1. Dr. Jos Luis Charles GonzlezResidente de Medicina InternaCd. Victoria, Tamaulipas, Mxico Diciembre 8, 2011

2. Objetivos Abordar las generalidades del tema Establecer diferencias entre fenmeno primario y secundario Revisar sndromes asociados con el fenmeno Observar los principales datos epidemiolgicos Marcar la diferencias con patologas similares Comentar el tratamiento actual de la patologa Medidas generales y preventivas 3. Definicin Vasoespasmo recurrente de los dedos de manos y pies, usualmente en respuesta a estrs o exposicin al frio. Llamado as por Maurice Raynaud, que lo defini en 1862 como vasoespasmo episdico, simtrico y distal, caracterizado por palidez, cianosis y sensacin de llenado o entumecimiento, a veces doloroso. Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynaudsphenomenon: pathogenesis and management.J Am Acad Dermatol. Oct 2008;59(4):633-53. 4. Clasificacin El fenmeno de Raynaud secundario debe distinguirse del primario (Enfermedad de Raynaud). En esta enfermedad ocurre nicamente vasoespasmo sin asociacin a otra enfermedad. El fenmeno de Raynaud secundario, se relaciona a enfermedades generalmente autoinmunes. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 5. CaractersticasExisten muchos criterios diagnsticos para el fenmeno deRaynaud primario incluyendo: Ataques por la exposicin al frio y/o al estrs Compromiso bilateral simtrico Ausencia de necrosis Sin causa subyacente detectable Hallazgos normales en la observacin de capilares Hallazgos de laboratorio normales para inflamacin Ausencia de factores antinuclearesGayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine.Jan 2007;74(1):e1-8. 6. Generalidades Las pacientes jvenes con Raynaud solitario > 2 aos, sin manifestacin adicional, tienen bajo riesgo de desarrollar enfermedad autoinmune. En pacientes mayores y masculinos con Raynaud, los sntomas vasoespasticos pueden anteceder hasta 20 aos una enfermedad sistmica.Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynauds phenomenon: pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol. Oct 2008;59(4):633-53. 7. Generalidades La enfermedad autoinmune mas asociada es la esclerosis sistmica progresiva (90% de casos de esclerodermia) y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo (prevalencia del 85%). Tambin ha sido descrito en LES y otras no clasificadas como autoinmunes, incluyendo congelamiento, lesin por vibracin, exposicin al cloruro de polivinilo (PVC) y crioglobulinemia.Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynauds phenomenon: pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol. Oct 2008;59(4):633-53. 8. Fisiopatologa Una o ms partes del cuerpo experimentan vasoespasmo intenso con cambios de coloracin asociados y subsecuente hiperemia. Se describen 3 fases de cambios con un blanco inicial (vasoconstriccin), seguido por el azul (cianosis) y luego rojo (rpido llenado sanguneo). Las partes afectadas son usualmente aquellas ms susceptibles a la lesin por frio. Existe una lnea clara que delimita el rea de isquemia y el rea sin afeccin. Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynaudsphenomenon: pathogenesis and management.J Am Acad Dermatol. Oct 2008;59(4):633-53. 9. Afeccin Estos efectos son reversibles, y deben distinguirse de causas irreversibles de isquemia como la vasculitis o trombosis. Esta afecta ms comnmente las yemas de los dedos pero puede afectar a los ortejos, nariz y orejas. Ocasionalmente incluso la lengua est comprometida. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 10. Patognesis El fenmeno de Raynaud primario se relaciona solamente a alteraciones funcionales. El secundario refleja anormalidades microvasculares estructurales. Herrick (2005), reviso la patognesis del fenmeno y describe los mecanismos bajo 3 categoras: vascular, neural y anormalidades intravasculares. Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford).May 2005;44(5):587-96. 11. Anormalidades vascularesDisfuncin endotelial Deficiencia en los mediadores vasodilatadores (incluyendo oxidontrico) Niveles elevados de endotelina-1 (vasoconstrictor potente endotelial) Liberacinde endotelina mediada por estmulos vasoactivos,incluyendo angiotensina y vasopresina La angiotensina tiene efectos vasoconstrictores y profibroticos Un estudio revelo niveles elevados de angiotensina II en pacientes conesclerosis sistmica cutnea difusa 12. Anormalidades vasculares Anormalidades estructurales El fenmeno presente en la esclerosis sistmica, se relaciona a proliferacin fibrotica de las vasculatura que condiciona flujo sanguneo reducido a los dedos.Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. 13. Anormalidades neurales Mecanismos centrales Los pacientes con fenmeno de Raynaud primario no se habitan al estimulo del estrs como en pacientes sanos. Habituarse consiste en la vasodilatacin en msculos del antebrazo y vasoconstriccin de la circulacin superficial de la piel (como ocurre en sujetos sanos).Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. 14. Anormalidades neuralesVasodilatacin alterada Niveles elevados de neuropeptido Y (vasoconstrictor potente),han sido encontrados en el fenmeno secundario a esclerosissistmica.Vasoconstriccin alterada La sobreactividad de receptores adrenrgicos alfa2, permite lavasoconstriccin inducida por frio de los vasos sanguneos. Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford).May 2005;44(5):587-96. 15. Anormalidades intravasculares En el fenmeno primario y la esclerosis sistmica, hay incremento en laactivacin y agregacin plaquetarias, con aumento en la produccin detromboxano A2 plaquetario (potente vasoconstrictor). En pacientes con esclerosis sistmica, se ha reportado fibrinlisisalterada, contribuyendo a la obstruccin vascular. El estrs oxidativo por especies reactivas de oxigeno ha sido implicadoen la patognesis. Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford).May 2005;44(5):587-96. 16. Frecuencia La prevalencia en los Estados Unidos es de 11% en mujeres y 8%en hombres de raza blanca y la incidencia anual va de 2.2% enmujeres y 1.5% de hombres. A nivel internacional la prevalencia del fenmeno de Raynaudprimario varia del 5-20% en mujeres y del 4-14% en hombres. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 17. Morbi-mortalidad En algunos casos raros del fenmeno de Raynaud primario, laisquemia de la parte afectada puede progresar a necrosis. El fenmeno de Raynaud secundario es marcador paraenfermedades que implican mayor morbi-mortalidad comoesclerodermia (esclerosis sistmica progresiva), LES y sndromesde hiperviscosidad.Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine.Jan 2007;74(1):e1-8. 18. Edad El fenmeno de Raynaud primario usualmente ocurre en la segunda o tercera dcada de la vida. El secundario depende de la enfermedad subyacente. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 19. Historia clnica Entumecimiento y dolor en el rea afectada Cambios de coloracin que denotan palidez, cianosis ehiperemia, usualmente en ese orden, casi siempre reversibles pero, encasos severos, lleva a isquemia local y ulceracin. Cualquier historia de sntomas asociados puede elevar la sospecha deuna enfermedad de base.Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine.Jan 2007;74(1):e1-8. 20. Historial ocupacional El fenmeno de Raynaud secundario ha sido asociado con el usofrecuente de herramientas vibratorias como los rotomartillos ylas barredoras. Exposicin industrial con el PVC ha sido implicada 21. Historial ocupacional Cualquier antecedente de lesin o congelamiento puede dejar laextremidad afectada vulnerable al vasoespasmo. Puede estar asociado con trabajo de laboratorio, exposicin asolventes orgnicos como xileno, tolueno, acetona o solventesclorinados. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 22. Sndromes asociadosEnfermedades autoinmunes Esclerosis sistmica progresiva (esclerodermia) incluyendo la difusa yla limitada (llamada antes sndrome de CREST) Enfermedad mixta del tejido conectivo (y sndromes de sobreposicion) Dermatomiositis y polimiositis AR y LES Sndrome de Sjogren Vasculitis Hipertensin pulmonar primaria 23. Sndromes asociadosSndrome infecciosos Infecciones por Hepatitis B y C(especialmente asociadas concrioglobulinemia mixta o tipo 3) Infecciones por micoplasma (con aglutininas fras) 24. Sndromes asociadosSndrome neoplasicos Linfoma Leucemia Mieloma Macroglubulinemia de Waldenstrom Policitemia Crioglobulinemia tipo 1 o monoclonal Adenocarcinoma de pulmn Otros trastornos paraneoplasicos Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 25. Sndromes asociadosAsociaciones ambientales Lesiones por vibracin Exposicin al PVC Congelamiento Exposicin al plomo Exposicin al arsnico Exposicin a solventes orgnicos(xileno, tolueno, acetona, solventes clorinados) Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 26. Sndromes asociadosSndromes metablicos / endocrinos Acromegalia Mixedema Diabetes mellitus Feocromocitoma Enfermedad de FabryGayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 27. Sndromes asociadosSndromes hematolgicos Hemoglobinuria paroxstica nocturna Policitemia Criofibrinogenemia Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 28. Sndromes asociadosAl uso de medicamentos Anticonceptivos orales Ergotamina, metisergida Bromocriptina Betabloqueadores Antineoplsicos (alcaloides de la vinca, bleomicina, cisplatino) Ciclosporina Alfa-interferon 29. Sndromes que pueden confundirsecon Fenmeno de RaynaudAnatmicos Sndrome del tnel del carpo Sndromes de distrofia simptica refleja Sndrome de salida torcicaGayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine.Jan 2007;74(1):e1-8. 30. Sndromes que pueden confundirsecon Fenmeno de RaynaudCirculatorios Aterosclerosis Tromboangitis obliterantes Vasculitis Enfermedad tromboembolica Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. 31. Sndromes que pueden confundirsecon Fenmeno de RaynaudVasoespasticos Livedo reticularis Acrocianosis Inflamacin por frio 32. Examen Fsico Examinar dedos de manera cuidadosa si se sospecha de Raynaudprimario o secundario: Buscar esclerodactilia, calcinosis o ulceras digitales. Examinar los capilares del lecho ungueal Una prueba de reto con frio, puede desencadenar fenmeno de Raynaud en el consultorio, pero no es necesaria para el diagnosticoHerrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. 33. Examen Fsico Para el diagnostico se requiere una marca notable en el borde entre el rea afectada y la no afectada. Muchos pacientes no tienen los cambios de color clsicos en tres fasesHerrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. 34. Examen FsicoEvaluar cualquier signo o sntoma de otros sndromes asociadoscon Raynaud secundario: Dolor seo puede sugerir sndrome para neoplasico asociado con unsndrome de hiperviscosidad. La presencia de nefritis, eritema malar y artritis sugieres LES.Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. 35. Examen Fsico Cianosis persistente o tejido necrtico distal sugiere un trastornosubyacente o isquemia permanente. El livedo reticularis sugiere un trastorno autoinmune o anormalidad dela coagulacin. El sndrome del tnel del carpo ha sido asociado con un incremento enla frecuencia del fenmeno de Raynaud. Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford).May 2005;44(5):587-96. 36. Diagnostico diferencial Sndrome antifosfolipido y embarazo Aterosclerosis Enfermedad de Buerger (Tromboangitis obliterante) Tumores carcinoides de pulmn Enfermedad de aglutininas fras Crioglobulinemias 37. Diagnostico diferencial Dermatomiositis Diabetes mellitus tipo 1 y 2 Trauma vascular de una extremidad Congelamiento Hepatitis B y C Hipotermia 38. Diagnostico diferencial Cncer de pulmn de clulas no pequeas y pequeas Uso de drogas intravenosas Linfoma de clulas B Mieloma Mltiple Feocromocitoma Enfermedad oclusiva arterial perifrica Lavery JP, Lisse JR. Raynauds Phenomenon. In: Taylor RB, ed. Difficult Diagnosis. Vol 2. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1992:386-91. 39. Diagnostico diferencial Policitemia Vera Polimiositis Artritis reumatoide Esclerodermia 40. Diagnostico diferencial LES Toxicidad por arsnico Toxicidad por cocana Toxicidad por cianuro Toxicidad por plomoLavery JP, Lisse JR. Raynauds Phenomenon. In: Taylor RB, ed. Difficult Diagnosis. Vol 2.Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 1992:386-91. 41. Estudios de laboratorio BHC (policitemia, malignidades, trastornos autoinmunes) BUN (deshidratacin o posible dao renal) Creatinina (posible dao renal) Glucosa (descartar diabetes) TSH (trastornos tiroideos) TP (evidenciar dao heptico) TPT (evidenciar anticuerpos antifosfolipidos) o dao heptico 42. Otros laboratorios opcionales ANA (positivos en trastornos autoinmunes) CPK (elevada en dao muscular como polimiositis y dermatomiositis) Factor Reumatoide elevado en AR u otros trastornos autoinmunes, como crioglobulinemia Panel viral de hepatitis B y C (positiva en muchos pacientes con crioglobulinemia) Aglutininas fras (presentes en infecciones por micoplasma y linfomas) 43. Otros laboratorios opcionales Monitoreo de metales pesados (pacientes con dolor neuropatico por envenenamiento) Hormona de crecimiento (para descartar acromegalia) Acido vanililmandelico srico, metanefrinas y catecolaminas (para descartar feocromocitoma) Anticuerpos antifosfolipidos (incluyendo anticuerpos anticardiolipinas y anti- beta1-glicoproteinas2) Electroforesis de protenas sricas y urinarias (evala paraproteinemias) 44. Estudios de Imagen Termografia, estudios de isotopos y arteriografa han sidousados, pero ninguno es superior a la exploracin clnica Una lesin ciantica, fija, no reversible requiere de mayorevaluacin de la vasculatura. 45. Manejo medico Medidas generales: Incluyen educacin, calentamiento local dela parte afectada y cese de agentes vasoconstrictores como lanicotina. Terapia farmacolgica: En un metanalisis no se encontr algomejor a los calcioantagonistas y al iloprost (anlogo deprostaciclina).Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 46. Manejo medico en elFenmeno de Raynaud primario Evitar factores precipitantes y usar guantes como se indica Usar calcioantagonistas que causan vasodilatacin (nifedipino) Usar la dosis ms baja de una preparacin de liberacin prolongada y destetar segn tolerancia Si se presentan efectos adversos, disminuir la dosis y usar otro agente como nicardipino, amlodipino o diltiazem Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 47. Manejo medico en elFenmeno de Raynaud primario Los ARA-II y las prostaglandinas intravenosas tienen algn beneficio segn estudios, lo mismo que la fluoxetina. La terapia con antiagregantes plaquetarios y la anticoagulacion no estn indicados. El losartan a 50mgs/da fue efectivo en pacientes con fenmeno de Raynaud primario y esclerodermia. Nitroglicerina tpica al 1-2% ayuda si se aplica localmente. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 48. Manejo medico en elFenmeno de Raynaud secundario Debe dirigirse la terapia a la causa subyacente Si se asocia con exposicin toxica u ocupacional, el paciente debe evitar dichos ambientes. Pacientes con sndromes de hiperviscosidad y crioglobulinemia mejoran con tratamientos que disminuyen la viscosidad y mejoran las propiedades circulatorias de la sangre (plasmaferesis). Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 49. Manejo medico en elFenmeno de Raynaud secundario Pacientes con problemas autoinmunes y fenmeno de Raynaud asociado, no responden bien a la terapia. Deben descartarse infecciones por Hepatitis B y C, as como micoplasmas. En pacientes mayores con fenmeno de Raynaud de Novo sin causa subyacente aparente, debe considerarse malignidad. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 50. Manejo quirrgico La simpatectoma cervical es controversial y ofrece alivio temporalsolamente. La simpatectoma de los dedos en enfermedad severa y con afeccintisular, con fenmeno de Raynaud primario o secundario, pero es msnecesario en las formas secundarias. La terapia con laser permite ataques menos frecuentes y severos La acupuntura no ha mostrado ser efectivaHuisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 51. Interconsultas No son necesarias en el fenmeno de Raynaud primario. En el secundario, el reumatlogo y el hematlogo delinean lossndromes asociados. Las lesiones establecidas fijas, no son fenmeno de Raynaud y puedenrequerir la referencia con el reumatlogo, cirujano vascular, ortopedistay otros especialistas. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 52. Actividad La terapia no farmacolgica puede ser lo nico que se necesita en elfenmeno de Raynaud primario. Estas incluyen las siguientes: Proteccin contra el frio y calentamiento local, incluyendo dispositivos de calentamiento elctricos y qumicos Evitar el ambiente nocivo como contacto directo con alimentos congelados o bebidas fras. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 53. Actividad Remover cualquier frmaco del rgimen medico que pueda provocar vasoespasmo Evitar el fumar Con el tiempo muchos pacientes aprenden a incorporar a su rutina estas terapias Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 54. Resumen de Medicamentos Los calcioantagonistas y los vasodilatadores, iloprost (oral e IV),tienen evidencia clara de beneficio a travs de estudioscontrolados y aleatorizados. Deberan de ser usados para vasodilatar la circulacin afectadacon atencin a mantener la presin sangunea sistmica. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 55. Resumen de Medicamentos Calcioantagonistas Prostaglandinas Antagonistas de la Endotelina Antagonistas de los receptores de angiotensina II Inhibidores Selectivos de la Recaptura de Serotonina Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 Vasodilatadores 56. Manejo de urgencia Infiltracin local con lidocana o bupivacaina en la base de los dedosafectados, disminuye el estimulo simpaticomimtico, reduciendo dolorisqumico y mejorando el flujo sanguneo. Puede ser necesaria la terapia anticoagulante en tejidos con isquemiaque avanza rpidamente, aunque no existe nada escrito del manejo conheparina. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 57. Complicaciones Las ms severas incluyen perdida del tejido de los pulpejos de lasfalanges distales, ulceracin y gangrena de los dedos. Raramente, ocurre ulceracin de los dedos y prdida de tejidos,asociada a fenmeno de Raynaud primario. Las complicaciones asociadas con el fenmeno secundario serelacionan a la causa subyacente.Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 58. Complicaciones La isquemia crtica de los dedos necesita manejo agresivo. Es una urgencia mdica que requiere hospitalizacin. Temperatura clida y reposo en cama son usados para disminuir eltrauma y la actividad y controlar el dolor.Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 59. Pronostico En el caso del fenmeno de Raynaud primario es usualmente muybueno, sin mortalidad y pequea morbilidad. En el secundario depende de la enfermedad de base, y depende de laseveridad de la isquemia y de la efectividad de las maniobras pararestablecer el flujo sanguneo. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al.Effectiveness of Interventions for Secondary Raynauds Phenomenon: A Systematic Review.Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. 60. Conclusiones Implica una situacin de presentacin frecuente pero que requiere dediagnostico diferencial, a fin de utilizarlo como marcador diagnosticode una patologa secundaria El mejor tratamiento sigue siendo el preventivo y posteriormente el usode calcioantagonistas Una vez que recibe la educacin adecuada, el paciente puede llegar avivir una vida relativamente normal 61. Referencias Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynauds phenomenon: pathogenesis and management.J Am Acad Dermatol. Oct 2008;59(4):633-53. Gayraud M. Raynauds phenomenon. Joint Bone Spine. Jan 2007;74(1):e1-8. Wigley FM, Flavahan NA. Raynauds phenomenon. Rheum Dis Clin North Am. Nov 1996;22(4):765-81. Herrick AL. Pathogenesis of Raynauds phenomenon. Rheumatology (Oxford). May 2005;44(5):587-96. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of Interventions for Secondary RaynaudsPhenomenon: A Systematic Review. Arch Phys Med Rehabil. Jul 2011;92(7):1166-80. Grader-Beck T, Wigley FM. Raynauds phenomenon in mixed connective tissue disease.Rheum Dis Clin North Am. Aug 2005;31(3):465-81, vi. Lavery JP, Lisse JR. Raynauds Phenomenon. In: Taylor RB, ed. Difficult Diagnosis. Vol 2. Philadelphia, Pa: WBSaunders Co; 1992:386-91. Sheiner NM, Small P. Isolated Raynauds phenomenon--a benign disorder.Ann Allergy. Feb 1987;58(2):114-7. Wigley FM, Flavahan NA. Raynauds phenomenon. Rheum Dis Clin North Am. Nov 1996;22(4):765-81.