FLORA ESCORCIA BONILLA

Ivar A. Folling

1934

Lionel Penrose - Juda Hirsch Quastel (1937)

“Fenilcetonuria” (PKU)

Niños con retraso

mental con olor

en sudor y la orina

“Enfermedad de Folling”

Acumulación del Ácido Fenilpirúvico al contacto con el

cloruro férrico produce el color verde

“Imbecillitas Phenylpyruvica”

• Observo la relación defenilalanina con la tirosina.

1947: Dr. George Jervis

• Dieta baja en fenilalanina

• Primer tratamiento en niñade dos años.

1953: Dr. Horst Bickel

• Prueba de Guthrie.1960 - 1970

• Aislaron e identificaron porel gen que codifica laelaboración de la enzimaPAH.

1983: Li Chen y Woo

1953

Defecto enzimático

Fenilalanina Hidroxilasa

PAH

Población Deficiencia de

PAH por NV

Turcos 1:2,600

Irlandés 1:4,500

Norte de

Europa, Asia

Oriental

1:10.000

Japonés 1:143,000

Finlandés,

Ashkenazi judío

1:200.000

Africano ~ 1:100.000

•ECM más común en la clínica.

•1/10.000-20.000 NV

•Más frecuente Norte de

Europa.

•Más raro en las razas de color

y los judíos .

•En Alemania viven actualmente

unos 2.000 enfermos.

HFA Transitoria

HFA persistente o benigna

Fenilcetonuria o FC clásica

FC atípica

FC maligna

Carencia de PAH ↑ fenilalanina sèrica

Acumulación de metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato

RETRASO MENTAL

CRISIS CONVULSIVAS

• Movimientos espasmódicos

•Reducción y degradación en la síntesis de mielina.

•IQ < 53

HIPOPIGMENTACION

Piel clara

Cabello rubio

Ojos Azules

Eczema

Olor a ratón

Retraso del crecimiento

Ansiedad, Depresión, Fobias

Osteopenia

• Exposición fetal a concentraciones más

elevadas que las de sangre materna

(1,7 veces).

• Tóxico aborto, RCIU, anomalías

anatómicas.

• Riesgo 80% a PKU clásica.

• 90% microcefalia

• 95% retraso mental

• 17% anomalías cardiacas congénitas

Mutación del gen PAH

Deficiencia de la enzima PAH

Intolerancia a la fenilalanina

Gen Locus

cromosómico

Proteína HGMD

PAH 12q23 0.2 La fenilalanina-4-

hidroxilasa

PAH

% mutaciones Mecanismo genético

62% Missense (p.Arg408Trp)

13% Deletion (mainly small)

11% Splice

6% Silent

5% Nonsense

2% Insertion

<1% Deletion or duplication of exon (s)

• PKU: >1000 mol/L plasma y 500 mg/díadieta.

• PKU no HPA: >120 mmol/L - <1000 mol/Lplasma.

• Variante PKU

Clasificación inicial 1997

• PKU clásica: 250-350 mg/día dieta 300mol/L (5mg/dL) plasma.

• PKU modera: 350-400mg/día

• PKU leve: 400 – 600mg/día

• HPA leve: [Phe] plasma < 600mmol/L(10mg/dL) en una dieta normal.

Según tolerancia de

Phe 1998

s

Manifestaciones clínicas inespecíficas

Cambios estructurales del cerebro (RM).

Pruebas bioquímicas

• Concentración plasmática elevada de fenilalanina (2mg/dL)

• Cofactor de metabolismo BH 4 normal

Prenatal

• Vellosidades coriales (semana 8 – 11 embarazo)

• Liquido amniótico (semana 16)

Neonatal

• Test de Guthrie

• Prueba de Cloruro Férrico en tubo

• Análisis fluométrico

• Espectrometría de masas en tándem (MS/MS)

Color azul-verdosoÁcido fenilpirúvico

5 - 10 gotas de cloruro férrico 10%

3 – 5 ml de orina en

tubo

Gen Método de Ensayo Mutaciones detectadas Frecuencia de

mutación

detectada

Prueba de

Disponibilidad

PAH

Análisis de la

mutación dirigida

1-15 mutaciones

comunes

30% -50%

Clínico

Análisis de

secuencias de los

exones

seleccionados

Exones 7, 8, 11, 12 100%

El análisis de

secuencia /mutación

de exploración

Secuencias comunes y

privadas variantes

99%

Análisis Deleción/

duplicación

Deleción/duplicación

exonica o de todo el

gen.

~ 3%

Análisis de

ligamiento

No aplicable No aplicable

Restricción de ingesta de fenilalanina

Calcio y vitamina D

Suplemento BH4

6R-BH 4 (≤ 20 mg/kg/día)

Suplemento de aminoácidos neutros

Terapia génica

Terapia enzimática sustitutiva

Prevenir osteopenia

Sustitutivo de la leche de bajo contenido en proteínas y

fenilalanina.Leche PKU

Métodos anticonceptivos.

Dieta restringida en Phe.

• 2-6 mg / dL.

Orientación nutricional continua.

Medición semanal o quincenal de [Phe] plasmática.

Cuidado prenatal

El estudio genético se debe realizar a los pacientes, hermanos del mismo y a la pareja en su caso.

Un padre afectado y el otro padre es un portador:

50% portador 50% afectado

En cada embarazo:

25% afectado 50% portador 25% sano.

Padres son asintomáticos y no tienen deficiencia PAH.

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