Un poco de Historia…Conceptos: Biodisponibilidad Bioequivalencia, Resiliencia,

Adherencia, Accesibilidad, Abordaje Integral, Seguimiento yConsejería.

URM/ Proceso de Terapéutica RazonadaDescripción de las drogas antiepilépticas (DAEs) mas

prescriptasEjemplo de Gestión en el Hospital G A Ramos Mejía

Curso de Actualización Farmacéutica AFAMFarm Maggiolo, Paola 5 de Julio 2011paolamaggiolo@gmail.com

FARMACOTERAPEUTICA: “EPILEPSIA”

Epilepsia: Del Griego epilenbaien (atacar, atrapar, sorprender) S V A.C Región Mesopotámica “Consecuencia Demoniaca” GRECIA: Tenían 2 concepciones, una Causas Satánicas cuyo tto eran rituales mágicos

“exorasmos”, y la otra según Hipócrates relacionada al humor lunático cuyo tto era dieta ydormir

ROMA: Llamada “Enfermedad de la luna”. S XVII De la Trepanación pasaron a ttos con Valeriana y Muérdago En América Precolombina: Ttos con Valeriana, Coca, Curare S XVIII Tratado de Epilepsia 1770, relacionándolo con una afección orgánica. Tto

Abstinencia sexual, castración y circuncisión S XIX Jacson 1861 lo caracteriza neurológicamente y Charcot la diferencia del ataque de Histeria S XIX y SXX Locock utilizó ttos con Bromuros, Oxido de Zinc y Belladona. 1912 FENOBARBITAL 1938 FENITOINA 1940 VALPROATO 1946 ETOSUCCIMIDA 1974 CARBAMACEPINA

UN POCO DE HITORIA…

Accesibilidad: Si el medicamento disponible ynecesario no puede ser adquirido, se invalida cualquierotra consideración acerca de su uso. Es importante larelación: Beneficio/Riesgo/Costo.

Abordaje Integral: POLITICO SANITARIO SOCIAL

Seguimiento: Informar, Individualizar Dosis MínimaEfectiva, Detección Precoz de Efectos Adversos,Evaluar posibles Interacciones, Datos para elabastecimiento, Sistema de Referencia-Contrareferencia….. CONSEJERIA

Es importante:Utilizar un lenguaje sencillo y asequible,Asentando los conocimientos necesarios y

suficientes para obtener el máximo beneficioIntentando no utilizar tecnicismos que

hagan difícil la comprensión del textoSi hablamos de prevención es necesario

destacar el daño a evitar

BIODISPONIBILIDAD: Indica la velocidad y cantidad de unfármaco provisto por una ff que accede a la circulación sistémica(y por tanto disponible para llegar a la biofase y producir suefecto).

Es la propiedad de una ff de dar fármaco en tiempo y forma. BIOEQUIVALENCIA: Indica que una droga en dos ff similares o

mas llega a la circulación sistémica con la misma velocidadrelativa , los perfiles de niveles plasmáticos en sangre o suero son“superponibles”.

RESILIENCIA: Mecanismo que permite al organismo adaptarsea las situaciones o cambios permanentes , mantener lahomeostasis de los mecanismos biológicos principales, haciendoque el organismo salga fortalecido de este tipo de situaciones destress.

ADEHERENCIA: Grado de coincidencia existente entre laconducta del paciente y el consejo medico o de salud. Implicauna conducta positiva del paciente con respecto al tratamiento alpercibir un bienestar diario… Se le ha otorgado al pacienteinformación simple y necesaria que ayude a este cumplimiento?

USO RACIONAL DELMEDICAMENTO Es la aplicación del conjunto de conocimientos avalados

científicamente y por evidencias basadas en la Calidad, Eficiencia,Seguridad, que permitan Seleccionar, Prescribir, Dispensar, y utilizarun determinado medicamento en el Momento Preciso y Problema deSalud Adecuado , con la Participación Activa del Paciente posibilitandosu Adherencia y Seguimiento al Tratamiento a un Costo Accesible parael y para la Comunidad.

Maximizar la potencialidad de los medicamentos esenciales. Minimizar los riesgos derivados de su incorrecta utilización. Detectar PRM. Farmacovigilancia

Prevención Monitoreo Capacitación

EficaciaSeguridad/

Ef Ad, Interacción,contraindicaciones

Comodidad/Adherencia

Ventajas /Costo

INDICACION:Grupo Terapéutico - Fármaco Patrón

Un medicamento dado por una vía x liberafármaco, éste pasa a través del organismo.

•Se verifican los procesos de absorción,distribución, metabolismo y excreción. Por ellose habla de ADME o LADME.

•Estos procesos están interconectados ydependen temporalmente entre sí, aunque severifican es en forma independiente.

•La suma de todos los procesos quedacuantificada por el AUC y su análisis lleva a laBiodisponibilidad.

DROGAS DE PRIMERA ELECCION:Carbamacepina, Ac Valproico

DROGAS DE SEGUNDA ELECCION:Oxcarbamacepina, Etosuccimida, Fenobarbital,Fenitoina, Clonazepam, Clobazam

DOGAS COMO COADYUVANTES O SIFUNCIONAN POSITIVAMNETE COMOMONOTERAPIA: Lamotrigina, Topiramato,Levetiracetam, Vigabatrina, Gabapentin

DROGAS INDUCTORAS DEL Cit P 450

Inductores de amplio espectro:• Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4

Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4• Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4Inductores selectivos CYP3A:• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas

Tabaco/cigarros - CYP1A2

Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) • ⇑ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina,

Lorazepam • CYP2C19 • ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 • ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína

Jugo de Pomelo: CYP3A4

DROGAS INHIBIDORAS DEL Cit P450

FARMACODINAMIA:

Bloqueadores de la activación repetida de loscanales de sodio:

• Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina,lamotrigina

Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinasModuladores del glutamato: • Topiramato, lamotriginaBloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato

Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, ValproatoModuladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, LamotriginaBloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, LevetiracetamInhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato

Epilepsia parcial/Generalizada. Tónico Clónica Dosificación: 600-2000mg/dìa Absorción: Lenta e irregular en tubo digestivo Unión a л pl: 75% . Amplia t1/2: 10-20 hs Metabolismo: Hepático por Cit P450 (isoenzimas CyP 2C8, CyP 3A4)Con un

met Activo. Induce su propio metabolismo. Excreción: Renal y Heces Atraviesa Barrera placentaria y se distribuye en leche materna. Interacciones: > Cpl Carba: Dextropropoxifeno, Alcohol, Verapamilo, Diltiazem, Isoniazida,

Eritro y Claritromicina, Fluoxetina, Ac Valproicio, Ritonavir, Clobazam, Zumode Pomelo

< Cpl Carba: Hiperico, IMAO, Fenobarbital, Fenitoina, Haloperidol Litio: Efecto Sinergico letal/BDZ: < Cpl BDZ/ Furosemida e

hidroclorotiazida: Hiponatremia/ Metoclopramida: Neurotoxicidad RAM: mRash, Vision borrosa o doble, inestabilidad, nauseas, ataxia, fiebre,

edemas, arritmias, ginecomastia, galactorrea, lupus eritematoso.

CARBAMACEPINA

Crisis Generalizadas , Tónico Clónicas. Ausencias/Parciales Dosificación: 200-400 mg/dìa. Absorción: El valproato se disocia de su ion y es rápidamente absorbido por V.O. Biodisp

100% . Las comidas retrasan la absorción. Atraviesa BHE y liquido cefalorraquídeo. Unión a л pl: Es saturable y depende de la Cp y de la presencia de otras drogas y

metabolitos con alta afinidad. Metabolismo: Hepatico por β Oxidación y glucuronidaciòn. Excreción: Renal t1/2= 15-17 hs (disminuye por inducción enzimática en la politerapia) Interacciones: Poca incidencia con drogas que se oxidan por Cit P450 < Cpl Valproato: Fenitoina, Carbamacepina, Fenobarbital, Carbamacepina > Cpl Valproato: Acido Acetil Acetilico, Metabolito epóxido de la Carbamacepina Clonazepam: Induce conjuntamente crisis de ausencia/ Etosuccimida: > Cpl en

presencia de Valproato/ Lamotrigina: >t1/2/ Fenobarbital: > Cpl en presencia deValproato= Toxicidad SNC/Fenitoina: El Valproato la desplaza de la unión a proteinas y> su Cpl /Topiramato: Hiperamonemia con o sin encefalopatía

RAM: Somnolencia, Temblor, Alopecia, Aumento de peso, nauseas, gastralgias, psicosis,hiperactividad, pancreatitis, temblor dosis dependiente edemas en extremidades,diplopía

Ac VALPROICO o sus ≠ SALES

Crisis Parcial o Tratamiento alternativo de crisis tonico clonicas generalizadas ocuando existan contraindicaciones para el uso de Ac Valproico,Carbamacepiuna o Fenitoina. De estructura quimica similar a la carbamacepinapero con menor incidencia de efectos adversos y diferente metabolismo.

Dosificación: Monoterapia: 600-1200mg/dìa y Politerapia. 900-1300 mg/dìa Absorción: Es una prodroga que una vez absorbida se reduce a su metabolito

activo monohidrixiderivado. Atraviesa Placenta y leche materna. Unión a л pl: 40% amplia Metabolismo: Conjugación con Ac Glucurònico y en baja proporción

oxidación. T1/2 = 1-5 hs Excreción: Renal 96% Interacciones: Intensifica la eliminación de Fenitoìna y Ac Valproico. Puede

reducir Cp de ACO. Ni afecta no es afectada por inducción ni inhibición delsistema enzimático.

RAM: Rash, Visión borrosa o doble, Inestabilidad, Nauseas que puedenobservarse al inicio o a dosis elevadas.

OXCARBAMACEPINA

Crisis parciales y tónico clónicas generalizadas. Dosificación: 30-200 mg/dia Absorción: Fácilmente en el tubo digestivo. Atraviesa placenta y se excreta por

leche materna Unión a л pl: Se une un 45% a proteínas plasmáticas Metabolismo: En forma parcial en hígado. Alta variación interindividual. Excreción: Renal en un 25% t1/2= 90-100 hs Interacciones: Puede reducir la actividad de numerosos fármacos al aumentar

la tasa de metabolismo a través de la inducción de enzimas metabolizadoras defármacos en los microsomas hepáticos. La Furosemida, Fenitoina y el Valproatoaumenta la Cp del fenobarbital en un 50%, a su vez este aumenta elaclaramiento del valproato. La Vigabatrina disminuye la Cp del fenobarbital.

RAM: Somnolencia al inicio, sedación, lentificación en la actividad mental quepueden persistir. Déficit de folatos, nistagmo, ataxia y depresión respiratoria adosis elevadas, dermatitis exfoliativa, hepatitis.

FENOBARBITAL

Convulsiones tónico clónicas Generalizadas (Gran Mal) y Parcial Compleja. Dosificación: 150-600 mg/dìa. Tener precaución del cambio de sal sódica a

acido libre o viceversa debido a que hay aprox un 8% mas de Fenitoinacontenida como acido libre que la contenida como sal sódica.

Absorción: Escasa solubilidad en agua. Limitada e irregular Unión a л pl: Alta Metabolismo: metabolismo saturable, hace aumentar la t1/2 de 22 hs en un

rango de 7 a 42 hs Excreción: Renal dosis dependiente Interacciones: > Cpl Fenitoina: alcohol, omeprazol, AINES, anestesicos, anfotericina B,

AZOLES, BDZ, Amiodarona, Diltiazem, Nifedipina, ACO, Fluoxetina. < Cpl Fenitoina: Ciprofloxacina, Rifampicina, Teofilina, Sucralfato,

Vigabatrina La FENITOINA PUEDE ALTERAR LA Cp y los efectos de: Clozapina, GC,

ANTICOAGULANTES, Furosemida, Doxiciclina, Digoxina, Metadona,Pancuronio.

RAM: Rash, Somnolencia, Encías inflamadas, aumento de vello, acné,Nistagmos y ataxia con dosis elevadas.

FENITOINA o sus ≠ SALES

Parcial. Generalizada como monoterapia es limitado por la tolerancia Dosificación: 1-4 mg/dia Absorción: Buena absorción oral. Atraviesa barrera placentaria y se excreta por

leche materna. Unión a л pl: su unión es de 86% Metabolismo: Extensamente por Hígado con metabolitos de escasa actividad

antiepiléptica. Excreción: Renal como metabolitos libres o conjugados. T1/2 =20-40hs Interacciones: < Cpl Clonazepam: Carbamacepina, Fenobarbital y Fenitoina RAM: Somnolencia. Sedación. Desarrollo de Tolerancia. Hipersecreción salival

y bronquial

CLONAZEPAM

Parcial. Generalizada. Dosificación: 20-50 mg/dia Absorción: Se absorbe rápidamente en un 87% Atraviesa barrear placentaria y

se excreta por leche materna Unión a л pl: Se une en un 85-91% Metabolismo: Hepático con metabolitos activos t1/2= 20 hs Excreción: Renal. La semivida de los metabolitos activos es de 50 hs Interacciones: Potencia efectos de los depresores del SNC, Aumenta las Cp de Ac Valproico y

Fenitoina. A su vez la Carbamacepina y la Fenitoina aumenta la Cp delmetabolito activo del clobazam

RAM: Somnolencia. Sedación. Desarrollo de Tolerancia. Reducción del estadode alerta, confusión, fatiga, debilidad muscular, tratornos visuales, aumento depeso.

CLOBAZAM

Parcial simples y complejas. Tónico clónica generalizada o comoadyuvante.

Dosificación: 200-400 mg /día divididos en dos dosis Absorción: Rápida y completa. Con metabolismo de primer paso

insignificante. Biodisponibilidad de 98% no es afectada por alimentos. Unión a л pl: se une en un 55 % Metabolismo: Conjugación con Ac Glucurònico inactivo Excreción: Renal Interacciones: Induce su propio metabolismo.( puede no ocurrir si se da como

adyuvante) .La unión a proteínas no cambia en presencia de Fenitoina,Fenobarbital, o Ac Valproico. Tampoco desplaza de su unión a otras drogasCarbamacepina, Fenobarbital y Fenitoina

RAM: Rash, Somnolencia, ataxia, rinitis, faringitis, nauseas, dismenorrea,visión doble, mareos, cefalea.

Antes de iniciar el tratamiento el paciente debe estar atento al Rash uotros síntomas de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatia) puedeanunciar un efecto adverso serio con riesgo de hospitalización.

LAMOTRIGINA

• Parcial o tónico clónica generalizada o como terapia adyuvante. Dosificación: 200-800 mg/dìa Absorción: Rápida, la biodisponibilidad (80%) es independiente de los alimentos.

Teratogènico, se desconoce la excreción en leche materna Unión a л pl: Se une en un 15-41 % es saturable a medida que aumenta su Cp en sangre Metabolismo: Vía hidroxilaciòn, hidrólisis y glucuronidaciòn Excreción: Renal t1/2= 21 hs. Reabsorción tubular Interacciones: No inhibe la actividad enzimática de ninguna isoenzima del Cit P450. Se observa una leve disminución de las Cp de ambos DAEs cuando se administran

juntos. Ac Valproico: Hiperamonemia con Encefalopatía. Potencia la acción de losdepresores del SNC, Disminuye la Cp de la Metformina y la Pioglitazona/ elTopiramato disminuye su Cp en presencia de litio, Risperidona e Hidroclorotizida.

RAM: Somnolencia, visión doble, perdida de peso, pensamiento anormal, litiasis renal,acidosis metabólica, hipertermia, disfunción en el área cognitiva, depresión.

A diferencia de otros fármacos no es necesario monitorear concentracionesplasmáticas para optimizar el tratamiento

TOPIRAMATO

Parcial con o sin generalización secundaria. Crisis mioclónicas y Crisistónico clónicas

Dosificación: 1000-3000 mg/dia Absorción: Completa y lineal , dosis/alimento independiente.

Biodisponibilidad del 100%. No debería utilizarse durante embarazo y seexcreta por leche materna.

Unión a л pl: Ni la droga ni su metabolito se unen a proteínas plasmáticas Metabolismo: Hidrólisis Enzimática del grupo acetamida inactivo.

Independiente del Cit P 450 Excreción: Renal t1/2= 7 hs independiente de la dosis Interacciones: No se evidenciaron interacciones clínicas relevantes RAM: Somnolencia, irritabilidad, insomnio, mareo, cefalea, temblor, astenia,

fatiga, tos, pancreatitis, falla hepática, se han reportado intentos de suicidiopor marcada depresión.

A diferencia de otros fármacos no es necesario monitorearconcentraciones plasmáticas para optimizar el tratamiento

LEVETIRACETAM

Coadyuvante de crisis parciales resistentes, con control del campovisual cada 6 meses.

Dosificación: 1-3 g/dia Absorción: Se absorbe a través de la administración oral del racemico, R(-)

INACTIVO ES DE MAYOR CC QUE EL s (+) ACTIVO , POR ELLO LAVARIACION DE BIODISPONIBILIDAD.

Unión a л pl: No se une a proteínas plasmáticas Metabolismo: Sin cambios Excreción: Renal inactivo t1/2= 5-8 hs Interacciones: Entre los antiepilépticos se producen interacciones complejas y

la toxicidad puede aumentar sin el incremento de la actividad antiepiléptica.Son muy variables e impredecibles y con frecuencia en el tratamientocombinado es aconsejable un monitoreo plasmático.

RAM: Somnolencia, Nauseas, Cambios de conducta, Reacciones Psicóticas,Alteración del campo visual

VIGABATRINA

Parcial Dosificación: 1800-3600 mg/dia. Administrarla 1 hora antes de acostarse.

Durante el embarazo se evalúa riesgo/Beneficio. Se excreta por leche materna. Absorción: La biodisponibilidad (60%) no es proporcional a la dosis, no es

afectada por alimentos Unión a л pl: No se liga a proteínas plasmáticas Metabolismo: No hay evidencia de metabolismo, ni induce ni inhibe el

metabolismo de otras drogas Excreción: Renal . Cinética de eliminación lineal t1/2= 5-7 hs independiente

de la dosis Interacciones: No presenta interacciones de relevancia clínica. RAM: Somnolencia, mareo cefalea, fatiga, vértigo, ataxia, disminución o

ausencia de reflejos, nauseas , vómitos, fiebre, hostilidad. A diferencia de otros fármacos no es necesario monitorear

concentraciones plasmáticas para optimizar el tratamiento

GABAPENTIN

Drogas como la Fenitoìna provocan AnemiaMegaloblàstica.

Pacientes que reciben ttos prolongados con AINES yAnticonvulsivantes (Fenìtoina, Carbamacepina, ACO)sufren deficiencia de folatos.

A su vez el objetivo terapéutico del agregado a lostratamientos del Acido Fólico es antagonizar el efectode disminución cognitiva verbal por uso prolongado deanticonvulsivantes.

Posología: 5-10 mg/dìa

Acido Fólico: Profilaxis