Fenotipos en asma y nuevos tratamientos del asma bronquial. Dr casanova

IMPORTANCIA DE LOS FENOTIPOS EN EL CONTROL

DEL ASMA BRONQUIAL Y NUEVAS ALTERNATIVAS

TERAPÉUTICAS

DR. RENATO CASANOVA MENDOZA

NEUMÓLOGO

HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO

PACIFICO SALUD EPS

ASMA

Prevalencia

5 - 10%

de la población

mundial

Mapa mundial de la prevalencia clínica del asma

Colombia14.1%

Cuernavaca6.6%

Costa Rica23.7%

Panamá17.6%

Lima26.0%

Santiago Central11.7%

Santiago Sur11.1%Valdivia11.5%

Punta Arenas6.8%

Recife19.7%

Salvador27.0%

Sao Paulo 23.3%Asunción

19.4%

Montevideo 19.0%

Curitiba 18.4%

Porto Alegre 24.7%Rosario11.8%

Buenos Aires9.9%

La prevalencia

de Asma varía en la

región.

Mallol et al. Pediatr Pulmonol 2000; 439-444.

Asma en América Latina

Prevalencia de Asma

Perú

1.4 - 2.7 MILLONES

Población: 27 millonesPrevalencia:

5 a 10%

Asma en Lima Metropolitana

Más de

800,000personas

Tratamiento del AsmaParadigmas cambiantes

Tratamiento del AsmaParadigmas cambiantes

1970 1980 2000

Broncoconstricción

Espirometría

Broncoconstricción

Espirometría

SíntomasSíntomas

Calmar síntomasCalmar síntomas

InflamaciónInflamación

HRBHRB

Prevenir síntomas

Prevenir ataques

Prevenir síntomas

Prevenir ataques

RemodelaciónRemodelación

Obstrucción FijaObstrucción Fija

Prevenir síntomas y ataques

Prevenir Remodelación

Prevenir síntomas y ataques

Prevenir Remodelación

1975 1980 1985 1990 1995 20001992

BRONCOSPASMOBRONCOSPASMO

INFLAMACIÓN

Los estudios demuestran presencia de inflamación en todos los estadíos del asma.Se debe controlar la inflamación como meta terapéutica

International and national management guidelines, such as the Global Initiative for

Asthma (GINA) (2002) and National Institutes of Health (NIH)

GINA, 2002

Global Initiative for Asthma (GINA): Objetivos del tratamiento

• Mínimos síntomas crónicos, incluso nocturnos.• Inexistencia de visitas a servicios de urgencias.• Mínimo empleo de medicación de rescate.• Realización de cualquier tipo de actividad y

ejercicio físico.• Variación del Flujo Espiratorio Máximo < 20 %.• Flujo Espiratorio Máximo normal o casi normal.• Mínimos efectos adversos medicamentosos.

‘El objetivo del tratamiento del asma ha de ser controlar la enfermedad’

Aproximaciones al control total

• Guías: GINA, GEMA

• Estudio GOAL

Bateman et al AJRCCM 2004

• Estudio SUND

Aalbers et al. Curr Med Res Opin 2004

• Combinación pauta fija+rescate

O‘Byrne et al. AJRCCM 2005

¿Por qué es complicado el control total del Asma

Bronquial?

• A pesar de que se han producido

importantes avances en el conocimiento de

los mecanismos fisiopatológicos de le

enfermedad, que existen nuevos y eficaces

medicamentos, y de que se disponen de

amplios protocolos y guías de consenso, la

prevalencia y morbilidad del asma

van en aumento.

CUMPLIMIENTO DE LAS GUÍAS EN EUROPA

DIRECTRICES GINA

•No visitas a Urgencias

• Mínima necesidad de medicación de rescate

HALLAZGOS ESTUDIO AIRE

• 46% presentó síntomas diarios y el 30% alteraciones del sueño una vez/semana

• 30% visitó el S. de urgencias o a su médico, en el último año

• Mínimos (ideal ninguno) síntomas crónicos, incluyendo síntomas nocturnos

•Episodios mínimo s (no frecuentes)

• Sin limitaciones de las actividades incluyendo el ejercicio

• 61% tuvo episodios graves.

• 63% precisó medicación de rescate en el mes previo

• 63% presentó limitación de las actividades, incluido el ejercicio.

• 17% de adultos y 43% de niños faltaron al trabajo / colegio

• Tener normal o cerca de lo normalidad la función respiratoria (variabilidad FEM < 20%)

• No se les había practicado una prueba de función pulmonar al 50 % de los pacientes

AIRETM Asthma Insights and Reality in Europe (GB, F, D, NL, S, E, I)

SÍNTOMASpacientes con asma últimos 7 días

PREFERENCIAS DEL TRATAMIENTO

pacientes con correcto cumplimientoADHESIÓN AL TRATAMIENTO

Estudio RESPONSEentrevistas a 450 pacientes (España,

Alemania, UK)

67%67% 51%51%

“Preferiría tomar menos medicación” 68%68%

“Preferiría tener un solo inhalador para tratar mi asma” 61%61%

Los pacientes no reconocen la gravedad de sus síntomas

0

20

40

60

80

100

Grave Moderada Leve

Completa Buena

Nivel de control del asma(gravedad de los síntomas en las últimas 4 semanas)

Percepción del control por parte del paciente

Rabe et al Eur Respir J 2000

Un 50% de los pacientes con síntomas de asma grave persistente consideran que están bien o completamente controlados

% pacientes

¿Por qué es complicado el control total del Asma Bronquial?

• El asma es una alteración crónica inflamatoria de las vías respiratorias, con base genético hereditaria (GENOTIPO), que las vuelve hipersensibles a la exposición de varios estímulos desencadenantes generalmente.

• El asma bronquial presenta diferentes formas clínico - fisiopatológicas (FENOTIPOS) con diferente respuesta a los antiasmáticos.

• La inflamación de las vías respiratorias existe de forma crónica y con el tiempo genera cambios irreversibles (remodelación).

• El asma es un trastorno crónico, que requiere un tratamiento a largo plazo. Para muchos pacientes, esto significa tomar medidas preventivas cada día.

• El asma puede cambiar con el tiempo en una misma persona.

¿Por qué es complicado el control total del Asma Bronquial?

GENOTIPOS

FACTORES DESENCADENANTES

FENOTIPOS

FENOTIPOS DEL ASMA

1. Fenotipos clínicos o Fisiológicos.

2. Fenotipos relacionados con desencadenantes.

3. Fenotipos inflamatorios.

Asthma definig of the persisntent adult phenotypes Wenzel SE Lancet 2206;

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FENOTIPOS CLÍNICOS O FISIOLÓGICOS


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1. Definidos por la severidad.

2. Propensión a las exacerbaciones.

3. Definidos por la restricción crónica.

4. Resistentes al tratamiento.

5. Definidos por la edad de comienzo.

Definidos por la severidad.

• Esta definición tiene sus limitaciones.

• No permite predecir el curso ni el control de la enfermedad así como la respuesta al tratamiento.

• Por estos motivos las guías se enfocan a la supervisión y el tratamiento por el nivel de control.

Definidos por la severidad.



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Propensión a las exacerbaciones

• Algunos pacientes están predispuestos a tener más exacerbaciones que otros.

• Estos pacientes podrían tener función normal, baja o de gran fluctuación entre las exacerbaciones.

• Se han reconocido algunos factores que pueden contribuir a las exacerbaciones: Bajo FEV1, raza negra, Intolerancia a los AINES.

Propensión a las exacerbaciones

Otros factores identificados que pueden contribuir a exacerbaciones severas son :

• Depresión, ansiedad.

• Reconocimiento tardío de síntomas.

• Alta eosinofilia en el esputo.



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Definidos por la restricción crónica

El estudio del Children´s Asthma Management Program (CAMP) encuentra hallazgos interesantes:

• Solo una proporción de pacientes con asma de inicio en la niñez con restricción al flujo aéreo, desarrolla una perdida de función pulmonar durante un periodo de 05 años.

• Estos niños no suelen ser alérgicos y son varones.

• Están menos predispuestos a exacerbaciones en comparación a niños que no tienen perdida de la función pulmonar, es decir viven obstruidos pero no exacerbados.

• Resultados similares se han encontrado en el estudio TENOR (evaluó más de 4000 pacientes con asma rebelde al tratamiento).



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Resistentes al tratamiento.

• Pacientes con asma alérgico tiene más exacerbaciones y son más refractarios al tratamiento.

• Estudios genéticos identifican POLIMORFISMOS en nucleótidos de genes como IL4, TGF BETA 1 asociados con las exacerbaciones fatales por asma.


• Asmas resistentes al tratamiento generalmente lo son debido a una respuesta inadecuada a los esteroides por anomalías en la desacetilación de histonas y receptores de glucocorticoide no funcionales.


• Se ha encontrado que la presencia de “fenotipo” neutrofilico en la respuesta inflamatoria de la vías aérea, la ausencia de eosinófilos como marcador de inflamación y ser fumador (que se asocia con neutrofilia), se relacionan con asma resistente al tratamiento.



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Definidos por la edad de comienzo

• Los pacientes con asma de inicio precoz suelen asociarse a eczemas y antecedentes familiares atópicos. Suelen responder bien al tratamiento.

• Lo contrario ocurre con los pacientes con asma de inicio tardío, cuya presentación es más heterogénea y existe mayor afectación de la función pulmonar y menor respuesta al tratamiento.

FENOTIPOS DEL ASMA





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Fenotipos relacionados a los desencadenantes

Fenotipos relacionados a los desencadenantes – alérgenos

ocupacionales

• Suele presentarse en adultos.

• Se desencadenan por la ingesta de AINEs.

• Pobre respuesta corticoides.

• Concentraciones elevadas de Acetil leucotrienos en orina y pulmón.

• Eosinofilia alta en sangre y tejidos.

• Buena respuesta a los antileucotrienos.

• Síndrome ASA o de Bernand Widal.

Fenotipos relacionados a los desencadenantes – Inducido por

AINEs

Fenotipos relacionados a los desencadenantes -

Menstruación• Afecta a un pequeño grupo de

mujeres pero se pueden desencadenar cuadros de asma severos.

• Los mecanismos no están claros todavía.

• Algunos sugieren que en las mujeres susceptibles hay amplificación de los procesos inflamatorias mediados por hormonas femeninas.

• No esta claro por que afecta solo a ciertas personas con asma.

• Se postula el mecanismo del aire frio y seco como desencadenante.

• La fisiopatología involucra la participación de mastocitos, células epiteliales y aminas vasoactivas.

• La mejor forma de tratarla es el uso preventivo con B2 agonistas de acción rápida o Antileucotrienos.

Fenotipos relacionados a los desencadenantes – Inducido por

Ejercicios

FENOTIPOS DEL ASMA





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Fenotipos inflamatorios.

EOSINOFILICO:• Buena Respuesta a los esteroides

inhalados en este fenotipo inflamatorio en pacientes con asma leve a moderada.

• Respuesta discreta en asma severa o grave.

• Los pacientes con eosinofilia elevada con frecuencia presentan peor control de la enfermedad y exacerbaciones frecuentes.

• Medición de oxido nítrico (NO) en el aire exhalado (FENO)


NEUTROFILICO:

• Es más común en pacientes con enfermedad severa y ha sido descrito en necropsias de pacientes fallecidos por asma fatal.

• La causa de aparición es desconocida pero se postulan teorías como: La exposición al tabaco o a irritantes ocupacionales o infecciones virales.

• Este tipo de asma tiene peor respuesta a los corticoides que el eosinofilico.

• Requieren altas dosis de corticoides para controlarse.

• Se esta ensayando el beneficio de los Antileucotrienos en pacientes con este fenotipo inflamatorio.


• Algunos pacientes asmáticos presentan “inflamación” en “ausencia” de granulocitos.

• Se podría explicar por el uso de altas dosis de corticoides o que otras patologías contribuyan a los síntomas.

• No suelen responder adecuadamente a corticoides.

• Es el fenotipo más raro.


• ESTAMOS EN CAMINO AL TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO DEL ASMA BRONQUIAL.

NUEVAS ALTERNATIVAS

TERAPÉUTICAS EN ASMA

EXISTEN ESTUDIOS QUE EVIDENCIAN QUE EL USO DE TIOTROPIO EN ASMA MEJORA EL FEV1 Y EL PEF.

OTROS AUTORES POSTULAN QUE LOS LAMAS TIENEN EFECTOS ANTINFLAMATORIOS AL OBSERVARSE DISMINUCIÓN DE MARCADORES INFLAMATORIOS EN EL FENO.

ESTUDIOS ACTUALES LO ESTAN ASOCIANDO A LABAS EN EL MANEJO DE ASMA SEVERA (SINERGIA?).

SE ESTA PROTOCOLIZANDO SU USO EN PACIENTES CON ASMA PERSISTENTE NO CONTROLADA. Park HW, Yang MS, Park CS, et al. Additive role of tiotropium in severe

asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64(5):778–783

Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma Clinical Research Network. Tiotropium bromide step-up

therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010;363(18):1715–1726

• ESTUDIOS REVELAN LOS EFECTOS INMUNOMODULADORES DE LA VITAMINA D ( REGULA LA ACTIVIDAD DE LINF. TH1 Y TH2, INHIBEN LA SECRECIÓN DE CIERTAS INTERLEUQUINAS COMO IL 2 , IL 5 Y EL IFN gamma).

• DISMINUYE LA PRESENCIA DE IL4 EN EL BAL (RELACIONADO A MENOR RPTA INFLMATORIA BRONQUIAL).

• ALGUNOS ESTUDIOS SEÑALAN UN FEV1 BAJO EN DEFICIENCIA DE VIT. D.

• CONTROVERSIA: USO DE VIT D PREDISPONE ATOPIA EN NIÑOS (?)

LOS ULTRA LABAs

Los "ultra-LABA“ son beta dos agonistas inhalados de acción prolongada que se están experimentando actualmente.

En el desarrollo tenemos al Indacaterol, Carmoterol, Vilanterol y Olodaterol, que tienen una duración de acción> 24 horas y son adecuados para una sola dosis diaria.

Se están formulando asociados a GCI.

Matera MG, Page CP, Cazzola M. Novel bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary

disease. Trends Pharmacol Sci 2011;32(8):495–506

NUEVOS CORTICOIDESSe esta conduciendo a un esfuerzo concertado para encontrar moléculas más seguras GCI, con una biodisponibilidad oral reducida, disminución de la absorción de los pulmones o la inactivación en la circulación.

Se plantea la síntesis de esteroides disociados que intentan separar los mecanismos de efectos secundarios de los mecanismos antiinflamatorios.

Esto es teóricamente posible porque los efectos secundarios son en gran parte mediados a través de la transactivación y la unión de los receptores de glucocorticoides en el ADN, mientras que los efectos antiinflamatorios son en gran parte mediada a través de la transrepresión de factores de transcripción a través de un efecto no genómico.

Los nuevos esteroides disociadas tienen un mayor efecto sobre la transrepresión y pueden así tener una mejor relación terapéutica e incluso podría ser adecuada para la administración oral.

Ejemplos son los activadores selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRA), tales como AL-438 y maprocorat.

Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29–43

Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245–254

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DP2 EN LINFOCITOS TH2

La prostaglandina (PG) D2 es liberada de los mastocitos, las células Th2 y células dendríticas y activa receptores DP2, también conocido como receptores homólogos quimioatrayente expresados en células Th2 (CRTH2) y que median la quimiotaxis de las células Th2 y eosinófilos durante la inflamación en el Asma.

Muchos CRTh2 antagonistas están ahora en fase de desarrollo clínico para el asma, incluyendo AMG-853, OC000459 y MK 2746-, y que están demostrando eficacia clínica temprana como tratamientos orales para el asma y la rinitis.

La PGD2 también activa DP1-receptores, que median la vasodilatación y mejorar la polarización de células Th2 por las células dendríticas, de modo que un antagonista dual DP1/DP2 puede ser más eficaz, mientras que un inhibidor de la sintetasa de PGD bloquearía la síntesis de PGD2 y se evitaría los efectos broncoconstrictores de PGD2 mediados por receptores de prostanoides tromboxano (TP) en el músculo liso bronquial.

Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1 and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat

Rev Drug Discov 2007;6(4):313–325

MODULADORES DE CITOQUINAS

MEPOLIZUMAB: Es un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL – 5, de importancia crpitica para la inflamación eosinofilica.

PITRAKINRA es una forma mutada de IL-4 que bloquea IL-4Rα, el receptor común para IL-4 e IL-13 de esta manera se reduce significativamente la respuesta tardía a los alérgenos inhalados en los asmáticos leves cuando se administran por nebulización.

ETANERCEP Un bloqueador de los receptores de TNF a demostrado cierto efecto beneficioso en pacientes asmáticos.

Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet

2000;356(9248):2144–2148Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, et al; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma.

Am J Respir Crit Care Med 2007;176(11):1062–1071.

Antagonistas de Quimioquinas

Las Quimioquinas son citoquinas pequeñas que atraen células inflamatorias, incluyendo los mastocitos, eosinófilos y células Th2 en las vías respiratorias y por lo tanto son objetivos apropiados para la terapia antiasmática.

El principal objetivo de interés ha sido el receptor de Quimioquinas CCR3, que se expresa predominantemente en eosinófilos y media la respuesta quimiotáctica a CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el asma.

Están en ensayo clínicos diversos antagonistas de receptores no solo CCR3 si no también de receptores CCR4, CCR8, CXCR4 o del CXCL8 como el SCH527123 de forma oral y que previene eficazmente en aumento de neutrófilos en el esputo.

Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK. Anti-chemokine small molecule drugs: a promising future? Expert Opin

Investig Drugs 2010;19(3):345–355

Inhibidores de la Fosfodiesterasa

El más avanzado de los tratamientos antiinflamatorios no esteroideos son de la fosfodiesterasa (PDE) -4, que tienen un amplio espectro de efectos antiinflamatorios, inhibición de las células T, eosinófilos, mastocitos, músculo liso bronquial, células epiteliales y los terminales nerviosos reactivos.

Son altamente eficaces en modelos animales en asma.

Un inhibidor de PDE4 oral es el Roflumilast que tiene un efecto inhibidor sobre las respuestas inducidas por alergenos en el asma y también reduce los síntomas y mejora la función pulmonar de forma similar a las dosis bajas de GCI.

Bousquet J, Aubier M, Sastre J, et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with beclomethasone dipropionate in the treatment of persistent

asthma. Allergy 2006;61(1):72–78Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a

therapeutic target. Drug Discov Today 2005;10(22):1503–1519

La terapia anti-IgEUn anticuerpo monoclonal que bloquea IgE (Omalizumab) ahora se utiliza en el tratamiento de pacientes seleccionados con asma grave con componente alérgico.

Es caro, por lo que los pacientes deben ser seleccionados cuidadosamente para una terapia de ensayo.

Anticuerpos anti-IgE más potente se están desarrollando como el Lumiliximab (anticuerpo anti-CD23) , que es bien tolerado y reduce las concentraciones de IgE en los pacientes con asma pero su eficacia clínica todavía no ha sido reportada.

Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29(1):61–72

CONCLUSIONES• No existe aún la “fórmula mágica” del tratamiento del

asma que permita su control total.

• Existen combinaciones que logran controlar el asma pero que no exoneran al paciente de descompensaciones.

• Se logrará el control total del asma con las medidas farmacológicas y no farmacológicas que se adecuen a cada paciente según sus características.

• El manejo del asma es un proceso dinámico donde se mezcla la ciencia, las pruebas (o mal llamada “evidencia”), la experiencia y la participación activa del paciente.

• A futuro el tratamiento del asma será individualizado según el fenotipo que predomine a cada paciente.

• Se están ensayando nuevas alternativas para el manejo de esta enfermedad.

GRACIAS

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