カドサイラ点滴静注用100 mg カドサイラ点滴静注用160 mg...112例...

カドサイラ 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 1

カドサイラ点滴静注用100 mg

カドサイラ点滴静注用160 mg

（トラスツズマブエムタンシン（遺伝子組換え））

［HER2陽性手術不能又は再発乳癌］

第2部（モジュール2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.6 個々の試験のまとめ

中外製薬株式会社


略語一覧略語英名和名 ALP alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ ATA anti-therapeutic antibody 抗治療薬抗体 AUC area under the serum (plasma)

concentration-time curve 血清（血漿）中濃度-時間曲線下面積

AUCinf AUC from time zero to infinity 0時間から無限大時間まで外挿したAUC

AUClast AUC from time zero to time of the last measurable concentration

0時間から最終定量可能時間までのAUC

CI confidence interval 信頼区間 Cmax maximun serum (plasma) concentration 最高血清（血漿）中濃度 CL clearance 全身クリアランス CR complete response 完全奏効 CRM continual reassessment method – CT computed tomography コンピュータ断層撮影 Ctrough trough concentration トラフ濃度 DLT dose limiting toxicity 用量制限毒性 ECD extracellular domain 細胞外ドメイン ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 米国東部癌治療共同研究グループ FACT-B Functional Assessment of Cancer

Therapy-Breast —

FcγR fcγ Receptor IgG の Fc 領域に対する受容体 FISH fluorescence in situ hybridization 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション HER2 human epidermal growth factor receptor 2 ヒト上皮細胞増殖因子受容体2 HER3 human epidermal growth factor receptor 3 ヒト上皮細胞増殖因子受容体3 IHC immunohistochemistry 免疫組織化学染色 IRC independent review committee 独立判定委員会 IRF independent review facility 独立判定機関 LVEF left ventricular ejection fraction 左室駆出率 MedDRA Medical Dictionary for Drug Regulatory

Affairs ICH 国際医薬用語集

MRI magnetic resonance imaging 核磁気共鳴画像法 MTD maximum tolerated dose 最大耐量 MUGA multiple-gated acquisition マルチゲートスキャン（心電図同期

放射性核種血管造影） NCI-CTC National Cancer Institute Common

Toxicity Criteria 共通毒性基準

NCI-CTCAE National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events

有害事象共通用語基準

NE not evaluable 評価不能 OS overall survival 全生存期間 PD progressive disease 病勢進行 PFS progression free survival 無増悪生存期間 PR partial response 部分奏効 PS performance status 全身状態 PTEN phosphatase and tensin homolog deleted

from chromosome 10 —

QOL quality of life 生活の質 qRT-PCR quantitative reverse transcription

polymerase chain reaction 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応

QTcF corrected QT using the Fridericia formula Fridericia 補正法による QT


略語英名和名 RECIST Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors 固形がんの効果判定規準

SD stable disease 病勢安定（不変） t1/2 elimination half-life 消失半減期 T-DM1 trastuzumab emtansine トラスツズマブエムタンシン TOI-PFB Trial Outcome Index-Physical Functional

Breast —

TTF time to treatment failure 治療成功期間 Vd volume of distribution 分布容積 Vss volume of distribution at steady state 定常状態の分布容積


目次

頁

2.7.6 個々の試験のまとめ ............................................................................................................... 5 2.7.6.1 概要 ..................................................................................................................................... 7

2.7.6.1.1 TDM3569g 試験 ........................................................................................................ 7 2.7.6.1.2 JO22591 試験 ........................................................................................................... 12 2.7.6.1.3 TDM4688g 試験 ...................................................................................................... 16 2.7.6.1.4 TDM4370g 試験 ...................................................................................................... 22 2.7.6.1.5 TDM4450g 試験 ...................................................................................................... 31 2.7.6.1.6 TDM4258g 試験 ...................................................................................................... 37 2.7.6.1.7 TDM4374g 試験 ...................................................................................................... 42 2.7.6.1.8 JO22997 試験 ........................................................................................................... 47 2.7.6.1.9 TDM4373g 試験 ...................................................................................................... 51

2.7.6.2 付録 ................................................................................................................................... 57 2.7.6.2.1 有害事象の集計表 .................................................................................................. 57

2.7.6.2.1.1 有害事象の集計表（TDM3569g 試験） ...................................................... 58 2.7.6.2.1.2 有害事象の集計表（JO22591 試験） ........................................................... 93 2.7.6.2.1.3 有害事象の集計表（TDM4370g 試験） .................................................... 110 2.7.6.2.1.4 有害事象の集計表（TDM4258g 試験） .................................................... 203 2.7.6.2.1.5 有害事象の集計表（TDM4374g 試験） .................................................... 236 2.7.6.2.1.6 有害事象の集計表（JO22997 試験） ......................................................... 266

2.7.6.2.2 個別症例の詳細 .................................................................................................... 288 2.7.6.2.2.1 個別症例の詳細（JO22591 試験） ............................................................. 289 2.7.6.2.2.2 個別症例の詳細（JO22997 試験） ............................................................. 292

カドサイラ

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 5

2.7.6 個々の試験のまとめ

表 2.7.6-1 全臨床試験一覧表

試験の種類

治験実施計

画書の識別

コード

試験のデザ

イン及び対

照の種類試験の目的試験薬の用法・用量

（投与経路）被験者数対象患者治験期間試験の進行状況

試験報告

書を添付

した場所

第 I 相（海外） TDM3569g

非盲検用量漸増試

験

本剤の安全性，忍容性及び

薬物動態の検討，第 II 相臨床試験の推奨用法・用量の

決定

本剤（3週間間隔投与）：0.3，0.6，1.2，2.4，3.6，4.8 mg/kg/3週（静注）本剤（1週間間隔投与）：1.2，1.6，2.0，2.4，2.9 mg/kg/週（静注）

54例 HER2陽性転移性乳癌（化学療法及び

トラスツズマブ既

治療）年月～2009年6月終了 5.3.3.2-1

第 I 相（国内） JO22591


験

本剤の安全性，忍容性及び

薬物動態の検討本剤：1.8，2.4，3.6 mg/kg/3週（静注）

10例 HER2陽性転移・再発乳癌（化学療法

及びトラスツズマ

ブ既治療）年月～継続中 5.3.3.2-2

第 II 相（海外） TDM4688g

非盲検単群試験

本剤の QTcF 間隔への影響の検討，本剤及びペルツズマ

ブの併用投与時の安全性の

検討

本剤：3.6 mg/kg/3週（静注）ペルツズマブ：初回用量 840 mg/kg，維持用量 420 mg/kg/3週（静注）

51例 HER2陽性転移性乳癌（トラスツズマ

ブ既治療）年月～年月終了 5.3.4.2-1

第 III 相（海外）

TDM4370g / BO21977

ランダム化非盲検2群比較試験

本剤の有効性及び安全性の

検討本剤：3.6 mg/kg/3週（静注） Cape：2000 mg/m2/日・2週投与1週休薬（経口） Lap：1250 mg/日・連日投与（経口）

本剤群： 495例 Cape + Lap群： 496例

HER2陽性転移性乳癌（タキサン系薬

剤及びトラスツズ

マブ既治療） 2009年2月～継続中 5.3.5.1-1

第 II 相（海外）

TDM4450g / BO21976

ランダム化非盲検2群比較試験


検討本剤：3.6 mg/kg/3週（静注） DTX：75 or 100 mg/m2 /3週（静注）トラスツズマブ：初回用量 8 mg/kg，維持用量 6 mg/kg/3週（静注）

本剤群： 67例 DTX + トラスツズマブ

群： 70例

HER2陽性転移性乳癌（化学療法未治

療） 2008年9月～2011年8月終了 5.3.5.1-2

カドサイラ

2.7.6

個々の試験のまとめ

Page 6

試験の種類

治験実施計

画書の識別

コード

試験のデザ

イン及び対

照の種類試験の目的試験薬の用法・用量

（投与経路）被験者数対象患者治験期間試験の進行状況

試験報告

書を添付

した場所




検討本剤：3.6 mg/kg/3週（静注）


HER2標的療法既治療）

年月～

年月終了 5.3.5.2-1





110例 HER2陽性転移性乳癌（アントラサイ

クリン系薬剤，タ

キサン系薬剤，

Cape，トラスツズマブ及び Lap 既治療）

年月～

年月終了 5.3.5.2-2

第 II 相（国内） JO22997




76例 HER2陽性転移・再発乳癌（化学療法

及びトラスツズマ

ブ既治療）年月～継続中 5.3.5.2-3

第 I/II 相（海外）

TDM4373g / BO22495


験

本剤及びペルツズマブの併

用投与時の安全性，忍容性

及び有効性の検討

本剤：3.0，3.6 mg/kg/3週（静注）ペルツズマブ：初回用量 840 mg/kg，維持用量 420 mg/kg/3週（静注）


HER2標的療法既治療又は化学療法未

治療）

年月～

年月終了 5.3.5.4-1

Cape：カペシタビン，Lap：ラパチニブ，DTX：ドセタキセル


2.7.6.1 概要 2.7.6.1.1 TDM3569g 試験概要

(1) 治験の標題 A Phase I, Open-Label, Dose-Escalation Study of the Safety and Pharmacokinetics of Trastuzumab-MCC-DM1 (PRO132365) Administered Intravenously to Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Who Have Previously Received a Trastuzumab-Containing Regimen トラスツズマブを含む治療歴を有する HER2陽性転移性乳癌患者を対象としたトラスツズマ

ブ-MCC-DM1（PRO132365）の静脈内投与時の安全性及び薬物動態を検討する第 I 相非盲検用量漸増試験

(2) フェーズ：第 I 相 (3) 治験責任医師及び治験実施施設：本試験は，治験責任医師4名が参加し，米国の4施設で実

施した。

(4) 治験期間：年月日～2009年6月25日 (5) 目的

1) 主要目的 • トラスツズマブを含む治療歴を有する HER2陽性転移性乳癌患者を対象として，3週間を

1サイクルとして，本剤を3週間間隔及び1週間間隔で静脈内投与したサイクル1の安全性，忍容性及び薬物動態を評価する。

• 最大耐量（MTD）の評価及び観察された薬物動態に基づき，第 II 相臨床試験の推奨される用法・用量を決定する。

2) 副次的目的

• 反復投与時の安全性を評価する。 • 抗腫瘍効果を評価する。 • 本剤に対する抗体産生を評価する。

(6) 試験方法

TDM3569g 試験は，多施設共同，非盲検，用量漸増の第 I 相臨床試験で，トラスツズマブ治療歴を有する HER2陽性転移性乳癌患者を対象に，本剤を単独で3週間間隔及び1週間間隔で静脈内投与する試験である。本試験は，本剤の安全性，忍容性及び薬物動態を評価するためにデ

ザインされ，第 II 相臨床試験で使用する用法・用量を決定する。 (7) 被験者数

予定被験者数は，約50～60例とした。54例が登録され，52例が本剤を投与された。 (8) 診断及び主要な組入基準

トラスツズマブを含む治療を施行中又は終了後60日以内に病勢進行を認めた HER2陽性転移性乳癌患者が登録された。トラスツズマブの治療歴は，原発性乳癌に対する術後補助化学療

法又は転移性乳癌に対する化学療法のどちらでも可とした。転移性乳癌に対する化学療法の

治療歴を有することを条件としたが，前化学療法のレジメン数又は種類は問わないこととし

た。FISH 法による HER2遺伝子増幅又は免疫組織化学染色法による HER2蛋白の過剰発現


（IHC 法 3+）の確認を必須とした。 (9) 被験薬，用量及び投与方法

1) 3週間間隔投与の用量漸増最初の用量コホートでは，3例に本剤を投与し，安全性を観察した。用量制限毒性（DLT）

観察期間中に Grade 2以上の治療と関連がある有害事象が認められなかった場合は，次の用量コホートを1例とし，本剤の用量を100%増量する（例外は次段落に記載する）。ある用量コホートのサイクル1で Grade 2以上の治療と関連がある有害事象（脱毛を除く）が認められた場合は，その用量コホート及びその後の用量コホートを3例に拡大する，それ以降の用量コホートは Fibonacci 変法に従って増量する（50%，40%及び30%の増量）。

上記の用量漸増には，2つの例外を設けた。第1の例外は，心筋トロポニン値（0.2 ng/mL以上）が DLT と考えられた場合は，その患者の試験治療を中止し，その用量コホートを6例に拡大する。また，その後の用量コホートは3例とし，Fibonacci 変法に従って増量する。第2の例外は，ベースライン時に Grade 2であった肝トランスアミナーゼ又はアルカリホスファターゼが Grade 3以上に悪化した場合は，その用量コホートを3例に拡大し，その後の用量コホートは Fibonacci 変法に従って増量する。

本剤の初回投与から DLT 観察期間（21日間）中に DLT が認められた場合，その用量コホートを最大6例まで拡大する。その用量コホートに追加した症例で DLT が認められなければ，次の用量コホートは30%以上増量し，最低3例を評価する。同一の用量コホートで2例以上にDLT が認められた場合は，その用量コホートへの追加登録及び次の用量漸増は中止する。最後の増量が30%を超えた場合，1番目と2番目に高い用量の間の用量コホートを設定して，最大6例を評価する。最後の増量が30%の場合は，直前の用量コホートを最大6例に拡大する。

DLT が6例中1例以下であった最高用量を MTD に決定する。DLT が認められなかった場合は，その用量が MTD を超えていないことを確かにするため，また，第 II 相臨床試験の推奨用量を選択できるように，最高用量のコホートで6例を評価する。

MTD が非臨床モデルで有効性を確認できなかった曝露量となり，MTD 及びそれ以下の用量において RECIST 評価で抗腫瘍効果が確認できなかった場合は，MTD の用量コホートでの患者の追加は行わないこととした。

2) 1週間間隔投与の用量漸増

各サイクルの期間は3週間で，各サイクルにて本剤を1週間間隔で3回投与する。最初の用量コホート（3週間間隔投与における MTD の1/3の用量）は，3例に投与して，安全性を観察した。1サイクルの治療は，本剤を1週間間隔で3回投与するものと定義した。継続的な臨床的有用性や容認可能な安全性の基準を満たさない場合は，サイクル1における以降の投与は行わないこととした。

3例における21日間の DLT 観察期間中に DLT が認められなかった場合，以下のように用量漸増を行う。1回目は33%増量，2回目は25%増量，それ以降の増量は20%とする。各用量コホートにおける最初の3例の DLT 観察期間中に1例のみに DLT が認められた場合，その用量コホートを6例に拡大する。その他の症例で DLT が認められなければ，上記のように漸増する。同一用量コホートの6例中2例以上に DLT が認められた場合は，その用量コホートでの登録は中止し，直前の用量コホートを6例に拡大する。既に6例に拡大している場合は，その用量コホートを1週間間隔投与の MTD と決定する。DLT が6例中1例以下であった場合は，その最高用量を MTD と決定することとした。

(10) 治療期間

治験実施計画書に規定された継続的な臨床的有用性，容認可能な安全性及び LVEF の基準を満たす場合，本剤投与を3サイクル（サイクル2～4）追加することを可能とした。


サイクル5以降の継続投与については，リスク・ベネフィットについて慎重に評価し，患者と相談した後，治験責任医師が決定する。治療サイクルは，最短21日で28日を越えないこととした。治験実施計画書に規定された中

枢神経系病変に関する例外を除いて，上述のサイクル2～4の継続投与と同様の基準を満たすことを条件とした。継続投与の基準を満たさない患者は試験治療を終了し，安全性の転帰について，本剤の最

終投与90日後又は後治療の開始のいずれか早い時点まで追跡した。本試験では，本剤を最長1年間投与することを可能とした。試験治療を完了した時点で効果

が継続していた患者は，継続試験（TDM4529g）に移行した。 (11) 対照治療，用量及び投与方法

本試験では，対照治療は設定しなかった。 (12) 評価項目

1) 主要評価項目 • DLT の発現率及び種類 • 重篤な有害事象の発現率及び種類 • 有害事象の種類，重症度及び関連性 • 血清中 T-DM1，血清中総トラスツズマブの薬物動態パラメータ（AUC，Cmax，CL，

Vd，t1/2）及び血漿中遊離型 DM1の AUC，Cmax，t1/2

2) 副次的評価項目 • 奏効率 • 奏効期間 • PFS • 無症候性の LVEF 低下の発現率 • ATA の発現率

(13) 統計的手法

1) 主要評価項目安全性は，有害事象，死亡，臨床検査値，バイタルサインの集計を用いて評価した。本

剤を投与した全例を安全性解析集団として取り扱い，用量コホート及び用法ごとに集計し

た。

2) 副次的評価項目本剤の抗腫瘍効果は，奏効率，奏効期間，無増悪生存期間（PFS）にて評価した。これ

らの指標は，治験責任医師により RECIST を用いて評価され，用量コホート及び用法ごとに集計した。奏効率は，4週間以上離れた連続する2つの評価で確定した完全奏効（CR）及び部分奏

効（PR）の割合と定義した。投与後の腫瘍評価がない症例は，非奏効例として分類した。奏効率及び Blyth–Still–Casella 法による正確な95%信頼区間を算出した。奏効例の奏効期間は，最初に奏効した時点から病勢進行又は本剤最終投与30日以内のすべての事由による死亡までの期間と定義した。病勢進行又は本剤最終投与30日以内の死亡を確認できなかった症例は，最終の腫瘍評価時点を打切り日とした。PFS は，本剤投与開始から病勢進行又は本剤最終投与30日以内のすべての事由による死亡のいずれか早い時点までの期間と定義した。病勢進行又は本剤最終投与30日以内の死亡を確認できなかった症例は，最終の腫瘍評価時点（ベースライン以降の腫瘍評価がない場合は，登録日 + 1日）を打切り日とした。


本剤に対する抗治療薬抗体（以下，ATA）に関して，本剤の初回投与前の血清試料を検査した。本剤投与後は，3週間ごとに血清試料を本剤投与前に採取し，バリデートされた分析法にて ATA を検出した。

(14) 結果の要約及び結論

1) 安全性 • 本試験の患者において，本剤の概ね良好な忍容性が確認された。3週間間隔投与にお

いて，Grade 1を超える悪心，嘔吐，脱毛，ニューロパチー，LVEF 低下は，認められなかった。1週間間隔投与において，Grade 1を超える LVEF 低下は，認められなかった。

• 3週間間隔投与及び1週間間隔投与の MTD は，それぞれ3.6 mg/kg 及び2.4 mg/kg であった。

• 1週間間隔投与の主な有害事象は，疲労，悪心，下痢，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇であった。3週間間隔投与の主な有害事象は，血小板減少症，疲労，悪心であった。

• 血小板減少症は，3週間間隔投与で最も発現率が高い有害事象であり，3週間間隔投与及び1週間間隔投与の両用法において主要な DLT であった。

• 可逆的な肝トランスアミナーゼ上昇が認められたが，そのほとんどは軽度から中等度であった。

2) 薬物動態／薬力学的効果及び抗腫瘍効果

• 3週間間隔投与の MTD（3.6 mg/kg）における血清中 T-DM1の薬物動態は，多相性の消失を示し，t1/2は3.1 ± 0.7日，CL は12.7 ± 3.6 mL/day/kg，VSSは58.4 ± 12.4 mL/kg であった。

• 3週間間隔投与では，血清中 T-DM1の CL 及び t1/2は用量に依存することが確認され，2.4 mg/kg 以上の用量では，1.2 mg/kg 以下と比べて，CL は低下し，t1/2は延長する傾向であった。1週間間隔投与では，平均 CL 及び t1/2は，投与した各用量で類似しており，血清中 T-DM1の薬物動態は，1.2～2.9 mg/kg の用量範囲で線形性を示すと考えられた。

• 血清中 T-DM1及び血清中総トラスツズマブの VSS は，生理学的血清量に近く，3週間間隔投与及び1週間間隔投与のいずれの用法においても用量に依存しなかった。

• 3週間間隔投与では，血清中 T-DM1の蓄積は確認されず，初回投与後には定常状態に達すると考えられた。1週間間隔投与では，血清中 T-DM1の蓄積がサイクル1の反復投与後に確認され，サイクル1投与中に定常状態に達すると考えられた。

• 3週間間隔投与及び1週間間隔投与の両用法において，同一の用量コホート内で比較すると，血清中総トラスツズマブは，血清中 T-DM1と比べて，Cmax 及び AUCinf の平均値は高く，t1/2は長く，CL は低かった。

• 血漿中遊離型 DM1の全身曝露量は，血清中 T-DM1と比べて常に低く，質量比は約1/10000未満であり，モル当量比は1/50未満であった。血漿中遊離型 DM1の蓄積は，3週間間隔投与及び1週間間隔投与のいずれの用法でも確認されなかった。

• 1週間間隔投与の MTD（2.4 mg/kg）のサイクル1における血清中 T-DM1の蓄積曝露量は，3週間間隔投与の MTD（3.6 mg/kg）のサイクル1における蓄積曝露量と比べて，約2倍高かった。

• 3週間間隔投与の23例（96%）及び1週間間隔投与の25例（89%）で，少なくとも1回以上，本剤投与後の抗 T-DM1抗体検査が実施された。これら48例の内，本剤反復投与後に陽性反応が確認されたのは1例であり，T-DM1の免疫原性は低いことが示唆された。

• 3週間間隔投与において，24例中5例に PR が認められた（奏効率21%）。内訳は，3.6 mg/kg で4例，2.4 mg/kg で1例であった。奏効期間の中央値は，10.5カ月（範囲：1.7+


～26.3+カ月）であった。6カ月を超える病勢安定（SD）は，7例に認められた。臨床的有用率は50%であった。投与中の2例が本試験を終了し，継続試験 TDM4259g に移行した。

• 1週間間隔投与において，28例中13例に PR が認められた（奏効率46%）。内訳は，2.4 mg/kg で6例，2.0 mg/kg で2例，1.6 mg/kg で2例，1.2 mg/kg で3例であった。奏効期間の中央値は，18.6カ月（範囲：1.4+～19.1+カ月）であった。6カ月を超える SD は，3例に認められた。臨床的有用率は57%であった。投与中の6例が本試験を終了し，その内3例が継続試験 TDM4259g に登録された。

3) 全般的結論

本試験において，本剤の良好な忍容性が確認され，3週間間隔投与及び1週間間隔投与における MTD は，それぞれ3.6 mg/kg 及び2.4 mg/kg であった。有害事象の種類及び発現率は，3週間間隔投与及び1週間間隔投与で同様であった。1週間間隔投与では，有害事象の重症度が少し高くなることが確認された。投与中止に至った有害事象はほとんど発現せず，

試験治療終了後（最終投与39日後）の死亡が1例認められた。血清中 T-DM1の薬物動態パラメータは CL が小さく，用量を上げると飽和が認められる

のが特徴であり，1.2 mg/kg 以下の用量で消失が速かった。他のモノクローナル抗体と同様に，T-DM1の Vd は血漿量に相当した。3週間間隔投与の MTD（3.6 mg/kg）における血清中 T-DM1の t1/2は，3.1 ± 0.7日であった。本剤3.6 mg/kg を投与した時，血清中 T-DM1の最高血中濃度は76.2 ± 19.1 μg/mL，血漿中遊離型 DM1の最高血中濃度は4.57 ± 1.33 ng/mL であり，血漿中遊離型 DM1の全身曝露量はわずかであった。

1週間間隔投与の MTD（2.4 mg/kg）における血清中 T-DM1の t1/2は，3.3 ± 1.1日であった。本剤2.4 mg/kg を投与した時，血清中 T-DM1の最高血中濃度は54.8 ± 12.6 μg/mL，血漿中遊離型 DM1の最高血中濃度は2.93 ± 0.668 ng/mL であり，血漿中遊離型 DM1の全身曝露量はわずかであった。本試験の症例においては，本剤投与による免疫原性は低かった。

3週間間隔投与及び1週間間隔投与の被験者数が少ないことを考慮すると，抗腫瘍効果に関して最終的な結論を見出すことはできないが，総合的には，本試験の結果から，本剤は

転移性再発乳癌に対して有効な薬剤であることが示唆された。3週間間隔投与の MTD 3.6 mg/kg 及び1週間間隔投与の MTD 2.4 mg/kg は，第 II 相臨床試験の用量として妥当である。

(15) 報告書作成日：年月日


2.7.6.1.2 JO22591試験概要

(1) 治験の標題 RO5304020の HER2陽性の進行・再発乳癌患者を対象とした第 I 相臨床試験

(2) フェーズ：第 I 相 (3) 治験責任医師及び治験実施施設：治験責任医師3名が参加し，国内の3施設で実施した。 (4) 治験期間：年月日～年月日（データカットオフ日） (5) 目的

HER2陽性の進行・再発乳癌を対象として本剤単剤の静脈内投与時における安全性，忍容性及び薬物動態を検討する。併せて，有効性について探索的に検討する。

(6) 試験方法

中央登録方式による多施設共同オープン試験 (7) 被験者数

予定被験者数：12例（コホート1：1.8 mg/kg（3週間間隔投与）1例以上，コホート2：2.4 mg/kg（3週間間隔投与）3例以上，コホート3：3.6 mg/kg（3週間間隔投与）3例以上）ただし，予定被験者数到達前に MTD が確定した場合，上記の予定被験者数に満たなくとも

登録を終了する場合がある。また，MTD の確定が困難な場合は被験者を追加する場合がある。登録例数：10例（コホート1：1例，コホート2：4例，コホート3：5例）

(8) 診断及び主要な組入基準

原発巣（両側性乳癌の場合は左右の原発巣双方）又は転移・再発病変の乳癌組織において，

HER2過剰発現（IHC 法3+又は FISH 法陽性）が確認された患者を登録した。トラスツズマブを含む化学療法中の病勢進行，又はトラスツズマブを含む治療中止後60日以

内の病勢進行を条件とした。 (9) 被験薬，用量及び投与方法

1) 被験薬：トラスツズマブエムタンシン本剤は，1バイアル中にトラスツズマブエムタンシンを160 mg 含有する注射用凍結乾燥製

剤である。

2) 投与量，投与方法 ① 投与量各被験者の1回投与量（1.8，2.4，3.6 mg/kg）は，登録された被験者ごとに，Continual Reassessment Method（CRM）に基づいて決定することとした。治験期間中は，各サイクルの投与日に測定する体重に，1回投与量を乗じて算出した投与量に基づき治験薬を調製し，投与した。被験者単位での増量は行わなかった。 ② 投与方法以下の投与方法を21日間ごとに実施した。バイアル中の本剤に注射用水8.0 mL を注入し，溶解して20 mg/mL とし，必要量をシリンジで抜き取る。その後，日局生理食塩液250 mL（静脈内投与用バッグ）に希釈する。


初回投与は90分（±10分）かけて点滴静注を行う。投与に際しては Infusion reaction（投与開始後に発現するアレルギー反応/過敏症，発熱，悪寒，嘔気，疼痛，頭痛，咳，めまい，発疹，気管支攣縮，喘鳴，低酸素症，血圧低下等）に十分な注意を払うこと。初回投与後は，

Infusion reaction 関連症状が発現しないかどうか，被験者を90分間観察する。問題となる所見が認められない場合は，次回の投与時間を30分（±10分），投与終了後の観察時間は30分に短縮できる。

(10) 治療期間

各被験者の治験期間は，同意取得日から最終の安全性フォローアップ観察日までとした。また，治験中の期間・期日について以下のとおり定義した。

1) スクリーニング期間：同意取得日から治験薬投与開始前まで。 2) DLT 観察期間：治験薬初回投与（サイクル1の Day1）から21日間。 3) 治験薬投与期間：治験薬投与開始から中止基準に該当するまで。 4) 安全性フォローアップ観察期間：治験薬最終投与日から90日間，あるいは乳癌に対する別

治療が開始されるまで（いずれか早い方まで）。 5) 各サイクルの Day1：治験薬投与日 6) 中止時観察：治験薬最終投与後30日以内（腫瘍評価にて病勢進行と判定された来院時のデ

ータを中止時観察としてもよい）。 7) 安全性フォローアップ観察：治験薬最終投与日から60日後及び90日後，あるいは乳癌に対

する別の治療が開始される前の最終観察（いずれか早い方まで）。 (11) 対照治療，用量及び投与方法

本治験は，対照治療を設定していないため該当しない。 (12) 評価項目

1) 主要評価項目 ① 安全性

CTCAE ver.3.0を用いて下記項目を評価した • DLT • 重篤な有害事象 • 有害事象 • DLT 発現状況により推定される MTD

② 薬物動態血清中 T-DM1濃度，血清中総トラスツズマブ濃度，血漿中遊離型 DM1濃度及び薬物動態

パラメータ

2) 副次的評価項目 ① 有効性

RECIST による腫瘍縮小効果 ② LVEF 低下 ③ ATA

(13) 統計的手法

1) 安全性有害事象の発現状況，臨床検査項目の測定値について一覧及び要約を示し，必要に応じて

経時的な推移をグラフ等で要約した。サイクル1で発現した DLT については，別途発現状況


の一覧及び要約を示した。

2) 有効性 RECIST による評価可能症例に対して，腫瘍縮小効果の一覧と要約を示した。


1) 安全性 • 本治験に登録された10例すべてにおいて，治験薬が投与されたため，安全性評価対象集団

は10例であった。 • 本剤の投与サイクル数の中央値は7サイクル，投与サイクル数の範囲は2サイクルから26

サイクルであった。 • 有害事象は，10例中10例に132件認められた。その内訳は，コホート1（1.8 mg/kg）で1

例中1例に6件，コホート2（2.4 mg/kg）で4例中4例に61件，コホート3（3.6 mg/kg）で5例中5例に65件認められた。

• 重篤な有害事象は，2例認められた。なお，死亡に至った有害事象は認められなかった。 • 投与中止に至った有害事象は3例，投与量変更に至った有害事象は1例，投与延期に至っ

た有害事象は5例認められた。投与中断に至った有害事象は，認められなかった。 • DLT 評価期間（サイクル1）に発現した DLT に該当する有害事象は，1例認められた。

DLT 評価可能例が10例となった時点で，CRM により推定した DLT 発現確率が25%に最も近い用量は，以降の登録例の結果によらず3.6 mg/kg となったため，MTD は3.6 mg/kgと推定された。

2) 薬物動態 • サイクル1における本剤の静脈内投与終了後，血清中 T-DM1濃度及び血清中総トラスツズ

マブ濃度は多相性の推移を示した。本剤1.8 mg/kg から3.6 mg/kg の用量域において，血清中 T-DM1及び血清中総トラスツズマブの薬物動態は線形であると考えられた。一方，血漿中遊離型 DM1の薬物動態は，検討した用量域において明らかな線形性を示さないものと考えられた。

• 血清中 T-DM1に対する血漿中遊離型 DM1の AUC は，質量比で少なくとも10,000倍低値であり，モル当量比で約100倍低値であった。

• 本剤を3週間間隔で反復投与した後も，血清中 T-DM1，血清中総トラスツズマブの薬物動態は線形であることが推察された。また，血清中 T-DM1濃度及び血清中総トラスツズマブ濃度は，サイクル2には定常状態に到達し，蓄積はほとんどないことが推察された。

• 血漿中遊離型 DM1は，本剤の反復投与後の蓄積はほとんどなく，Ctrough はすべての採血時点で定量下限値未満であった。

• ATA は3.6 mg/kg 群の1例に認められたが，血清中 T-DM1の薬物動態に及ぼす影響の程度は不明であった。

3) 有効性 • 登録された全10例が，RECIST による腫瘍縮小効果の評価が可能であった。 • 最良総合効果は，データカットオフ時点で9例が確定しており，PR が1例，SD が6例，

PD が2例であった。コホート2の1例は PR が認められているが，投与継続中であるため，最良総合効果は確定していない。

4) 結論

本治験では，HER2陽性の進行・再発乳癌を対象として，本剤を3週間間隔で静脈内投与した時の安全性，忍容性，薬物動態及び有効性を検討した。日本人の HER2陽性の進行・再発


乳癌患者における本剤の MTD は，3.6 mg/kg と推定された。本剤の忍容性は，概ね良好であった。有効性に関しては，奏効例が1例認められ，更に，最良総合効果が未確定の1例で PRが確認された。したがって，日本人の HER2陽性の進行・再発乳癌患者に対して，本剤は有用な薬剤にな

る可能性が示唆された。 (15) 報告書作成日：年月日


2.7.6.1.3 TDM4688g 試験

概要

(1) 治験の標題： A Phase II, Open-Label Study to Evaluate Corrected QT Interval of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with HER2-Positive Recurrent Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and to Evaluate the Safety and Tolerability of Combined Trastuzumab Emtansine and Pertuzumab in Patients with Early Disease Progression while Receiving Trastuzumab Emtansine Alone

HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者を対象としたトラスツズマブエムタンシン（T-DM1）の補正 QT 間隔の評価，及びトラスツズマブエムタンシン単独投与時の早期に病勢進行した患者を対象としたトラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブの併用投与時の安全性及び忍容性を評価するための非盲検の第 II 相臨床試験

(2) フェーズ：第 II 相 (3) 治験責任医師及び治験実施施設：治験責任医師13名が参加し，米国の13施設で実施した。

(4) 治験期間：年月日～年月日（中間の総括報告書作成時のデータカットオフ：年月日）

(5) 目的

1) 主要目的 • Fridericia 補正法で算出した補正 QT（QTcF）間隔のベースライン時から本剤投与後の設

定時点における平均値の変化を指標として，補正 QT（QTc）間隔に対する本剤の影響を評価する。

2) 副次的目的 ① 心臓に関する安全性 • Bazett 補正法で算出した補正 QT（QTcB）間隔のベースライン時から本剤投与後の設定

時点における平均値の変化を指標として，QTc 間隔に対する本剤の影響を評価する。 • 心拍数，QT 間隔，PR 間隔，QRS 時間に及ぼす本剤の影響を評価する。 • 本剤を投与した患者における心臓に関する特定の事象（心室性不整脈，左室機能不全）

の発現率を評価する。 ② 心臓以外に関する安全性 • HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者において，本剤単独投与時の薬物動態プ

ロファイルを調査し，薬物動態プロファイルと QTc に対する影響との関連を評価する。 • HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者において，本剤単独投与時の安全性及び

忍容性を評価する。 • 本剤に対する ATA の産生を評価する。 • 本剤単独投与時の早期に病勢進行した HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者

（本剤単独投与6サイクル実施までに病勢進行した患者）において，本剤とペルツズマブを3週間間隔で併用投与した際の安全性及び忍容性を評価する。

③ 有効性

HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者において，奏効率，臨床的有用率（PR + CR + 6カ月以上の SD の割合），奏効期間，PFS を指標として，本剤単独投与時の有効


性を評価する。 (6) 試験方法

本試験は，非盲検，単群，多施設共同の第 II 相臨床試験で，HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者における QTc 間隔に対する本剤の影響を評価するためにデザインされた試験である。病勢進行又は許容できない毒性が認められるまで本剤を単独投与した時の安全性，有

効性及び薬物動態を評価する。本剤単独投与3サイクルから6サイクル又は18週のどちらか早い時点の間で行われた治験責任医師の腫瘍評価により早期病勢進行が認められ，試験を継続して，

本剤とペルツズマブを併用投与することを選択した患者において，本剤とペルツズマブ併用投

与時の安全性，忍容性及び有効性を予備的に評価する。 (7) 被験者数

予定被験者数は，心電図評価可能例を少なくとも45例確保するため，約50例とした。実際は，51例が登録され，全例で本剤が投与された。

(8) 診断及び主要な組入基準

18歳以上で，組織学的に HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌と診断され，再発又は病勢進行が認められた患者を登録可能とした。IHC 法により HER2蛋白過剰発現が確認された（IHC 法3+）又は FISH 法により HER2遺伝子増幅が確認された HER2陽性であることを条件とした。

(9) 被験薬，用量及び投与方法

本剤3.6 mg/kg の用量を21日間隔で静脈内投与した。投与量は各サイクル Day 1の体重に基づき決定した。有害事象による用量及び用法の変更は，治験実施計画書で事前に規定した基準に

従った。 (10) 治療期間

本剤は，最長1年間投与することを可能とした。試験治療を完了した時点で本剤及びペルツズマブの効果が継続している症例は，継続投与試験（TDM4529g）に移行可能とした。

(11) 対照治療，用量及び投与方法

本試験では，対照治療は設定しなかった。 (12) 評価項目

1) 主要評価項目 • 本剤投与後の設定時点におけるベースライン値による調整後の QTcF 間隔

2) 副次的評価項目 ① 心電図

• 本剤投与後の設定時点におけるベースライン値による調整後の QTcB 間隔 • 本剤投与後の設定時点におけるベースライン値による調整後の心拍数，未補正 QT 間

隔，PR 間隔，QRS 期間 • 下記基準に該当する患者の割合

− 投与後の各設定時点において，QTcF 間隔及び QTcB 間隔の絶対値（450 ms 以下，450～470 ms，470～500 ms，500 ms 超）

− 投与後の各設定時点において，QTcF 間隔及び QTcB 間隔のベースライン時からの増加（30 ms 以下，30～60 ms，60 ms 超）


− 投与後の各設定時点において，最終の心拍数が50（回/分）未満又は120（回/分）を超えるベースライン時からの25%以上の心拍数変化

− 新たな U 波異常の発現 − 新たな T 波異常の発現

② 有効性

• RECIST（ver. 1.0）の改訂版を用いた治験責任医師評価による奏効率 • RECIST（ver. 1.0）の改訂版を用いた治験責任医師評価による奏効期間 • RECIST（ver. 1.0）の改訂版を用いた治験責任医師評価による PFS • RECIST（ver. 1.0）の改訂版を用いた治験責任医師評価による臨床的有用率（PR + CR

+ 6カ月以上の SD の割合）

③ 安全性

• 重篤な有害事象及び重篤でない有害事象（心電図異常に関連する事象も含む）の発現率，種類，重症度及び関連性

• 試験薬投与中及び投与後における本剤単独投与時又は本剤とペルツズマブ併用投与時の投与量の変更，投与の延期，投与中止に至った有害事象，又は身体的所見及び臨床

検査値の変化 • 心エコー又は MUGA で評価した LVEF 低下の発現率及び程度

④ 薬物動態／薬力学

• 血清中 T-DM1濃度及び血清中総トラスツズマブ（T-DM1と DM1の結合していないトラスツズマブの合計）濃度

• 血漿中遊離型 DM1濃度及びその他の T-DM1代謝物濃度 • AUC を指標とした T-DM1の曝露量 • T-DM1の最高血清濃度，本剤投与直前の血清中 T-DM1濃度及び本剤投与終了60分後の

血清中 T-DM1濃度 • T-DM1の CL，Vd 及び t1/2 • T-DM1に対する ATA の発現率


1) 心電図に関する結論 • QTcF の主要解析の結果は，QT／QTc 間隔に対する本剤の影響が5 ms 未満であったため，

ICH E14における QT／QTc 試験の陰性の基準を満たした。95%片側信頼区間は，すべての時点で10 ms 未満であった。

• QTcF 間隔と QTcB 間隔の結果は，同様であった。ベースライン値による調整後の QTc間隔の平均値が30 ms を超えた患者は，サイクル3の Day 1本剤投与後における2例（5.4%）以外は，認められなかった。すべての時点において，QTcF 間隔の平均値が480 ms を超えた患者は，認められなかった。

• サイクル1では，ベースライン値による調整後の QTcF 間隔の平均値は減少する傾向があった。サイクル3の Day 1までに，QTcF 間隔の平均値はベースライン値に戻り，その後，本剤投与により，平均して5 ms 未満の上昇があった。

• 本剤単独投与では，U 波の異常は起こらなかった。T 波の顕著な異常が1例認められたが，QTc 間隔の延長は起こらず，サイクル1とサイクル3の心電図検査で悪化傾向はなかった。

• PR，QRS，RR 間隔に対する本剤単独投与の影響は，認められなかった。


2) 薬物動態／薬力学の結論 • 血清中 T-DM1の薬物動態プロファイルは，CL が9.17 mL/day/kg，Vd が41.2 mL/kg，t1/2は

4.02日，Cmax の平均値が75.6 μg/mL，AUCinf が431 μg･day/mL であった。本剤3.6 mg/kgの3週間間隔投与において，治療サイクル中の顕著な蓄積性は認められなかった。

• 血清中総トラスツズマブ（T-DM1と DM1の結合していないトラスツズマブの合計）のCmax 及び AUC は，予想どおり，血清中 T-DM1と比較して高値であった。血清中総トラスツズマブの t1/2は，血清中 T-DM1と比較して長かった（10.3 ± 6.81日 vs. 4.02 ± 0.938日）。血清中 T-DM1の CL は，血清中総トラスツズマブの CL より大きかった。

• 血漿中遊離型 DM1の曝露量は，予想どおり，低値であった。Cmax の平均値は，サイクル1で5.42 ng/mL，サイクル4で5.64 ng/mL であり，本剤の3週間間隔投与で血漿中遊離型DM1は蓄積性がないことが示唆された。

• 商用製法で製造された薬剤の薬物動態のプロファイルは，第 II 相臨床試験（TDM4258g試験及び TDM4374g 試験）で用いた薬剤のプロファイルと同様であった。特に，本臨床試験では，心電図検査の時点（サイクル1の Day 1，Day 8及びサイクル3の Day 1）における本剤，血清中総トラスツズマブ，血漿中遊離型 DM1の値は，TDM4258g 試験及びTDM4374g 試験と同様であった。

• 前治療の影響により，多くの患者でベースライン時にトラスツズマブが測定可能な値でであったが，探索的な解析では，これらのベースライン値は，本剤の曝露に影響を与え

ないと考えられる。 • 本剤3サイクル投与後，患者に ATA の陽性反応は認められなかった。 • 血漿中 MCC-DM1は，本剤投与直後に最高濃度に到達したが，Lys-MCC-DM1はより遅

く最高濃度に到達しており，この遅れは Lys-MCC-DM1の生成に関連があると考えられた。

• 本剤の薬物動態と心電図データとの関係に関する探索的な解析では，本剤の濃度と QT間隔に対する本剤の影響との関連が認められた。しかし，それらの結果は，QT 間隔に対して，臨床的な意義のある影響はないことを示した。更に，血清中 T-DM1，血清中総トラスツズマブ，血漿中遊離型 DM1の値は，サイクル3までに定常状態に到達したため，本剤の反復投与による QTcF 間隔が次第に長くなる可能性は低い。

3) 有効性の結論 ① 本剤単独投与時 • 奏効率は25.5%（95%CI：15.2～38.5%）であり，奏効期間の中央値は9.3カ月（95%CI：

4.7カ月～推定不能）であった。臨床的有用率は，39.2%（95%CI：25.8～53.1%）であった。

• PFS の中央値は，4.3カ月（95%CI：4.0～6.7カ月）であった。

② 本剤及びペルツズマブの併用投与時 • 奏効率は10.0%（95%CI：1.8～31.5%）であった。奏効例は2例と少なく，奏効期間の中

央値を推定する十分な情報がなかった。臨床的有用率は，奏効率と同様に，10.0%（95%CI：1.8～31.5%）であった。

• PFS の中央値は，1.6カ月（95%CI：1.1～4.6カ月）であった。

4) 安全性の結論安全性解析の結果から，本剤単独投与時と本剤及びペルツズマブの併用投与時における安全

性プロファイルは同様であることが確認された。全 Grade の有害事象の発現率は，本剤単独投与時と本剤及びペルツズマブの併用投与時で同

様であったが，重症（Grade 3以上）の有害事象，重篤な有害事象，治療中止に至った有害事


象の発現率は，本剤単独投与時より，本剤及びペルツズマブの併用投与時で高かった。これは，

本剤及びペルツズマブを併用投与された患者では，基礎疾患が抵抗性で進行した状況であるこ

とも一因と考えられる。それでも，臨床的な状況を踏まえると，本剤及びペルツズマブの併用投与時の全体的な安全

性プロファイルは許容できると考えられ，新たな安全性の懸念はなく，このレジメンは，多く

の患者で投与された比較的短い投与期間では忍容可能であった。

安全性の要約は，本剤単独投与時と本剤及びペルツズマブの併用投与時について，それぞれ

記載した。

① 本剤単独投与時 • 発現率が20%以上の全 Grade の有害事象は，疲労（64.7%），悪心（64.7%），口内乾燥

（49.0%），血小板減少症（35.3%），AST 増加（33.3%），嘔吐（31.4%），食欲減退（23.5%），低カリウム血症（23.5%），発熱（23.5%），便秘（23.5%），悪寒（21.6%），頭痛（21.6%）であった。

• Grade 4及び Grade 5の有害事象は，認められなかった。Grade 3の有害事象は17例（33.3%）に認められた。内訳は，Grade 3の AST 増加は5例（9.8%），Grade 3の血小板減少症は4例（7.8%），Grade 3の高血糖は2例（3.9%）であった。その他の Grade 3の有害事象は，リンパ球減少症，悪心，脊椎圧迫骨折，LDH 上昇，ビリルビン上昇，駆出率低下，脱水，関節痛，背部痛，椎間板圧迫，末梢性ニューロパチー，腓骨神経麻痺，う

つ病，蛋白尿，腎不全，皮膚潰瘍，骨痛，貧血が各1例に認められた。 • 重篤な有害事象は，4例に認められた。最も多かった重篤な有害事象は，血小板減少症

で2例に認められた。 • 本剤の投与中止に至った有害事象は，全試験期間中，本剤単独投与であった31例中2例

（6.5%）に駆出率低下，高ビリルビン血症が認められた。

② 本剤及びペルツズマブの併用投与時 • 早期に病勢進行した後，本剤及びペルツズマブを併用投与された20例において，併用投

与期間中に有害事象は18例（90.0%）に認められた。 • 発現率が20%以上の全 Grade の有害事象は，貧血（30.0%），嘔吐（20.0%），疲労

（20.0%），疼痛（20.0%），AST 増加（20.0%），血中アルカリホスファターゼ増加（20.0%）であった。

• Grade 5の有害事象は，認められなかった。Grade 4の有害事象は，3例（貧血，心停止，低カリウム血症）に認められた。Grade 3以上の有害事象は12例（60.0%）に認められた。Grade 3の AST 増加は2例であった。その他の Grade3の有害事象は，貧血，血小板減少症，下痢，胃腸出血，疲労，カテーテル留置部位紅斑，薬効増加，末梢性浮腫，胆道拡張症，

医療機器関連感染，体重増加，低カリウム血症，高カルシウム血症，骨痛，記憶障害，

うつ病，皮膚出血が各1例に認められた。 • Grade 3以上の有害事象の発現率は，本剤単独投与時より，本剤及びペルツズマブの併用

時で高かったが，Grade 3以上の有害事象の多くは，単発で認められており，特定の傾向や安全性の懸念は，本剤単独投与時と本剤及びペルツズマブの併用投与時で明らかな違

いはなかった。 • 重篤な有害事象は，5例に認められた。最も多かった重篤な有害事象は，貧血で2例に認

められた。血小板減少症を含む他の重篤な有害事象は，各1例に認められた。 • 試験治療の投与中止に至った有害事象は，5例に認められた。1例は，AST 増加，ALT 増

加，血中アルカリホスファターゼ増加により試験治療を中止し，試験を終了した。4例は，それぞれ，末梢性浮腫，胃腸出血，駆出率低下，心停止により試験治療を中止した。


5) 全般的な結論本試験の結果から，HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者において，本剤単独投与

による QTc 間隔に対する影響はないことが確認された。 HER2陽性の局所進行再発又は転移性乳癌患者において，本剤単独投与時の奏効率（治験責

任医師評価）は25.5%（95%CI：15.2～38.5%）であった。奏効期間の中央値は，9.3カ月（95%CI：4.7カ月～推定不能）であり，PFS の中央値は，4.3カ月（95%CI：4.0～6.7カ月）であった。早期に病勢進行した後，本剤及びペルツズマブを併用投与された20例において，奏効例は2例（奏効率：10.0%，95%CI：1.8～31.5%）に認められた。奏効例は2例と少なかったため，奏効期間について結論できない。本剤は，前治療歴の多い患者集団において，概ね良好な忍容性が認められた。本剤の安全性

プロファイルは，他の試験と一致していた。安全性解析の結果から，本剤単独投与時と本剤及

びペルツズマブの併用投与時における安全性プロファイルは同様であったことから，ペルツズ

マブの追加により本剤の安全性プロファイルを大きく変えることはないことが示された。

Grade 3以上の有害事象，重篤な有害事象の発現率は，本剤及びペルツズマブの併用投与時で高かった。しかしながら，これは，本剤及びペルツズマブを併用投与された患者では，本剤単

独投与時の患者より病勢が進行していることが一因と考えられる。本剤及びペルツズマブの併

用投与による新たな安全性の懸念はなかった。 (14) 報告書作成日：年月日（中間の総括報告書：年月日）


2.7.6.1.4 TDM4370g 試験

概要

(1) 治験の標題： A Randomized, Multicenter, Phase III Open-label Study of the Efficacy and Safety of Trasutuzumab Emtansine vs. Capecitabine + Lapatinib in Patients with HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Who Have Received Prior Trastuzumab-based Therapy. トラスツズマブの治療歴を有する，HER2陽性の局所進行又は転移性乳癌患者を対象とした

トラスツズマブエムタンシンの有効性及び安全性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較するランダム化多施設共同第 III 相臨床試験

(2) フェーズ：第 III 相 (3) 治験実施施設：

本試験は，26カ国（ブラジル，カナダ，ボスニア・ヘルツェゴビナ，フランス，フィンランド，ドイツ，英国，イタリア，ポーランド，スウェーデン，ブルガリア，メキシコ，ニュージ

ーランド，スロベニア，韓国，フィリピン，ロシア，シンガポール，台湾，香港，スペイン，

ポルトガル，デンマーク，スイス，インド，米国）の213施設で実施した。

(4) 治験期間：2009年2月23日～2012年7月31日（総括報告書作成時のデータカットオフ：2012年1月14日）

(5) 目的

1) 主要目的 • HER2陽性の切除不能，局所進行乳癌患者又は転移性乳癌患者を対象に，IRC 評価の PFS

を指標として，本剤の有効性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較する。 • HER2陽性の切除不能，局所進行乳癌患者又は転移性乳癌患者を対象に，OS を指標として，

本剤の有効性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較し，1年生存割合及び2年生存割合を各群で評価する。

• 本剤の安全性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較する。

2) 副次的目的 • 治験責任医師評価の PFS を指標として，本剤の有効性をカペシタビン + ラパチニブ併用

療法と比較する。 • 治験責任医師評価及び IRC 評価における奏効率を指標として，本剤の有効性をカペシタビ

ン + ラパチニブ併用療法と比較する。 • 治験責任医師評価及び IRC 評価における奏効期間について，本剤及びカペシタビン + ラ

パチニブ併用群で推定する。 • 治験責任医師評価及び IRC 評価における臨床的有用率（CR + PR + 割付けから6カ月以上

の SD の割合）を指標として，本剤の有効性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較する。

• 治療成功期間（以下，TTF）を指標として，本剤の有効性をカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比較する。

• FACT-Breast-Trial Outcome Index–Physical Functional Breast（FACT-B TOI-PFB）を指標として，症状悪化までの期間を両群間で比較する。

• 費用支出について，両群間で比較する。


(6) 試験方法

HER2陽性の局所進行又は転移性乳癌の適格であった患者は，本剤群又はカペシタビン + ラパチニブ群に1:1の比でランダムに割り付けられた。割付け調整因子を，地域（米国，西欧州，その他），切除不能な局所進行又は転移性乳癌に対する化学療法のレジメン数（0–1，2以上）及び内臓病変（有，無）とし，1) 試験全体，2) 地域（米国，西欧州，その他）及び3) 切除不能な局所進行又は転移性乳癌に対する化学療法のレジメン数（0–1，2以上）及び内臓病変（有，無）で構成される4つの層に関して両群間でほぼ同じ被験者数とするために，階層的な動的ランダム化法を用いた。

• 本剤群：

本剤3.6 mg/kg を Day 1（21日を1サイクル）に30～90分かけて点滴静注した。

• カペシタビン + ラパチニブ群：ラパチニブ1250 mg を1日1回（21日を1サイクル）経口投与し，カペシタビン1000 mg/m2

（1日2回）を Day 1から Day 14（21日を1サイクル）に経口投与した。

本試験に適格で同意した患者は，治験責任医師評価による病勢進行，許容できない有害事象

の発現，又は患者の同意撤回まで，割付けられた治療を行った。測定可能病変及び非測定可能

病変は，スクリーニング時（割付けから30日以内）に記録し，改訂 RECIST に従って，その後の腫瘍評価時点ごとに評価した。腫瘍評価は，治験薬投与の延期，中断，早期中止に関わらず，

病勢進行まで6週間ごとに実施した。また，治験責任医師が病勢進行と評価した6週間後に追加の腫瘍評価を実施した。

(7) 被験者数

991例が登録され，本剤群に495例，カペシタビン + ラパチニブ群に496例が割り付けられた。 (8) 診断及び主要な組入基準

トラスツズマブを含む治療歴を有する HER2陽性（中央測定機関評価）の局所進行又は転移性乳癌患者が登録された。

(9) 被験薬，用量及び投与方法，治療期間

本剤は，治験薬を投与中止するまで，3.6 mg/kg を21日間隔で点滴静注した。 (10) 対照治療，用量及び投与方法，治療期間

ラパチニブは，1250 mg（5錠）を1日1回，Day 1から Day 21に継続して経口投与した。カペシタビンは，2000 mg/m2/日（1日2回，約12時間ごとに1000 mg/m2）を Day 1から Day 14

（21日を1サイクルとして繰り返す）に経口投与した。 (11) 評価項目

1) 主要評価項目 • IRC 評価による PFS • OS，1年生存割合，2年生存割合 • 有害事象の発現率，種類，重症度

2) 副次的評価項目 • 治験責任医師評価による PFS


• IRC 評価及び治験責任医師評価による奏効率 • IRC 評価及び治験責任医師評価による奏効期間 • IRC 評価及び治験責任医師評価による臨床的有用率（CR + PR + 割付けから6カ月以上の

SD の割合） • TTF • 症状悪化までの期間 • 治験薬最終投与後30日以内に発生した治験目的以外の入院治療及び通院治療に要した費用

支出 (12) 統計的手法

2つの主要評価項目の多重性を調整するために，固定順仮説検定手順を実行した。PFS の仮説検定は両側有意水準5%で実施した。更に，PFS が群間で有意差が認められた場合，OS が群間で有意差があるかどうか，両側有意水準5%で検定した。主要評価項目である IRC 評価による PFS の群間差は，切除不能な局所進行又は転移性乳癌

に対する化学療法レジメン数（0-1 vs. >1），内臓転移の有無，地域（米国，西欧州，その他）で層別して，両側 log-rank 検定を用いて評価した。両群の PFS の中央値は，Kaplan-Meier 法を用いて推定した。また，両群間のハザード比（治

療効果の大きさ）及び95%CI は，切除不能な局所進行又は転移性乳癌に対する化学療法レジメン数（0-1 vs. >1），内臓転移の有無，地域（米国，西欧州，その他）で層別した Cox 比例ハザードモデルにより推定した。

OS の中間解析は，PFS の最終解析時に実施した。OS の最終解析は，632例の死亡のイベントが発生した後に実施する予定である。OS に関する解析は，PFS と同様に，層別 log-rank 検定を主解析とし，層別しない log-rank 検定，層別及び層別しない Wilcoxon 検定を感度分析として実施した。更に，1年生存割合及び2年生存割合とその95%CI を Kaplan-Meier 法にて推定した。

OS の中間解析では，第一種の過誤確率を5%水準に維持するために，O’Brien-Fleming タイプの Lan-DeMets 法 α消費関数を用いて検定した。


1) 有効性の結果 ① 試験集団世界26カ国から，全体で991例の患者が登録され，米国から最も多くの患者が登録された。

患者の大部分が白人（72～75%）又はアジア人（17～19%）であり，ほぼすべての患者が女性（男性は5名）であった。年齢の中央値は，両群とも53歳であった。

② 人口統計学的及びベースライン時特性人口統計学的及びベースライン時特性は両群間で概ね同様であり，地域や局所進行又は転移

性乳癌に対する化学療法レジメン数，内臓病変の有無の層別因子は，両群間で偏りはなかった。

すべての患者は ECOG PS が0（本剤群で60.6%，カペシタビン + ラパチニブ群で63.9%）又は1（本剤群で39.4%，カペシタビン + ラパチニブ群で36.1%）であり，群間で同様であった。

③ 主要評価項目

• IRC 評価による PFS：IRC 評価による PFS は，本剤投与により，カペシタビン + ラパチニブ併用療法と比べて有意な延長が認められ，病勢進行のリスクを35%低下させた（ハザード比：0.650，95%CI：0.549～0.771，P < 0.0001）。また，PFS の中央値は，50%延長した（本剤群で9.6カ月，カペシタビン + ラパチニブ群で6.4カ月）。層別しない IRC 評価のPFS，治験責任医師評価の PFS 及び，事前に規定していた感度分析結果は，主要解析結果


の傾向と一致しており，結果の頑健性を指示するものであった。 • OS の中間解析結果は，本剤投与により，カペシタビン + ラパチニブ併用療法と比べて，

強い延長傾向が認められ（ハザード比：0.621，95%CI：0.475～0.813，P = 0.0005），死亡のリスクが37.9%低下した。死亡例は，本剤群（94例，19.0%）よりカペシタビン + ラパチニブ群（129例，26.0%）で多かったが，早期有効中止基準（P = 0.0003又はハザード比：0.617）を満たさなかった。事前に設定した指標である1年生存割合及び2年生存割合も，一貫した結果が得られた。

ほとんどの部分集団において，一貫した明確な治療効果が認められ，試験全体の PFS 及び

OS の結果の頑健性及び一貫性が支持された。

④ 副次的評価項目固定順検定手順を採用しており，OS の中間解析の結果は早期有効中止基準を満たさなかっ

たため，副次的評価項目に関する検定結果の解釈には留意する必要がある。

• PFS（治験責任医師評価）：治験責任医師評価による PFS は，IRC 評価による PFS の結果と一致しており，評価結果の頑健性が支持された。PFS の中央値は，本剤群で9.4カ月，カペシタビン + ラパチニブ群で5.8カ月であった（ハザード比：0.658，95%CI：0.560～0.774，P < 0.0001）。

• 奏効率：IRC 評価による奏効率は，主要な解析結果を支持するものであった。IRC 評価による奏効率は，本剤群で43.6%，カペシタビン + ラパチニブ群で30.8%であった（奏効率の群間差：12.7%，95%CI：6.0～19.4%，P = 0.0002）。治験責任医師評価による奏効率も同様な結果であった（本剤群で47.8%，カペシタビン + ラパチニブ群で34.8%，奏効率の群間差：13.0%，95%CI：6.4～19.5%，P = 0.0001）。

• 奏効期間：IRC 評価による奏効期間の中央値は，本剤群で12.6カ月（95%CI：8.38～20.76），カペシタビン + ラパチニブ群で6.5カ月（95%CI：5.45～7.16）と，本剤群でほぼ2倍であった。

• 臨床的有用率：IRC 評価による臨床的有用率は，主要な解析結果を支持するものであった。IRC 評価による臨床的有用率は，本剤群では58.2%，カペシタビン + ラパチニブ群で44.2%であった（臨床的有用率の群間差：14.0%，95%CI：7.0～20.9%）。治験責任医師評価による臨床的有用率も同様な結果であった（本剤群で61.0%，カペシタビン + ラパチニブ群で48.2%，臨床的有用率の群間差：12.8%，95%CI：6.2～19.4%）。

• TTF：TTF は本剤群で有意に延長した。TTF の中央値は，本剤群で7.9カ月（95%CI：6.41～9.00），ラパチニブ + カペシタビン群で5.8カ月（95%CI：5.52～6.31）であった（ハザード比：0.703，P < 0.0001）。この結果は，TTF のリスクを29.7%低下させ，PFS の主解析で認められた治療効果を支持するものであった。

• 病状悪化までの期間：病状悪化（FACT-B TOI-PFB スコアがベースライン時から5ポイント以上の減少）までの期間の中央値は，本剤群の女性患者で，カペシタビン + ラパチニブ群の女性患者より長かった（本剤群で7.1カ月，カペシタビン + ラパチニブ群で4.6カ月，ハザード比：0.796，95%CI：0.667～0.951，P = 0.0121）。


表1：有効性結果の概略（ITT 集団）

カペシタビン + ラパチニブ群（496例）

本剤群（495例）

主要評価項目 IRC 評価の PFS

イベント数（%） 304（61.3%） 265（53.5%） PFS の中央値（カ月） 6.4 9.6 ハザード比（層別*） 0.650 ハザード比の95%CI 0.594～0.771 P 値（層別 log-rank 検定*） < 0.0001

OS（中間解析）死亡例数（%） 129（26.0%） 94（19.0%） OS の中央値（カ月） 23.3 推定不能ハザード比（層別*） 0.621 ** ハザード比の95%CI 0.475～0.813 P 値（log-rank 検定*） 0.0005 **

副次的評価項目治験責任医師評価の PFS

イベント数（%） 335（67.5%） 287（58.0%） PFS の中央値（カ月） 5.8 9.4 ハザード比［95% CI］；P 値（log-rank 検定*） 0.658［0.560～0.7774］；P < 0.0001 ***

奏効率ベースライン時に測定可能病変を有する患者数奏効率（%）

389 30.8%

397 43.6%

群間差，95% CI；P 値（log-rank 検定*） 12.7%［6.0%～19.4%］；P = 0.0002 *** TTF

イベント数（%） 371（74.8%） 313（63.2%） TTF の中央値（カ月） 5.8 7.9 ハザード比［95% CI］；P 値（log-rank 検定*） 0.703［0.602～0.820]；P < 0.0001 ***

症状悪化までの期間イベント数（%） 257（57.8%） 246（54.7%）症状悪化までの期間の中央値（カ月） 4.6 7.1 ハザード比［95% CI］；P 値（log-rank 検定*） 0.796［0.667～0.951］；P = 0.0121 ***

*：層別因子は，地域（米国，西欧州，その他），局所進行又は転移性乳癌の前治療レジメン数（0-1 vs. > 1），内臓転移あり vs. 内臓転移なし。 **：中間解析では，事前に設定した有効性中止基準を満たさなかった。 ***：階層手順のため，解析結果の解釈は留意が必要である。

2) 薬物動態に関する結果本剤の薬物動態プロファイルは，CL が7.81 ± 2.18 mL/day/kg，Vd が29.5 ± 14.6 mL/kg，t1/2が

3.68 ± 0.886日，Cmax の平均値が83.4 ± 16.5 μg/mL，AUCinfが489 ± 122 μg･day/mL であった。本剤3.6 mg/kg の3週間間隔投与において，治療サイクル中の顕著な蓄積性は認められなかった。血清中総トラスツズマブ（T-DM1と DM1の結合していないトラスツズマブの合計）の AUC

は，予想どおり，血清中 T-DM1と比較して高値であった。血清中総トラスツズマブの t1/2は，血清中 T-DM1と比較して長かった（7.80 ± 4.01日 vs. 3.68 ± 0.886日）。血清中 T-DM1の CL は，血清中総トラスツズマブの CL より大きかった。血漿中遊離型 DM1の曝露量は，相対的に低値であった。多くの患者では，投与終了後最初

の採取時のみ，血漿中遊離型 DM1濃度が測定可能であった。Cmax の平均値は，サイクル1で4.61 ± 1.61 ng/mL，サイクル4で5.13 ± 4.09 ng/mL であり，本剤の3週間間隔投与で血漿中遊離型 DM1は蓄積性がないことが示唆された。


3) 安全性に関する結果本剤は十分に忍容可能であり，カペシタビン + ラパチニブ群と比べ，良好な安全性プロフ

ァイルを示した。3種類の治験薬の安全性プロファイルは，これまでの知見と一致しており，本剤の新たな安全性の懸念はなかった。

• 本剤群でより発現率が高かった有害事象は，疲労，頭痛，血小板減少症，便秘，尿路感染，

関節痛，発熱，口内乾燥，筋肉痛，鼻出血，悪寒，AST 上昇，ALT 上昇であった。一方，カペシタビン + ラパチニブ群でより発現率が高かった有害事象は，下痢，悪心，手掌・足底発赤知覚不全症候群，嘔吐，皮疹，粘膜の炎症，口内炎，皮膚乾燥，爪囲炎，爪の障

害，高ビリルビン血症，皮膚亀裂であった。 • Grade 3以上の有害事象の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（57.0%）より本剤群

（40.8%）で低かった。 • 死亡は，カペシタビン + ラパチニブ群（26.2%，有害事象による死亡は4例）より本剤群

（19.2%，有害事象による死亡は1例）で少なかった。 • 重篤な有害事象の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（18.0%）より本剤群（15.5%）

で低かった。 • 投与中止に至った有害事象の発現率は，ラパチニブ（7.6%）及びカペシタビン（9.4%）よ

り本剤群（5.9%）で低かった。 • 減量に至った有害事象の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（ラパチニブ18.9%，カ

ペシタビン38.5%，ラパチニブ及びカペシタビン15%）より本剤群（15.1%）で少なかった。 • LVEF がベースライン時点から15%以上低下し50%未満（医療機関評価）となった患者は，

本剤群で8例（1.6%），カペシタビン + ラパチニブ群で7例（1.4%）と両群ともに少なく，同程度であった。

• 特徴的な有害事象は，MedDRA 標準検索式や事前に規定した有害事象をグループ化した用

語を用いて検討した。主な所見は，以下のとおりであった。 − 肝毒性の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（25.2%）より本剤群（31.0%）で高

かった。その大部分は Grade 1又は2であり，Grade 3以上の発現率は，本剤群で8.4%，カペシタビン + ラパチニブ群で4.7%であった。

− 心機能障害の発現率は，本剤群で0.8%，カペシタビン + ラパチニブ群で2.3%であった。本剤群では，投与中止に至った Grade 3の左室機能不全は1例に認められた。カペシタビン + ラパチニブ群では，Grade 3の事象が2例（駆出率低下，肺水腫）に認められた。他に臨床上顕著な心毒性はなく，40%以下の LVEF 低下が両群で各3例（0.6%）に認められた。

− 低カリウム血症の発現率は，両群ともに9.2%であった。Grade 3以上の低カリウム血症の発現率は，本剤群で2.7%，カペシタビン + ラパチニブ群で4.5%であった。

− これまでの知見と同様に，全 Grade 及び Grade 3以上の血小板減少症の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（全 Grade：2.9%，Grade 3以上：0.2%）より，本剤群（全Grade：30.4%，Grade 3以上：13.9%）で高かった。出血の有害事象の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（15.8%）より，本剤群（29.8%）で高かった。しかし，Grade 3以上の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（0.8%），本剤群（1.4%）ともに低かった。

− 本剤群の注入に伴う反応又は過敏症が認められた患者は少なく（3.9%），いずれもGrade 1又は2であった。

− 末梢性ニューロパチーの発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群（18.2%）より，本剤群（23.3%）で高かった。しかし，そのほとんどは Grade 1又は2であり，Grade 3以上の


発現率は，本剤群で3.1%，カペシタビン + ラパチニブ群で0.4%であった。 − 肺臓炎は，本剤群で6例（1.2%），カペシタビン + ラパチニブ群で2例（0.4%）と少な

く，いずれも Grade 1又は2であった。 − CYP3A4阻害剤を併用した患者（978例中203例，20.8%）で全 Grade の特徴的な有害事象

を解析した結果，発現率に違いが認められ，全体の試験集団と比べて，概ね高かった。

表2：有害事象の概略（安全性評価対象集団）

カペシタビン + ラパチニブ群（488例）

本剤群（490例）

全有害事象 477 (97.7%) 470 (95.9%) Grade 3以上の有害事象 278 (57%) 200 (40.8%)

投与中止に至った有害事象ラパチニブ：37 (7.6%)

カペシタビン：46 (9.4%) 29 (5.9%)

死亡 128 (26.2%) 94 (19.2%) PD による死亡 PD 以外の理由による死亡

123(25.2%) 5 (1.0%)

91 (18.6%) 3 (0.6%)

有害事象による死亡 5 (1.0%) 1 (0.2%) 重篤な有害事象 88 (18%) 76 (15.5%)

特徴的な有害事象肝毒性 123 (25.2%) 152 (31.0%) 心機能障害 11 (2.3%) 4 (0.8%) 血小板減少症 14 (2.9%) 149 (30.4%) 眼障害 8 (1.6%) 31 (6.3%)

注入に伴う反応／過敏症 0 (0%) 19 (3.9%) 末梢性ニューロパチー 89 (18.2%) 114 (23.3%) 低カリウム血症 45 (9.2%) 45 (9.2%)

腎障害 26 (5.3%) 22 (4.5%)

肺臓炎 2 (0.4%) 6 (1.2%) 同一症例で同一事象が複数回発現した場合は，最も高い Grade で1件として集計した。

4) 結論 • 本試験では，主要評価項目である IRC 評価の PFS は，カペシタビン + ラパチニブ群と比

べて，本剤群で有意に延長した。病勢進行のリスクが35%低下し（ハザード比：0.650，95%CI：0.549～0.771，P < 0.0001），PFS の中央値を50%延長した（6.4カ月から9.6カ月）。

• OS の中間解析では，事前に規定した早期有効中止基準（P = 0.0003）を満たさなかったが，強い延長傾向（ハザード比：0.621，95%CI：0.475～0.813，P = 0.0005）が認められ，死亡のリスクは38%低下した。

• 副次的な有効性評価項目（治験責任医師評価による PFS，IRC 評価による奏効率，TTF）及び各種の感度分析の結果は，有効性の主要な評価項目である PFS（IRC 評価）の結果と一貫しており，本剤投与による臨床効果を支持するものであった。

• 症状悪化までの期間は，カペシタビン + ラパチニブ群と比べて，本剤群で有意に延長した。。

• 本剤は十分に忍容可能であり，カペシタビン + ラパチニブ群と比べ，良好な安全性プロファイルを示した。第 I 相及び第 II 相臨床試験での知見と同様に，本剤の新たな安全性の懸念はなかった。

• Grade 3以上の有害事象及び重篤な有害事象の発現率は，カペシタビン + ラパチニブ群より本剤群で低かった。Grade 3以上の有害事象は，本剤群では，主に臨床検査値異常に関連したものであり，カペシタビン + ラパチニブ群では，症状を伴う事象が多かった。本剤


群のそれらの患者のその後の検査値は，改善する傾向があり，同じ投与量又は減量した投

与量で試験治療を継続することができた。 • カペシタビン + ラパチニブ群と比べて，本剤の有効性効果の程度及び十分に忍容可能な

安全性プロファイルから，タキサン系薬剤及びトラスツズマブの治療歴を有する局所進行

又は転移性乳癌患者に対して，本剤投与による優れたリスク・ベネフィットが確認された。 (14) 報告書作成日：年月 (15) OS に関する追加の中間解析の概要

当初の統計解析計画では，OS に関する追加の中間解析は規定されていなく，OS の最終解析は，約632イベントが発生した時点（年第四半期以降の見込み）で実施する予定であった。しかしながら，PFS の最終解析時で認められた強い臨床効果を踏まえ，カペシタビン + ラ

パチニブ群の患者が本剤を使用できるようにするために，また，本剤のクロスオーバーによる

あらゆる交絡の影響が生じる前に本剤の OS に関する真の治療効果を正確に推定するために，OS に関する追加の中間解析（目標イベント数である632イベントのうち少なくとも50%のイベントが発生した時点）が計画された。解析結果（データカットオフ日：2012年7月31日）の概要を以下に示す。

1) 概要 OS に関して，カペシタビン + ラパチニブ群と比べて，本剤群において臨床的に意義のある

有意な改善が認められた（ハザード比：0.682［95%CI：0.548～0.849］，層別 log-rank 検定：P = 0.0006）。この結果は事前に設定した早期有効中止基準を満たしたため，今回の解析は OSに関する確証的な解析となった。更に，以下の副次的評価項目は，階層仮説構造に従って，カ

ペシタビン + ラパチニブ群と比べて，本剤群において有意な改善であることが確定した。

• PFS（治験責任医師評価）の中央値は，カペシタビン + ラパチニブ群が5.8カ月（95%CI：5.59～6.93カ月），本剤群が9.4カ月（95%CI：7.49～10.78カ月）であり本剤群が長かった（ハザード比：0.658［95%CI：0.560～0.774］，層別 log-rank 検定：P < 0.0001）。

• 奏効率（IRC 評価）は，カペシタビン + ラパチニブ群が30.8%（95%CI：26.3～35.7%），本剤群が43.6%（95%CI：38.6～48.6%）であり，本剤群が高かった（Mantel-Haenszel カイ二乗検定：P = 0.0002）。

• TTF の中央値は，カペシタビン + ラパチニブ群が5.8カ月（95%CI：5.52～6.31カ月），本剤群が7.9カ月（95%CI：6.41～9.00カ月）であり，本剤群が長かった（ハザード比：0.703［95%CI：0.602～0.820］，層別 log-rank 検定：P < 0.0001）。

• 症状悪化までの期間の中央値は，カペシタビン + ラパチニブ群が4.6カ月（95%CI：4.14～5.78カ月），本剤群が7.1カ月（95%CI：5.59～8.44カ月）であり，本剤群が長かった（ハザード比：0.796［95%CI：0.667～0.951］，層別 log-rank 検定：P = 0.0121）。

2) 概要作成日：年月

(16) 追補 OS に関する追加の中間解析，安全性及び ATA の結果（データカットオフ日：2012年7月

31日），また，IRC チャーターの GCP 不遵守に対応して実施した PFS に関する追加の感度分析（データカットオフ日：2012年1月14日），ベースライン時における内臓病変の有無に関する追加の部分集団解析の結果を総括報告書の追補として作成した。それらの結果を踏


まえた結論を以下に示す。

1) 結論 • トラスツズマブ及びタキサン系薬剤の治療歴を有する，HER2陽性の局所進行又は転

移性乳癌患者において，本剤はカペシタビン + ラパチニブ併用療法と比べて有意にOS を延長することが示された。本剤による治療効果は，部分集団の大部分やいずれの治療ラインでも一貫して認められた。

• IRC チャーターに関する GCP 不順守が PFS の主要解析結果に与える影響を評価するための感度解析を行った結果，PFS の主要解析結果は妥当であり，本試験の全体的な結論は変わらないことが確認された。

• 本剤は十分に忍容可能であり，カペシタビン + ラパチニブ併用療法と比べ，良好な安全性プロファイルを示した。2012年1月14日から2012年7月31日までの6.5カ月の追加データを踏まえても，本剤の新たな安全性の懸念はなかった。

2) 追補作成日：年月

カドサイラ 2.7

カドサイラ点滴静注用100 mg カドサイラ点滴静注用160 mg...112例...

Documents

Transcript of カドサイラ点滴静注用100 mg カドサイラ点滴静注用160 mg...112例...