidad.

Estas caractersticas van a condicionar como veremos posteriormente su vida media y su estabilidad. Los

quelatos de gadolinio pueden tener estructural lineal o cclica. Los compuestos macro cclicos forman

grandes anillos en los que el gadolinio ocupa el centro de la estructura. En la Figura 2 pueden observarse las

caractersticas diferenciales de estos dos tipos de compuestos(5).

La estabilidad de los quelatos de Gd se relaciona con su estructura, que puede ser lineal o macrocclica.

Los compuestos macrocclicos Dotarem, Multihance y Prohance fijan el ion de gadolinio ms fuertemente

que los de estructura lineal. Un ion ms fuertemente fijado al ligando evita la liberacin de Gd libre que

permanece aprisionado en la estructura macrocclica despus de la inyeccin con lo que la estabilidad de los

compuestos es mayor(5,6), una mayor estabilidad molecular del quelato gadolinio se ha relacionado tambin

con un riesgo disminuido de fibrosis sistmica nefrognica.

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Respecto a la carga inica, los quelatos de Gd pueden ser inicos o no inicos. Los quelatos de Gd inicos

contienen iones o cargas elctricas Magnevist, Multihance, Dotarem que no estn presentes en los no

inicos. La ionicidad aumenta la estabilidad de su molcula, pero tambin su solubilidad en compuestos

polares como el agua.

El Gd tiene siete electrones impares, lo que le confiere un alto poder paramagntico para aumentar la

intensidad del campo magntico en la vecindad de su molcula. Esta propiedad del Gd lo convierte un agente

que favorece la relajacin longitudinal de los protones prximos a la molcula acortando el T1. Los quelatos

de Gd tienen un comportamiento farmacocintico similar al contraste yodado, pero la principal diferencia

radica en la magnitud de su efecto. Mientras que en los estudios radiogrficos y de tomografa computarizada

lo que se ve y se analiza es directamente la molcula de yodo, en la RM lo que se analiza al administrar

quelatos de Gd es el efecto paramagntico del Gd sobre los protones adyacentes, de manera que un solo

tomo de Gd modifica los tiempos de relajacin de muchos protones adyacentes.

La elevada sensibilidad de la RM a los efectos del Gd permite utilizar menores dosis de contraste

(comparando con las que se suelen utilizar con los contrastes yodados en la TC) y adems detectar

pequeas reas de realce en los estudios de RM (Tabla 1)(6).

En el Anexo se muestran los compuestos qumicos que se utilizan en la actualidad, a qu grupo de contraste

pertenecen y en que situacin de utilizacin clnica (comercial o experimental ) se encuentran.

3.1. Agentes de distribucin extracelular

La mayora de los quelatos de Gd son medios de contraste extracelulares inespecficos. Los medios de

contraste basados en Gd de distribucin extracelular se llaman as porque son hidrfilos, no se unen a

protenas ni a receptores, se eliminan por la orina sin metabolizar y se consideran marcadores del espacio

intersticial. Los quelatos de Gd tienen un peso molecular bajo y desde el espacio intravascular pasan

rpidamente, a travs de los capilares, al espacio intersticial; no atraviesan la barrera hematoenceflica ni las

membranas celulares intactas y se eliminan por filtracin glomerular pasiva, con una vida media en el plasma

de 15 a 30 minutos. Menos del 0,1% de la dosis administrada se elimina a travs de las heces y la

eliminacin completa del organismo se produce en las seis primeras horas desde su administracin(7,8).

La concentracin de las preparaciones de estos quelatos de Gd comercialmente disponibles es de 0,5 y 1

molar. La farmacocintica y biodistribucin de los diferentes quelatos de Gd de distribucin extracelular son

similares.

Los medios de contraste basados en Gd de distribucin extracelular se llaman as porque son hidrfilos, no

se unen a protenas ni a receptores, se eliminan por la orina sin metabolizar y se consideran marcadores del

lquido extracelular. Los quelatos de Gd tienen un peso molecular bajo y desde el espacio intravascular

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pasan rpidamente, a travs de los capilares, al espacio intersticial; no atraviesan la barrera

hematoenceflica ni las membranas celulares intactas y se eliminan por filtracin glomerular pasiva, con una

vida media en el plasma de 15 a 30 minutos. Menos del 0,1% de la dosis administrada se elimina a travs de

las heces y la eliminacin completa del organismo se produce en las seis primeras horas desde su

administracin(7,8).

3.1.1. Dosis y rango de administracin

Debido a las caractersticas paramagnticas del gadolinio hay que tener en cuenta que el efecto de contraste

no va a depender slo de la dosis administrada, sino tambin de la concentracin existente en el tejido

diana en el momento de la adquisicin de la secuencia de RM tras el contraste (fase precoz o tarda) y en la

optimizacin de los parmetros de adquisicin de las secuencia. Esto supone una caracterstica

diferencial de los agentes de contraste en resonancia magntica frente a los utilizados en otras modalidades

de imagen y debe ser tenido en cuenta cuando la imagen se interpreta desde el punto de vista clnico.

La administracin de quelatos de Gd en la mayora de los casos es por va intravenosa. La dosis estndar de

Gd intravenoso es de 0,1 mmol/kg de peso, que equivale a 0,2 mL/kg de contraste cuando el contraste es 0,5

molar, que es lo ms frecuente(7,8). La forma de administracin es en embolada, manual o mediante un

inyector compatible con el equipo de RM, a una velocidad de inyeccin media de 2-3 ml/s, seguida de la

inyeccin intravenosa de al menos 20 ml de suero salino.

En los estudios dinmicos de RM, el contraste debe administrarse mediante inyector para asegurar la

homogeneidad de la embolada durante todo el tiempo de la inyeccin. Esto es especialmente importante en

los estudios en los que se realizar un anlisis de las curvas de captacin y del comportamiento cintico del

Gd, como ocurre en las tcnicas de mapeo de T1.

En los estudios cardiacos no existe consenso sobre cules son las mejores dosis de contraste o las pautas

de inyeccin ptimas. La mayora de los autores utilizan para la perfusin miocrdica una dosis baja de 0,05

mmol/kg (0,1 ml/kg) administrada en embolada con inyector a una velocidad de 3-5 ml/s seguida de la

inyeccin en bolo de 20-30 ml de suero salino.

En los estudios de viabilidad, la dosis de contraste es crucial para una visualizacin adecuada del infarto(9) la

dosis recomendada es de 0,2 mmol por kilogramo de peso. Tambin se ha reportado en un estudio reciente(3)

que la mayor sensibilidad en el diagnstico del infarto se obtiene con 0,2 mmol/kg de gadoversetamida.

Aunque es posible que la administracin de dosis bajas de contraste tengan como consecuencia un realce

insuficiente, hay que poner en perspectiva estas observaciones, no slo por el coste y por el posible

incremento del riesgo de fibrosis sistmica nefrognica, sino tambin porque la utilizacin de dosis altas de

contraste puede alargar la exploracin al aumentar el tiempo de lavado del contraste o dificultar, si no se

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tiene en cuenta este detalle, la deteccin de pequeos infartos subendocrdicos. Por esa razn en la

actualidad la tendencia es administrar dosis ligeramente menores.

En los estudios de angiografa las dosis de contraste suelen ser tambin mayores (0,2-0,3 mmol/kg) para

prolongar el tiempo de realce arterial sin realce venoso. La administracin del contraste en los estudios

angiogrficos debe realizarse a travs de una vena antecubital derecha para reducir la tendencia a la prdida

de seal en el origen de los grandes vasos que ocurre, a veces, por el efecto de susceptibilidad que ocasiona

el acmulo del Gd en la vena braquioceflica izquierda.

Adems de la va intravenosa, el Gd puede administrarse por va arterial, intratecal, oral o articular.

Es conveniente valorar las vas aprobadas para cada producto.

3.1.2. Optimizacin de parmetros de adquisicin

Tras la administracin de quelatos de Gd, los estudios de RM se hacen obteniendo secuencias potenciadas

en T1, que son las que permiten analizar las modificaciones de intensidad que provocan los contrastes

paramagnticos. Los parmetros de adquisicin de las secuencias potenciadas en T1 son variables y

dependen principalmente de las caractersticas del equipo de RM, la potencia del campo magntico, los tipos

de secuencias y las diferentes casas comerciales.

Las modificaciones de la intensidad de seal en los tejidos tras la administracin de quelatos de Gd pueden

analizarse en diferentes momentos tras la adquisicin. Puede, en primer luga, analizarse la perfusin

miocrdica de primer paso, que se comienzan a adquirir inmediatamente tras la administracin y en las que

se visualiza el primer paso del contraste al miocardio. Esto se realiza habitualmente con secuencias rpidas

de eco de gradiente (fast spoiled gradient-echo/GE o balanced steady-state-free-precession/ b-SSFP) o con

secuencias de eco planar (echo planar imaging EPI) optimizadas con la mxima resolucin temporal y

espacial para asegurar la correcta evaluacin de la perfusin miocrdica.

El otro tipo de secuencias en los que se utiliza contraste es en las de realce tardo de gadolinio, en las que se

utilizan secuencias segmentadas de eco de gradiente con un pulso de inversin de la seal del miocardio. Se

realizan con sincronizacin electrocardiogrfica y se obtienen en distole cada latido o mejor an (en funcin

del ritmo cardiaco y de la capacidad de apnea del paciente) cada dos latidos para permitir de esta forma la

recuperacin de la magnetizacin longitudinal antes del nuevo pulso de inversin.

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3.1.3. Efectos adversos

El gadolinio libre (Gd3+) es muy txico debido a su tendencia a precipitar y a depositarse en el hgado,

linfticos y mdula sea. El Gd quelado se tolera muy bien tanto a dosis bajas como altas; la incidencia de

efectos adversos (0,07-2,4%) resulta muy inferior a la descrita para los efectos secundarios de los contrastes

yodados.

La mayora de los efectos txicos del Gd quelado son leves e incluyen cefalea (3,6%); dolor, frialdad y

quemazn en el sitio de la inyeccin (3,6%); nuseas (1,5%); vmitos (0,6%); y erupcin cutnea (0,3%).

La incidencia de reacciones anafilcticas graves resulta excepcional (0,001-0,1%)(8).

La probabilidad de una lesin grave por la extravasacin del contraste en el sitio de la inyeccin es mucho

ms baja que para una dosis equivalente de contraste yodado, ya que el Gd quelado es mucho menos txico

para la piel y el tejido celular subcutneo que el contraste yodado(9).

Los medios de contraste basados en el Gd extracelular se consideran seguros y no nefrotxicos a dosis

menores o iguales a 0,3 mmol/kg de peso. Esto llev a sugerir que los quelatos de Gd podran reemplazar a

los contrastes yodados en los estudios radiolgicos (TC y angiografa) de pacientes con disfuncin renal. Sin

embargo, el Comit de Seguridad de medios de contraste de la Sociedad Europea de Radiologa

Genitourinaria ha publicado recientemente un artculo de revisin en el que concluye que el uso de quelatos

de Gd en dosis equivalentes a las que se utilizan de contraste yodado es ms nefrotxico que este ltimo en

pacientes con insuficiencia renal(10).

3.1.4. Fibrosis sistmica nefrognica

La fibrosis sistmica nefrognica (FNS) fue reconocida por primera vez en 1997 en 15 pacientes dializados y

se describe en el 2000(11). Este trastorno poco frecuente y muy debilitante, se caracteriza por el

engrosamiento extenso y endurecimiento de la piel, asociada con la presentacin de ppulas eritematosas

que se unen en placas eritematosas, o de color caf, con una apariencia de "piel de naranja". En algunas

ocasiones, se describen tambin ndulos. Se pueden desarrollar contracturas articulares, convirtiendo

progresivamente los pacientes en dependientes de una silla de ruedas. Los pacientes a menudo se quejan

de, prurito y dolores agudos. Las extremidades distales son las ms comnmente comprometidas, seguido

por el tronco. Las lesiones son tpicamente simtricas. Vale la pena sealar que la cara y el cuello casi nunca

participan.

La FNS siempre ocurre en los pacientes con enfermedad renal terminal grave o enfermedad renal crnica

(TFG < 30 ml/min/1,73 m2)(12,13), por lo general, en aquellos que requieren un tratamiento de dilisis.

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La FNS puede ocurrir en todos los grupos de edad y no hay predileccin por una regin geogrfica, raza o

gnero. Hasta ahora, no existe un tratamiento reconocido para la FNS. Se ha sugerido que mejorar la funcin

renal puede hacer ms lento el desarrollo de la enfermedad y en algunos casos puede invertir su curso. El

mecanismo de esta enfermedad, altamente debilitante, sigue siendo desconocido. La literatura actual sugiere

una etiologa multifactorial(14).

En la actualidad hay varios factores clnicos probablemente asociados a la fibrosis nefrognica

(Tabla 2)(15). En 2006, dos equipos europeos de forma independiente sugirieron una relacin entre la

administracin de quelatos de gadolinio (Gd) utilizados como medios de contraste para resonancia magntica

nuclear (RMN) y la aparicin de FNS en pacientes con insuficiencia renal. Varios anlisis retrospectivos,

fueron realizados posteriormente y confirmaron este vnculo temporal(15).

El tiempo de aparicin de los sntomas oscila entre unos pocos das y pocos aos despus de la exposicin

al quelato de gadolinio. La mayora de los casos publicados se produjo dentro de los 3 meses posteriores a la

administracin(16).

Este probable vnculo entre los medios de contraste que contienen quelatos de gadolinio y la FNS en

pacientes con insuficiencia renal debe ser tenido en cuenta por los radilogos y los especialistas, que

realizan estudios en pacientes en estadio 4 y 5 de insuficiencia renal crnica.

Hay dos categoras generalmente reconocidas de quelatos de gadolinio: molculas macrocclicas donde se

encierra el Gd3+ en una cavidad preorganizada formada en el interior de las ligaduras(14), y las molculas

lineales de cadena abierta(14). Los quelatos de gadolinio difieren en sus constantes de estabilidad

termodinmica y en su estabilidad cintica. En general, los estudios preclnicos y ex vivo han sugerido que

las molculas macrocclicas son ms estables que las molculas lineales.

En diciembre de 2007, el Grupo Asesor Cientfico del Comit de Medicamentos de Uso Humano inform

que el riesgo de desarrollar FNS depende del tipo de agente de contraste con gadolinio utilizado de forma

que los quelatos de gadolinio pueden ser clasificados como de ligero, moderado o alto riesgo.

Los diferentes tipos de contraste, su perfil de riesgo y las precauciones a tener en cuenta en la administracin

se muestran en la Tabla 3.

3.1.5. Embarazo y lactancia

Los quelatos de Gd atraviesan con facilidad la placenta. Si se administran a una mujer embarazada, puede

verse el contraste en la vejiga del feto a los pocos minutos de su inyeccin; desde la vejiga fetal el contraste

pasa al lquido amnitico, el feto lo deglute con el contraste, que pasa inalterado a su tubo digestivo, de ah a

la circulacin fetal y de nuevo tras filtracin glomerular a la vejiga.

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Muchos autores recomiendan evitar la administracin de quelatos de Gd en mujeres embarazadas y

slo utilizarlos en casos en los que el beneficio potencial de su administracin justifique el riesgo y siempre

tras obtener el consentimiento informado.

Los niveles de quelatos de Gd detectados en la leche materna de mujeres a las que se les ha administrado

contraste de Gd son muy bajos. Cuando el contraste de Gd es deglutido con la leche materna por el beb,

slo una pequea cantidad del contraste es absorbida desde el intestino. La cantidad de quelatos de Gd en el

intestino del beb con lactancia materna es menor de un 1% de la dosis de contraste intravenoso

recomendada para los nios(12). Algunos autores recomiendan, no obstante, suprimir la lactancia 24 horas

antes de la administracin del contraste de Gd a la madre.

Sin embargo, los prospectos de los preparados comerciales de contrastes basados en Gd recomiendan

suprimir la lactancia 24 horas antes de la administracin del contraste, no utilizarlo durante el embarazo a

menos que no haya disponible una alternativa adecuada y emplearlo slo tras una cuidadosa valoracin del

riesgo/beneficio en neonatos y nios menores de un ao, por presentar este grupo de pacientes una funcin

renal inmadura.

3.2. Agentes intravasculares

Este tipo de contrastes se ha desarrollado fundamentalmente para aplicaciones cardiovasculares y

comprende agentes de contraste pertenecientes a dos grupos.

En primer lugar, se trata de derivados de gadolinio en los que se ha conseguido mediante diferentes

estrategias aumentar su permanencia en el espacio intravascular y, en segundo lugar, molculas

paramagnticas ultramicroscpicas de xidos de hierro.

3.2.1. Agentes intravasculares basados en gadolinio

La propiedad de mantenerse en los vasos y no difundir al espacio intersticial se ha conseguido aumentando

el tamao de su molcula, lo que regula el paso del agente al endotelio capilar. Por ejemplo, el endotelio

capilar del miocardio permite nicamente el paso de molculas de pequeo tamao como el GD-DTPA

(590 Da); sin embargo, los capilares renales estn fenestrados, permitiendo de esta forma el paso de

molculas ms grandes de hasta 20.000 Da. Debido a esto, cualquier agente de contraste con molculas de

mayor tamao no difundira al espacio intersticial miocardio pero, sin embargo, s que podra ser excretado

por el rin. Las molculas ms grandes (mayores de 70.000 Da) no pasan el filtro renal y deben

metabolizarse antes de excretarse. El proceso de metabolizacin de estas molculas va a consistir

fundamentalmente en convertirlas en sustancias ms hidrosolubles que puedan ser fcilmente excretadas.

La excrecin de estas sustancias a nivel renal va a depender de su ionicidad o carga elctrica y del PH

del entorno.

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Por estas razones, las estrategias que se han utilizado para desarrollar estos contrastes han consistido en la

sntesis de quelatos de gadolinio de elevado peso molecular o la sntesis de quelatos unidos de forma

reversible a protenas, consiguiendo as aumentar la permanencia del contraste en el espacio intravascular,

pero cuando la unin a la protena desaparece, el tamao de la molcula disminuye y la eliminacin renal se

acelera. Se trata de agentes agentes intravasculares semiendgenos como el gadofosveset trisodium

(Angiomark)(17).

3.2.2. Molculas paramagnticas de xidos de hierro

En segundo lugar, se han desarrollado otros tipos de agentes de contraste intravasculares cuya molcula

principal no es el gadolinio. Se trata de molculas paramagnticas ultramicroscpicas de xidos de hierro

(USPIO) con un tamao de 50 y 200 nm. Son agentes de contraste negativos o de susceptibilidad magntica

que acortan fundamentalmente el T2, produciendo una seal hipointensa en las secuencias potenciadas en

T2. En la actualidad, se han optimizado para aumentar el tiempo de permanencia intravascular y para

minimizar los efectos de susceptibilidad, con algunos de ellos como el Clariscan ya se han realizado

estudios clnicos(18). Este tipo de contrastes sigue rutas metablicas completamente distintas a los quelatos

de gadolinio, pues se eliminan lentamente del torrente circulatorio y son inactivados por las clulas del

sistema retculo-endotelial. Una ruta completamente distinta de la que siguen los derivados del gadolinio

que presentan excrecin renal.

El 80% de la dosis inyectada es captada por las clulas de Kupffer hepticas o por las clulas del sistema

retculo-endotelial; esta caracterstica los convierte en los principales agentes en la deteccin de tejidos con

alto contenido en macrfagos, como sucede en las placas de arterioesclerosis susceptibles de ruptura(19).

La vida media es muy larga, pues la metabolizacin de las partculas de hierro requiere unos 14-28 das.

La administracin de los xidos de hierro debe realizarse en infusin lenta para reducir los efectos

secundarios. Se administran diluidos en 100 ml de solucin glucosada al 5% durante 30-60 minutos a dosis

de 10 mol/kg.

Aunque algunos de ellos permiten analizar los cambios de perfusin de primer paso de manera similar a los

estudios dinmicos convencionales con gadolinios de distribucin intersticial, en realidad, la intensidad del

realce en esta primera fase es significativamente menor que con los contrastes de gadolinio, lo que ha

limitado su uso con este objetivo.

El perfil de seguridad de los contrastes basados en xidos de hierro es alto. Los efectos adversos graves son

muy raros. El efecto secundario ms frecuente es el dolor de espalda durante la infusin del contraste. Este

efecto se presenta en un 3-4% de administraciones y es ms frecuente en los pacientes con cirrosis heptica.

13

Son tambin raras las reacciones menores, como enrojecimiento facial, rash cutneo y disnea. En general,

todas estas reacciones adversas no requieren tratamiento, son autolimitadas y estn claramente

relacionadas con la velocidad de infusin, de forma que disminuyen o desaparecen al reducir la misma(20).

Relatan que en ms de 1.500 estudios realizados no han tenido ningn efecto secundario grave.

No se deben administrar a pacientes con hipersensibilidad al dextrano por riesgo de shock anafilctico.

No est comprobada su inocuidad en pacientes menores de 18 aos. Tampoco se recomienda la

administracin a mujeres embarazadas por un riesgo teratognico potencial observado en ratas, aunque

con dosis muy superiores. En el periodo de lactancia (debido a la eliminacin por la leche) se recomienda

interrumpir la misma.

Analticamente, el efecto sobre los parmetros del hierro en la sangre es muy prolongado y existe un

aumento significativo del ndice de saturacin de transferrina, que no se normaliza hasta por lo menos siete

das despus de la inyeccin. No requiere alterar la posologa en casos de insuficiencia renal o heptica.

3.3. Agentes especficos de necrosis. NACA

Aunque en la prctica clnica parece un hecho universalmente aceptado que los quelatos de gadolinio

realzan de forma especfica las zonas de necrosis. Existen numerosas evidencias de que esto no es as

realmente(21). Los actuales contrastes que se utilizan en cardiorresonancia son inespecficos y no nos van a

permitir realizar un diagnstico histolgico definitivo, por ejemplo, podemos encontrar un realce de contraste

en patologas miocrdicas que suponen nicamente una expansin al espacio intersticial como la fibrosis y

tambin en patologas que suponen la ruptura de la membrana celular, como la necrosis de causa isqumica

o inflamatoria o la apoptosis. Por estas razones, el diagnstico diferencial entre fibrosis o necrosis (de causa

isqumica o inflamatoria) no se realiza en la actualidad slo por la presencia de contraste, sino que se basa

en varios aspectos: en la localizacin del realce en el miocardio (endocrdico, epicardico o intramiocrdico);

en si la extensin se justifica o no por la afectacin de un/os territorio/s coronario; en la cintica del contraste

y, sobre todo, en la presencia de una historia clnica compatible con el diagnstico de imagen.

La falta de contrastes que permitan un diagnstico histolgico especfico ha motivado gran inters en el

desarrollo e investigacin de agentes especficos para diferentes tejidos u rganos. Por ejemplo, se han

desarrollado agentes especficos de necrosis (necrosis avid contrast agents NACA)(22), que pretenden ser

la clave del diagnstico integral de la patologa cardiaca por resonancia magntica, ya que a su especificidad

por la necrosis unen una elevada vida media, lo que los convierte en excelentes agentes intravasculares,

pues debido a sus caractersticas farmacocinticas, una nica administracin podra servir tanto para la

caracterizacin tisular como para las aplicaciones angiogrficas e incluso como contrastes para microscopia

ptica y electrnica(23). Los NACA pueden tener en su molcula un anillo porfirnico que incluye un metal, son

los denominados porfirnicos que suelen ser de color oscuro o no porfirnicos sin metaloporfirinas en su

estructura (Figura 3).

14

No est completamente establecido el mecanismo por el que estos contrastes se fijan de forma selectiva a

los tejidos con necrosis, una de las hiptesis que se barajan es que se debe a una elevada afinidad por la

albmina plasmtica, pero hay estudios que demuestran que no todos los contrastes con gran afinidad por

las protenas plasmticas son especficos de necrosis, por lo que est caracterstica no se debe nicamente

a ese rasgo farmacocintico. Tambin se ha postulado que ciertos radicales intracelulares que se exponen

en las zonas con necrosis ejercen una especie de atraccin quimiotctica hacia las molculas de NACA,

creando fuertes uniones covalentes.

Esta hiptesis fsico-qumica es la que en la actualidad se encuentra vigente y la que mejor justifica el perfil

temporal de relajatividad que presentan estos agentes(24). Se ha observado que la relajatividad cuantificada

ex vivo de estos agentes es de 10 (mM s), ms del doble de la que podemos obtener con los agentes

extravasculares habituales; pero, curiosamente, a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la

administracin y el contraste se ha fijado a las zonas necrticas, la relajatividad longitudinal y transversal

aumenta de forma insospechada, de forma que podemos encontrarnos tan altas concentraciones de

contraste en la zona de necrosis que predomine el efecto T2 relajante o de susceptibilidad y tengamos mayor

efecto de contraste en secuencias potenciadas en T2, como se muestra en la Figura 4.

Todas estas caractersticas no se justifican slo por un mero mecanismo de difusin y lavado pasivo del

agente de contraste. Otra observacin que apoya esta hiptesis es que pequeos cambios en la molcula de

los NACA generan grandes cambios en la afinidad por la necrosis. En la Tabla 4 se muestran las

caractersticas diferenciales de estos contrastes respecto a otros tipos de contrastes.

Los NACA tanto porfirnicos como no porfirnicos han demostrado que son capaces de diferenciar entre dao

miocrdico reversible e irreversible, tanto en el infarto agudo como en el crnico, y tanto en el oclusivo como

en el infarto hemorrgico o revascularizado, demostrando mayor correlacin con la zona de necrosis

observada en anatoma patolgica con TTC que los habituales contrastes extracelulares(25,26).

4. Aplicaciones distintas a la resonancia magntica

Se han publicado numerosos artculos sobre la utilidad clnica de los quelatos de Gd extracelular en estudios

radiogrficos en pacientes con alergia a contrastes yodados o con deterioro de la funcin renal, pero este uso

no se ha generalizado.

Las dosis aprobadas de administracin de quelatos de Gd son de hasta 0,3 mmol/kg. En la mayora de los

casos, para realizar estudios radiogrficos (angiografa o TC) suelen necesitarse dosis mayores de contraste,

lo que limita esta utilidad de los quelatos de Gd.

En circunstancias especiales, podran utilizarse los quelatos de Gd con tcnicas radiogrficas, siempre a las

dosis indicadas, especialmente teniendo en cuenta las ltimas publicaciones sobre quelatos de Gd e

15

insuficiencia renal, por lo que probablemente esta utilidad quedara reservada para casos de alergia a los

contrastes yodados y en los que sea imprescindible hacer un estudio de angiografa o una TC. Adems,

legalmente el Gd slo est aprobado para su uso en la resonancia magntica.

16

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19

Imgenes

Figura 1. Grfica exponencial que muestra los datos de relajatividad longitudinal de los

quelatos de gadolinio utilizados habitualmente(4)

20

Figura 2. Estructura molecular de los principales compuestos de gadolinio. Obsrvese la

diferencia entre la estructura de los compuestos lineales; Optimark, Magnevist, Omniscan

frente a la de los compuestos macrocclicos: Dotarem, Multihance y Prohance.

21

Figura 3. Estructura molecular de un contraste porfirnico basado en Gd. Obsrvese la

presencia de un anillo porfirnico con un metal (Cu) en su interior.

Figura 4. Resonancia cardiaca in vivo y ex vivo en perros realizada con contrastes especficos de

necrosis. Observese la elevada relajatividad T1 y T2 que presentan estos contrastes y la elevada vida

media que permite su utilizacin in vivo y ex vivo(24).

22

Tablas

Tabla 1. Estabilidad de los diferentes compuestos de gadolinio de distribucin extracelular segn su

estructura molecular(6)

23

Tabla 2. Factores clnicos probablemente asociados al desarrollo de fibrosis sistmica nefrognica

24

Tabla 3. Clasificacin de los diferentes quelatos de gadolinio segn el riesgo de fibrosis sistmica

nefrognica (FSN) y las precauciones que hay que tener en cuenta para su administracin segn el

Grupo Asesor Cientfico del Comit de Medicamentos de Uso Humano.

25

Tabla 4. Caractersticas diferenciales entre los diferentes tipos de contrastes. Comparacin entre NACA, agentes extracelulares y xidos ultramicroscpicos

26

Anexos

En los anexos se muestran los compuestos que se utilizan actualmente, sus caractersticas fsicas,

grupo de contrastes al que pertenecen y la situacin en la que se encuentran.

Anexo 1. Contrastes de distribucin extracelular

Anexo 2. Agentes intravasculares

27

Anexo 3.