FARMACOQUÍMICA La Química Medicinal

FarmacoquímicaLa Química MedicinalLa Química Medicinal

Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.

2

El presente titulo ofrece una breve pero completa revisión de la relación estructura actividad a lo largo de la mayoría de las familiasfármaco terapéuticas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructuralesentre miembros de una misma familia que conllevan a una acción farmacológica diferente. Mediante esquemas y ejemplosrepresentativos y típicos en cada grupo terapéutico.En su totalidad esta obra corresponde a una compilación revisada y resumida de los apuntes de las clases de la cátedra deFármacoquímica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Díaz y Alejandro Álvarez.Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.Constituye una tarea de gran importancia la producción de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizajeexpedito que facilite la comprensión de conocimientos tan importantes en el desempeño de la profesión farmacéutica y sanitaria engeneral. La integración de las nuevas herramientas informáticas constituye un gran desafió en el mundo de hoy donde cada vez senos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,desde el punto de vista de la sicología, en cumplir las tareas de instrucción. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor escritica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integración es la piedra angular en todo proceso de optimización.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Felipe A. Ferrufino Zarges

Se prohíbe la reproducción parcial o total de esta obra, por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor.

Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo electró[email protected]

DERECHO RESERVADOS © 2009, respecto de la 1era edición

Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009 Facultad de Ciencias Químicas y FarmacéuticasUniversidad de Chile, Santiago, Chile.

1. Agonistas Muscarinicos Directos..........................................42. Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................53. Antagonistas Muscarinicos...................................................64. Agentes bloqueantes postganglionares parasimpáticos......75. Metabolismo Monoaminas....................................................96. Agonistas β Adrenergicos...................................................107. Agonistas α Adrenergicos...................................................118. Antagonistas α Adrenergicos.............................................129. Antagonistas β Adrenergicos..............................................1310. Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................1411. Fármacos Antiarrítmicos.....................................................1512. Vasodilatadores Coronarios...............................................1713. Antihipertensivos.................................................................1814. Moduladores de Canales de Ca+.......................................2115. Diuréticos............................................................................2216. Antihistamínicos..................................................................2617. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30

321. Antidepresivos...............................36 22. Anticonvulsivantes.............................37 23. Antiparkinsonianos.......................................3824. Esteroides....................................3925. Antiestrógenos....................................................................42 26. Progestagenos....................................................................43 27. Agentes Contraceptivos......................................................44 28. Agentes anabólicos y androgénicos...................................4529. Metabolismo de testosterona..............................................4630. Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................4731. Algoritmo estructura-actividad del núcleo esteroidal.........4832. Hipoglicemiantes orales......................................................4933. Antivirales............................................................................5134. Inmunomoduladores...........................................................5435. Desinfectantes....................................................................55 36. Sulfonamidas......................................................................5837. Betalactámicos....................................................................6038. Cefalosporinas....................................................................6439. Tetraciclinas........................................................................6640. Cloranfenicol.......................................................................6741. Polipéptidos.........................................................................68

Indice General

17. Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................3018. Hipolipidemicos...................................................................3219. Antipsicóticos......................................................................3320. Benzodiazepinas ................................................................3521. Antidepresivos.....................................................................36 22. Anticonvulsivantes..............................................................37 23. Antiparkinsonianos..............................................................3824. Esteroides...........................................................................39


41. Polipéptidos.........................................................................6842. Quinolonas..........................................................................6943. Antifúngicos.........................................................................7044. Opioides..............................................................................71 45. AINES..................................................................................7246. Analgesicos locales............................................................7447. Antineoplasicos...................................................................75 48. Anexo..................................................................................77

N+CH3

CH3

CH3O CH3

O

a

b1 2 3 4 5

• La mantencion de la carga es fundamental para la unión al R.

• La sustitución del N por átomos de mayor tamaño (P+, As+, S+) repartirán mejor la carga haciendo que la unión al receptor disminuya.

• Al sustituir el –Me por –H la porción estará menos ionizada, ya que dependerá del pH.

CH3NH2

N+

CH

3

Et

Et

P+

CH3

CH3

CH3

CH3

• La actividad optima se da cuando existe una distancia de 5 átomos entre la cabeza cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5 átomos).• Sustituciones en α o en β disminuirán la actividad. Sin embargo, sustituciones en αinfluirán menos sobre los receptores nicotinicos (R. N) y mas sobre los receptores muscarinicos (R. M) [�� activ, M>N]

C H

3

CH

3

CH3

• La sustitución del –Me por un grupo donor carbamoilo disminuye la polarización del carbonilo vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente a la hidrólisis química o enzimatica (AcHE).Carbacol

Betamecol O

O NH2

N+

CH3

CH3

CH3CH3

O

O NH2

N+

CH3

CH3

CH3

Agonistas Muscarinicos Directos

δ+

δ −

4

• Al sustituir el –Me por grupos cada vez mas grandes disminuirá el efecto agonista hasta pasar a antagonista.

Me

N+

CH3

Et

Et

Et

• En forma opuesta las sustituciones sobre β influirán menos en la actividad muscarinica que la nicotinica[�� activ, N>M]. También ejercerán un impedimento estérico al momento de la metalización por la AchE o otras esterasas. (Metacolina)

3

O

O CH3

N+

CH3

CH3

CH3CH3

Pilocarpina

• En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta evaluando su efectividad para el tratamiento del Alzeimer

CH3 O

N

N

O

EtCH3


Agonistas Muscarinicos Indirectos

Sitio de union a la Enz.

N+CH3

CH3

CH3O NHCH3

O

a

b1 2 3 4 5

δ+

δ−

CH3 è NH3 è NHCH3 è N(CH3)2 Se incrementa el tiempo de hidrólisis con el aumento en la estabilizacion del carbonilo.

Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE

Mecanismo de Hidrólisis enzimatica Ach1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz.3. Hidrólisis general basica del sitio acetilado y liberacion del

acetato4. Enz regenerada y libre

–OHSitio de acetilado

OH N+

CH3 CH3

CHN+

CH3

CHOCH3 OCH3 CH3

N

CH3

Inhibidores Reversibles de la AChE

CH3

5

CH3

Edrofonio

N+CH3

CH3

O

O

N

CH3

CH3 Neostigmina O

ONH

N

CH3

3

FisostigminaN+

CH3

O

O

N

CH3

CH3

Piridostignina

Otros: Ambenonio y DemecarioSe han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.

Inhibidores Irreversibles de la AChE

P X

A

R1

R2

A = O, S o SeR1 = AlcoxiloR2 = alcoxilo, alquilo,

amina 3O

X = buen grupo saliente(F, CN, tiomalato, p- nitrofenol). Son Toxicos è Antidoto Atropina Bloqueador è Pralidoxima,

Bloq. Irrever. AChE Receptor muscarinico regenera a la AChE

P

O

FO

CH3

CH3

CH3

N+

CH3

NOHSarin

P

S

SOCH3

O

CH3

COOC2H5

COOC2H5Malation

P O

NO2

S

H5C2O

OC2H5

Paration

Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato


Antagonistas Muscarinicos

Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafanNo Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina

Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio.Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.

(H3C)3N+ (CH3)n N+(CH3)3

n = 5 a 6 atm. èèèè Actividad bloqueante ganglionarn = 5 a 6 atm. èèèè Actividad Mixtan = 9 a 12 atm. èèèè Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil

ActividadSb+ < As+ < P+ < S+ < N+

6

O

O

O

O

N+

N+

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

CH3

Succimilcolina


Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos

N(CH 2 )n

XC

R 3

R 1

R 2

• Sust. Sobre N Me, Et, propilo, o isopropilo.

• N 4rio > 3rio, en su actividad anticolinergica.

• Cuando n = 2 se presenta la mayor actividad anticolinergica, pero esa distancia no es critica, ya que puede ir de 2 a 4 atm de C, con o sin grupo espaciador X.

• X = ester, eter o no estar, cuando es ester se logra la maxima potencia antimuscarinica.

• R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos, en general uno saturado y otro insaturado o fusionados formando sist aroamticos triciclicos. Si es muy grande el grupo se vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)•R3 = H, OH, caboxamida o componente de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H en actividad anticolinergica

NOH

CH3

N OH

CH3

Alcaloides solanáceos y análogos sintéticos

Derivados de atropina (sust. En N)• Ipratropio: Isopropilo è asma• Homatropina: H

Derivados de escopoloamina (sust. En N)• Metilescopolamina: CH3

7

OH

O

OAtropina

OO

OEscopolamina

• Homatropina: H èantiespamodico• Homatropina metil Br: CH3-è antiespamodico• Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2è antiespamodico

èAsma• Butil escopolamina: ButèAsma• Oxitropio: Etè Asma

Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR’ èèèè Derivados de esteres de aminoalcoholes

OH

O

ON+

CH3

CH3

OH

O

O

N

N

CH3

Mepemzolato

Oxifenciclimina, al no tener amonio 4rio podriaatravesar la BHE

Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato

Flavoxato, por sus cambios estructurales este presenta mayor actividad antiespasmodica urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)

O

O

O

N

O

CH3

O ON CH3

CH3

Adifenina Otros: Diciclomina


Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R’

N

OH

N

OH

Trihexifenidilo Biperideno

Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHEOsoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson

Aminoéteres de estructura ROR’

N

O

CH3

Benztropina anticolinergico, antihistaminico y anestesico local

N 3rio puede atravesar la BHE

O

NCH3

CH3

Orfenadrina, relajante muscular y Parkinson

Aminoamidas

N+

CH3

CH3CH3

O H

Isopropamida, carácter

N

NOH CH3 Otros:

• Difemanilo, coadyudante ulcera• Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central bloqueando los R muscarinicos• Papaverina, espasmolitico

8

Isopropamida, carácter antiespasmodico o coadyudante ulcera

O

Tropicamida, produce midriasis

• Papaverina, espasmolitico

Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente su efecto final es antiespasmodico


Metabolismo Monoaminas

NH2

OH

OH

NH2

OH

O

OH

CH3

OH

TiroxinaHidroxilasa

Dopa-descarboxilasaL-Tiroxina L-Dopa

Metildopa

OHNH2

O

OH

OHNH2

O

OHOH

COOHCH3

OH

NH2Metirosina

Inhib. Comp.

9

NH2

NH2

OH

OH

OH

NH

OH

OH

OH

CH3

NH

OH

OH

H3CO

CH3

O

OH

OH

OHDopamina

Dopamina-β−Hidroxilasa

Feniletanolamina-N-metil transferasa

Monoamino oxidasa (MAO)

Catecol-O-Metiltransferasa

(COMT)Adrenalina Noradrenalina

Normetanefrina

3,4-Dihidroxifenil-glicolaldehído


Agonistas β Adrenergicos Requisitos minimos:Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono. Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R absoluta

Farmacodinamia y Farmacocinetica:

NHR1

OH

R3

R2

2'3'

4'5'

6'1 2

Tamaño // β=α β=α β=α β=α èèèè β β β β èèèè β2β2β2β2A medida que R1 incrementa en tamaño adquiere mayor afinidad sobre β y luego especificamente sobre β2.Asi R1= CH3: β>=αisopropilo (isoproterenol): β inesp.

Tamaño // β=α β=α β=α β=α èèèè β β β β èèèè β2β2β2β2A medida que R1 incrementa en tamaño adquiere mayor afinidad sobre β y luego pierde actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de R3 puede pasar a ser β2 (isoetarina).

El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y permite compuestos activos por via oralGrupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran la metabolizacion y aumentaran la distribucion

Sustitucion en el anilloEl cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza actividad sobre β (β>α).Sust. solo en 3’ corresponderan a agonistas α (p.j. Fenilefrina y metaraminol).La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor

Si R2 = Et se producira un decenso en la metabolizacion por impedimento esterico al actuar la MAO

OHMixtos

10

isopropilo (isoproterenol): β inesp.terbutilo (colterol) : β2.β2 pierde especificidad con el aumento de la dosisBitolterol, la sust en 3’ y 4’ por acido benzoico aumenta su vida ½ y lipofilia, uso asma bronquial.3’,4’- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no son sustratos de la COMT (en rigor solo OH), actividad β2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).

La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC)(p.j. Efedrina y fenilpropanolamina)Cambios bioisostericosSon posibles siempre que se mantenga el OH o su bioisostero en 3’ y 4’ (p.j. Salbutamol, Mabuterol, Ritodrina).Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su vida ½. Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica. Uso deficit atencionalAnfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno

NHCH3

OH

CH3

12

MixtosEfedrina: 1R:2S y 1S:2R.Poco usadoPseudoefedrina:1R:2R y 1S:2S.Descongestionante nasal topico o por via oralRA: � f cardiaca y excitación a nivel centralDobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo en R1. Sus esteroisomeros presentan actividades antg o ago α1 pero como se usa el racemato prevalece la β1. Se usa en clinica como estimulante cardiaco.

FARMACO R1 R2 R3 EFECTO

Isoproterenol -IsoProp -H Catecol – 3’,4’-diOH β

Salbutamol -T-But -H 3’-OMe,4’OH β2

Terbutalina -T-But -H Resorsinol – 3’,5’-diOH β2

Fenilefrina -Me -H 3’-OH α

Efedrina -Me -Me -H MixtoF. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Agonistas α Adrenergicos

Agonistas α1α1α1α1•Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ α1>α2α1>α2α1>α2α1>α2•Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ α1>α2.α1>α2.α1>α2.α1>α2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor.Usos como descongestionantes nasales u oculares

NH

NO

O

M

PImidazol

pKa = 9 a 10,5

Agonistas αααα1 y Mixtos – Imidazolinasse unen a sitios especificos en el receptor

Puente metilenico

Agonistas α2α2α2α2La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta. Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor α2. Su esteroisomero activo es el 1R:2S.

Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del C. Perifericamente actua sobre reseptores α1 que aumentan la presion, pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los α2 que la disminuyen, de ahí su uso com antihipertensivo.H

NH NH

N

Cl

Cl

NH2

CH3

O OH

OH

OH metildopaClonidina

11

Analogos de imidazolina abiertaGuanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero superados por agonistas mas efectivos y seguros.

disminuyen, de ahí su uso com antihipertensivo.

Mixtos•Xilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ α1 y α2•Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico. Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ α1 y α2Usos como descongestionantes nasales u oculares

NH

N

Me

Met-But

OHNH

N

NafazolinaOximetazolina

NNH2

Cl

Cl

NH

NH

Cl

Cl

O

NH2

NH

guanfacinaGuanabenzo

NH

N

Me

Met-But

NH

N

TetrahidrozolinaXilometazolina


Antagonistas α Adrenergicos

N

N

N

N

O

R

NH2

MeO

MeO

PiperazinaActividad antielmintica

Quinoxalina

Grupo acilo terminalDetermina propiedades farmacocineticas

Antagonistas αααα1 – Deriv. De Quinoxalina

N

N

N

N

O

NH2

MeO

MeOO

O

Doxazocina

Potencia semejante de los analogos.

El N libre es el que se une al receptor

N

N

N

N

O

NH2

MeO

MeO

CH

3

CH

3

CH

3

Trimazocina

La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t ½ que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad

12

N

N

O

NH

Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la combierte en antagonista.Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.Usos: feocromocitoma, por su inespecidad α

Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal, liberacion exagerada de NA y A.

La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.Indoramina è antafonista α1 // Yoimbina è antaognista α2NO son usados como antihipertensivos.

NH

N

O

CH3OH

indoramina

Yoimbina

N

N NH

CH3 OH

N

NH

TolazolinaFentolamina


Antagonistas β AdrenergicosAriloxipropanolaminas

β1β1β1β1

β β β β inesp.

Puede o no estar

Grupo voluminoso

(isoprop o t.But)

Antagonistas Inespecificos La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol,

Si es voluminoso aumenta la especificidad

O

O

M

P O

NHR

OH

Antagonistas ββββ1 La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no exsistir sust en orto. Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol

O NH

OH

CH

3

CH

3

O

NH2

O NH

OH

CH

3

CH

3

O NH

OH

CH

3

CH

3

OProp

O

O

OH

Atenolol

Metoprolol

Acebutolol

13

O NH

OH

CH

3

CH

3

NH CH3

OH

CH3H3CO2SHN

NH

OH

CH3

OH

O

NH2

OMe

NH

O NH

OH

O

Pindolol y Metilpranolol

Sotalol, la ausencia del puente oximetilenico elimina la especificidad. Pero el grupo voluminoso en para le da caracteristicas bloqeadoras β inesp.

LabetalolCarvedilol

Antagonistas β β β β inesp. c/ actividad α1α1α1α1 bloqueadora

Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista β > α. Tiene dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.

1R:1’R b-bloq / 1S:1’R > 1S:1’S antagonista a / 1R:1’S sin actividad.

Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo tanto inespecifico. S β-bloq / S y R antagonista α. Actividad antioxidante. Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular

Propanolol

O NHC

OH

CH

3

CH

3

CH

3

S(-)Penbutol

O NH

OH

CH

3

CH

3

CH

3

NH

OCarteolol

O NH

OH

CH

3

CH

3

CH

3

O

Bunolol

OCH

3

Metoprolol


Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas

ArNHCH(CH3)2

HOHNHCH(CH3)2

HOHArO

1

2

4

3

1

2 3

4

Ariletanolaminas ariloxipropanolaminas

La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.

Antagonistas ββββ3Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El reciduo puede ser –COOH, -CONH2, R - PO-OH – R o –SO3H.

Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.

Alcaloides del cornezuelo y dreivados

N

NH

OOH Estructura superponible a una ariletanolamina (farmacoforo). Por lo que presenta actividad adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son analogos duales.Los alcaloides del ergot son amidas que por hidrólisis dan un nucleo central: acido lisergico y un componente basico. El componente basico b-aminopropanolol (soluble en agua) o una fraccion peptidica (insoluble en agua)Amidas del acido lisergico: ergonovina, metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos de occitocina ( contraccion uterina).

Ac Lisergico

LSD (OH=dietilamina)

Alcaloides de lergot de tipo polipeptidicoAmidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua. Sus efectos estan dados por mas de un receptor.Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos

14

1.- Fcs que afectan la biosintesisMetirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas

2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamientoReserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas, todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos. Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos (esquisofrenia).Otros: Guanetidina y gunadreloLa terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t ½ que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad

Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericosGrupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos

N

NH

O NH NH

N

OO

OH

R1

R2

1 2

34

5

6

78

9

1011

1213

14

15

16

Hidrogenacion 9-10 desaparece efecto oxitocina y permanece el

vasocontrictor. Uso para jaquecas vasomotoras en forma de sales. No

sirve para profilaxis si no para cuando la jaqueca esta presente.Accion vasomotora se explica por agonismo mixto en los receptores 5-HT 1D de serotonina. No tienen

buena absorsion GI., se pueden asociar a cafeina para aumnetarla.


Fármacos AntiarrítmicosClasificación de Vahgn–WilliamsClase I è Bloq. Ch. de Na+

Clase II è Bloq β1 en cardiositos y β2 en fibroblastosClase III è Bloq. Ch. de K+

Clase IV è Bloq. Ch. de Ca++

Otros è Variados

Clase I // Bloq Ch de Na+

Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia.

Clase Ia èèèè TODOS tienen N 3rio importante en actividadCibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida.• � conduccion• � duracion del potencial de accion è � duración del PRE• Potencia media

Clase Ib èèèè TODOS SON ANESTÉSICOS, SALVO LA FENITOÍNAMexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos etilos), Apridin, Fenitoína, Mexiletina, Lidocaína• � V de despolarizacion• � duracion del potencial de accion è

� duración del PRE• Potencia baja è V de asociación rapida.• Utiles en taquicardia

Lidocaína, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonado y el par de electrones del O que forman un puente de de H.

Fenitoína, Antiarritmico que tambien se usa para ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos es el que se protona formando la sal, que eslo que secomercializa. UNICO NO ANESTÉSICO

O

NH N

Et

NHN

Et

Et

CH3

CH3

O

NH

NH

Ph

Ph

O

OOCH3 CH3

15

Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA, � V de despolarizacion y � el PRE.

N

CH2

N

MeO

OH Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y quinoclidina). El enlace vinilico es importante en la actividad ya que al saturarse esta se pierde. Uso como antimalarico y antiarritmico.

N

NCH3

CH3

CH3

CH3

CONH2

Disopiramida, antiarritmico como fosfato. Activo por via oral y I.V.

Cibenzolina, è imidazolina

Mexiletina, Con una amina primaria que a pH fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor.

NH2

NH NEt NH2

CH3

Clase IcFlecainida, Encainida• Indice de seguridad dudable• Potencia alta• � V de despolarizacion• � conduccion• No altera PA ni PRE

Flecainida, se asemeja a la familia de la procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico. La eliminación del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilación.

Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilación perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura aromatica è triptofano, tirosina y Phe.

O

NH

NHOCH2CF3

F3CH2CO


Fármacos Antiarrítmicos

ResumenFcs con N 3rio o 1rio

Clase II // Bloq ββββEl mas usado es el propanolol, auque ademas se use como antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado.� la duracion de la pendiente de despolarizacion, � automaticidad, � V de conduccion A – V. Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes.

clase afinidad PA PRE V. de D.

Ic Alta - - �

Ia Media � � �

Ib baja � � �

O ButI

I

O

N

Et

Et

Aminodarona

Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas (BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V.�umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares fulminantes.

Clase IV // Bloq de Ch de Ca++

Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino)Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias supraventriculares.� la duracion de la pendiente de despolarizacion, � automaticidad, � V de

16

Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un grupo isopropilo que le da especificidad β.El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta).RAM: hipotensión, broncoespasmo.

Clase III // Bloq Ch de K+

Aumenta el tiempo de repolarizacion, �� PRE. El canal no se modifica por que la V de conduccion es la misma. El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre los canales de K+.

No se conoce relacion estructura-actividad con el canal

Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas presenta efecto antianginoso.Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres por metabolización.

Sotalol, efecto Bloq β > Bloq de Ch de K+

� la duracion de la pendiente de despolarizacion, � automaticidad, � V de conduccion A – V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++.

Diltiazem, Estructuralmente es una benzodiazepina o diazepina

SOMe

OOC-CH3

N

O

CH3

CH3Otros

Digoxina, � PR en miocardio atrial y ventricular y � PR en Purkinje. Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas: estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenicoArritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE, sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.


Vasodilatadores CoronariosSu principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho. En esta se produce un fuerte dolor o opresión retroesternal o precordial opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la medicación. A diferencia del infarto que no cede con mediación.Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o variante. Al ser repentina la medicación debe actuar rápidamente, siendo las vías preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.En la angina se produce una depleción del oxigeno miocardial producido por una isquemia durante un esfuerzo físico. Las alternativas terapéuticas pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.

Nitratos y NitritosSon esteres de ácido nítrico y nitritos orgánicos, esteres del ácido nitroso.Son los medicamentos de elección por su rápido efecto y absorción por cualquier vía, solo que la oral no sirve por extensa metabolización de 1er paso. Su mecanismo de acción radica en aliviar la precarga por relajacióndel músculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se

CH 3

CH3

ONO2

O2NO

ONO2

ONO2

O

OO2NO

ONO2

ONO2O2NO

ONO2O2NO

ONO2

ONO2O2NO

O2NO

rapidez // t ½ y duracion 1.- Nitrito de amilo

2.- Nitroglicerina

3.- Nitrilo de Na

4.- Isossorbide Dinitrato

5.-Eritril Tetranitrato

6.- pentaeritrol tetranitrato

AL REVES

17

liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso seproducen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, biliar, genitourinario. También presentan efectos antiagregantes plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados.

R–SH è R–SNO è Guanililciclasa Prot. è Prot.–P è�Ca

Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de isosorbida.

Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables de NO.

Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo.

Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan)

Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion corta durante anestesia general para crisis hipertensivas

GTP

GMPcNitratos

ββββ bloqueadoresAtenolol, Metoprolol, Propanolol, AcebutololDisminuyen Velocidad, Frecuencia y ConcractivilidadNo son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su acción.

Moduladores de los Ch de Ca++

Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas que son absorbibles por via oral.

LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA DE PECHO


AntihipertensivosAccion CentralMetildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que estaClonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderadaTrimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso.Guanabenz, semajante a clonidina

Sist. Simpatico periféricoReserpina, guanetidina y guanadrel, las vesiculas de NA no pueden formarse, asi esta es metabolizada sin actuar

α1

β1

Antagonistas ααααPrazocina, Terazocina, Doxazocina

α2 Bloqueantes Adrenergicos MixtosAcción β:α = 3:1, accion β no selectiva. Ideales para el tratamiento de emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico. Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido

β2

Agonistas β β β β Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica venosa

Antagonistas ββββ1 Metoprolol y AtenololAntagonistas ββββ inesp. propanololHidralazina y semejantes

(cadralazina, dihidrolazina, NOèèèè

18

β1(cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas

Bloqueadores Ch de Ca++

Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino), Verapamilo y Diltiazem. Actuan en arteriolas

Nitroprusiato de sodioActua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas

Bloqueadores Ch de K+

Minoxidil y Diazoxido Actua a nivel de arteriolas.

Inhibidores de la ECAEnalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril, Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo AT1 è vasopresina è vasocontriccion y seacumula bradiquinina è vasodilatacionDisminuyen la resistencia periferica

Antagonistas AT1Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán, Eprosartán y Telmisartán.

DiureticosBajan el volumen plasmatico

K+

Ca++

NOèèèè

ççççNOèèèè


AntihipertensivosVasodilatadores periféricosActuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan esn crisis hipertensivas.

N

N

NHNH2

N

N

Hidralazina y semejantes (cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion y sus efectos adversos tienen relación con SNS; cefalea, vértigo, nausea, rubor, taquicardia, angina, M.I., retención de líquido. Son farmacos de segunda eleccion, pacietes refractarios, Se usan en emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No se usan en embarazo

Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de la hidralazina.

Inhibidores de la ECAEl bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi vasoconstriccion.

Exsisten variadas analogias estructurales entre los IECA, y el principal es la prolina que todos comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA

Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

NH

O OH

NH2

O

OH

Enalapril, es dicarboxilico y ambos grupos puden interaccionar con la ECA. El N basico permite usarlo al estado de sal de maleato lo que le da mayor solubilidad para ser administrado por via I.V.

NHN

COOHO

CH3COOEt

NH

COOHO

19

NNH2 NH2

NH

SNH

CH3

O O

Cl

Na2Fe(CN)5NO 2H2O

la hidralazina.

Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener CN- se debe tener cuidado con la toxicidad.

Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico por lo que podria tener sus efectos.

Quinalapril, el anillo de la fenilefrinaha sido fusionado al de la prolina para initar la interccion hidrofobica de este

NHN

CH3COOEt

grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico para interaccion con el receptor

Enalapril – Quinalapril – Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados por via I.V.

Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.

Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi el carboxilo funcional sigue estando.

Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.


AntihipertensivosLisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un acido è No es prodroga.

Los fármacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril, lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener una buena biodisponibilidad.

Los fármacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rápida por lo que requieren de dosis mas altas de administración.

Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la remodelacion.

Antagonistas AT1

NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartán y Telmisartán. Presentan grupos –COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas NO competitivos.El Telmisartán ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de glúcidos.

Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA (sulfidrilo y –COOH)Se usan en insuficiencia cardíaca clínica, disfunción ventricular asintomática, hipertensión arterial, pacientes postinfarto agudo de miocardio, proteinuria del diabético.

N

N N

N

Prop

CH3

CH3

OOH

Telmisartán

20

Antagonistas AT1No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en pacientes con insuficiencia cardiaca.

NH

N NN

R

Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da especificidad AT1Competitivos, se unen al mismo sitio de la angiotensina II: Losartán, Valsartán y Irbesartán. Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica larga (But).NO competitivos: Candesartán.

ValsartánLosartánIrbesartán

Candesartán

O

N

BFT

But COOH

BFT

N

N

But

OH

Cl

BFTN

N

But

O

BFTN

OEt

COOH

miocardio, proteinuria del diabético.


Mod. de Ch. de Ca+

Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el modulado por los fármacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, α1, α2, β, η, los moduladores se integran a la subunidad α1. Este es un canal largo de larga acción ubicado en la musculatura lisa, esquelética y cardiaca.Clases químicas: 1) 1,4 – DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter

1,4 – Dihidropiridinas •Sustituciones sobre el N del anillo reducirán la actividad (p.j. N-oxido).•La oxidación del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molécula relativamente plana.

Union al receptor, sitio ionico

Sustitución 2’ y 6’•Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar junto al ester de cadena mas corta en posición 3’ o 5’, sin embargo cualquiera que sea el otro este debe tener un tamaño semejante.

Sustitución en 3’ y 5’•Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.•3’ debe ser corto ya que es el sitio de interacción con el receptor, la longitud de 5’ es de menor importancia debido a que se orienta asía fuera del receptor.•La asimetría genera especificidad de cierto vasos sanguíneos, usos diferentes.•Dependiendo de que 5’ sea activador (p.j. –NO2) o dador de e-, el compuest opodra ser agonista o antagonistarespectivamente.

NH

R1

R2 R3

CH32'

3'5'

6'

4'

1'

21

•El anillo fenilico en 4’ da una actividad optimizada•Si un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.•La reducción del anillo bajara la actividad del compuesto.•Sitio lipofilico de anclaje con el receptor

•Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan actividad terapéutica util.•Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e–.•La sustitución en orto generara un mayor cierre en el ángulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que será clave para la interacción con el canal.

NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO NH

CH3CH3

H3COOC COOCH3

NO2Nifedipino.

único simétrico del grupoAtraviesa BHE a pesar de que no este ionizado a pH fisiologuico ni

contenga sustituyentes especialesSe usa en hemorragicas

subaractoideas

respectivamente.

NH

CH3CH3

IsoProp-OOC COOCH3

N

O

N

Isradipino, sustituciones del fenilo fusionadas formando un

ciclo oxadiazol

CH

3X

NH

CH3

EtOOC COOCH3

Cl

O

NH2 Amlodipino, DHP no nitradas actuan como

diureticos


Benzotiazepina Fenilalquilaminas Diaminopropanolol eter

S

N

ONCH3

CH3

OOCCH3

CH3

Diltiazem

Solo un representante por tipo...

EtNH

EtisoProp

NC

MeO

MeO

OMe

OMe

Verapamilo Bepridilo

Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto � LogP y � solubilidad en H2OUsados en angina, HTA, arritmias.Como además bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.

Diureticos

Inhibidores de la Anhidrasa carbónica.

Tiazídicos

22

Diuréticos Osmóticos Asa descendente delgada

Ahorradores de K+ y Antg. de Aldosterona

Anhidrasa carbónica.

Túbulo proximal

Tubulo distal

Ducto colector

Diuréticos del Asa


Inhibidores de la Anhidrasa carbónica.

Sulfanilamida. Antimicrobiano con una ligera acción diurética. pka = 10,4

S

O

O

NH2

NH2Al aumentar su acidez se

generaron análogos mucho mas potentes.

S

NN

S

O

O

NH2NHCH3

O

S

NN

S

O

O

NH2NCH3

OCH3

Acetazolamida. pKa = 7,2, vía oral se usa para el mal de altura por que

actúa a nivel del pulmón en H2CO3(AC).

Metazolamida. pKa = 7,3 la adición de un Me le da mas liposolubilidad y así mayor afinidad por el tejido ocular.

Como diuréticos son muy malosSe usan como antiglaucomatosos.

Metadisulfonamidas, diuréticos usados actualmente

Diclorfenamida

S

O

O

NH2S

O

ONH2

Cl

Cl S

O

O

NH2S

O

ONH2

ClNH2

Cloraminofenamida

•Siempre debe estar libre uno de los grupos sulfamoilos •La adición de un –Cl, –Br, -CF3 o –NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre incrementara la actividad del análogo, sobre la AC.

La adición de un –NH2 en para al sulfamoilo libre aumentara el efecto

saldiurético (diurética y sales).

El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH o –CONH2) aumentara la actividad diurética, mientras que disminuirá la

actividad inhibidora de la AC.

23

ClNH2

Diuréticos Tiazídicos y derivados Ciclacion da origen a...

S

OO

NH

N Cl

S

O

ONH2

2'

3'5'

6'

4'

1' 7´pka = 6–7

pka = 10

Sust. En 2’ Poca Tolerancia ç

è Sust. En 6’ con atractores de e- es esencial, –Cl, –Br, -CF3 o –NO3 .

S

O

O

NH2S

O O

NH

ClN

1, 2, 4 – Benzotiadiazinas

S

O

O

NH2S

O O

NH

ClNS

S

O

O

NH2S

O O

NH

CF3N

ClorotiazidaFlumetiazida, cambio de –Cl por –CF3 incrementa lipofilisidad

Benztiazida, sust en 3 baja la dosis necesaria en relación a la clorotiazida

Potencia y duracion ç

•Sust 4, 5 u 8 con alquilos bajan la potencia•Sulfamoilo en 7 es prerequisito

Hidrogenacion incrementa la çpotencia (hidroclorotiazidas)


S

O

O

NH2S

O O

NH

CF3NH

Hidroclorotiazidas, hidrogenación enlace 3-4 è 3,4 dihidro 1,2,4 – benzotiadiazinas

S

O

O

NH2S

O O

NH

CF3NH

Hidroflumetazida, se incrementa el intervalo de dosificación en relación a

la Flumetiazida, mayor duración.

Bendroflumetiazida, sustituyente en 3 aumenta la potencia 10 veces en

relación a hidrofluorometazida

S

O

O

NH2

O

NH

ClNH

Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero).•Tienen potencia similar a dihidroderivados•Mayor duración del efecto•Pueden o no estar ciclados Mefrusida è Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N

Xipamida è Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamidaIndapamida è Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia IndolinaQuinetazona è Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolinaMetolazona è Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolinaClorexolona è Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol

24

H

Diuréticos del Asa, Son los mas potentes

R4

R3

R2

S

O

O

NH2

O

OH

Análogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos

Sulfamoilo se remplaza por carboxilo o bioisostero por acidez análoga como tetrazol (en meta).

El sustituyente en para o meta al sulfamoilo es un prerequisito

•El sustituyente en R4 debe ser un activante (atractor de e-) –Cl, –CF3, etc.•La sustitución con un grupo fenoxilo (bumetanida y piretanida), alcohoxilo, anilino, bencilo, etc tendran una mayor potencia diurética.


Derivados del Ácido Fenoxiacético.

CH3

O

CH2

Cl

Cl

O

O

OH

Ácido Fenoxiacético.

OCl

Cl

O

O

OH

CH3

-Cl o –Me en posición 3 o 2 y 3

Hidrógenos terminales en

para

Indacrinona, Optima actividad diurética

Acido oxiacetico en posición 1

Carbonilo α,βinsaturado en para

Sustitución alquilo entre 2 a 4 átomos de C.

Químicamente esta molécula debe ser reactiva con grupos sulfidrilos y ligandos de las Enz responsables del intercambio ionico (K+ y otros)

No necesariamente tiene que haber grupo acriloilo

Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos.Los diuréticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+, por lo cual a veces es necesaria la coadministración de ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio)

O

O

CH

3

Espironolactona, nucleo ciclo pentanoperhidrofenantreno

N

N

N

NH2NNH2

NH2

Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona

Canrenona, idem a la espironolactona salvo por que el ester no esta y es remplazado

Triamtereno, deriv de Pteridina

ONH

25

SCOCH3O

CH

3

ester no esta y es remplazado por un doble enlace entre los 2 carbonos menos sustituidos del ciclo. Es un metabolito activo de ella.

N

N

NH

NH2NH2

O

ClNH2

NHAmilorida, deriv de pirazinoilguanidina

Diuréticos OsmóticosBajo peso molecularFiltran libremente, en capsula de BowmanPoca o nula reabsorcionNo sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.

OH

OH

OH

OH

OH

OH

Manitol

Sorbitol, semejante al manitol

NH2NH2

O

Urea


Antihistamínicos

NNH

NH2

1

3

αααα

ππππ(N pros)

ττττ(N tele)

ββββHistamina

Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2 RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos

A pH fisiológico se encuentra un 96% ionizada, del cual la relación de ionizacion es de N tele / N pros = 4,2, 80 y 20% resp.

N ααααçIonizacion clave para agonismo è

Tautomero N ττττ-H clave para agonismo H1

Existe una distancia critica de 4,6 A entre el N α ionizado y N pros para la mayor actividad.

El incremento de histamina a nivel de RH1 genera permeabilidad vascular, prurito y generación de prostaglandinas, lo que lleva a la sintomatología alérgica.

ç Se requiere con el par de electrones libres

Conector XPuede ser O, C o NEl C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros, siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.

SAR

26

X (CH2)n N

R'

RAr

Ar'

siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.El O genera un análogo con marcada actividad sedante.El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamínica aunque también los mas tóxicos.El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.

Sustitución diarílica. (Ar)•Presente en la 1era y 2da generación. •Esenciales para la afinidad. •Los dos grupos arilos adoptan una conformación no planar entre si para una interacción optima.•Pueden estar separados o unidos formando sistemas triciclicos (fenotiazinas).•Puede haber un heteroatomo el cual influenciara la potencia y biodisponibilidad del compuesto. Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- )

n = 2 – 3 atm.La presencia de un C quiral vecino al N no da diferencias entre los distintos isomeros, por el contrario los C quirales alejados del N si las presentan.

N terminal•Normalmente 3rio pudiendo o no encontrarse dentro de un ciclo (piperazina).•Es de gran importancia su carácter básico (pKa = 8,5 – 10) ya que es imprescindible para la unión al receptor.•Es importante lograr fármacos hidrosolubles para evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que si lo hace.


1era Generación o ClásicosSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.

Ar

Ar'

R''

O (CH2)n N

R'

R

Aminoalquileteres•Actividad optima antihistaminica con enantiomero S•Marcado efecto sedante por O•Efecto GI aunque menor que X=O•Anticinetósicas, antieméticas, y casi nunca antitusivas

Ar Ar' R'' R y R'' CaracteristicasDifenidramina Benceno Benceno H Me +Doxilamina 2-Piridina Benceno Me Me 40 veces +, por piridilo y Me

Carbinoxamina 2-Piridina CloroparaBenceno H Me 2 veces +, por piridilo y ClDimenhidrinato Benceno Benceno H Me solo como antiemetico

Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno H Me

ON

CH3

CH3

Difenilpiralina

O N CH3

Cl

ON

N

CH3

CH3CH3

Difenhidramina Doxilamina

Etilendiaminas

27

N

Ar

Ar'

CH2 CH2 N

R'

R

EtilendiaminasX = N•Efectivos Antagonistas H1•Mas potentes y toxicos (SNC y GI)•Depresores SNC y efectos 2rios GI•Anticolinergicos y antieméticos•Algunos intermediarios a nivel cit. P450 son hepatoxicos.•Útiles en hipertensos que no pueden tomar descongestionantes orales

N

N

NH

Antazolina, es el mas usado en clínica pero por vía tópica. Se asocia a un adrenergico (nafazolina) en irritación por alergia ocular (vasoconstricción de capilares)

N CH2 N N R

X

Piperazinas = ciclizinasAntihistamínicos relativamente potentesBaja incidencia de somnolencia comparado con anterioresCorto inicio y larga duración de acción (bueno)Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y periférica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del amreo de viajero.Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben usarse con precaución en embarazadas (mal formación al feto)

N N

Cl

CH3

Meclisina, antiemético y antivertiginoso en embarazadas por falta de reportes de teratogenia.

Responsable de la biodisponibilidad


PropilaminasX = C sp3 o sp2 // Ar = 2-piridina // Ar = Y-parafenil•Isomeros S tiene actividad antihistamínica•Sedacion < antihistamínicos clásicos •Efecto anticolinergico < aminoalquileteres y fenotiazinas, poca actividad antiemética

CH

Ar

Ar'

CH2 CH2 N

R'

R

Y Compuesto

H Feniramina

Cl Clorfeniramina

Br BromfeniraminaClorfeniramina, presenta la mas baja actividad sedante del grupo.Uso en clinica.

N

N

Cl

CH3

CH3

Triprolidina, el doble enlace baja la actividad antihistamínica pero no la sedante, poco útil.

N

CH3

N

FenotiazinasAgrupación diarilica rígidaMayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, mayor será la influencia sobre la actividad, por el contrario, al acercarse al N terminal esta será

CH3

CH3CH3

Esta familia presenta una marcada actividad antipsicotica, que se incrementa al sustituir al anillo aromatico en posición

S

N

NCH3

28

contrario, al acercarse al N terminal esta será mínimaAcción prolongada, tienen efectos antiemeticos, anticolinergicos y sedantes.

Trimeprazina

CH3CH3anillo aromatico en posición 2, tambien incrementa la accion antihistaminica.

Prometazina

NCH3

CH3

Dibenzociclo heptenos (c/ doble enlace) o heptanos (s/ doble enlace)Bioisosteros de fenotiazinas, S por doble enlace y C sp2 por N.

Azatadina, tiene menos efectos en SNC, auque produce mayor sedación.

N

CH3

Cicloroheptadina, mediocre antihistamínico. Se usa como orexigeno para aumentar apetito, se cree que su mecanismo va por R 5-HT o NA, aunque también podría ser por H3.

CH3


2da Generación•No hay SAR, pero se mantiene la agrupación diarílica.•Sintetizados como antihistamínicos selectivos H1.•Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de dosificación.•Se reducen los efectos laterales de sedación y los de responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y muscarinicos.

Loratadina

N

Cl

OOEt

AcrivastinaN

N

CH3

COOH

O

29

Inhibidores de la liberación de histamina La inhiben en los mastocitos, estabilizadores de mastocitos.

Nedocromilo N

CH3

O

SCH3

N ONaOOC COONa

O O

CH3 Antihistamínicos de acción dualestabilizadores de mastocitos y antagonismo H1

ketotifeno


Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticosMecanismo de la agregación plaquetaria:contacto con el colágeno de la pared vascular (adhesión plaquetaria)activación plaquetaria y secreción de ADP y tromboxano A2 (liberación)ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citosólico y producen agregación y contracción de las plaquetas (retracción del coágulo)aparición de lugares de unión para fibrinógeno y factor de von Willebrand (glicoproteína IIb/IIIa): aumenta la agregaciónprostaciclina (PGI2) y óxido nítrico endoteliales aumentan el AMP cíclico e inhiben la agregación.

Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible a la COX1 y COX2, coagulación inespecífica. Así impide la formación de tromboxanos.

Ticlopidina y Clopidogrel,•Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria. •El efecto máximo tarda varios días en aparecer (3-5 días) y en desaparecer (4-10 días).•NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.

N

S

Cl

N

SCl

COOH

Dipiridamol, � AMP cíclico por inhibición de la fosfodiesterasa, inhibe la reutilización de adenosina, potencia el efecto de la prostaciclina y el óxido nítrico.

Sulfinpirazona, análogo de la fenilbutazona con efecto antiinflamatorio muy débil, que inhibe la

Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa y además inhibe la PDE (�

Dextranos, polisacáridos de distinto peso molecular.- Se utilizan como expansores

30

efecto antiinflamatorio muy débil, que inhibe la síntesis de prostaglandinas de forma reversible.

de la ciclooxigenasa y además inhibe la PDE (�AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgésico.

molecular.- Se utilizan como expansores plasmáticos, pero además reducen la adhesión y agegación plaquetarias.

Prostaciclina o epoprostenol-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario más potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activación de adenilatociclasa, aumento AMP cíclico y disminución de calcio intracelular. - Análogos c/ Vida ½ más larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por vía oral cicaprost y beraprost.

COOH

OH

CH

3

CH

3

OH

Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIaAbciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa.Eptifibátida, péptido cíclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaTirofibán, molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIaSe utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis después de la angioplastia o la aterectomía coronaria.

NH

OCH

3 S

O

O NH

HOOC Tirofibán

Otros fármacos antiagregantes en investigación.•Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibén, dazmagrel, furegrelato •Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobán, ifetrobán, vapriprost •Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida


Antagonistas de la vitamina KCumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol (absorción lenta y errática; efectos secundarios gastrointestinales), Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rápido y breve).Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona

O

CH

3OH

O

OWarfarina

O

CH

3OH

O

O

N+

O-

O

Acenocumarol

HeparinaMucopolisacárido lineal compuesto por unidades de ac. glucurónico y Nacetil-D-glucosamina en distintas fases de modificación.La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rápidamente la trombina y otrosfactores de la coagulación (calicreína, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulación.

Heparina

31

AntifibrinoliticosInhiben la degradación de fibrina y fibrinógeno. Se utilizan en caso de hemorragia por sobredosis de fibrinolíticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.Ácido tranexámico, mas usado en Chile, unico por vía oral.

Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos.Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y permite degradación del coagulo.Enz tienen igual efecto de producir activación de fibrinogeno tisular y de producir la degradación del coagulo.


Hipolipidemicos

EstatinasSon mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.

Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilización de fármacos que disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmáticos.

O

O

OH O

CH

3

O

CH

3

CH

3

Tipo 1

O

OH

COONaOH

CH

3

O

CH

3

CH

3

Union al receptor, debe abrirse para ser activo (Profarmaco)

decanilo

Butiril

ResinasNo se absorben, actúan localmente uniéndose a ácidos biliares, se excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.

CH

3

CH

3

N+

CH

3CH

3

CH

3

CH

3

n nNH

NHColestiramina

Colestirol

FibratosAgonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.Inhiben la secreción hepática de VLDL, inhiben lipólisis de triglicéridos, disminuyen captación de ácidos grasos por el hígado

OCH

3

Clofibrato gemfibrozilo

Otros: Simbastatina y pravastatina (profarmacos)

NH

O

S

O COO-

OHCH

3

NH

3P-ADP

O

OHC H

3

CH

3

HMG-CoA

32

CH

3

LovastatinaOH

Pravastatina, unico del tipo con la lactona abrierta

OH

COOHOH

NF

OH

OH

O

NH

Tipo 2

Atorvastatina

FluorofenilOH

COOHOH

N

F

OH

OH

Fluvastatina

Anillo central (pirimidina), Tienen mas ciclo y por lo

tanto son mas liposolubles

O

OEt

CH

3

O

Cl

Clofibrato

CH

3

CH

3

OCH

3

CH

3

COOH

gemfibrozilo

Ácido nicotínicoInhibe lipólisis en tejidos periféricos, menor esterificación de triglicéridos en hígado, mayor actividad de lipoproteín lipasa

Ácido eicosapentanoico y decosahexanoicoAceites de pescados de aguas fríasInhiben VLDL, descenso de triglicéridos, compiten con ácido araquidónico , descenso TXA2 y aumento PGI2.

N

FO

OH

F

OH

Ezetimibe, inhibidor especifico de la absorción de colesterol

N

COOH

(profarmacos)

Otros: Rosubastatina, el mas potente del tipo


AntipsicóticosAntagonistas dopaminergicos S

N

CF3

NOH

flupentixol

TioxantenosTriciclicos

S

N

Cl

SAR

Zuclopentixol, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2

S

X

(CH2)n

NRR

•El sistema triciclico de volumen optimo

•Atractor de e- en 2, salvo iónicos, � actividad.

•Otras sust � actividad.

•En tioxantenos la instauración CIS es mucho mas activa, asimetria requerida.•N = 2 C, � actividad y � la antihistamínica yantiparkinsoniana•Si 2do C sust. � actividad y � la antihistamínica•Si es parte de un anillo � efectividad

•El grupo OH terminal permite hacer esteres que �duración y � RAM

Potencia

+-

33

sedación Bloq. M Alteración motora

Dimetilaminos +++ ++ ++

Piperidinicos ++ +++ +

Piperazinicos + + +++

Neurolepticos fenotiazinicos

S

N

N

Cl

N

S

N

N

CH

3

CH

3

Cl

Clorpromazina (dimetilaminica)

Proclorpromazina (piperidinico)

NOH

Neurolépticos atípicos –deriv diciclodiazepinicosAntagonistas de los receptores dopaminérgicos D2 -D4 y 5HT2A

NH

N

N

NCH

3

Cl

Clozapina, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2

NH

N

N

NCH

3

Cl

Quetiapina

Potencia

Neuroleptico

Ciclohexano y O o S en ciclo central

Otro Heteatm O > S

N > doble enlace

N en ciclo central EPINA

doble enlace > N

Otro Heteatm N > C

Antidepresivo


Antipsicóticos

Butirofenonas Deriv del Difenil-butil-piperidina Benzamidas sustituidas

F

O

•F es esencial.

•O por S o reducción del carbonilo � actividad.

•Longitud de la cadena butil es optima.

N

F

F

OH

F

Derivados de butiferonas, por modificación de la

función ceto. Lo que les da mayor duración.

Penfluridol

Otros: Pimozida y Fluspireno

MeO

NH

N Et

O

SO2NH2 •Tienen baja absorción oral y al SNC

Sulpirida, bajos efectos extrapiramidales

Otros: remoxiprida y amisulprida

34

N

OH

Cl

butil es optima.

•Unión del al 4to C es esencial.

•No hay variaciones en actividad siempre que, N en ciclo de 6 y sust en para.

Haloperidol

Otros: Espiperona, droperidol, Fluanisona

ClF

FF

Deriv Benzisoxazol

N

N

N

N

O

CH3

O

F

Risperidona

Otros: Ketanserina, Molindona, Sertindol, Aripiprazo, Ziprasidona


BenzodiazepinasGeneran un potencial inhibitorio al unirse a

los sitios ω 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)

N

NO

X

R

R(ox)

R'

B

C

A

1

2

3

456

7

8

9

1'

2'

3'4'

5'

6'

SAR•A.•Unión a sitios aromáticos.•Grupo atractor en posición 7 � prop ansiolíticas.• Otras sust en 6,8 o 9 � prop ansiolíticas.•Anillos heterocíclicos � prop ansiolíticas.

•B.•Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.•Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.•O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque puede afectar unión al receptor.•Sust en 3 con hidroxilo, � vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad. •Ni N1 o su sust es requerida para la unión al receptor.

•C.•No contribuye en la unión al receptor.•Su sustitución en para, no así en orto, � agonismo (impedimento esterico).

NH OH

OK

Hipnoticos no benzodiazepinicos

N

N

N

O

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

Zolpidem

Otros: Zopiclona

7-CLORO-

35

X R R(ox) R’ efecto

Flurazepam Cl -Et-N(Et)2 H F hipnotico

Flunitrazepam NO2 Me H F hipnotico

Lorazepam Cl H 0H Cl Ansiolitico / hipnotico

Clonazepam NO2 H H Cl Ansiolitico

Diazepam Cl Me H H ansiolitico

Hipnóticos, Alta absorción y lipofilicidad y sin metabolitos activos

Ansiolíticos, baja absorción y lipofilicidad y con metabolitos activos

N

N

Cl

N

N

CH

3

N

N

F

O

N

CH

3

O

O

Et

N

N

Cl

OK

COOH

Alprazolam, ansiolitico.

Vida ½ corta por alta conjugacion.Triazolam idem

Clorazepato, ansiolitico, prodroga

Flumazenil, antagonista,

Uso: sobredosis

Tb, anticonvulsivantes

Buspirona, ansiolítico que actúa a nivel R 5-HT, presenta menos RAM

que benzodiazepinas

7-CLORO-BENZODIAZEPINAS- 1-

SUSTITUICIONES VARIAS

7-NITRO-BENZODIAZEPINAS

7-CLORO-1-H-BENZODIAZEPINAS

7-CLORO-1-METIL-BENZODIAZEPINAS

BENZODIAZEPINAS TRICÍCLICAS


AntidepresivosInhibidores de la recaptacion de

serotonina o IMAOS

Antidepresivos TriciclicosNucleo fenotiazida

Dibenzoazepinas

N

N

CH

3

CH

3

Cl

Clormipramina

Otros: imipramina y trimipramina

Inhibidores selectivos de la recap de serotonina, ISRS

Cl

Cl

NHCH

3

Sertralina Fluoxetina

O NHCH

3

F3C

Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina

Inhibidores de la MAO, MAOa

N

O

CH

3

OOH

Toloxatone

Moclobemida

N

O

NH O

Cl

36

Bibenzocicloheptadieno

N

CH

3

CH

3

Amitriptilina

Otros: Maprotilina y Nortriptilina

Inhibidores de la recap. de NA

O

O

NH

O Et

Otros: Bupropion, Venlafaxina, Viloxacina

Reboxetina

Inhibidores de recep presimpaticos de la la recap de serotonina

N

NN

O

N

N Cl

Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona

Trazodona

Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina Toloxatone


Anticonvulsivantes

1ERA GENERACIONAnticonvulsivantes con la agrupacion ureido

N

Rc

OO

R1

R2

Rn

CH

3

NH

CH

3

Barbituricos Rn R2 y R1

Fenobarbital H Ph y Et

mefobarbital Me Ph y Et

Metabarbital Me Et y Et

Hidantoinas

fenitoina H Ph y Pn

Mefenitoina Me Ph y Et

Rc

NH

O

CH

3

CH

3

BenzodiazepinasDiazepam, Clonazepam, Clorazepato y Clobazam

N

NH2O

Carbamazepina1era eleccion

N N

NH

Lamotrigina

CH

3

CH

3

COOH

Ac. Valproico1era eleccion

2DA GENERACION

3ERA GENERACION

Eflujo de Cl-

1era eleccion

37

Mefenitoina Me Ph y Et

Feniletilhidantoina H Ph y Et

Oxolindionas

Trimetadiona Me Me y Me

Parametadiona Me Me y Et

Succimidas

Fensuximida Me Ph

Mesuximida Me Ph y Me

Etosuximida H Et y Me

Fenacemida H Ph

CH

3

O

CH

3

CH

3

CH

3

NH2

CH

3

N

NH2Cl

NH2

Cl

COOH

NH2

Gabapentina

O

O

O

O

O

OSO2NH2

CH

3

CH

3

CH

3

CH

3

Topiramato

Liberación GABA

Bloq Ch de Na


AntiparkinsonianosPotenciacion de la actividad

dopaminergica central, vias nigroestriadas

Incremento de la funcion dopaminergica central

L-Dopa, precursor biologico capaz de atravezar la BHE

OH

OH

NH2

COOH

Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de la carboxilasa periferica, van asociaciadas a L-Dopa. O Tolcapona, inhibidor de la

N

NH

SCH3Pergolina, agonista

dopaminergico, derv del ergot

Otros: Bromocriptina, Cabergolina, Pramipexol, Ropinirol,

Inhibición de la hiperactividad colinérgica centralTrihexifenidilo, farmacos con actividad anticolinergica

OH

N

Otros:Difenhidramina(ver antihistaminicos) y Biperideno

38

a L-Dopa.

OH

OH

NH

CH3

COOH

NH2

OH

OH

NH

NH OH

O

NH2

OH

NeuroprotectoresSelegilina, inhibidor selectivo de la MAOb CH3

NCH

CH3

Tolcapona, inhibidor de la COMT.

O2N

NO2

NO2

O

CH3

Otros: entalcaponaAmantadina, inhib de la recap de dopamina

NH2


B

C1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

18

19

20

2122

23

2425

27

26

D

A

β

X

10 175α - Estrano - -

5α - Androstano Me -5α - pregnano Me Et5α - colestano Me X

1. .

2. Los sustituyentes serán nombrados según el numero de C en el que están seguido de la letra α o β según donde se encuentre el

Esteroides

Nomenclatura y Numeracion

39

H H

H

β

α

transtrans

anti

trans

anti

que están seguido de la letra α o β según donde se encuentre el C, si existe una instauración sobre C esto ultimo no será efectivo.

3. Los dobles enlaces serán nombrados según el C menor seguido del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numérico si son mas seguido del prefico en (e.j. – 1,3,5 trien - ).

4. Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre paréntesis (p.j. 5α - androst 8 (14) eno).

5. Si se conserva la estereoquímica trans absoluta de la familia no se indica, solo si hay cambio en esta.

O

O

CH3 CH3O

OH

OHO

CH3 CH3 OH

Cortizona

Testosterona

17β hidroxiandrot – 4 en – 3 ona7α, 21 dihidroxi 4 pregnen – 3,11,20 triona


O

CH3 CH3 OHTestosterona Adición de un metilo sobre 17 para impedir

su oxidación por metabolizacion y así posibilitar su administración por vía oral.

Esteroides

Modificaciones que incrementan la biodisponibilidad

O

OH

CH3 CH3O

OH

O

O

FCH

3

CH

3

Sobre Triamcinolona

Bloqueo de los OH en 16 y 17α para aumentar su carácter lipofilico

O

OH

CH3 CH3

O

O

OH

ONa

CH3

O

O

Sobre Metilprednisolona

Adición de una sal sodica para aumentar su solubilidad y posibilitar su administración vía I.V.

Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico) Clases estructurales

40

Clases estructurales

1. Estrógenos Humanos y derivados OH

CH3 OH

R

Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil

Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos)Estradiol 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)Estradiol 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)Estradiol 17b-ciclopentilpropionato

17b Estradiol1

Estrona1/3

Estriol10/6

Reabsorción por bilis


2. Estrógenos Conjugados Esteroides

OSO

2

Na

CH3 ONaO2SO

Estrona

anillo A dobles enlaces C17Estrona insat. - C=O

17b-Estradiol insat. 7 OHEquilina insat. 7 C=O

Equilinina insat. 6 y 8 (9) C=O

Antes se purificaban de orina de yegua, hoy son sintetizados

3. Estrógenos Sintéticos No poseen el núcleo esteroide OH

CH3 OH

Estradiol

CH3

CH3

OH

OH

Dietilestilbestrol,Es imprescindible la isomería trans para que exista actividad

Existen dos modelos que explican la superposición del Dietilestrilbestrol y el Estradiol:

Modelo 1: Existe una distancia critica entre los grupos farmacoforos

Modelo 1: No existen distancias iguales entre los grupos farmacoforos (no son superponibles), Los grupos hidroxilos del DES forman puente de hidrógeno con una molécula de agua, así esta agrupación de superpone a la del estradiol.

Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat y de un C mas, y Dinestrol, insaturaciones entre cadena y etilos

(oral, I.M., tópica, vaginal)

(oral, I.M., tópica, vaginal)

41

SAR

Anillos B o C Hidroxilos extras � atividadAnillo B insaturaciones � atividadAnillo D ciclopenta a hexa � potencia

C 17b y 3 eliminacion de OH � atividadOH en C17 ox. a cetona �� atividadOH en C17 insat. de D o sust 17a via oralSust en C3 grupos lipofilicos � Frecuencia

Estrógenos Conjugados Estrógenos Conjugados y Sintéticos (dietilestilbestrol)

Usos:• Control de la natalidad• Prevención y tratamiento de la Osteoporosis• Postmenopausia• Cáncer de mamas• Tratamiento de síntomas vasomotores de vaginitis atrófica y menopausia• Tratamiento de deficiencia de estrógenos

Propionatos y benzoatos


Antiestrógenos

1. Análogos trifenetileno Poseen una cadena lateral voluminosa que le da la actividad

OEt

N(Et)2

Cl

OEt

N(Me)2 O

Et

N

O

OH

CH3

S

Clomifeno

Tamoxifeno

RaloxifenoSe cicla para obtener solo el isomero activo

2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona

O

CH3 OHCH3

Testosterona

O

CH3 OCH3

Androstenodiona

NADPHHidroxilo en C19 NADPH

Carboniloen C19 NADPH Estradiol y

Estrona resp.

42

Testosterona Androstenodiona

a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C193-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C34-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C410-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10

b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidación

CH2

CH3 OHCH3

3-metilen-androstenodionaO

CH3 O

O

10-oxiranil-androstenodiona

X

NN

N

CH3

NCCH3

CN

CH3

CH3

Anastrozol NN

N

N

NN

CH3

Cl

Vorozol


Progestagenos

1. Progesterona y DerivadosLa principal diferencia con otros derivados es el largo de la

cadena de los esteres

O

CH3CH3

O

CH3Progesterona

O

CH3CH3

O

CH3

O

O CH3CH3

Medroxiprogesterona acetato

O

CH3CH3

O

CH3

O

O CH3Cl

Clormadiona acetato

SAR

Derivados acetilados en 17α poseen una menor frecuencia de administración I.M.

La adición de un grupo Me o Cl sobre C6 reduce la hidroxilacion en 5α, haciendo posible su administración por vía oral. Así comparativamente es 15 veces mas potente que la progesterona por esta vía, no así por otras (acetatos de medroxiprogesterona, megestrol y clormadiona).

Reducción de los carbonilos en C3 y C20

Hidroxilacion en 5α

Metabolizacion

2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona El efecto progestageno va acompañado de un efecto secundario adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.

O

CH3 CH3 OH

43

adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.

CH

Estisterona, testosterona mas etinil en 17α

HONO

CH

CH3

CH3

ODa el efecto progestageno

Inclusión de metilos en 5 o 21 aumentan actividad hormonal neta.

La eliminación del C19 disminuye la actividad androgenica

Eliminación de la cetona en C3 mantiene efecto progestageno sin el agrogenico en terapias cortas(Linestrenol y Desogestrel).

Un doble enlace entre 5 y 10 cambia la configuración espacial dándole al análogo una actividad extrogenica extra.

Adición de un ester para reducir metabolizacion

El reemplazo del carbonilo en C3 y la adición de un metilo en C18 disminuyen el efecto androgenico.

O

CH3 OH

CHNoretindrona

HONO

CH

CH3

CH3

ONorgestinato

Noretinodrel

O

CH3 OH

CH


Agentes Contraceptivos

1. Monofásicos Dosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias.

2. Bifásicos Proporciónes de estrógeno y progestageno diferentes

3. Trifásicos Tienen menores efectos secundarios por que son los que mejor emulan el ciclo.

4. Solo ProgestagenoAdministración continua y/o prolongada como esteres para liberación hormonal o DIUs.

5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem

6. Implantes para la liberación hormonal o DIUs Idem

Contraceptivos postcoitales Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y Levonorgestrel

Mifepristona,

O

CH3 OH

CH3

N

CH3

CH3

Onapristona

O

CH3

OH

N

CH3

CH3

OH

El grupo, voluminoso, etilaminofenil en C11 es el responsable de la acción

antagónista.

44

7. Antagonistas de progesteronaAnticonceptivos postcoitales y abortivos.

Mifepristona, abortivo

CH3 Onapristona

AbortivosCarboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto oxitócico responsable de la acción. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de las cadenas laterales.

COOH

CH3

OHOH

OH COOH

CH3

OHOH

OCarboprost Dinoprostona

EspermicidasDisminuyen la tensión superficial de la membrana del espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis. Uso: 1 óvulo antes de cada acto sexual.

(OCH2CH2)9

OH(CH2)7

CH3

(OCH2CH2)9

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Nonoxinol-9

Octoxinol-9


Agentes anabólicos y androgénicos

Testosterona y Dihidrotestosterona

Poseen dos efectos:

Anabólico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan mucho tiempo en cama, efecto deseado.

Androgénico: Promotor de características sexuales masculinas, en general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por agonismo progestageno), daño hepático, diferencias en el humor y agresividad. Mal uso: físico culturistas.

Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1)

O

CH3 CH3 OH

F

OH

CH3

Fluximesterona(1:1 a 2:1)

Aumento de potencia, de 5 a 10 veces, por adición de un OH y un F en 11 y 9 resp.

CH

CH3 Oximetolona(2,5:1 y 6:1 subcutanea) CH3

Dromostanolona (3:1 a 4:1, propionato)Estanosonol (3:1 a 6:1)

NH

CH3 OH

Et

Etilestrenol (3:1)

La eliminación del C19 �actividad anabolizante

Sust mayores a Me en 17a aumentan la toxicidad hepática.

El OH libre en 17 posibilita la formulación de esteres para liberación prolongada.

Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anabólica sobre la androgénica, además pueden ser administrados vía oral.

45

O

CH3 CH3 OH

CH3O

CH3 CH3 OCH3

O

CH3 CH3 OH

CH3

NH

N

para liberación prolongada.

Puede no estar -

Ox de OH en 3 �� act. andro

Epim de OH en 3 (β) �� act. Andro

SAR

C 3αααα

*Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion (α a β) // Reem: Reemplazo

Puede no estar -

Ox de OH en 3 act. Andro nula

Epim de OH en 3 (α) � act. neta

Me α X Et α �act. Ana� Toxicidad

C 17ββββ

Reem C2 X O � act. ana

Insaturaciones � act. ana

Eliminacion de C19 � act. ana

Anillo A•la actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstano•Halogenos en cualquier C de 5a-androstano � act neta, excepto sobre 4 o 9 donde � act ana.•Algunos compuestos experimentales presentan actividad anabólica aumentada por cambios principalmente en el anillo A.

CH3 CH3


El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los receptores androgénicos de la próstata genera riesgo de cáncer de próstata. Para evitar esto existen dos estrategias:

Metabolismo de testosterona

1. Inhibidores de la 5a Reductasa

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante. Usos: Hiperplasia prostática benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.

NH

O

CH3 CH3NH

t-butO

2. Antagonistas de receptores androgénicos

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante. Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.

a. No esteroidalesDosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias.

O

CH3 CH3 OHCH3

46

b. Esteroidales

OCH3

Benoterona, Muy parecida a la 17a-metiltestosterona, salvo por la reducción en un átomo de carbono en el ciclo B, cambio que no es tolerado por los agonistas.

NH

NC

F3C

O

CH3

CH3

Flutamida

Otro: Bicalutamida

O

CH3 CH3CH3

O

O

CH3OCl

Ciproterona acetatoOxendolona, el etilo en 16 posibilita el atagonismo

O

CH3 OH

CH3

CH3 CH3 OH

CH

N

O

Danazol


Hormonas de la Corteza Adrenal 1. MineralocorticoidesRetencion de sal y agua

CH3O

OHOO OH

Aldosterona, muy cara, no existe en terapéutica CH3

CH3

OOH

O

Deoxicorticosterona, 10% de act en relación a la aldosterona, aunque sin efecto glucocorticoide.

Existen esteres en 21, acetato y pivalato.CH3

CH3

OOAc

O

F

OH

Fludrocortizona, Inclusión de F en 9a y OH en 11b � act hormonal neta.

SAR Los efectos son +/- aditivos sobre el núcleo básico de 21 átomos

F en 9α � act. neta

• Me en 6α• OH en 6α

Idem act mine, cero act gluco

2. Glucocorticoides c/ baja act mineralocorticoide

Hidrocortisona o Cortisol, C=0 en 11 reducido a OHβ CH3

CH3

OR

OO

∆∆∆∆1–CorticoidesPrednisolona, C=0 en 11 reducido a OHα

Prednisona

CH3CH3

OOH

OO

• Prednisona activa topicamente, Prednisolona NO

• 11 OHβ es importante en la interacción con el receptor

47

CH3CH3

O

O

Me

X

R1

OHMe

O

OH

Y

Cortisona, R = Oac

R puede puede ser un ester (acetato o cipionato) para administración i.m. o un sal ionica (fosfato o suscinato sodicos) para mejorar su solubilidad y hacerlos inyectables, esto es valido para cualquier fármaco.

O O interacción con el receptor

• Insat en 1,2 � act inflamatoria sobre la mineralocorticoide

• Halogenos en 9a � act y � ox del 11 OHβ por met.

3. Glucocorticoides c/ muy baja o ninguna act mineralocorticoide

Aclometasona, Beclometasona, Betametasona, Clobetasol, Clortolona pivalato, Desoximetasona, Dexametasona, Flumetasona, Halcinonida, Metilprednisolona, mometasona furoato

Sust que � act mineralocorticoide, 6 α Me, 16 α,16 α OH, 16 β Me, 17 α acetal.

Sust que � act hormonal neta, 2 α Me, 9 α F, 9 α Cl, 21 OH.

Se puede formar un ciclo ( -Y- ) para administración oral. Amcinonida, Desonida, Flucinolona acetonido, Flunisolida, Flurandrenolida, Triamcinolona acetonido

Usos: 1. Glucocorticoides: Inmunosupresores, antiinflamatorios y antialérgicos2. Mineralocorticoides: Enf. De Addison (es una deficiencia hormonal

causada por daño a la glándula adrenal)


Algoritmo SAR*Numero de átomos del núcleo esteroidal?

Buen Progestageno

21, 17β-Acetil, ∆4 – 3-ona

19, ∆4 – 3-onaBuen Anabolico

AB/ AG > 1 C2 sp2 o Heteroatmo ç 9a-F y 11b-OH ç AB/ AG = 1

oral 17α-OH ç inactivo oral

18 17αααα-Et + ∆4 – 3-ona

* La primera condicion define la accion y la segunda la potencia

48

21, 17β-Glicol o Glicoester, ∆4 – 3-ona

Buen Progestageno

17αααα-Ester > 17αααα-H

6α-F o Me o ∆6 ç

oral

+ act

ceroact

Buen Mineralocorticoide Buen Glucocorticoide

9αααα-F > 12α-F > 13-Formil ç E è èèèè 6αααα-F o Me y 16αααα- Me o OH

17α-OH ç è 11α-OH o Ceto

� GLU / MIN � GLU / MIN

18, Anillo A aromatico+ act 17β-OH > 17-Cetal – act

oral 17α-OH

• 17α-Etinil (oral) + ∆4 – 3-ona• ∆5(10) + 3-ona o 3β-OH


Hipoglicemiantes orales 1. Sulfonilureas Derivados de sulfamidasEstructura sulfonilurea: grupo esencial en la actividad hipoglicemiante

Sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han originado compuesto cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren. De acuerdo a su origen se han clasificado en 1era y 2 da generación.

S

NH

CH2

NH R'

O

OR

a. 1era Generacion

R R’

Clorpropamida Cl Propilo

Tolbutamida Me Butilo

Las dosis son muy altas (1-2g/día). Las vidas medias son semejantes salvo por la clorpropamida, por dificultad en la metabolizacion del Cl.

2. BiguanidasUnión de dos grupos guanidino. Aumentan la recaptacion de glucosa en el músculo y el tejido graso. A nivel hepático disminuyen la gluconeogenesis. Actualmente solo es usada la Metformina, ya que las de mas (Buformina y Fenformina) fueron retiradas por causar acidosis láctica.

Metformina NHN

CH3

CH3

NH

NH2

NH

3. GlinidasEficacia comprobada aunque seguridad no. Actúan a nivel pancreático incrementando la secreción de insulina, como las sulfonilureas.

49

Tolbutamida Me Butilo

Tolazamida Me azepina

Acetohexamida AcO ciclohexano

b. 2da GeneracionAumento en la duración (>24hrs), baja en las vidas medias y, por sobre todo, la potencia aumenta por lo que se reducen las dosis (1-5mg/día).

R R’

Glipizida Ciclohexano

Gliburida Ciclohexano

(glibenclamida)

Glimepirida CH3

NH

CH

3

N

N

CH3

O

NH

CH

3

O

OCH3

Cl

NH

CH

3

O

N

OEt

Me

en la metabolizacion del Cl.

La mayores diferencias las dicta el grupo R

incrementando la secreción de insulina, como las sulfonilureas.Existen algunas analogías estructurales con las sulfonilureas1. Grupo ácido terminal homologable al grupo sulfamoil urea de las sulfonilureas2. En el grupo R de las sulfonilureas existe una amida vecina a un ciclo, lo que se repite en esta familia.

NH

O

OCH3

Cl

COOH

NH

O

HOOC

CH3

CH3

Meglitinida Nateglinida


F

F

NH2 O

Hipoglicemiantes orales 4. TiazolindionasActúan en forma muy similar a la metformina, aunque esta se usa principalmente en pre-diabetes. A pesar de poseer buena eficacia posee varios efectos adversos atribuidos a su perfil de seguridad. Estructuralmente son muy semejantes, solo se diferencian en el grupo lipofilico terminal.

S

NHOR

O

O

Grupo lipofilico fenoxieter hazolidin-2-4-diona

N

Et

CH

3

N N

CH3

CH

3

O CH

3

6. GliptinasActuan inhibiendo la peptidil peptidasa-4 (DPP-4), reduciendo la velocidad de degradación de las incretinas.

Las Incretinas son hormonas que se liberan a nivel del tracto gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de los alimentos (Hidratos de carbonos y aminoácidos), actuando en la homeostasis de la glucosa, con el aumento en la producción de insulina.El Péptido I tipo glucagon (GLP-1) producidos por las células L del Ileon y Colon.El Péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) producidas por las células K del duodeno y parte proximal del yeyuno.

Sitagliptina

50

N

NN

NF

NH2 O

CF3

Pioglitazona Rosiglitazona Troglitazona

5. AcarbosaEs un inhibidor competitivo de la a-glucosidasa por lo que se retrasa la digestión de los polisacáridos y así también la absorción de la glucosa y fructuosa. Solo actúa a nivel intestinal, no se absorbe. Es una cadena formada por monómeros de ciclohexidol y aminoazucar-2a-glucosa, la unión entre estos dos no puede ser rota por la enzima.

Otros: Saxagliptina

7. ExemahdaAgente mimético de incretinas. Aumenta la secreción de insulina inducida por glucosa y suprime la secreción excesiva de glucagón. Peptido de 39 aa, no relacionado con la insulina.

N

O

NH

CN

OH

Vidagliptina


Antivirales1. Inhibidores de la unión o fusión virus membrana celular

Derivados de HeparinaTodos poseen sulfatos en una cadena polimérica, estas cargas negativas se unen a los centros positivos presentes en la molécula 4-DNA viral.

O OO

OCH

3

CH

3

OSO3-

NHSO3-

OH

OSO3-OH

-OOC

nO O

O

OCH

3

CH

3

-O3SO

Heparina

n

OCH

OSO3-O O

OSO3-

-O3SO

OCH

3

OSO3-

OHOH

CH

3

Dextran Polisulfato

nCH

3

OH OHOSO3- OSO3-

CH

3

OSO3-

2. Inhibidores de la sintesis de DNASon análogos estructurales a nucleótidos.Deban poseen una base nitrogenada, azúcar en posición 9, esta azúcar tres fosfatos en posición 5 (adheridos mediante la timidin quinaza viral y la Quinazas celulares del huésped) y la azúcar debe ser desoxi en posición 2 (2 desoxirribosa), lo que permitirá el fin de la replicación al no poder adherir el siguiente nucleotido (terminadores de cadena)

Aciclovir, no posee ribosa, la cadena es flexible. Como no tiene los 3 fosfatos es una prodroga. La afinidad por la ADN viral es 100 veces mayor que por la celular.

Base = Guanina

Lo normal c/ lineas punteadasN

NHN

NNH2

O

Adenina ......p. de H

51

O

OSO3-OSO3-

OSO3- nPentosan Polisulfato

nPVAS, polivinil alcohol sulfato

nCH

3

CH

3

COO- OSO3-OH OH

nPAVAS, copolimerro de acido acrilico y polivinil alcohol sulfato

R

Otrosson activoscontra influenza tipoA, rubeola•Bloquean canales iónicos en la membrana viral impidiendo liberar su material genético•El blanco es la proteína de matriz M2•Hay resistencia la droga en el gen de la hemaglutinina

R =H è AdamantadinaNH2 è Adamantina

è Rimantadina

ONH N

CH3

CH3

O

CH

3

R =

TromantadinaCH

3 NH2

CH3

Si se pretende cambiar la azúcar esta debe ser plana (ribosa). Las hexosas no son planas.

O

O

O

PO2

O2PCH

3

CH

3

Resistencia

•Timidin Quinaza ausente, no puede producirse la primera fosforilación

•DNA polimeraxa viral resistente a Aciclovir (deriv. Aciclicos). Usar fluoroclorotimidina.


Antiviralesa. Derivados de Purinas (adenina – guanina)

R X TerminadorPenciclovir CH2OH CH2 NOGanciclovir CH2OH O SI

Aciclovir - O SIBuciclovir OH O NO

N

NHN

NNH2

O

X

OHR

Vidarabina, Se tiene que metabolizar por la adenosinadesaminasa, pro fármaco. También actúa como antineoplasico, la actividad por las polimerasas es mas pareja, mayor toxicidad.

N

NN

N

NH2

O

OH

OH

OH

NH2

3. Inhibidores de la sintesis de RNA virala. Inhibidores de la transcriptasa reversa

O

S

OH

N

N

NH2

O

O

OH N3

N

NH

O

O

CH3

N

NN

N

NH

O

OH

Zidovudina, grupo azozido en 3’

Lamivudina, S en 3’

Abacavir, ciclopropanoInb. elongacionInb. formacion p de H

Todos son terminadoresde cadena

NHN

O

NHN

O

52

a. Derivados de Purinas (timina – citocina)No son terminadores de cadena. Alteran la formación de p. de H

OH

RTimidina Me

Iodoxuridina IFluouridina FBromouridina BrTrifluouridina CF3

Uracilo HEtoxuridina Et

O

OH

OH

N

NH

O

O

R

O

OH

OH

N

NH

O

O

Br

O

OH

F

N

NH

O

O

Cl

O

OH OH

N

NH

2

O

OH

Citosinarabonosido

BromovinldioxiuridinaFluoclorotimidina

N NNH2

OH

OH

Lobucabir, ribosa por ciclo butilo. No es terminador, coplanarridadad perdida

N

NH

NNH2

O

N3

OH

OH

4’AZTG. Usado en resistensia a AZT, impedimento esterico para la union y tambien coplanaridad

N

NHN

N

O

NH2

O

N3

OH

OH

4’AZT-DHP, Ester � abs por via Oral. Hidrólisis è No lib. prolongada

Adefovir, tiene 1er fosfato.

N

N

NH2

O

OP

OOH

OH

OH


Derivados No nucleosidicosTriterapia, con diferentes mecanismos

Antivirales

N

NH

N N

CH3O

Nevirapine EfavirenzOtros: Neviparina, Tiviparina y Delavirdina

N

O

NH

O

F3C

Cl

b. Inhibidores de la Proteasa (IP)Proteina necesaria para la replicacion del DNASon analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la enzima se detiene el proceso.Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.

b. Inhibidores de la Transpeptidasa reversa nucleosidica (ITRN)

Farmacos InformacionalesTerapia génicaTrecovirsen• Tiene 5 enlaces fosfato è resistencia a la hidrólisis de las ribonucleasas• Secuencia definida: Es una hebra que se aparea con la hebra complementaria.• Si existe secuencia humana complementaria podrían ocurrir efectos adversos.• No se puede administrar ni via oral ni i.m. por que hay mucha perdida, solo se usa en el ojo (herpes oftalmica) contacto directo con el virus.

Resumen

AzucarCambiar ribosa por arabinisa (OH 3’ esta en trans) con esto se impide coplanaridad, asi estos fármacos seran no terminadores de cadena.OH, F, acilo è terminador de cadenaAravinosa con ciclo pentano (O reemplazado por C). Hay un cambio en la coplanaridad, aunque se forma la doble hebra esta es labil.NH2 por OH è no se forma enlace fosfodiester.Derivados con dos OH en 2’ y 3’ actúan como antiretrovirales.

53

(ITRN)Derivados no NucleosidicosProteina necesaria para la replicacion del DNASon analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la enzima se detiene el proceso.Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.

N

NH2N

N

O

O

OH

OH

OH

Ribavirina, semejante purina. Usos: influeza, rubeola

O

NHAc

COOH

NH NH2

NH

OH

OH

OH

Azanamivir

O

NHAc

COOEt

NH2OCH

3

CH

3

Oseltamivir acetatoO

P OH

O

OHOH

Foscarnet

Derivados con dos OH en 2’ y 3’ actúan como antiretrovirales.Estructuras acilicas (emulan a la ribosa)Hexosas también pueden reemplazar al azúcar que da la posibilidad de interactuar con el receptor. Lo principal para la interacción es la base.

Cambios en la distribucion• Los R son ácidos grasos los que incrementan la liposolubilidad del análogo. Después de liberar estos grupos, con la fosfodiasterasa, queda fosfatada, lo que es útil en caso de existencia de resistencia por ausencia de la quinidin quinaza.• Sustituciones en la base: Halógenos, alquil halógenos y alquil voluminoso.

O

OH

P3

ORO

OR

OP3

ORO

OR


Inmunomoduladores1. InmunodepresoresPara prevenir rechazo de transplante, artritis, etc.Ej. Glucocorticoides, citoestaticos, anticuerpos, fármacos que actuan en inmunopilinas (ej Sulfasalacina).

Cicloesporina: Es el mas usado. Péptido cíclico de 11 aminoácidos. Actúa a nivel intracelular en los linfocitos T, también forma poro en la mitocondria y libera el factor promotor de apostosis.

Tacrolimo: Acción semejante a la cicloesporina solo que mejor tolerado.

2. InmunoestimulantesEstos medicamentos se usan cuando hay infecciones recurrentes; llevan a nivel basal el sistema inmune cuando esta decaído por infecciones recurrentes.

Bronco Vasom: Extracto liofilizado de cepas bacterianas. Se usa para prevenir enfermedades bronco pulmonares manteniendo activo al sistema inmune.

Isoprinosine®: aumenta citotoxicidad de linfocitos T, potenca producción de IL1 y IL2. Uso en personas que recaen en enfermedades bronquiales para prevenir enfermedades futuras.

NHN

N

OH

Imosina: aunque tiene propiedades antivirales no se

54

Mofetilmicofenolato: El ácido mico fenalico es el activo

Rapamicina: tiene un mecanismo de acción diferente a los anteriores.

N N

O

CH3

CH3

propiedades antivirales no se sabe la razon, ya que no es un sustrato para la síntesis de DNA.

Levanizol: Antiprotozoario. Uso a novel veterinario para parásitos intestinales. Es u inmuno modulador, aun que no se sabe la razón.

N

N

S


DesinfectantesFactores que afectan su actividad•Concentración y tipo de acción, dependen del tipo químico del desinfectante, tipo de microorganismos y método de ensayo.•PH, las formas ionizadas son mas activas. Aniónicas en medios ácidos y cationicas en medios alcalinos.•Temperatura, incrementan la actividad con el aumento de esta.•Naturaleza del microorganismo y su población, especie, fase del cultivo, presencia de esporas y población inicial.•Presencia de materiales extraños, la materia orgánica disminuye la efectividad, sobre todo en aquellos que son oxidantes.

Mecanismos de desactivación•adsorción (o sea, absorción superficial) del desinfectante a coloides de proteínas•formación de complejos inertes o poco activos; •unión de grupos activos del desinfectante a proteínas extrañas.

Agentes que dañan la membrana celularSon solventes orgánicos (alcoholes, fenoles) o tensoactivos, que

Se unen al fosfato de los fosfolipidos provocando semipemiavilidad, posteriormente penetran al citosol para causar desnaturalización de las proteínas. Son bactericidas a muy bajas dosis (1 ppm). Poseen baja toxicidad, lo que los faculta a aplicación el piel e industria alimentaría. La presencia de material orgánico disminuye su efecto (fosfatos, detergentes), precipitan.

b) Anionicos, Con grupos carboxilo como porción hidrófila: jabones, saponinas, sales biliares, ácidos grasos disociables Con grupos sulfato como porción hidrófila: dodecilsulfatosódico (SDS), también llamado laurilsulfatosódico y sulfonato de alquilbenceno

Compuestos fenolicosSon rápidamente bactericidas a bajas concentraciones, causando:•daños a membranas, con pérdida de constituyentes citoplásmicos; •inactivación irreversible de oxidasas y deshidrogenasas de membrana; •desnaturalización de proteínas.

55

Son solventes orgánicos (alcoholes, fenoles) o tensoactivos, que interfieren con el transporte y metabolismo energético, debido a cambios en la estructura de la membrana.

Detergentesa) Cationicos, son los detergentes mas potentes. Efectivos contra Gram. + y –. Los principales son las sales de amonio cuaternario. Las mas activas son las que el amonio se encuentra sustituido por tres cadenas alquilicas cortas y una larga.

R = -CH2-(CH2)n-CH3 Cloruro de benzalconio

R = Cloruro de MetilbenzalconioR Cl-

N+

CH3

CH3

CH3 OO

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

Cloruro de DecalinioN+

(CH2)8

N+CH3

CH3

NH2NH2

•desnaturalización de proteínas. Tienen baja solubilidad en agua, por lo que se emplean en fórmulas que incluyen agentes emulsificadores (jabones) que, además, aumentan su actividad.

a) Fenoles, Se puede incrementar su potencia sustituyendo los hidrógenos del anillo por radicales alquilicos o halogenos

OHCH

3

CH3

Hexaclorofeno, activo a bajasconcentraciones (Gram. +)

Cl

Cl Cl

Cl

OH OH

Cl Cl

c) Difenilos halogenados, se usan en jabones, pastas dentales y cosméticos

b) Cresoles, Son fenoles alquil sustituidos en orto, meta o para, se usa la mezcla (tricresol). Se usa en desechos bacteriológicos y piel a bajas concentraciones.

O

OH OH

ClCl

TriclosanF. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

COOPropOH

COOMeOH

Compuestos de plata, en forma de sales solubles o colidales. Pueden ser irritantes y causticas. E.j. Nitrato de plata, colides organicos de plata y cremas de nitrato de plata y sulfodiazina de plata. Usados en oftalmologia y en el tratamiento de las quemaduras.Derivados mercuriales, Nitromersol, Tiomersal y Merbromina

b) Agentes Oxidantes, inactivan proteínas enzimáticas, convirtiendo los radicales -SH en disulfuros-S-S-.Peroxido de hidrógeno, poco usado por inactividad frente a catalasas tisulares o bacterianas.

d) Alquilesteres del ácido para-hidroxibenzoico, Actúan den forma similar a los anteriores, solo que son menos tóxicos ya que al ser ingeridos se hidrolizan a compuestos inocuos. Se usan como conservantes de en alimentos y productos farmacéuticos.

e) Ciertos aceites esenciales de origen vegetal, contienen compuestos fenolicos.

f) Nitrofenoles

Acido Picrico

DesinfectantesNipasol

Nipagina

Eugenol, se emplea en odontología como antiséptico.

OH

CH

2

OMe

OH

O2N

O2N

NO2

Alcoholes

a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere

CH3

NO2

O

Hg-

SHg- CH3

O-

O

Na+

Nitromersol Tiomersal

c) HalogenosEl iodo no tiene parangón como desinfectante, I2

56

a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere agua para actuar.

b) Isopropanolol, menos efectivo y volátil que el etanol. Sin embargo su efecto toxico también es mayor.

c) Agentes desnaturlizantes de proteinas, acidos y alcalis fuertes.

Acidos OrganicosPenetran directamente en la célula desnaturalizando las proteínas. Son ampliamente usados en la industria alimentaría. a) ácidos benzoico y sórbico / b) ácidos acético, láctico y propionico / c) ácido bórico.

Agentes modificantes de grupos funcionales de proteínas y de ácidos nucleicos

a) Metales pesados, las sales solubles se unen a grupos –SH, -NH2, -COOH desactivando a la enzima. Lss mas activas son las de mercurio y plata. Mercuriales, toxicidad èHgCl2 > comp. org. de Hg > Sales de Fenilmercurio. En desuso, topicos y farmaceuticos y alimentarios respectivamente.

El iodo no tiene parangón como desinfectante, se comvina irreversiblemente con los residuos e tirosina, mayor efecto a pH < 6. Sin embargo tiene un efecto cáustico y doloroso en heridas abiertas, tintura de yodo, el que puede disminuirse formulándolo como una emulsión, Iodoforos, no su lenta liberación.

CH

3

CH

3

O

n

I2

Povidona iodada

El cloro gaseoso se produce a partir de los hipocloritos y cloroaminas, así este reacciona con el agua para formar ácido hipocloroso, un potente oxidante (disociación a pH < 7). Su actividad se ve mermada por la presencia de material orgánico. Es ampliamente usado para la desinfección de piscinas y de maquinaria y equipamiento en industria alimentaría, hospitales, hoteles, restaurantes, etc.

CH3 S N

O

O Cl

Cl

HOOC S N

O

O Cl

Cl

Dicloramina Halazono


DesinfectantesPermanganato de potacio (KMnO4), solucion topica para pie de atletaAcido Peracetico (CH3-COO-OH), en forma de vapor se usa en esterilizacion de camaras de cria de animales

d) Tinturas de colorantes básicosNo sólo tiñen las bacterias sino que también actúan como antibacterianos. Los colorantes básicos son los más efectivos. En general, su mecanismo depende de su afinidad hacia los grupos fosfato (ácidos) presentes en las nucleoproteínas. Derivados de Hidroxiquinolina.

R2 R5 R7 R8H Cl I OH ClioquinolH I I OH di-iodohidroxi quinolina

CH3 Cl Cl OH ClorquinaldolN2

3

45

6

7

OH

Colorantes de trifenilmetano, son derivados de la anilina. Activos frente a Gram. +, aunque no frente a Gram. –. La forma no protonada entra al citosol donde se une a los grupos fosfato de los ácidos nucleicos. verde

e) Agentes alquilantesSon agentes esterilizantes, activos tanto sobre células vegetativas como sobre esporas, que ejercen su efecto letal por su acción alquilante de proteínas y ácidos nucleicos.

f) Otros, Clorhexidina, hexetidinaGlutaraldehido, Es menos tóxico y más potente que el formaldehido, y no se afecta por materiales con proteínas. Cada vez se emplea más como esterilizante frío de instrumental quirúrgico. Es el único recomendado para esterilizar equipamiento de terapia respiratoria.Oxido de etileno, Tiene un efecto similar al del formaldehido: Sustituciones y entrecruzamientos irreversibles en grupos amino, sulfhidrilo, etc., de proteínas. También reacciona con grupos fosfato y anillos nitrogenados de los ácidos nucleicos.ß-propionil-lactona, Es 25 veces más activa que el formaldehido. Actúa como gas en presencia de 80-90% de humedad relativa, aunque es poco penetrante.

57

citosol donde se une a los grupos fosfato de los ácidos nucleicos. verde brillante, el verde malaquita, el violeta de genciana, el violeta cristal y la fuchsina básica.

Colorantes derivados de la acridina, Interfieren en la biosíntesis de ácidos nucleicos (intercalándose en la doble hélice del ADN) y proteínas. Son bactericidas y bacteriostáticos sobre una gran diversidad de bacterias. A diferencia de las anilinas, ejercen su acción también en presencia de materiales como suero, pus, etc. Su uso principal es la antisepsia de heridas.

N2

3

456

7

8

9 10 1

R2 R5 R7 R8 R8H Cl I OH CH3 acriflavinaH I I OH proflavina

CH3 Cl Cl OH etacridina


• Estan relacionados al PABA (acido para amino benzoico).

• Son muy pocas las que tiene uso clínico, por su perfil de seguridad fueron reemplazadas por las penicilinas.• Se caracterizan por un núcleo bencénico con un grupo amino y otro sulfonamida

• Fueron los primeros antibacterianos seguros y efectivos. • Son antimetaboliticos bacteriostáticos. • Frecuentemente se clasifican según su farmacocinética. • Inhiben una enzima esencial para la bacteria (dihidropteroato sintetaza)

Sulfonamidas(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)

COOHNH2

NH2 S

O

O

NH2

4 1

Prerrequisitos mínimos para acción antimicrobiana presentes en la sulfonamida.•Grupo amino N4 libre es esencial•Aunque puede estar acetilado siempre y cuando pueda liberarse en vivo (Prontosil y algunas sulfas poco absorbibles.)•Sustituciónes en radical sulfamido solo influyen sobre las características farmacocinéticas, de lo que viene su clasificación.

Acidez Los pKa elevados de las primeras sulfas (sulfanilamida = 10) hacían que estas precipitaran en la orina (pH = 6) y se reabsorbieran por los tubulos renales. Causando aumento del fluyo urinario (aumento consumo de agua) y elevación del pH de la orina, consumo de grandes cantidades de bicarbonato. Sin embargo, con el tiempo se sintetizaron nuevas sulfas (sulfisoxazol = 5) que al ser sustituidas en el N1 por grupos atractoresde electrones reducían su pKa, permitiendo que permanezcan solubles en la orina.

Sulfanilamida (pKa = 10)

O O + H+

58

• Inhiben una enzima esencial para la bacteria (dihidropteroato sintetaza) responsable de la transformación del PABA un paso de la síntesis de ácido fólico, metabolito imprescindible en la síntesis de DNA.• Aunque también se puede dar en algunos casos que las sulfonamidas reemplacen al PABA en la ruta metabólica.• Los mamíferos deben consumir el ácido fólico, al contrario las bacterias deben sintetizarlo.

Similitudes entre PABA y Sulfas.•Distancias entre amina y grupo ácido son análogas.•Amina 1ria aromática•Anillo benceno paradisustituido.•Enlace polar (carbonilo o sulfamoilo). Molécula polarizada grupo acido –y grupo amino +.•Similitud en pKa. Que disminuye de 10 a 5 en la sulfas según sea el sustituyente sobre N1. •Forma espacial oblonga (como huevo)

Aunque poseen un amplio espectro antibacteriano, gram + y –, fueron remplazadas por la penicilinas que no tienen los efectos renales ni producen el síndrome de Steven Jonson.

NH2 S

O

O

NH

O

N

CH3

CH3

Sulfisoxazol (pKa = 5)

NH2 S

O

O

N-

O

N

CH3

CH3

+ H+


Sulfonamidas(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)

CLASIFICACIONI Absorción y excreción rápidaAcción corta, t½ = 4 – 7 hrs. Principalmente para infecciones urinariasSulfadiazina (pKa = 6,5) sulfametizol Sulfisoxazol (pKa = 5)

II De acción intermediaAbsorción y excreción mas lenta que las anterioresSulfametoxazol, t½ = 11 – 24 hrs, pKa =m 6,1. Muy semejante a los anteriores para inferir su duracion. Sulfametrol Sulfamoxol

Estas sulfas, asi como derivados semejantes, pueden asociarse a trimetoprima:

NH2 S

O

O

NH R

NH

2

ON

CH3CH3

N

N

CH

3

NH

2

S

N N

CH3

NH

2

N O

CH3 NH

2

NS

NH3CO

NH

2

N

O

CH3

CH3

IV Eliminación UltralentaT ½ > 60 hrs.Sulfaleno, uso en malaria.

V De acción intestinal (poco absorbibles)Amino terapia intestinal. Poseen grupos muy solubles que las hacen permanecer en el lecho gástrico.

Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazol y Succinilsulfatiazol, son profármacos que al hidrolizarse por las bacterias del TGI dejan libre el grupo amino, haciendo al fármaco activo.

Se usan solas o asociadas a otros antibacterianos para aumentar el espectro de acción. También se asocian a agentes adsorbentes, carbón

N

N

CH

3

CH3

S

O

O

N

NH2

NH2

NH2N4

O

COOH

N4

O

COOH

N1

S

N

y

ambos

59

trimetoprima:Sulfametoxazol-Trimetoprima (Dotrimoxazol), 5:1. infecciones urinarias.Tetroxoprima-Trimetoprima, aunque por si solos no tienen un importante efecto en conjunto actuan a distintos niveles de la ruta metabólica siendo entre si sinérgicos.

Trimetoprima Tetroxoprima

III Absorción rápida y excreción lentaPresentan mayor efectos adversos por lo que se reservan para casos especiales por su mayor toxicidad. t½ = 24 – 60 hrs. Se administran después de antibiograma.Sulfadimetoxina Sulfametoxipiridagina.

activado. Así el carbón adsorbe las toxinas dejando que la sulfa actué.

VI Usos especialesSulfadiazina de Plata, Se usa para la profilaxis de quemaduras muy expuestas a infecciones. La plata tiene acción antiséptica.Sulfasalazina, Colitis ulcerativa (inflamación a nivel intestinal), mecanismo de acción desconocido.

Mafenida. Absorción cutánea. De espectro acción similar a las sulfa aunque por estructura y mecanismo no es una de ellas.

N

N

NH2

NH2

OMe

MeO O

OMe

N

N

NH2

NH2

OMe

MeO OMe

N

N

CH

3

OMe

OMe N N

CH

3 OMe

N

N

S

O

O

NHN

HOOC

OH

S

O

O

NH2

NH2


Betalactámicos

Unión β-lactama importante en la actividad, al degradase la molécula pierde efectividad.

Anillo tiazolidina esencial para la actividad antimicrobiana.

Estructura básica:El N y el C β presentan quiralidad, esenciales en la acción. Su efecto da un anillo en forma “V” que presenta una tensión extra que lo hace labil a la hidrólisis.

Nomenclatura:Aunque existen dos distintas formas: Sistema Chemical abstract y USP (IUPAC), para el uso general se usan tres formas simples de nomenclatura:Penam: sistema biciclico no sustituido

# atm anillo B5 = .... penam6 = .... cefam

A B

2-acilo trans respecto de 3-carbonilo y con orientaciones α y β respectivamente y respecto al

anillo

Estereoquimica requerida:*Centros quirales: 6 = L y 3 = DSi “V” no se mantiene no existira el angulo adecuado para la interaccion con el sitio de accion.

60

Penam: sistema biciclico no sustituidoAcido penicilánico (literatura medica)Nomencratura Tribial (ácido 6-carbonilaminopnnicilánico = penicilina)

Nucleo central de cada Familia:

6 = .... cefamSufijo:

S = nadaO = Oxa

C = Carba

Reemplazar “a” final por “e” cuando exista insaturacion 2–3

Ej. Oxacefem


BetalactámicosExisten similitudes estructurales entre las penicilinas y la D-alanil-D-alamina, que es el sustrato en la formación de la pared celular. La penicilina al interaccionar con la transpeptidasa PBP, responsable del paso final, la inhibe irreversiblemente, siendo el agua incapaz de regenerar la enzima por ser un mal nucleofilo. Las diferencias entre las gran + y – acondicionan a las penicilinas para que sean mas activas sobre una que la otra, menos o mas lipofilicas resp. Esta inhibición activa a las betalactamasas responsables de la degradación prematura de las penicilinas.Existen dos mecanismos de degradación de estas. El primero procede por un ataque nucleofilico al carbonilo donde posteriormente se suceden repetidos arreglos electrónicos en el biciclo que concluyen en la eliminación de un CO2 y la formación de los productos peniloaldehído y D-penicilamina, esta degradación en el medio interno se produce por medio de enzimas. El otro mecanismo es por hidrólisis ácida donde los arreglos electrónicos llevan a los mismos productos, solo que el mecanismo procede utilizando la cadena lateral en 6.Modificaciones sobre R acondicionan a la molécula en su biodisponibilidad y resistencia a b-lactamasas.

Clasificacion:

Naturales.

a) Bencilpenicilina – Penicilina G

Inestable a pH acido, pobre biodisponibilidad, alergénica, sensible a b-lactamasas, vida ½ corta, sensible a nucleofilos y electrofilos.

Al ser un ácido puede formar sales de acción rápida (Na+ y K+) por vía i.v. o de acción lenta (asociación a bases: procaina y benzatina) para vía i.m. o una

Gram – / +BDRest. a H+Rest. a b-Lac.

61

de acción lenta (asociación a bases: procaina y benzatina) para vía i.m. o una mezcla de ambas para lograr ambos efectos.

b) Fenoximetilpenicilina – Penicilina V

El O en la cadena le da una mayor estabilidad en medio ácido, por aumentode la electronegatividad. Es la primera penicilina efectiva por via oral.

En el resto de los aspectos es igual a la anterior.

Semisintéticas:

a) Penicilinas parenterales resistentes a b-lactamasas

En general se caracterizan por poseer grupos voluminosos unidos al Cα delgrupo pentacilo sustituidos en posición orto, esto genera un impedimentoesterico al ataque de b-lactamasas. Sin embargo, también producen unadisminución en la actividad. Los sustituyentes en orto pueden formar anillosaromáticos conjugados (nafcilina), lo que le sumara resistencia. Otro factorque ayuda es que el mismo Cα sea parte del sustituyente (C4nario)(meticilina y nafcilina). Los sustituyentes electronegativos (-OMe) en 3aumentaran la estabilidad en medio ácido. El aumento en la lipofilia de estoscompuestos dificultan su ingreso en las gram -, por lo son menos activassobre estas. Uso en S. Aureus (productoras de b-lactamasas)

nafcilina

Cα


b) Penicilinas orales resistentes a penicilasas (Isoxasolil penicilinas)

Poseen un anillo heteroatomico común sustituido por un benceno el que a suvez esta sustituido en orto por diferentes halógenos según el compuesto(Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina). Son resistentes al medio acido(heteroatomos electronegativos en el anillo) y a b-lactamasas. Menos potenteque la penicilina G sobre gram + (igual que meticilina). Uso en S. Aureus y eninfecciones con pus por su elevada unión a proteínas.

c) Semisintéticas

De amplio espectro: Introducción de grupos polares en cadena acílicaaumenta el espectro

Aminopenicilinas: El grupo amino da mayor hidrofilia al compuesto (Nprotonado a pH fisiológico) permitiendo que este pase a través de los porosde las gran -, no quedando atrapado en la membrana externa como ocurriríacon los compuestos anteriores mas lipofilicos. Este grupo también ayuda a laestabilidad del compuesto en medio ácido. El despeje del Ca hace que seasensible a b-lactamasas por lo que debe asociarse a un inhibidor de estas,Ac. Clavulánico.

Flucloxacilina

Betalactámicos

Ampicilinat ½ = 15-20 hrs.

Ac. Clavulánico.

62

Ac. Clavulánico.

Inhibidores de las b-lactamasas – deriv. de penicilinas

La oxidación del S a sulfona aumenta la potencia inhibitoria (Sulbactamo,Pivsulbactamo, Tazobactamo). Cuando un grupo hidroxilo ataca al carbonilose produce un reordenamiento de cargas que concluye con el ataque de unnucleofilo en la enzima al carbono vecino al N.

La ampicilina al ser una sustancia anfótera precipita a pH fisiológico por loque no se absorbe y elimina la flora lo que asu vez causa diarrea. Por otrolado la amoxicilina al integrar un hidroxilo en para del benceno incrementa susolubilidad eliminando esta reacción.

Otras (solo DCI):

Ciclacilina y Epicilina, benceno por ciclohexano

Hetacilina y Metamcilina, grupo amino ciclado

Piramcilina y Taramcilina, grupo ácido -COOH esterificado.

Ac. Clavulánico.

Tazobactamo, es el de mayor efecto aunque se desconoce la causa

Amoxicilina

Inhib. a b-Lac.

Gram – / +BDRest. a H+Rest. a b-Lac.


c) Semisintéticas

Carboxipenicilinas: El amino de las anteriores es sustituido por un grupo ácido que si bien noofrece resistencia al medio ácido (uso parenteral) incrementa su acción sobre gram -. Los gruposácidos pueden der COOH (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina) o SO3H (Sulbencilina).Tambien el benceno es sustituido por su bioisostero tiociclopentano (Ticarcilina y Temocilina). Lacaracterística mas relevante de este grupo, en relacion a los anteriores, es que son efectivascontra pseudomonas.

Ureidopenicilinas: poseen un grupo ureido unido por un lado al Cα y por otro a una una cadenaque se cree imitaría a la cadena de peptidoglicano lo que le daría una mayor afinidad a la PBPincrementando así su potencia antibiótica. El grupo ureido incrementa la acción sobre gram – ala vez que mantiene la acción sobre gram +. Al no estar protegido el anillo b-lactamo se debenasociar a inhibidores de b-lactamasas. Algunas son: Azlocilina, Piperacilina y Mezlocilina.

Amdinocilina: Adiministracion i.v. y i.m. Eficaz contra gram – y poco activa contra cocos gram +.Estructura y perfil diferente. Muy superior contra enterobacteriaceas.

Betalactámicos

Azlocilina

Amdinocilina

63

Pivmecilinamo: Se diferencia del anterior en que el grupo ácido se encuentra esterficado, lo quela faculta para administración vía oral. Como es un poco mas lipofilica se incrementa suabsorción.

Azidocilina: grupo azido en reemplazo del grupo amino. Tiene espectro reducido cargado a gram +. Resistente a medio ácido. Sensible a b-lactamasas.

Azidocilina Gram – / +BDRest. a H+Rest. a b-Lac.


CefalosporinasHay una expansión de 1 atm en el anillo fusionado. Terminación –cilina. Generalmente de prefijo cef-.

Degradación.

•Hidrólisis del enlace betalactamico.

•C3 – Hidrólisis del ester por estearasas, formación de una lactona con el COOH vecino.

•C7 – Hidrólisis del ester por acilasas inespecíficas.

•Naturaleza de C3 y C7 disminuirán la degradación.

•Ataque de b-lactamasas, desactivación del anillo b-lactamico.

•Degradación química, desactivación del anillo b-lactamico.

Clasificaccion

1era Generación: Activas contra cocos gram +, estreptococos del grupo B y bhemoliticos del grupo A.

Parenterales poseen buenos grupos salientes en X y se caracterizan por anillos heteroatomicos en R (Cefapirina, Cefazolina, Cefalotina), formación de sal sodica para vía parenteral.

Parenteral= buen grupo

saliente

Cefazolina

R

X

64

vía parenteral.

Orales tienen un mal o no tienen grupo saliente en X y el anillo en R no es heteroatomico(Cefalexina, Cefadroxilo).

2da Generación: Efectivas contra gram + y -.

Parenterales mantienen el buen grupo saliente en X (Cefamandol, Cefonicid, Cefuroxima, Cefoxitina, Cefetan) .

Orales permanecen muy semejantes solo que en x se introduce un mal grupo saliente (Cl, butileno) lo que le da una mayor resistencia al medio ácido (Cefaclor, Loracarbacef, Cefprozil).

3era Generación: Disminuye actividad contra estafilococos. Mayor actividad contra gram -. Se mantienen las mismas características salvo por R que aumenta en complejidad y numero de heteroatomos. Parenterales: Cefotaxima, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Ceftazidina, Cefoperazona y Orales: Cefixima, Ceftibuterm, Cefpodoxima, Cefdinir.

R

Orientación syn del metoximino da marda resistencia a b-lactamasas.

Ceftriaxona


4ta Generación: Espectro semejante a 3era, Activas frente a pseudomona aeruginosa y enterobacter, mas activas contra gram +.

Cefepime: Para via i.m. e i.v., Syn metoximino incrementa espectro estabilidad frente a b-lactamasa. Aminotiazil da efecto antiestafilococico. Amonio cuaternario incrementa su accion asía gram -.

Cefepime: Para vía oral, muy semejante a la anterior salvo por aromatización del anillo del amonio 4nario.

Carbapenems: Amplio espectro, sustitución del S por un C.

Cefalosporinas� gram -.

Cefepime

Tienamicina, anillo betalactamico inestable frente a nucleofilos con aminos.

Meropenem, Metilo en 1 la hace resistente a la dehidroxilasa renal por lo que no necesita

65

Monobactamos

Imipenem, amplio espectro, uso en infecciones renales. Administración con sustratos que inhiben la hidroxlasa renal (dehidropeptidasa 1- renal), e.j Cilastatina.

la dehidroxilasa renal por lo que no necesita un inhibidor de esta.

Cilastatina

Aztreonam, Sin anillo fusionado, Grupo SO3H atractor por lo que que hidroliza fácilmente y no activo por via oral, El Me en 1 y el syn metoximino la hacer resistente a b-lactamasas, el grupo 2-aminotiazolil le confiere actividad gram -.


Carácter anfotérico por tener tres agrupaciones cargadas:Con distintas sustitucionesPunto isoelectrico 5Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias.Uso terapéutico: Infecciones sistemicas por gram +, e.j. pulmonare, septicemia, acne.Efectos adversos: Son pocos y escasos, hipersensibilidad, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, manchas persistentes en dientes (niños).Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica a nivel del ciclo de elongación.Resistencia: ribosomas mutan algunos de sus aminoácidosLa enona fenolica entre C10 y 12 quela metales (Ca) formarmando quelatos insolubles, por lo que no debe darse a niños ni coadministrarse con leche.Inestabilidad química:Epimerización del grupo dimetilamonio: Cuando hay una base, sobre pH 4 por pka del ciclo, esta retira el protón ubicado sobre el mismo carbono. Así dependiendo por donde se reprotone, por arriba o por abajo, se producirá la forma α o β resp, siendo solo la αααα la activa.

Triona conjugada entre C10 y C12 pka= 9,1 – 9,7

Función enona fenolica entre C1 y C3 pka= 7,2 – 7,8

Función básica dimetilamino en C4α pka= 2,8 – 3,4EPIMERIZACION

Tetraciclinas

Familias derivadas

EPIMERIZACION Y DESIDRATACION

Fototoxicidad = Cl OH

Ruptura del ciclo

66

la forma α o β resp, siendo solo la αααα la activa.Deshidratación del β-OH del C6 genera anhidro tetraciclina que esinactiva o el epimero contrario que también lo es. La combinación de ladeshidratación con el epimero β en C4 da un compuesto que es nefrotoxico(tetraciclinas viejas).Ruptura en medio alcalino, a partir de pH 8, el OH en C6 ataca y enlaza ala cetona en C11 rompiendo el ciclo e inactivando el compuesto.Fototoxicidad: Todas titen posibilidad de producirla, sin embargo, se incremeta el cuadro cuando hay un Cl en C7. Estos compuestos absorben UV-Vis generando radicales libres los que producen eritemas severos.

Doxiciclina, no tiene OH 3rio por lo que no sufre las degradaciones anteriores.

Limeciclina, cadena larga lateral.

Minocicilna, puntos de interacción con el receptor y no tener resistencia.


Cloranfenicol

Esterificacion en 3para eliminar el malsabor, palmitico yhemisuccinico.

Esteroisomero activo

1R

2R

Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias.Uso terapéutico: De eleccion en fiebre tifoidea, meningitis por Hemophilus influenzae.Efectos adversos: En lactantes vomitos, diarrea, disnea, cianosis e incluso muerte por efectos cardivasculares. En adultos drepresion, anemia con o sin trombositopenia, muerte.Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica.Resistencia: Acetilaciones en puntos reactivos 1 y 3.Modificaciones:• Reemplazo del NO2 por SO3CH3 (tiamfenicol)• Benceno reemplazado por bioisostero o con alguna sustitución baja la actividad.• Cloroazetamida en 2, introducción de un grupo azido, azidomfenicol. Conserva mas menos el perfil de seguridad y eficacia.

Eritromicina, cabeza de serie.

Macrolidos

Propiedades:Anillo lactonico macrociclico (14 – 16 atm) unido a 1 a 4 azucares (cladinosa y dexoxiamina),en una azucar un grupo amino sustituido.Poca solubilidad en agua, se requiere formación de sales (amino azucar). Inorganicas mayorsolubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar.

67

12

3

solubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar.EL mal sabor se puede enmascarar formando esteres en amino.Bacteriostaticos o bactericidas según sensibilidad del microorganismo y y concentración deeste.Actividad especifica, uso en alérgicos a la penicilina.Propiedades quimicas:La hidrólisis ácida lleva a la formación cetales rompiendo el ciclo principal, generandocompuestos inactivos. Razon por la cual se debe usar un recubrimiento estomacal.

Modificaciones que aumentan la estabilidad química.

Azitromicina, metilamina en ciclo Claritromicina,

eterificacion en 6

Oleandomicina, eliminación de OH en 6

Roxitromicina, cambio bioisosterico de la cetona


PolipeptidosPeptidos ciclicos (glicopeptidos). Origen bacteriano. Estereoquimicaabsoluta D. Disposición espacial hace que degradación sea lenta.Solubles en agua. Letales en bacterias susceptibles (buena actividad).Toxicos para celulas mamíferas (no fármaco de elección, tiene usosespeciales en forma topica). Poca resistencia. Inestables a luz, calor y pHextremos. Algunos son: Polimixina, gram -; Bacitracina, gram +;Tirocidina.

Vancomicina, margen terapéutico estrecho, toxicidad alta, muy bueno contra gram +.

Nitroheterociclos

Nitrofuranos, sinteticos,antibactericidas yantiprotozooarios, NO2 enpocicion 5 implresindibleparaactividad.

Nitroimidazoles, sinteticos, Sonantiprotozooarios, NO2 en pocicion 5implresindiblepara actividad.Usos principales: Amebiasis invasiva,Gian diasis, triconomiasis.El disulfiramo es un inhibidor de la

68

• No absorbibles, administracióntópica en quemaduras,infecciones GI, solos o asociadosa adsorbentes.

• Absorbible, infeccionesurinarias.

• Infecciones GI

• Antiprotozoario,específicamente tripanosomacruci (chagas).

El disulfiramo es un inhibidor de laaldehido deshidrogenasa, que se utilizapara el tratamiento del alcoholismo.


Quinolonas

SAR

Sust SAR Toxicidad

R1 • Ciclopropilo, act. sobre enterobacterias y P. Aeroginosa• Benceno mono o difluorado, � act in vitro sobre anaerobios.

• Interacción teofilina (toxicidad genetica) xantinas y AINES. desplazamiento de prot plasmáticas, ciclopropilo > etilo

Grupo farmacoforo

2

346

7

Clasificaccion

69

• Benceno mono o difluorado, � act in vitro sobre anaerobios.• Ambos sust junto a 8 act � sobre mycobacterium tuberculosis.• Terbutilo, � act en gram + y � gram -.

desplazamiento de prot plasmáticas, ciclopropilo > etilo

R2 • � Potencia, � formación complejo enzima-sustrato

R3 y 4

• Esencial para unión a topoisomeraza. • Quelacion, metales bivalentes, � absorción y acción por obstrucción del farmacoforo.

R5 • Amino, � absorción, distribución y act gram +.• Metilo, mejora farmacocinética y act sobre gram + y s pneumoniae.

• Fototoxicidad y toxicidad genética, Me>>H>NH2

R6 • Fluor, � act antibacteriana (union al complejo y penetración)

R7 • Grupo lineal y pequeño � potencia.• Anillo heterocíclico (5 o 6), � espectro.

• Neurotoxicidad, Fijación con GABA por desplazamiento por fármacos antes mencionados.

R8 • Halogeno (F o Cl), act sobre anaeróbico• Fluor 6 y 8, � absorción y t ½ . • Metoxilo, � espectro y potencia.

• Determinante de fototoxicidad y genotoxicidad, C-F > C-Cl > N > O > C-Ome > C-CF3.


Las micosis se clasifican según profundidad de la infección, lo queconside con el grado de prevalecía y gravedad.Dermatomicosis (Tiñas): Lesiones anulares escamosas de la piel,mucha prevalecía pero poca peligrosidad. Generalmente se clasificansegún parte afectada. Causadas por tres géneros de hondos:Trichophytom, Microsporinum Epidermaphytom.Micosis Subcutáneas: Se dividen en tres tipos: Esponotricosis,(sporotrichum schenkii) lesiones ulcerosas en la piel;

Compuestos naturales polienicos.Anforeticina B Es una lactona macrociclica de 37 atm de C, moléculaanfotérica porque tiene región polihidroxilada y otro grupo liposoluble,Tiene unido micosamina (aminoazucar). Tiene amplio espectro. No

AntifúngicosCromoblastomitosis, se observan celulas de color pardo en la piel, esproducida por varios hongos; Mucluromicosis, hay necrosis en pie y manoprovocada por diversos hongos.Micosis Sistémicas: Poco prevalentes pero muy graves. Se presentan enpatologías inmunodeficientes. Pequeñas infecciones pueden producirlesiones profundas. Son producidas por flora normal en el suelo,blastomyces y histoplasma, o bien por flora corporal (candidiasis).Se clasifican en:

absorbible por vía oral aunque alta distribución si atravesar la BHE.Por sus características especiales es selectiva, uniéndose a la membrana de los hongos impidiendo el intercambio con el medio. Aun asítiene un estrecho margen terapéutico, pudiendo causar vómitos, fiebre, escalofríos, flebitis, nefrotoxica, se requiere constante monitoreo. Seutiliza en infecciones sistemicas. En meningitis micósica (inyección intra tecal por no atravesar BHE).Nistatina. Estructural mente muy parecida a la anotericina, comparten mecanismos y toxicidad. Solo que esta es de acción exclusiva para lacandidasis. Ambas moléculas por la parte lipofilica se unen al ergosterol y a la lecitina por la hidrofilica, así es como forman los poros.

Anforeticina B

70

candidasis. Ambas moléculas por la parte lipofilica se unen al ergosterol y a la lecitina por la hidrofilica, así es como forman los poros.

Compuestos naturales NO polienicos.Griseofulvina. Es un espiro derivado entre benzofurano y ciclohexanona. Espectro restringido, fungistático, víaoral. Es afín por las tubulinas impidiendo la mitosis. Activa contra los hongos que producen las tiñas. Eltratamiento es largo, costo y presenta problemas estomacales, baja adherencia. Absorción errática debido a labaja solubilidad (cualquier espiro derivado), la droga puede micronizarse o administrarse con comidas grasaspara mejorar esto.

Compuestos Sinteticos – AzolesImidazol o triazol sustituido, Amplio espectro pero no absorbibles, muy seguros. Se puede agregar una cadenapara dar polaridad y que sea absorbible. Es hepatotoxico en personas con función hepática disminuida, tambiénpuede presentarse en pacientes en tratamiento prolongado, aunque es fácilmente reversible.

Clotrimazol

Griseofulvina


Opioides

R–Morfina Compuesto 3 y/o 6 R 7 – 8

Heroína 3,6-Ac - - � lipo è� pot è � euforia

Codeina 3-MeO - - � afinidad y pot è� analgesia èNtitusivo

Bupremorfina 6-MeO cicloprop - Agonista-antagonista, leve act y antag a la morfina

Nalorfina - eteno - Idem pentazocina

Naltrexona - cicloprop Sat. 14-0H, � t ½ , � BD è i.v.

Naloxona - eteno Sat. 14-0H, � t ½ , � BD è i.v., antag total

En relacion a morfina...

71

Metadona: � potencia y t ½ , eficacia ~, uso en deshabituación.

Petidina o Meperidina: � duracion, Sin efecto euforizante ni miosis, efecto anticolinergico.

Fentanilo: � lipo è � pot x 50, � t ½, uso en analgesia

Pentazocina: ago κ y antag µ, � analgesia, R.A.: taquicardia


Pirazolónicos – analgésicos y antipiréticos, antiinflamatoria mayor*3,5ceto-Pirazol sustituido con un fenilo y cadenas alquilicas:Dipirona, propifenazona, aminopirina y fenazona3,5ceto-Pirazol sustituido con mas de un fenilo y cadenas alquilicas:Fenilbutazona, oxifenbutazona, sultinilpirazona y bumadizona (anilloabierto ceto por ácido).

Deriv de ácidos aril alcanoicos

AINES

Deriv. Ácido salicílico – antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticosSAR aspirin•Farmacóforo activo el anión salicilato•Efectos secundarios GI parecen depender del COOH (derivado amida:salicilamida, mantiene acción analgésica pero elimina propiedadesantiinflamatorias, salicilamida)•Ácido benzoico tiene débil actividad antiinflamatoria•Grupo OH-fenólico en meta o para al COOH pierde su actividad•Sustituciones por halógenos en el anillo aumenta potencia y toxicidad

Características comunes de AINEsFisicoquímicas: ácidos débiles, 3 < pKa< 5.Farmacodinamia: inhibición de la síntesis deprostanoidesFarmacocinética: BD casi completa, met 1erpaso escaso, %UP > 90%, Vd pequeño, methepático y excreción renal.Usos antipirético, antiinflamatorio yanalgésico.* En relacion a la AAS

Ac. Araquidonico

Dipirona Fenilbutasona (Metamizol)

72

Propionicos – analgesia ~ , antiinflamatorios y antipiréticos menores.*SARTodos son ácidos.Centro de acidez mas lejano, menos act. Distancia de anillo (hetero o no)es crucial, correlación a insat en 5 y 8 del ac araquidonico.Metilo en R (a) incrementa pot antiinflamatoria, a mayores se pierdeactividad, puede ser parte o no de un aliciclo. Isomero S-(+) mas activo.El segundo ciclo (lipofilico) incrementa la actividad. Grupos aromáticosasociados o no a grupos alquilicos, correlación a insat en 11 del acaraquidonico.Naproxeno, Flurbiprofeno, Indoprofeno, Pirprofeno, Carprofeno, Tiaprofeno,Fenoprofeno.

•Sustituciones por halógenos en el anillo aumenta potencia y toxicidad•Sustituyentes aromáticos en posición 5 aumenta la actividadantiinflamatoria (diflunisal)

AAS Diflunisal

Anilínicos – analgésicos y antipiréticosSAR de acetaminofeno Paracetamol•Son menos tóxicos que sus correspondientes derivados de acetanilida•Esterificación del fenol con grupos metil o propil produce mayoresefectos secundarios que los grupos etil(fenacetin)•Sustituyentessobre el N que reducen la basicidad, también reducen laactividad a menos que el sustituyentesea metabólicamenteestable (acetil)•Amidas derivados de ácidos aromáticos son menos activos o inactivos(N-fenilbenzamida)

Ibuprofeno

Ketoprofeno


AINESAntranílicos o fenamatos – mas antiinflamatorios que analgésicos yantipiréticos.*El grupo ácido puede ser diferente (tetrazol) pero debe mantenerse suposición, otras no son activas.Otras sustituciones sobre el anillo acido antranilico (ciclo principal disustituido) reduce la actividad.Sustituciones sobre el segundo anillo (3-CF3 o 2 y/o 3 Cl) favorecen laNO coplanaridad otorgándole mas actividad.Alteraciones en el puente N disminuyen la actividad.Clonixinato de lisina, Etofenamato, y Ácidos mefenámico, flufenámico,meclofenámico, tolfenámico y niflúmico.

Clonixinio

ÁcidosMeclofenámico

Deriv Ac. Acetico. – Pot inhibidor COX2

Enolicos – mas antiinflamatorio y menos analgésico.* Mayor t ½Me sobre N2 es idealCarboxamidas alquilicas < aromaticas < heteroaromaticas, efecto sumativosobre estabilidad del protón ácido de la piridina.Carboxamidas 1arias mas activas que 2darias.Actividad con sustituciones del aril, meta > para y orto variable.Piroxicam, tenoxicam, meloxicam (selectivo COX2 menos ram G.I. yrenales), sudoxicam y isoxicam.

Piroxicam(COX1)

Meloxicam, selectivo COX2 � RAM G.I. y renales.

Metanosulfonamidas – buen

73

Deriv Ac. Acetico. – Pot inhibidor COX2Reemplazo por otro ácido disminuye actividadGrupos aromáticos unidos al N para actividad.con Halogenos en para dan actividadSustituciones en 5 aumentan actividad (F,OMe, N(Me)2)No es determinante la presencia de indol, conformación semejante si (actantiinflamatoria).Alquilos en a isomeria S-(+) para mayor actividad.a) Indolacetico: Indometacina, acemetacina, sulindaco y etodolaco.b) Fenilacetico: Diclofenaco, aclofenaco, aceclofenaco y fenclofenaco.c) Pirrolacteticos: Ketorolaco

Indometacina

Diclofenaco

Ketorolaco

Metanosulfonamidas – buenanalgésico, antiinflamatorio yantipirético, mas act sobre COX2 ,captura radicales libres. Nimesulide

Inhibidores especificos de la COX2,antiinflamatorio y antiinflamatorios,no afectan función plaquetaria.Celecoxib, valdecoxib, rofecoxib,parecoxib, lumiracoxib y etoricoxib.

Celecoxib


Analgesicos locales

n = 1 è Irritantes con baja actividadn = 2 è + Toxicas con buena actividadn = 3 è – Toxicas con buena actividadn = 4 è con actividad, pero baja penetracion

Actividad y toxicidad:Aumento è R hasta 3 - 4 atm. de C y su ramificacion (-Me, -Et, -Iso, sist. piperidina)Disnimucion è R > 3 - 4 atm. de C (mas lipo) o R polares (-OH)

S/ N son activos pero de baja solubilidad(benzocaina)

- En tipos procaina, la sust αααα aumenta la activ.- a mayor n mayor actividad y toxicidad

Y

O

- los esteres son los mas comunes- C=O en conjugacion con en anillo

- Y = CH2, baja activ y efectos anticolinergicos

- Y = O, inactivo (ester reverso)

Amidas)Pueden ser activas, pero depende de

O

ButO

La activ. de esteres simples (benzocaina) con sust. –NHR.Las cetonas simples tienen baja activ, salvo que esten orto sustituidas è(diclonina)

HidrolisisGrupos donores estab.el ester (-NH2, -CH3,-OH, -NHCH3)Grupos aceptores desestab. el ester

O

LIPO condiciona pot. y duración de acción (distribucion)pKa = 7,4 (pH fisio.) mayor fracción no ionizada

ArX

(CH 2 )n

NRn

α

74

(benzocaina)Pueden ser activas, pero depende de la estructura

(tioesteres) elevada activ, pero + hidrolizables

(Amidas reversas)Activas en la serie lidocaina, pero deven estar sust en orto por lahidrólisis

-Procaína a procainamida anula la activ.anestésica y baja la Lipo (no afecta la estab.). Salvo la dibucaína (x suficiente liposolubilidad)

- ester por eter, cetonas, tioeter o sulfonas practicamente anulan la activ

desestab. el ester(-NO2, -CN,-X, -COOEt)

Un 2° sust. aumentara la accion bajo el mismo criterio (Procaina vs propoxicaina)(Alquilos hasta 3-4 atm.)

NHRO

SR

NH

O

CH3

CH3 R

CH3

CH3

NHO

NCH3

CH3

O

NH2

O

N

CH3

CH3

O

NH2

O

CH3

LidocainaGrupo II

ProcainaGrupo I

BenzocainaGrupo I

NHNCH3

CH3

N OBut

O

DibucaínaGrupo II


AntineoplasicosAgentes alquilantesLa velocidad depende del carácter del átomo a atacar (-SR > H2NR > -OPO3HR > -OOCR), si estos se encuentran ionizados y en resonanciaesta aumentara. Las alquilaciones suceden sobre los heteroatomos de lasbases nitrogenadas, salvo sobre el unido a la ribosa, a nivel denucelosidos, nucleótidos y hebras simples o dobles.1.- mostazas nitrogenadas: El C (electrofilo) unido al Cl ataca al N, luegose libera para atacar al N de la base. Mecloretamina, clorambucil,Sarcolisina, Ciclofosfamida, Isofosfamida, Prednimustina, Manomustina,Estramutina.2.- Aziridinas: Procede en forma semejante solo que el ciclo ya estaformado. Tiotepa.3.- Nitrosoureas: Alquilantes bi o monofuncionales. La ONR es liberadalos dos N del otro fragmento se liberan junto al O como N2 y OH-, asíqueda un alquil con un C electrofilo que reaccionara con el O,preferentemente, o N de las bases. El C electrofilo del otro fragmentoreacciona con una NH2 de una proteína. Sust chloretil mas citotóxico.Prevención del daño con glutation y reparación con alquiltranferasas.Carmustina, Lomustina, semustina, Nimustina, Estreptozootocina,

Sarcolisina

Isofosfamida

|OH (Cit P450) è

Nu–Tiotepa

Carmustina

– N2 + OH-

75

Carmustina, Lomustina, semustina, Nimustina, Estreptozootocina,Clorozotocin, solo el R varia.4.- Esteres sulfonicos: Alquilantes bifuncionales. Aquí el electrofilo es el Cunido al O. Forman cross-link en el DNA. Improsulfam, Bisulfam, Usoleucemia.5.- Epóxidos: C electrofilo terminal unido al O. Mitolactol.6.- Compuestos de Platino: Aquí el electrofilo es el Pt, compuestosplanos. Forman enlaces cruzados y aductos Inter-hebras. No sonespecíficos en fases celulares. Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino.7.- Dacarbazina y Procarbazina: Se elimina N=N-Me luego este electrofiloataca al N de la base liberando N2.Consecuencias de la alquilación:1.- Uniones cruzadas entre hebras (residuos de guanina) vecinasmediante un alquilante bifuncional.2.- Formación de pares de bases erróneos por cambios conformaciónalespor accion sobre N7. (e.j. Guanina – timina).3.- Ruptura de Hebras simples de DNA por ruptura del imidazol de labase purinica por accion sobre N7.4.- Corte del DNA alquilado y reparado por endonucleasas, polimerasas(síntesis de nuevo fragmento) y ligasas, respectivamente. Exonucleasasdestruyen trozo dañado.

– N2 + OH-

Bisulfam

– Nu

Epóxidos

– Nu

Cisplatino

Nu–

Dacarbazina


AntimetabolitosSe asemejan a sustratos endogenos que inhiben enzimas relacionadas ala síntesis de nucleótidos (Raltitrexed y methotrexato), reducción de laribosa (Hidroxiurea) o las sustituyen (5-fluorouracilo, tioguanina, 6-mercaptopurina, etc). En los análogos de purinas el OH es reemplazadopor SH. Son ciclo-celular dependientes. Usados en leucemias.

Antibióticos y derivadosCompuestos con regiones planas que se intercalan entre hebrasinteractuando covalentemente o no con ellas.a) Antraciclinas: (naturales) anillo plano unido a aminoazucares, tambiénformación de radicales libres. Resultado desenrollamiento, daño yrupturas de la hebras de DNA. Doxorrubicina, Epirrubicina,b) Bleomicina A2: Glicopeptido natural. Forma un complejo con Fe+ y O2entre las hebras el que genera radicales libres que dañan y rompen elDNA.c) Actinomicina D: Centro planar unido a péptidos. Forma un complejocon el DNA e inhibe la síntesis de RNA DNA dependiente. Tiene efectosinmunosupresores.

Antineoplasicos

Doxorrubicina

5-fluorouracilo

6-mercaptopurina Hidroxiurea

Amsacrina

Mitoxantrona

76

inmunosupresores.d) Mitramicina: Centro planar unido a azucares. En presencia de ionesdivalentes inhibe la síntesis de ácido nucleico. Se le ha encontradoactividad antagonista de vit. D.e) Mitoxantrona: Centro planar unido a cadenas cortas con N y O. Inhibetopoisomeraza II y causa ruptura del DNA.f) Amsacrina: Centro planar con grupo Sulfidrilo. Se intercala en el DNAinhibiendo la síntesis de ácido nucleico.g) Bisamtremo: Centro planar unido a dos imidazoles.h) Mitomicina C: Análogo purina. Actua inhibiendo al síntesis de acidonucleico alquilando el DNA.

Modificadores del citoesqueletoa) Inhibidores de los microtúbulos: Polimeros formados por monomerosde tubulina que esta en equilibrio con la libre. Vinblastina y Vincristina(alcaloides de la Vinca): se unen a la tubulina. Paclitaxel (taxol): Tambiénnatural, se une al microtubulo formado estabilizándolo y llevando a laformación de fibras anormales.b) Inhibidores de la topoisomeraza: Rompen dinámica replicativa.Etoposide, podofilotoxina; Derivados de la camtotecina (topotecam yirinotecam).

Drogas que afectan la función endocrinaTamoxifeno: Antagonista estrogenico. Util en tumores dependientes deestrógenos.Prednisona: Ataca el enlazamiento de corticosteroide a proteínas enleucemia (apostosis).

OtrosMiltefosine: Análogo fosfolipido que interfiere en la función de lamembrana plasmática.Alitretinoin: retinode relacionado a la tretinoina. Uso tópico.Asparaginasa: Enzima que rompe el enlace peptídico esparraguina –ácido aspartico.Bortezomib: Semejante a un peptido. Inhibidor del Proteosona 26s,complejo proteico encargado de romper las proteinas reguladoras delciclo celular.

Miltefosine


Calculo pKa

NH2

CH

3

NHCH

3

O

N CH

3

CH

3

CH

3

NH CH

3

CH

3

NH2 CH

3

CH

3

O

OH

OHS

O

O

NH

CH

3

CH

3

4,5 9,5

N

510,5 5,2 7

ACIDOSBASES

BASESFUERTES

(-NH , -OMe,

BASESDEBILES(-Cl, -Br, -

ACIDOSFUERTES(-Cl, -Br, -

ACIDOSDEBILES

(-NH , -OMe,

pkaLim.

pkaLim.

(-NH2, -OMe, -Me, -Et, etc)

(-Cl, -Br, -C=O-, -NO2)

(-Cl, -Br, -C=O-, -NO2)

(-NH2, -OMe, -Me, -Et, etc)

1 14 14 1Titulante Titulante

3,5 12

met. met.

COOH ArOH

n < 3

si

no

R?activ desactiv

acidimetriaalcalimetria

Sist.Ar, anfotero o X? nosi

acuosa

Ar

N heterociclo Ar

Solo una sustorto-para extra?

Diazocopulacióncon sulfanil amida

NRn

si

si

Hay un ester?No acuosabase acido�conc de p.a.(0,5 – 3%)

Metodo de

Medio heterogeneo:Condiciones1. Ausencia de Fenoles, C=O y –OH.2. Con solo el N a cuantificar.3. Comp con mas de 16 atm de C4. Base soluble en agua

Diazociacion y Nitrosación

resp.

1° y en �conc de p.a. (0,5 – 3%)

reducir a -NH2(H2 Zn/HCl)

ArNH2 ArNO2

Algoritmo análisis de medicamentos

ext

1°o 2°

Ar?si no

H2O

EtOH / H2O

sino

Ext y retrotit

+ de 1?

si

si

Hidrólisis y retrotit

Es una sal?

Sol = b. debil (DMF)

N 3°o 4°

+ benceno, acetona o EtOH

+ anhidrido acetico, benceno,

cloroformo

+ Hg(OAc)2

RCOO-

Metodo de colorantes acidos:1. Abs entre 0.3 y 0.72. Tampon: pKa(ind) < pH< pKa(base)3. Curva con estandar

Diazocopulación1. Abs entre 0.3 y 0.72. Curva con estandar No, si hay...

Anilina comoproducto

Medio HeterogeneoDisolvente:1. CloroformoIndicador:1. Amarillo de Me2. Azul de bromo fenol / ½ OHTitulante:1. Lauril Sulfato de Na

Indicador, pKa:Acidimetría: pKa + 2 Alcalimetría: pKa - 211 10 8 7 4 3.5Pot. | azovioleta | azul de |è| Cristal | Pot.

timol violetaTitulante:Acidimetría AlcalimetríaMeO-Na+ / Benceno || ác. Perclórico / idem

NitrosaciónDisolvente:H2O, 3 moles deHCl x mol deNaNO2, en frioIndicador:Externo, papel KI + almidónTitulante: NaNO2

DiazocopulaciónDisolvente:Idem nitrozación,+ n–naftiletilendiaminaIndicador: x espectrometria

Indicador:fenolftaleína (pKa > 7), azul de bromofenolTitulante:Acidimetría AlcalimetríaHCl NaOH

ext

Sol = ac. debil(ac acetico)

FARMACOQUÍMICA La Química Medicinal

Documents

Transcript of FARMACOQUÍMICA La Química Medicinal