Farmacovigilancia en el tratamiento ARV

CENTRO DE INVESTIGACIÓN EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS

FARMACOVIGILANCIAEN EL TRATAMIENTO ARV

CIENI, INER

DR. AKIO MURAKAMI


Infección por VIH: OMS 2011

http://www.who.int/hiv/data/2012


Situación en México: personas que viven con VIH

Tratamiento ARV bajo la lupa: un análisis de salud pública en Latinoamérica y el Caribe 2012. Organización Panamericana de la Salud 2012.

Número de personas (todas las edades) con VIH en México

2001 2006 2011

140,000 (130-160,000)

160,000 (150-180,000)

180,000 (160-200,000)


Situación en México: cobertura de ARV.

Global HIV/AIDS response. Epidemic update and health sector progress towards Universal Access. WHO, 2011Tratamiento ARV bajo la lupa: un análisis de salud pública en Latinoamérica y el Caribe 2012. Organización Panamericana de la Salud 2012.

Data on the HIV/AIDS response: Antiretroviral therapy coverage by country. http://www.who.int/hiv/data/en/index.html

México 2008 2009 2010 2011

Cobertura ARV - 81% (55-95)

78% (59-95)

84% (75-90)

Pacientes bajo tx ARV

55,599 60,911 64,487 71,849


Situación en México: Costo anual de ARV por paciente

Financiamiento público 99.5%

Costo anual de ARV por

paciente en México 2010:

3188 USD

ARV treatment in the spotlight: a public health analysis in Latin America and the Caribbean 2012. Pan Amrican Health Organization 2012


Situación en México: Uso de ARV

Tratamiento ARV bajo la lupa: un análisis de salud pública en Latinoamérica y el Caribe 2012. Organización Panamericana de la Salud 2012.


Situación en México

Tratamiento ARV bajo la lupa: un análisis de salud pública en Latinoamérica y el Caribe 2012. Organización Panamericana de la Salud 2012.Tratamiento ARV de la infección por el VIH en adultos y adolescentes. Recomendaciones para un enfoque de salud pública. OMS. Edición 2010.

Guía de Manejo ARV de las Personas con VIH, CENSIDA2012Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013.

The European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines, November 2012.

OMS 2010TDF + FTC+ EFV o NVPAZT + 3TC + EFV o NVP

CENSIDA 2012TDF + FTC + EFVABC + 3TC + EFV

DHHS 2012TDF + FTC + EFVTDF + FTC + ATV/rTDF + FTC + DRV/rTDF + FTC + RAL

EACS 2012TDF + FTC + EFV o RPV

ABC + 3TC + EFVTDF + FTC + ATV/r o LPV/r o DRV/r

TDF + FTC + RAL


Información de los CDC: Cascada de atención

Hall HI, et al. AIDS 2012.

100

80

60

40

20

0Diagnóstico Referidos

al sitioRetención en el sitio

Inicio de ARV

Supresión viral

18%

44%11%

25%

Pa

cie

nte

s (

%)

N = 1,148,200 (100%)

941,524

757,812

20%

424,834 378,906

287,050

24%

33%37%

66%

82%

% Falla al tratamiento


Falla al tratamiento: definición

Falla Virológica• Respuesta virológica incompleta: después de 24 semanas de tratamiento no hay una CV

mayor a 200 copias/ml• Rebote virológico: CV mayor a 200 copias/ml después de estar indetectable

Falla inmunológica• Incapacidad de lograr o mantener un nivel de CD4 adecuado, a pesar del control

virológico.– Incremento anual de 150 cel/mm3 durante el primer año.– Meseta de CD4 a los 4-6 años de tratamiento

Interrupción del tratamiento.

Cambio del régimen ARV– Intolerancia/eventos adversos a los ARV– Interacciones medicamentosas

Guía de Manejo ARV de las Personas con VIH México 2012 CENSIDA., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013


Farmacovigilancia

La ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes. (OMS)

Los objetivos finales de la farmacovigilancia son:

• El uso racional y seguro de los medicamentos, • La evaluación y comunicación de los riesgos y beneficios de los

medicamentos comercializados, la educación y la información a los pacientes y personal médico.

NORMA Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2002 FarmacovigilanciaVigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia. OMS 2001

La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. OMS oct 2004.


Definición

• Reacción adversa (RA)– A cualquier efecto perjudicial y no deseado que se presenta a

las dosis empleadas en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico, la terapéutica o la modificación de una función fisiológica.

• Evento adverso (EA):– A cualquier ocurrencia médica desafortunada en un paciente o

sujeto de investigación clínica a quien se le administró un medicamento y que puede o no tener una relación causal con este tratamiento.

NORMA Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2002 Farmacovigilancia


Notificación espontánea

Identificación y detección de las reacciones adversas sospechosas, por parte de los profesionales de la salud en su práctica diaria, y el envío de esta información a un organismo que la centraliza.

• Permite identificar y valorar efectos agudos y crónicos de los medicamentos• Medicamentos en población en general y en grupos especiales.• Más evidencia sobre la seguridad de nuevos fármacos• Evaluación se realiza cuando sucede el evento por los profesionales de salud.

Limitaciones y desventajas:• Falta de relación que establece el paciente entre los medicamentos y los síntomas

que presenta.• Interrogatorio insuficiente por parte de los proveedores de salud• Información insufienciente que haya correlacionar a una a una reacción adversa al

medicamento.• Debido a que es notificación voluntaria, no todos las reacciones adversas son

notificadas (hasta un 94% de las RA no son reportadas)

NORMA Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2002 FarmacovigilanciaVigilancia de la seguridad de los medicamentos. Guía para la instalación y puesta en funcionamiento de un Centro de Farmacovigilancia. OMS 2001

La farmacovigilancia: garantía de seguridad en el uso de los medicamentos. OMS oct 2004.Pharmacovigilance : methods, recent developments and future perspectives. EUR J Clin Phamacol 2008


América Latina y Caribe: Farmacovigilancia débil

• Subnotificación;• Notificación redundante de efectos adversos ya conocidos; • Conflictos de intereses;• Falta de motivación por parte de los profesionales de la salud;

Pero a esas deficiencias se añaden otras: • Sistemas de salud inequitativos y poco solidarios; • Población sin acceso al sistema de salud;• Empleo de “remedios caseros” • Adquisición de medicamentos sin receta.• Venta de medicamentos antibiótivos por Internet.

Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. OPS 2010


Comisión Nacional de Farmacovigilancia 2012

Clasificación de las notificaciones de acuerdo a su procedencia en el año 2012. IQF (Industria Químico Farmacéutica), CE (Centros Estatales), EC(Estudios Clínicos), CI (Centros Institucionales), UFV (Unidades de Farmacovigilancia Hospitalaria, PS (Profesionales de la Salud), PAC (Paciente).

INFORME 2008-2012 SOBRE NOTIFICACIONES RECIBIDAS EN EL CENTRO NACIONAL DE FARMACOVIGLANCIA


Formato en línea para notificación de reacciones adversas


FARMACOVIGILANCIA

Y

EVENTOS ADVERSOS


Importancia de los eventos adversos

• Los eventos adversos relacionados a ARV son la principal causa de cambio de tratamiento.

• Efficacy and tolerability of initial antiretroviral therapy: a systematic review– Análisis de 79 estudios en pacientes vírgenes a tratamiento– 23,000 sujetos

– Porque interrumpen el tratamiento?

• Eventos adversos 9%• Pérdida de seguimiento 6%• Decisión del paciente 3.5%• Falla virológica 2.8%• Otros 3.5%

(muertes, SIDA, embarazo)

Efficacy and tolerability of initial antiretroviral therapy: a systematic review. AIDS 2009, 23:343–353

Solo el 50% de los 79 estudios reporto los

eventos adversos


Eventos adversos causan hospitalizaciones

• Estudio prospectivo con n: 665 casos hospitalizados

• 41 pacientes (6.3%): por un EA

• 41 pacientes (6.3%) presentaron un EA durante la hospitalización

• 46.2% de los EA se consideraron prevenibles.

• 66% de los EA: interacciones medicamentosas:– Antibióticos para infecciones oportunistas y ARV

Br J Clin Pharmacol / 65:3 / 397/ 2007


FARMACOVIGILANCIA

E

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS


Interacción de medicamentos

• Acción que un fármaco ejerce sobre otro, de tal manera que este experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. Las interacciones pueden resultar en uno de dos efectos, Incremento o disminución del efecto.

• Pueden resultar en su gran mayoría como eventos adversos, pero en algunos casos la interacción es benéfica, (AINES con opioídes, ritonavir e inhibidores de la proteasa).

– Interacciones químicas o farmacéuticas• i.e. inactivación química, precipitación, descomposición por la luz.

– Interacciones farmacocinéticas• alteraciones del proceso de absorción, distribución, metabolismo y

excreción.

– Interacciones farmacodinámicas• alteraciones a nivel del mecanismo de acción.


Interacciones medicamentosas

Estudio prospectivo cohorte de suejtos con VIH y ARV

N: 1497 sujetos• 68% (1013 sujetos ) ARV + otro medicamento

– 40% interacciones medicamentosas

N: 1013• 2% (21): contraindicadas• 59% (597): ajuste de dosis y/o monitoreo estrecho

Interacciones más comunes• Medicamentos SNC (49%), Cardiovasculares (34%), Metadona (19%)

Seguimiento: 134 sujetos se le realizo cambio de ARV• Toxicidad 60% • Falla virológica 13%

Prevalence of coemdications and effect of potential drug drug interactions in the Swiss HIV cohort study. Antiviral Ther. 2010



Medicamento concomitante

ARV Efecto Recomendación

Antagonistas de receptores H2

ATV Disminuye ATV

Dosis máxima famotidina 40 mg/día.

RPV Disminuye RPV Separación de por lo menos 2-4 hrs.

Inhibidores de la bomba de protones

ATV Disminuye ATV Dosis máxima omeprazol 20 mg/día

RPV Disminuye RPV RPV: no coadministrar

Fenitoina IP Disminuye IP y fenitoína, (20-30% ABC)

Considerar otro tratamiento o monitoreo sérico de ambos.

EFV, ETR, RPV

Disminuye NNRTI y fenitoína

EFV: monitorizar eficacia ETR, RPV: No coadministrar

FluticasonaBudesonide

IP Aumenta Glucocorticoides Usar con precauciónInsuficiencia adrenal, Sx de Cushing

Dexametasona IP Aumenta Glucocorticoides Usar con precaución o utilizar alternativas

RPV Disminución importante de RPV

No coadministrar

EFV ETR NVP Disminución de ARV Vigilar falla al tratamiento

IP: inhibidores de proteasa, ATV atazanavir, NNRTI, inhibidores no nucleósidos de la RT, RPV rilpivirina, EFV efavirenz, ETR etravirina, NVP nevirapina, ABC área bajo la curva





Itraconazol IP Aumenta Itraconazol e IP Dosis máxima 200 mg al día.

EFV Disminuye Itraconazol ABC 35-45% Vigilar falla al tratamiento.

Voriconazol IP Disminuye Voriconazol ABC 39% No coadministrar

EFV Disminuye Voriconazol ABC 77%Aumenta EFV ABC 44%

No coadministrat a dosis estándar

Claritromicina IP Aumenta Claritromicina ABC 94% Riesgo de toxicidad de claritromicina

EFV Disminuye claritromicina ABC 39% Vigilar eficacia del tratamiento

Rifampicina IP Disminuye IP (75%) No coadministrar

EFV Disminuye EFV ABC 26% Dosis de 800 mg de EFV si el peso > 60 kg.

ETR, NVP, RPV

Disminuye ETRDisminuye NVP 25-50%Disminuye ABC de RPV 80%

No coadministrar

EVGCOBI

Disminuye EVG/COBI No coadministrar

RAL Disminuye RAL ABC 40% Doble dosis de RAL

IP: inhibidores de proteasa, EFV efavirenz, RAL raltegravir, ETR etravirina, NVP nevirapina, RPV rilpivirina, EVG elvitegravir, COBI cobicistat,





BoceprevirTelaprevir

IP Disminuye IP ABC 35-60%Disminuye Boceprevir 32-45% DisminuyeTelaprevir 20-54%

No coadministrar

EFV Aumenta EFV ABC 20%Disminuye boceprevir ABC 19%y Telaprevir ABC26%

Boceprevir: no coadministrarTelaprevir: incrementar dosis a 1125 mg cada 8 horas

RAL Sin efectos significantes Dosis estándar

Anticonceptivos hormonales

IP Disminuye Etinilestradiol ABC 19-48%

Utilizar un método alternativo o adicional

Lovastatina, simvastatina

IP Aumenta Lovastatina y simvastatina

No coadministrar

Atorvastatina, Rosuvastatina, Pravastatina

IP Aumenta Pravastatina ABC 33-81%,Atorvastatina ABC 130-488%

Utilizar dosis más baja posibleVigilar toxicidad

Sildenafil IP Aumenta Sildenafil 210-1000% Dosis más baja posible: 25 mg cada 48 horas

IP: inhibidores de proteasa, EFV efavirenz, RAL raltegravir, ABC área bajo la curva





Tenofovir ddI Aumento intracelular de ddI Vigiar falla inmunológica

GanciclovirValganciclovir

AZT No hay efectos farmacinéticos Incremento en la toxicidad hematológica.Vigilar falla inmunológica

Alopurinol ddI ddI ABC 113% No coadministrar

Ribavirina ddI Aumento intracelular de ddI No coadministrar

AZT Se inhibe la fosforilación de AZT No coadministrar

Ac. Valproico AZT Se inhibe la glucuronidación de AZT, lo que aumenta en un 50% el ABC

Vigilar toxicidad de AZT

Jugo de toronja IP Inhibe la CYP3A4, lo que aumenta niveles de ARV

Vigilar toxicidad de IP

Hierba de San Juan

IP, NNRTI

Disminuye No coadminstrar

Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response . Grant R. Wilkinson, Ph.D., D.Sc. N Engl J Med 2005;352:2211-21., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. DHHS Feb 2013

IP: inhibidores de proteasa, NNRTI inhibidores no nucleósidos de la RT, AZT zidovudina, ddI didanosina,


Caso clínico 1

Hombre de 40 años de edad con infección por VIH y tratamiento ARV con:• ABC, 3TC, EFV, falla virológica• TDF, FTC, AZT, LPV/r. (desde hace 4 años)

– Buen control virológico y conteo de CD4 >400 copias/ml

Tx concomitante:• Epilepsia por neuroinfección: Previamente con gabapentina pero con somnolencia.

– Ac. Valproico 1200 mg al día desde hace 4 meses.

Un mes: astenia, adinamia, palidez de tegumentos, palpitaciones y disnea.

EF: palidez generalizada y taquicardia.

BH un mes previo: Hb 10.7, Hto 30, MCV 108, MCH 34, leucocitos 3,100, plaquetas 356,000.

BH actual: con Hb 3.8, Hto 11.7, MCV 107 MCH 35, leucocitos 2,700 y plaquetas 357,000.

• Dx probables?


Interacción Ac. Valproico y AZT

El Valproato inhibe la glucuronización de zidovudina.

El uso concomitante aumenta al doble (80%) el ABC de concentración / tiempo de plasma de zidovudina. Tiempo de eliminación sin cambios.

Aumento de la biodisponibilidad oral

Mayor riesgo de reacciones adversas relacionadas a AZT:

Anemia, Miopatía, Acidosis láctica

PK Consecuencias

Valproato y Zidovudina Aumento de hasta un 80% el ABC de AZT

Vigilar toxicidad de AZT


Caso Clínico 2

• Mujer de 41 años de edad, con dx de VIH en 1997.– 23abr2013 CV indetectable, CD4 658 cél/microlitro– Asma con uso de esteroides inhalados.– Referido por tos y broncoespasmo. (IMSS)

• Neumólogo: Seretide y combivent

• Medicamentos:– TDF, FTC, LPV/r – Salmeterol/fluticasona inhalada (seretide).

• Recaídas en urgencias: uso de esteroides orales.

• TA 110/80 mmHg FC 90x’ FR 20x’ Temp 36°C, SatO2 97% AA, Peso 72 kilos. Talla 152 cms– EF: Obesidad, jiba cervical, RsCsRs, campos pulmonares sin

alteraciones. Extremidades con xerosis.


Caso Clínico 2

• Hb 13.3, Hto 40%, leucocitos 7,300, plaquetas 150,000• Glucosa 86, creatinina 0.77• BT 0.82, TGO 16, TGP 16, FA 74, DHL 144• Colesterol 192, Triglicéridos 190, HDL 49, LDL 116• Na 137, K 3.6. EGO sin alteraciones• T3, T4 normales. FT3 y TSH levemente elevadas.

• Principal causa de sus síntomas y signos:

1. Síndrome de lipodistrofia

2. Tubulopatía asociada a TDF

3. Síndrome de Cushing/Insuficiencia adrenal

4. Miositis por estatinas

Cortisol sérico matutino

0.78 mcg/dl (5-25)

ACTH <5 pg/ml (0-46)


Interacción esteroide y ritonavir

PK Consecuencias

Fluticasona(inhalada o intranasal)

Ritonavir 100 mg BID:↑ fluticasona ABC 350 veces;

Coadministración puede resultar en sx de Cushing

e insuficiencia adrenal.

J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4394-8Iatrogenic Cushing's syndrome with osteoporosis and secondary adrenal failure in human immunodeficiency virus-infected

patients receiving inhaled corticosteroids and ritonavir-boosted protease inhibitors: six cases.

International Journal of STD & AIDS 2012; 23: 520–521.Cushing’s syndrome with adrenal suppression induced by inhaled budesonide due to a ritonavir drug interaction in a

woman with HIV infection

Inhibición del CYP3A4 por ritonavir: exceso de corticoesteroides

No solo es con la fluticasona…. Budesonida??? (symbicort, Rhinocort, Pulmicort)


Caso clínico 3

Mujer de 30 años de edad con infección por VIH y tratamiento ARV con:• TDF,FTC, EFV

– Basal: CV: 150,000 copias/ml y CD4 250 cel/microlitro– 6 meses: CV indetectable y CD4 350 cel/microlitro.

• Obesidad con IMC 25 kg/m2. Con el tratamiento ARV: IMC 32 kg/m2

– Laboratorios clínicos: Colesterol 190, TG 250, HDL 35.– Se inicia tratamiento con orlistat 120 mg, con cada comida

A los 12 meses: CV 25,000 copias/ml, CD4 300 cel/microlitro• Dx probables?

– Blip– Falla virológica– Desapego – Interracciones medicamentosas

From Wasting to Obesity: Initial Antiretroviral Therapy and Weight Gain in HIV-Infected Persons. AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES. Volume 29, Number 3, 2013


Alteración a nivel intestinal por orlistat

Daño al borde intestinal y migración linfocitaria Aumento de la translocación bacteriana y activación inmune.

Aumento de la CV.Loss of Control of HIV Viremia Associated with the Fat Malabsorption Drug Orlistat.AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES. Volume28, Number 9, 2012


FARMACOVIGILANCIA

Y

PRESCRIPCIÓN DE MEDICAMENTOS


Errores en la prescripción y administración de ARV

• Johns Hopkins Hospital, con 982 camas, 2009, tercer nivel.• 702 hospitalizaciones, N=380 pacientes con ARV

– Errores: • 1er día 145 errores en 110 sujetos (29%)• 2do día 22 errores, 21 sujetos (7%)

• Errores más comunes:– Régimen incompleto– Dosis incorrecta– Horarios de administración incorrectos

• Los regímenes con inhibidores de proteasa: más errores (71%–73%).

• En los servicios de cirugía se observo mayor riesgo de errores – (OR, 3.10; 95% intervalo de confianza 1.18–8.18).

Antiretroviral Medication Errors Remain High but Are Quickly Corrected Among Hospitalized HIV-Infected Adults. Baligh R. Yehia. Clinical Infectious Diseases 2012;55(4):593–99

Intervención de un farmacologo


• Estudio observacional, prospectivo, hospital de tercer nivel, con 750 camas.• 247 hospitalizaciones (n = 189) con infección por VIH y tratamiento ARV.

– 60 problemas en el tx. ARV en 41 pacientes (21.7%)


Evaluation of antiretroviral-related errors and interventions by the clinical pharmacist in hospitalized HIV-infected patients. HIV Medicine Volume 12, Issue 8, pages 494–499, September 2011

2033%

1017%

915%

610%

12%

610%

58%

35% –Combinaciones contraindicadas

–Dosis incorrecta

–Omisión de dosis

–Falta de modificación de dosis por al-teración renal

–Falta de modificación de dosis por al-teración hepática

–Omisión de un ARV

–Cambio por ARV alternativo

–Horario incorrecto de acuerdo a re-cetas previas


• Factores asociados con errores en la prescripción y administración del tratamiento ARV– Alteraciones renales

• OR 3.95; 95% CI 1.39–11.23 – Tratamiento con Atazanavir

• OR 3.53; 95% CI 1.61–7.76– Admisión en unidad que no fuera de enfermedades infecciosas

• OR 2.50; 95% CI 1.28–4.88

• El uso de NNRTI fue un factor protector– OR 0.33; 95% CI 0.13–0.81.

• Intervención por un farmacólogo clínico– 92% aceptaron las recomendaciones.


Evaluation of antiretroviral-related errors and interventions by the clinical pharmacist in hospitalized HIV-infected patients. HIV Medicine Volume 12, Issue 8, pages 494–499, September 2011


¿Por qué la farmacovigilancia es necesaria en el tratamiento ARV?

• Características propias de la infección por VIH y enfermedades oportunistas– Inmunosupresión, alteraciones a nivel de la función renal, hepática, etc.

• Ensayos clínicos de los medicamentos ARV– Población con criterios de inclusión y exclusión estrictos– Aprobación “rápida”

• Prescripción de ARV– Régimen incorrecto, Dosis inadecuada.– Poca información y/o experiencia en el uso de ARV

• Interacciones medicamentosas– Profilaxis y tratamiento para enfermedades oportunistas– Tratamiento para comorbilidades: Tuberculosis, hepatitis, dislipidemias, etc.– Infección crónica: tratamiento a largo plazo y mayor sobrevida.

• Notificación de eventos adversos– No existe la notificación espontánea de las reacciones adversas y menos de eventos

adversos.– Se necesitan de sistemas más propositivos que reactivos

Farmacovigilancia en el tratamiento ARV

Health & Medicine

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