Farmacos Moduladores de La Ac
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1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL
CUSCO
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS, FÍSICAS Y MATEMÁTICAS
C.P. : FARMACIA Y BIOQUIMICA
DOCENTE : q.f. KARINA vera ferchau
ALUMNAS : VILMA BRIZAIDA CHARALLA CUTIPA CUSCO –PERU
2012-I
FARMACOQUIMICA
2
FARMACOS MODULADORES
DE LA ACETILCOLINA
NEUROTRANSMISOR
Sustancia AlteraPor medio de receptores.Y por mecanismos.
ACETILCOLINA
ACETILCOLINA, cuya terminación nerviosa a este neurotransmisor se llama COLINERGICA
ACETILTRANSFERASA
RECEPTORES DE ACETILCOLINA (COLINÉRGICO)
NicotínicoMuscarínico
RECEPTORES DE ACETILCOLINA (COLINÉRGICO)
NicotínicoMuscarínico
Acoplados a canales iónicos controlando por ligandos. Excitatorios.
RECEPTORES DE ACETILCOLINA (COLINÉRGICO)
Muscarínico
Canales iónicos acoplados a proteína G. Excitatorios o inhibitorios.
Fibras del musculo liso
Fibras del musculo cardiaco
Glándula suprarrenal
células de las glándulas
Sinapsis ganglionar
Muscarinic - excitatión
contrae
Muscarínico
Muscarínico
Muscarínico
Nicotínico
M2
M3
M3
M3 inhibición
excitación
inhibición
inhibición
Muscarínico
excitación
Muscarínicoinhibición
M3
FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL DE LA ACETILCOLINA
UN ENLACE ÉSTER Y UN GRUPO CUATERNARIO
El sitio débil (Hidroliza)Molécula Hidrosoluble, Características Básicas
H3C – N – CH2 – CH2 – O – C – CH3CH
3 –
CH3 – =
O
1
5 4 3 2
Para que los esteres de colina sean colinérgicos potentes es necesario la existencia de una cadena de 5 átomos que va incluir a ….. que constituye así la regla de los 5 átomos .
FÁRMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
O PARASIMPATICOMIMÉTICOS
producen efectos similares a la ACETILCOLINA
CLASIFICACION
ESTERÉS DE COLINA ANTICOLINESTERASICOSALCALOIDES
PARASIMPATIMIMETICOS O COLINERGICOS
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS• Sistema Cardiovascular• Tracto Gastrointestinal•Tracto Urinario•Glándulas•Ojo
MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA para producir ESTERES DE COLINA
MODIFICACIONES EN LA SAL DE AMONIO:
resultado negativo en todos los casosaminas primarias y secundarias son compuestos inactivoscompuestos muy poco activos por As-S-Se
MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA para producir ESTERES DE COLINA
sustitución con CH3 en beta y alfa
MODIFICACION EN EL PUENTE ETILENO: aumento de la longitud de la cadena resulto en todos los casos negativosbeta conduce a un análogo de la acetilcolina con una marcada selectividad muscarinica y mayor resistencia a la hidrolisis.
beta
acetil - beta - metilcolina
METACOLINA Presenta mayor resistencia a la hidrólisis tanto qcos como ez ( acetilcolinesterasicos y esterasicos)• Mayor duración y selectividad de acción que Ach• Tiene acciones nicotínicas leves y un predominio de las acciones muscarínicas, especialmente el enanatiomero S , principalmente sobre el Sistema CV• La metacolina se usaba para dx de hiperreactividad bronquial.
MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA para producir ESTERES DE COLINA
MODIFICACIONES DEL GRUPO ACILOXI:
El cambio de función éster por: …… ha dado lugar análogos desprovistos de actividad colinérgica. Sin embargo, los intentos por reducir la velocidad de hidrolisis ha conducido al diseño de carbacol.
CARBACOL• Es totalmente resistente a la acción de la Aceticolinesterasa-La participacion del par de electrones del atomo de N compensa parcialmente la densidadde carga positiva del grupo carbonilo, por lo que este es menos suceptible al ataque nucleofilo.•tiene selectividad sobre el músculo liso de la vejiga y el TGI-Los efectos carbacol son menores en el SCV. El Carbacol se puede usar como agente miótico (cirugía y glaucoma)
MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA para producir ESTERES DE COLINA
MODIFICACIONES DEL GRUPO ACILOXI:
De la combinación de los efectos estéreos ( introducción de un grupo metilo en el puente etileno surgió el betanecol fármaco muscarinico selectivo. Activo por vía oral y con utilidad terapéutica. Al igual que la metacolina.
BETANECOL
BETANECOL• Es totalmente resistentes a la acción de la Aceticolinesterasa• El betanecol tiene principalmente acciones muscarínicas. Reside el enantiómero (S)•tiene selectividad sobre el músculo liso de la vejiga y el TGI -Los efectos betanecol son menores en el SCV. •El Betanecol se puede usar para aumentar la contracción de la vejiga.
FÁRMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
O PARASIMPATICOMIMÉTICOS
producen efectos similares a la ACETILCOLINA
CLASIFICACION
ANTICOLINESTERASICOSALCALOIDES
PARASIMPATIMIMETICOS O COLINERGICOS
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS• Músculo Liso• Glándulas Exocrinas•Sistema Cardiovascular•Sistema Nervioso Central•Ojo
ALCALOIDES COLINOMIMETICOSLA PILOCARPINA
pilocarpus jaborandi ;microphyllus y pinnatifolius
Receptor muscarinico
su actividad muscarinica se ha racionalizado de acuerdo con la presencia de grupos funcionales capaces interaccionar de forma análoga a la acetilcolina sobre los receptores muscarinicos.
ALCALOIDES COLINOMIMETICOSARECOLINA
Alcaloide aislado de la nuez de Areca catecu
Se ha buscado agentes muscarinicos M1 selectivos del SNC con interés terapéutico en el tratamiento sintomático de Alzheimer. En este contexto la arecolina y diversos análogos piperidínicos y quinuclidínicos de su farmacomodulación están mostrando resultados preliminares prometedores.
•Estimulan glándulas• Caída en la Tensión Arterial• Bradicardia• La pilocarpina se utiliza en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto. • La Pilocarpina produce miosis y espasmo en la acomodación.• Aumentan tono y motilidad en el TGI•Producen Broncoconstricción•Aumentan el tono y la motilidad de los uréteres, la vejiga, la vesícula y los conductos biliares.• Respuesta característica de despertar por acción sobre el Sistema Reticular Activador Ascendente.
ALCALOIDES COLINOMIMETICOS
FÁRMACOS AGONISTAS SOBRE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
O PARASIMPATICOMIMÉTICOS
producen efectos similares a la ACETILCOLINA
CLASIFICACION
ANTICOLINESTERASICOS
Enzimaacetilcolinesterasa
ANTICOLINESTERASICOS
Centro activo de la enzima acetilcolinesterasa
Participación de la SERINA como una especie NUCLEÓFILICA
La HISTIDINA AUMENTA EL CARÁCTER NUCLEÓFILICO de la serina como del agua necesaria para la regeneración del centro activo que resulta temporalmente acetilado
ANTICOLINESTERASICOS
ANTICOLINESTERASICOS
Los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa se dividen básicamente en
dos grupos:
•INHIBIDORES REVERSIBLES
•INHIBIDORES IRREVERSIBLES
ANTICOLINESTERASICOS
•INHIBIDORES REVERSIBLES
Se llaman así por que dicha unión es inestable, cuando estas se liberan se separan sin modificar a la enzima. Se asemejan a su estructura de la acetilcolina, estas compiten con el sustrato.Las principales usadas son los carbamatos por que poseen un grupo catiónico y un éster para que se unan a las 2 zonas.
ANTICOLINESTERASICOS
•INHIBIDORES REVERSIBLES: Son de 2 tipos CARBAMATOS TERCIARIOS :fisostigmina y salicilatos.
CARBAMATOS CUATERNARIOS: neostigmina, piridostigmina y demecario
los compuestos que son carbamatos biscuaternarios tienen una potencia anticolinesterasa mayor que los monocuaternarios y su acción es asi mismo mas prolongada lo que puede deberse a que cada molécula del compuesto biscuternario se combina con dos zonas activas de la enzima.
BISCUATERNARIOS
MONOCUATERNARIOS
ANTICOLINESTERASICOS
FISOSTIGMINA•INHIBIDORES REVERSIBLES:
Physostigma venenosum1º compuesto con actividad inhibitoriaHa servido como cabeza de serie de diversos inhibidores
1 8
El N1 es el que interacciona con el centro activo de la enzima, por que a pH fisiológico se ioniza. El N8 no cumple por tener un carácter básico menor por estar mas cerca del benceno.
Grupo carbamato
ANTICOLINESTERASICOS
Análogos
Fármacos de interés empleados para el tratamiento de miastenia gravis enfermedad caracterizada por la deficiencia de acetilcolinaAsí como para el tratamiento del glaucoma.Cabaril aplicado como insecticida y antiparasitario
ANTICOLINESTERASICOS
Análogos
También tenemos para el tratamiento de Alzheimer es decir inhibidores de acción central que son análogos de fiso y de la neos , estos se caracterizan por su mayor lipofilía respecto a las moléculas de cabeza de serie.
carácter lipofílo carácter neutro
ANTICOLINESTERASICOS
•INHIBIDORES IRREVERSIBLESSon compuestos organofosforados que se unen a la zona esterasica de la acetilcolinesterasa, pero la unión es muy estable por que dífilamente se separan de su combinación con la enzima. se trata de una inhibición irreversible de elevada fortaleza del enlace oxigeno-fosforo formado.Constituyen anticolinesterasicos potentes y liposolubles, por lo que actuan sobre el SNC y son muy toxicas.
Químicamente se caracterizan por poseer un buen nucleófugo generalmente un grupo fenóxido o para- nitrofenóxido, lo que aumenta su reactividad frente a nucleófilos, como es el caso del resto de serina del centro activo de la enzima.
ANTICOLINESTERASICOS
•INHIBIDORES IRREVERSIBLES
Entre los compuestos de utilidad terapéutica se encuentra el ecotiofato para el tratamiento del glaucoma por vía topica.
La mayoría de estos se utiliza como insecticidas tal es el caso de los tiofosfatos paratión y malatión y otros
ANTICOLINESTERASICOS
•INHIBIDORES IRREVERSIBLES
Una vez que la enzima queda fosforilada esta unión es estable de manera que queda inactiva por mucho tiempo ; el proceso puede considerarse como una inhibición enzimática no competitiva y prácticamente irreversible .Se dice prácticamente irreversible, pues es posible la regeneración de la acetilcolinesterasa por medio de reactivadores.
REGENERACION DE LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA
En la intoxicación por anticolinesterasas irreversibles (insecticidas organofosforados) se utiliza una oxima , una sustancia sintética PRALIDOXIMA esta posee, un nitrógeno cuaternario que se une a la zona aniónica , y una hidroxilamina compuesto sin aplicación terapéutica por su alta toxicidad esta hidroliza los fosfatos orgánicos unidos a la ez.