Fernando Benlloch LlopisServicio de Urgencias. Hospital de Sagunto.

Noviembre’12

Ticagrelor: CaracterísticasNueva clase química de inhibidores del P2Y12

Ticagrelor: Características

Ciclo‐pentil‐triazolo‐pirimidinas (CPTPs) Bioquímicamente es distinto de las tienopiridinas

A ió di tAcción directaPrimer inhibidor del receptor  P2Y12 oral, reversible y de acción directaNo requiere activación metabólica (no es un profármaco) á d d ó d l f h b b lRápido comienzo de acción del efecto inhibitorio sobre el receptor P2Y12 

Mayor y más consistente inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) que clopidogrelNo hay no‐respondedores  Ticagrelor es una ciclo‐pentil‐

Unión reversibleMás rápido “offset” que clopidogrel

OH

N

NN

triazolo‐pirimidina (CPTP)

El grado de IPA refleja la concentración plasmáticaRecuperación funcional de las plaquetas en la circulación

OH

O

N

FNH

NN

F

Husted et al. Eur Heart J 2006;27:1038‐1047

Gurbel et al. Circulation 2009; 120: 2577‐2585

OH

SF

Propiedades farmacodinámicasPropiedades farmacodinámicasMecanismo de acción

Sitio de unión del ADP 

Receptor P2Y12 de l l Ti lla plaqueta Ticagrelor

Ticagrelor se une a un área distinta del sitio de unión del ADP

ADP se une pero no el receptor no se activa Receptor permanece intactotras la disociación

Mayor y más consistente IPA que clopidogrel

100

Día 1 Día 14

100

Day 1 Day 14

60

80 8080

40

60

40

60

20 20

Tiempo, h

2 4 8 12 2 4 8 12 24

Tiempo, h

2 4 8 12 2 4 8 12 24

100 mg de Ticagrelor bd75 mg de Clopidogrel qd

Estudio On‐set/Off‐set

Este estudio se realizó en pacientes con Enfermedad Coronaria Estable, sólo permite establecer C/características FC/FD de la molécula y no pueden extraerse conclusiones para relacionarlas con

resultados clínicos.

Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577‐2585. 

Estudio PLATOEstudio PLATO(Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) 

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Diseño del Estudio( d d / l ) ( )SCASEST (riesgo moderado/alto) y SCACEST (si PCI primaria).

Todos recibiendo AASTratados previamente con Clopidogrel o no; 

aleatorizados en <24 horas desde evento índicealeatorizados en <24 horas desde evento índice(N=18,624)

ClopidogrelPretratados: no dosis de carga adicional,No pretratados: 300‐mg dosis carga

(o 600‐mg a discreción del investigador);

Ticagrelor180‐mg dosis de carga

+ 90‐mg bd mantenimiento(o 600‐mg a discreción del investigador);

+ 75‐mg od mantenimiento(90mg adicional si PCI >24 horas)

6‐12 meses de tratamiento

Objetivo Primario de eficacia: Muerte CV + IM + IctusObjetivo Primario de Seguridad: sangrado mayor total

James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599‐605; Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283‐293.

Hospitalización por SCACEST o SCASEST, con síntomas antes de las 24 horas

SCACEST, cumplimiento de dos de estos criterios de inclusión:, pElevación persistente segmento ST o BRI nuevoICP primaria

SCASEST, cumplimiento de dos de estos criterios de inclusión:Cambios segmento ST en ECG indicando isquemiaBiomarcadores positivos indicando isquemia del miocardioUno de estos factores de riesgo:

• ≥60 años• IM o CABG previo• IM o CABG previo• EAC con ≥50% estenosis en ≥2 vasos• Ictus isquémico previo, AIT, estenosis carotidea (≥50%)• Diabetes mellitus• Diabetes mellitus• Enfermedad arterial periférica• Disfunción renal crónica (aclaramiento creatinina <60 mL/min)

*BRI = Bloqueo de Rama Izquierda; ECG = electrocardiograma; CABG = Cirugía de derivación aortocoranaria; EAC = enfermedad Arterial coronariaJames SK, et al. Amer Heart J. 2009;157:599‐605.

PLATO: Criterios de Exclusión

Contraindicación a clopidogrelContraindicación a clopidogrel

Tratamiento fibrinolítico dentro de las 24 horas

Tratamiento con anticoagulante orales que no puede ser retiradoTratamiento con anticoagulante orales que no puede ser retirado

El episodio de SCA  es una complicación previa de la ICP*

ICP después de evento índice y antes de la primera dosis del estudio

Riesgo elevado de eventos bradicárdicos

Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores del CYP3A

Pacientes que requieran diálisis

*ICP = intervención percutanea coronaria

James SK, et al. Amer Heart J. 2009;157:599‐605.

PLATO: Resultados de eficaciaEl objetivo primario del PLATO es evaluar la hipótesis, si ticagrelor es superior a clopidogrelen la prevención de eventos vasculares (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio e ictus) en pacientes con SCA con elevación y sin elevación del segmento ST.

Las variables de eficacia secundaria incluyen:

Compuesto primario del subgrupo de pacientes que se manejaron invasivamenteCompuesto primario del subgrupo de pacientes que se manejaron invasivamente.

Aplicado a la cohorte global:Mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio e ictus

Muerte CV, IM, ictus, isquemia severa recurrente, isquemia recurrente AIT y otroseventos trombóticos recurrentes

IM 

Muerte CV 

IctusIctus

Mortalidad por cualquier causa

*ICP = intervención percutanea coronaria

James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599‐605; Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283‐293.

PLATO: Objetivo Primario de EficaciaEstimación de K‐M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primarioEstimación de K M del tiempo hasta evento del objetivo de eficacia primario

(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Objetivo Primario de Eficacia a lo largo del tiempo

Ticagrelor FDA Medical Review pág 81. www.fda.gov;   www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022433Orig1s000MedR.pdf

PLATO: Objetivos Secundarios de EficaciaEstimación de K‐M del tiempo hasta objetivos secundarios de eficacia

La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,3% frente a 1,1% ), P=0,225.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Supplementary Appendix

PLATO: Objetivos Secundarios de Eficacia

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Objetivo Primario de SeguridadSangrados Mayores Totales Criterio PLATO

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Perfil de Seguridad

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Principales eventos adversos

Pausas VentricularesN dif i i ifi ti l t d if t i lí i d b di it i• No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de bradiarritmia.

• Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg:

/ ( ) l / ( ) ( )– 1ª Semana 84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01).

– A los 30 días 21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52).

• Raramente asociadas a síntomas.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO: Principales eventos adversos

Disnea

• Mas frecuente en el brazo de ticagrelor: 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68‐2,02; p<0,001)13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68 2,02; p<0,001)

• Baja interrupción del tratamiento por disnea:Baja interrupción del tratamiento por disnea:

0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41‐11,01 ; p< 0,001)

• Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea.disnea.

• Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATO : Conclusiones

Ticagrelor se asoció a una disminución significativa (16%) del riesgo del combinado de muerte CV, IM o ictus frente a clopidogrel en pacientes con SCA.

Beneficio por reducción de IM (16%) y muerte CV (21%), sin diferencias significativas en ictus.

Reducción del riesgo se mostró desde el inicio del tratamiento y se mantuvo a lo largo del tiempo.

Sin incrementos en sangrados mayores PLATO o TIMI en comparación conSin incrementos en sangrados mayores PLATO o TIMI en comparación con clopidogrel.

Buen perfil de seguridad

Se han observado más acontecimientos adversos de disnea asociados a ticagrelor en comparación con clopidogrel. Sin embargo, la mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y en la mayoría de los casos se resolvieron sinfueron de intensidad leve a moderada y en la mayoría de los casos se resolvieron sin necesidad de tratamiento. Baja interrupción del tratamiento por disnea (0,9% con ticagrelor vs 0,1% con clopidogrel).

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Indicación de Ticagrelor según Ficha Técnica

Ficha Técnica Brilique

RECOMENDACIONES ACTUALIZADAS:RECOMENDACIONES ACTUALIZADAS:

SCACEST:SCACEST:

‐ ICP primaria: TICAGRELOR vo 180 mg carga + 90 mg bid (IB)mg bid (IB)

‐ Contraindicado en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o con hepatopatía de ictus hemorrágico o con hepatopatía moderada o severa.

SCASEST:

‐ Riesgo moderado‐alto: TICAGRELOR vo 180 mg carga + 90 mg bid (IB)