Farmacologia II unidad I
168
0
-
Upload
juan-j-ivimas -
Category
Health & Medicine
-
view
221 -
download
61
Transcript of Farmacologia II unidad I
0
1
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 1 Conceptos Básicos de Farmacología
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
En este tema se hace un resumen, de lo estudiado en las distintas unidades relacionadas con el SNC
(Morfofisiologia III y Farmacología I)
Los fármacos que ejercen su acción en el SNC, actúan sobre las neuronas, y ya que existen diferentes tipos
de neuronas con distintas funciones, las acciones de los fármacos que actúan sobre el SNC son muy variadas.
El SNC tiene características peculiares, dentro de ellas tenemos:
Existe una ilimitada comunicación interneuronal
El SNC regula todas las funciones corporales, actividades conscientes e inconscientes.
Se encarga de la percepción de los estímulos del medio ambiente y del propio organismo así como
también de emitir una respuesta acorde a dichos estímulos.
1.1) Clasificación General del SNC
Siempre es necesario tener en cuenta la clasificación del SNC
2
1.2) Estructuras que componen el SNC
A continuación haremos una descripción morfofisiologica breve de las estructuras macro y micro anatómicas
mencionadas en el esquema anterior
Encéfalo: es la estructura principal del SNC, se compone del prosencefalo (cerebro), cerebelo y tallo
encefálico.
Prosencefalo: estructura comúnmente conocida como cerebro, se compone de dos hemisferios,
derecho e izquierdo, y está representado por las siguientes estructuras:
El telencéfalo: que están divididos en lóbulos, por las diferentes cisuras y
circunvoluciones.
Diencefalo: cuya estructuras características son:
El tálamo, cuya función principal es la de ser un centro de relevo para la información
sensitiva aferente, y de la información motora eferente.
El hipotálamo: relacionado, con el apetito, el ciclo sexual, los ritmos circadianos, la
temperatura etc.
De estas estructuras que componen la masa encefálica cabe destacar:
Corteza cerebral: encargada de recibir, ordenar y procesar información.
El sistema límbico: relacionado con las emociones, y la conducta.
Los Núcleos de la Base: relacionados con la coordinación de los movimientos
(vía extra piramidal).
Cerebelo: se encuentra detrás de los hemisferios cerebrales, al igual que el prosencefalo dividido
en hemisferios, por las distintas cisuras, se encarga de la coordinación de los movimientos
voluntarios y del equilibrio, entre otras funciones.
Tallo: compuesto por bulbo, protuberancia y medula; entre estas 3 estructuras se forman un gran
número de núcleos, que se encargan de dar origen a los nervios craneales y la formación reticular
(en la que se encuentran centros como los del sueño, respiratorio, vomito etc.), además el tallo es
la comunicación directa entre la medula y el encéfalo.
Medula: estructura del snc, que se ubica en todo el trayecto de la columna vertebral, pasando por el
agujero magno, de todas las vértebras, hasta formar la cola de caballo, se encarga de movilizar de
manera bilateral la información entre el SNC y los nervios periféricos, moviliza tanto la información
sensitiva como motora, y se compone de un núcleo central en forma de H compuesto de sustancia gris,
y una periferia de sustancia blanca, que se compone de las vías que ascienden y descienden.
3
1.3) Organización celular según conexiones
Se ha demostrado que la comunicación interneuronal, se da por medio de 3 sistemas:
Vías jerárquicas largas: en esta vía la información nace a nivel de un centro neuronal, luego esta
viaja hasta otro punto, al que se necesite llevarse la información (esta es la forma más común y más
rápida de transmisión de información), tiene un gran contra, y es que si existe una lesión en algún
punto de la vía se pierde totalmente la información.
Circuitos locales: estas son conexiones que se dan entre dos estructuras, y que modifican la
información que se envían entre sí, pero que solo se dan entre las estructuras que la conforman como
es el caso de lo que sucede en los núcleos de la base, por ejemplo, llega un impulso al núcleo estriado,
y este regula dicho impulso y lo transmite a los diferentes núcleos basales.
Circuitos divergentes ramificados: estos se encuentran a nivel del tallo, funcionan a partir de un
grupo neuronal, el cual envía una serie de ramificaciones todas dirigidas a sitios distintos de donde
se originó el grupo neuronal, incluso pudieran ir fuera del SNC.
1.4) Células del SNC
1.4.1) Neurona
Representa la célula fundamental del SNC, pero no son las únicas del mismo, son las encargadas de la
transmisión nerviosa, se compone de un cuerpo, y de ramificaciones (axón y dendritas)
Existen distintas tipos de neuronas dependiendo, de su función, localización y neurotransmisor que utilizan.
1.4.2) Células de soporte
Son células que como su nombre lo indica dan soporte a las neuronas, aun así en la actualidad se ha
demostrado que algunas de estas células incluso pudiesen tener la capacidad de transmitir impulsos en casos
especiales (como la muerte neuronal) y son:
Células de la macroglia: son principalmente las células de soporte (oligodendrocitos, astrocitos)
Astrocitos: se encuentran en el 50% del SNC, y sostienen neuronas y vasos sanguíneos.
Oligodendrocitos: producen mielina a nivel del SNC, y tienen una función similar a la de los
astrocitos.
Microglia: actúan en caso de lesión, e infecciones.
Células de elementos vasculares.
Formadoras de LCR: llamadas células ependimarias
Células de las Meninges.
1.5) Sinapsis
Es el proceso en el que una neurona se conecta con otra neurona puede ser:
Sinapsis axodendrítica, entre un axón y una dendrita
Sinapsis axosomática, entre un axón y un soma
Sinapsis axoaxónica, entre dos axones
Sinapsis dendrodendrítica, entre dos dendritas
4
Los pasos para que la sinapsis ocurra son:
Síntesis del neurotransmisor.
Almacenamiento del mismo.
Recepción de un estímulo.
Liberación del neurotransmisor.
Unión del neurotransmisor a un receptor postsináptica.
Terminación de la acción por acción enzimática o recaptacion por receptores presinaptico.
Estos pasos son importantes ya que sirven como blanco terapéutico para los distintos fármacos.
1.6) Barrera Hematoencefalica
Ya fue estudiada en la unidad curricular de Farmacología I, cabe recordar que para que una molécula
sustancia atraviese esta barrera sea:
Bajo peso molecular
Que no esté ionizada
Alta liposolubilidad
Las mismas características que rigen el paso al SNC también rigen su salida, por lo que los fármacos que
atraviesan fácil la barrera también pueden salir, a menos que sufran transformaciones a nivel del SNC.
Además dicha barrera puede perder su impermeabilidad en casos de inflamación (ya sea por infección o
trauma), o en isquemia.
1.7) Capacidad de reparación y plasticidad del SNC
Como ya se ha mencionado en otras ocasiones, las neuronas no se regeneran, por lo que una neurona muerta
conlleva a una cicatriz en el SNC.
Para combatir esta debilidad, el SNC tiene una capacidad de plasticidad, por tal motivo en caso de lesión,
de una neurona o un grupo neuronal, diversas sustancias se liberan en otras neuronas (neurotrofinas,
factores de crecimiento, factores hematopoyéticos etc.) lo que conlleva a que la función sea suplida por otras
neuronas o neurona.
Esta capacidad está presente principalmente en los niños, y en menor medida en adultos.
1.8) Sustancias que cumplen su función en el SNC
No toda sustancia que este en el SNC son neurotransmisor
1.8.1) Neurotransmisores
Son los encargados de transmitir la información de neurona a neurona, Existen ciertos criterios que sirven
para definir un neurotransmisor y son:
Debe demostrarse que se encontrarse en la terminal presinaptica, y en la neurona que origina las
terminaciones
5
Debe descargarse del nervio presinaptico, de manera concomitante a la estimulación del nervio
presinaptico.
Cuando se aplique experimentalmente la acción debe repetirse
1.8.2) Otras sustancias
Neuromoduladores: sustancias originadas en sitios no sinápticos y que influyen en la excitabilidad
de las neuronas, ejemplo el NH4
Neuromediadores: sustancias que participan en el desencadenamiento de la acción postsináptica
luego de la llegada del neurotransmisor al receptor (AMPc, GMPc)
Neurohormonas: sustancias secretadas a la sangre por una neurona, hormonas de la neurohipofisis
Factores neurotroficos: sustancias producidas en el SNC y lo invaden de manera transitoria cuando
hay una lesión (factores de crecimiento)
1.9) Receptores del SNC
El SNC se caracteriza por poseer todos los tipos de receptores que se estudiaron en la unidad curricular de
farmacología I
Inotrópicos: receptores gaba α (acoplado a canales de cloro)
Acoplados a proteína G: la mayoría de los receptores de monoaminas, pueden tener un efecto
exitatorio o inhibitorio (por ejemplo la dopamina)
Receptores con actividad catalítica: que producen una serie de Fosforilacion.
Receptores de neuroesteroides: que se encuentran a nivel del citoplasma, y desembocan en la
expresión o regulación de genes (como los que usan los factores de crecimiento)
2) Neuroquímica
Los fármacos van a actuar en el SNC de dos formas:
Los fármacos pueden ser agonistas o antagonistas de los distintos receptores a esto se le llama acción
postsináptica, y actúan directamente sobre receptores o canales.
Los fármacos con acción en los pasos de la neurotransmisión anteriores a la liberación del mismo, o
en su finalizacion tienen una acción pre-sináptica, en este grupo se incluyen los fármacos que
modifican la síntesis, el almacenamiento, el metabolismo o la liberación del mismo.
3) Clasificación de los neurotransmisores
Los neurotransmisores tienen una clasificación amplia, en el
siguiente cuadro la podemos observar de manera resumida.
Principalmente se hablara de los primeros 3 grupos (aminas
biogenas, aminoácidos y neuropéptidos)
Y el tercero es el que posee una amplia clasificación.
El conocimiento de los neurotransmisores como se aprendió
en fármaco I es esencial para el conocimiento del tratamiento
adecuado.
6
Este tema sirve como tema general, para entender los distintos tratamientos, y terapias. Por ejemplo,
actualmente se sabe que la NE, es un neurotransmisor que influye de manera marcada en el estado de
ánimo; sabiendo que el déficit de NE produce depresión; ¿Qué tratamiento pudiera instaurarse en un
paciente?
Se buscaría de alguna manera aumentar la NE (sabemos que no se puede administrar la NE), por ejemplo
disminuyendo la recaptacion (inhibidores de los receptores α2), o se inhibe las enzimas que la metabolizan
(MAO y COMT)
4) Sistema de Aminas Biogenas
El sistema amínico se compone de 4 tipos de sistemas que son:
Sistema Colinérgico
Sistema Noradrenergico
Sistema Adrenérgico
Sistema Dopaminergico
4.1) Sistema Colinérgico
Este sistema fue ampliamente estudiado en Farmacología
I, cabe recordar ciertos aspectos como lo son:
Tiene como neurotransmisor la acetil colina, la cual
está ampliamente distribuido.
Se compone de dos tipos de receptores, nicotínicos
y muscarinicos.
a) Receptores muscarinicos
Se distribuyen ampliamente por todo el SNC, los más comunes son los receptores, cumplen funciones de:
RECEPTOR UBICACIÓN EN EL SNC RESPUESTA
CELULAR
RESPUESTA
FUNCIONAL
USOS
M1 Corteza encefálica,
Hipocampo y cuerpo estriado
Ganglios autónomos
Se acopla por medio
de Gq/11
Activación de PLC;
↑ IP3 y ↑ DAG →
↑ Ca2+ y PKC
Despolarización
y excitación
(↑sEPSP)
Activación de PLD2,
PLA2; ↑ AA
Intensificación
de la función cognitiva (aprendizaje y memoria)
Intensificación
de la actividad
convulsiva Disminución
de la liberación
de dopamina
y la locomoción Intensificación
de la despolarización
de ganglios autónomos
Enfermedad de
Alzheimer Disfunción cognitiva
Esquizofrenia
7
M2 SNC
Terminaciones
de nervios del
sistema nervioso
autónomo
Se acoplan por medio de Gi/Go
(sensible a PTX)
Inhibición
de adenililciclasa,
↓ cAMP
Activación de K+ de rectificación hacia
adentro Inhibición de los
conductos
de Ca2+ regulados por voltaje
Hiperpolarización e
inhibición
Inhibición nerviosa
↑ Temblores;
hipotermia;
analgesia
Enfermedad de Alzheimer
Disfunción
cognitiva
Dolor
M3 SNC (menos que otros mAChR),
corteza cerebral,
hipocampo
Se acopla por medio de Gq/11
Activación de PLC;
↑ IP3 y ↑ DAG →
↑ Ca2+ y PKC
Despolarización y excitación
(↑sEPSP)
Activación de PLD2,
PLA2; ↑ AA
Inhibición de la liberación
de dopamina
Enfermedad de Parkinson
Esquizofrenia
Dolor neuropático
M4 prosencéfalo
también
en el cuerpo estriado, corteza
cerebral
e hipocampo
Se acopla por medio
de Gi/Go (sensible
a PTX) Inhibición de
adenililciclasa,
↓ cAMP
Activación de los
conductos de K+
de rectificación
hacia adentro
Inhibición de los conductos de
Ca2+ regulados por voltaje
Hiperpolarización e
inhibición
Inhibición de liberación
de transmisores en SNC
y periferias mediadas por autorreceptores y
heterorreceptores
Analgesia; actividad
cataléptica Facilitación de la
liberación
de dopamina
Dependencia a drogas
Enfermedad
de Parkinson Esquizofrenia
Sustancia negra
Se expresa en niveles bajos en SNC y
periferia
mAChR
predominante en neuronas
dopaminérgicas
en VTA y
sustancia negra
Se acopla por medio
de Gq/11
Activación de PLC;
↑ IP3 y ↑ DAG →
↑ Ca2+ y PKC
Despolarización
y excitación
(↑ sEPSP)
Activación de PLD2,
PLA2; ↑ AA
Facilita la liberación
de dopamina Intensificación del
comportamiento
con la avidez por
drogas y recompensa (como opiáceos
y cocaína)
8
b) Receptores nicotínicos
c) Funciones de la acetil colina en el SNC
Mantenimiento del tono general y de la vigilia
Facilita la excitabilidad de la corteza
Interviene en procesos de memoria aprendizaje y atención
Ejercicio
Sabiendo que los pacientes con alzhéimer tienen destrucción de las neuronas colinérgicas, ¿qué estrategias
pudieran utilizarse?
Se pueden administrar Anticolinesterásicos (agonistas colinérgicos), para retardar los síntomas.
9
4.2) Sistema Noradrenergico
El neurotransmisor es la NE, y este es uno de los neurotransmisores más difundidos por todo el SNC, actua
en los receptores ya mencionados con anterioridad
a) Distribución de receptores en el SNC
RECEPTOR UBICACIÓN EN EL
SNC
RESPUESTA CELULAR RESPUESTA
FUNCIONAL
Α1 Cerebelo
Corteza cerebral
Hipocampo
Tronco del encéfalo
↑ PLC, ↑ PLA2
↑ Conductos de Ca2+
↑ Intercambiador de Na+/H+
Modulación de los conductos de K+
↑ Señalización de MAPK↑
Estimulación, aumento de la
atención, agresividad, y
sensaciones emocionales.
Α2 Locus ceruleus
Tronco del encéfalo
Médula espinal
Diencéfalo
Núcleos basales
Corteza cerebral
Cerebelo Hipocampo
Inhibición de AC
↓ cAMP
↓ Actividad PKA
Regulación de la actividad
simpática.
Modula
la liberacion de
dopamina
B1 Núcleo olfatorio Corteza cerebral
Núcleo cerebeloso
Tronco del encéfalo
Médula espinal
Activación de AC
↑ cAMK
↑ Activación
de PKA
Activación de tipo L conductos de Ca2+
Aumenta la percepción de olores,
y la capacidad de concentración,
efecto estimulante en neuronas
del cerebelo encéfalo y medula
B2 Bulbo olfatorio
Corteza piriforme
Corteza cerebral
Hipocampo
Activación de AC
↑ cAMK
↑ Activación de PKA
Activación de conductos de Ca2+
b) Función de la NE
Actúa en el mantenimiento del estado de alerta y vigilia de manera selectiva, media los procesos de
atención en algo específico eliminando distractores
Interviene en respuestas de estímulos con alto contenido personal (emociones agresivas, gratificantes
o estrés)
Regulación de los procesos de alimentación.
Relacionado en el estado de ánimo.
4.3) Sistema Adrenérgico
No se le da mucha importancia como neurotransmisor, ya que sus efectos no han sido estudiado mucho desde
este punto, por lo que en la actualidad no se le da mucha relevancia.
Se asume que sus funciones son similares a la de la NE
10
4.4) Sistema Dopaminergico
Los receptores de dopamina se agrupan por clase, dependiendo de su estructura:
Los de la clase D1 (o α), efecto exitatorio
Los de la clase D2 (o β), efecto inhibidor
Funciones
Realización de tareas
Motivacion como parte principal de la conducta
Modulacion de los sistemas meso cortical y límbico, ayudan a mantener:
Atencion
Concentracion
Percepcion de la realidad
Motivacion
Conducta social de afecto
Idea
En la enfermedad de Parkinson se destruyen las neuronas dopaminergicas de la sustancia negra que regulan
el movimiento, por tal motivo se toma como estrategia la administración de levo-dopa (ya que la dopamina
no pasa la barrera hematoencefalica), una vez en el SNC se transforma en dopamina.
En caso contrario el aumento de dopamina ha sido asociado en psicosis y esquizofrenia, por lo que en estos
casos se pueden usar antagonistas de dopamina.
11
4.5) Sistema Serotoninergico
La serotonina es otro neurotransmisor ampliamente distribuido por todo el SNC
Los principales receptores son: 5HT1 (ABCD), 5HT2,3,4,5; los mas difundidos en el snc son los 5HT1A.
Funciones
Está fuertemente relacionada con el tono afectivo, la 5HT es el neurotransmisor más relacionado con
el estado de ánimo, en caso de depresión se suele inhibir la recaptacion. (El chocolate aumenta los
niveles de 5HT).
Regula la función hipotálamo hipofisaria
Controla la ingesta de alimentos
Regula el vómito y la función nasal.
12
4.6) Histamina
Existen 6 tipos de receptores de histamina H1, H2 y H3, también distribuidos por todo el SNC
Funciones
Vigilia
Funciones neuroendocrinas y vegetativas
Modulan la función vestibular y analgesia
Por tal motivo los agonistas histaminergicos se utilizan en vértigo.
5) Sistema Amínico
El sistema amínico esta compuesto por
GABA y Glicina con funcion inhibitoria
Aspartato y glutamato con funcion exitatoria
5.1) GABA
Esta distribuido prácticamente por todo el SNC, ya que toda la función inhibitoria tiene que ver de una
forma u otra con el gaba, los desequilibrios de GABA son muy severos, un exeso de GABA puede producir
una depresión, que conlleve incluso a la muerte, pero un deceso puede producir convulsiones.
Los receptores de GABA se han dividido en tres tipos principales: A,
B y C.
El subtipo de receptor de GABA más destacado, el receptor
GABA A, es un conducto del ion cloruro controlado por
ligando, un “receptor inótropo”.
El receptor GABAB es un GPCR.
El receptor de GABAC es un conducto de cloruro regulado
por transmisor.
13
Todos con efecto inhibitorio, el gaba se debe controlar en pacientes que usan benzodiacepinas y barbiturbicos.
Relacionado con funciones de:
Vigilia
Motora
Sensitiva
Atención
Emoción
Memoria
5.2) Glicina
Es un neurotransmisor inhibitorio, que se encuentra únicamente en tallo y medula, es similar al GABA en
cuanto a su efecto.
Estos subtipos farmacológicos se detectan en el tejido cerebral con características neuroanatómicas y de
neurodesarrollo particulares. Al igual que con el receptor GABAA, se desconoce la importancia funcional
completa de los subtipos de receptor de glicina.
5.3) Glutamato
Tiene un efecto inverso al GABA, prácticamente todas las acciones exitatorias del SNC están relacionadas
con.
El glutamato y el aspartato se encuentran en muy altas concentraciones en el cerebro y los dos aminoácidos
tienen potentes efectos excitadores sobre las neuronas de prácticamente todas las regiones del SNC. Su
distribución generalizada al principio confundía sus funciones como transmisores, pero en la actualidad se
acepta en general que el glutamato y posiblemente el aspartato son los principales transmisores excitadores
rápidos (“característicos”) en todo el SNC.
Los conductos iónicos regulados por ligandos se clasifican según la identidad de los agonistas que activan de
manera selectiva cada subtipo de receptor y en general se dividen en receptores de: N-metil-d-aspartato
(NMDA), acoplados a canales de calcio y receptores que no son de NMDA.
Los receptores que no son de NMDA comprenden el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico
(AMPA) y los receptores de ácido kaínico (KA)
El exceso de glutamato pudiese producir focos epileptogenos, y actualmente está en estudio que la producción
del Parkinson está relacionado con un aumento excesivo del Ca (apoptosis mediada por Ca), debido al
aumento del glutamato.
14
15
6) Neuropéptidos
Es la familia más grande de neurotransmisores, los primeros en ser descritos fueron los opioides (fármacos
que actúan en la información nociocepciva y el dolor).
Algunos ejemplos son: endorfinas, proencefalina, metaencefalina, levo encefalina, péptidos hipofisarios
(ACTH melanocito estimulante), gonadotropina, conocidos en el pasado como péptidos intestinales (péptido
inhibidor vasoactivo, sustancia p, neurotensina), otros como angiotensina factor natriuretico auricular etc.
Lo importante es que los neuropéptidos se diferencian en que:
Su liberación depende de Ca+
Poseen un precursor común (pre-pro-proteina) la cual se segmenta en pro-proteína, y se almacena en
gránulos secretores, los cuales al romperse liberan la proteína final.
No son recaptados en la hendidura sináptica
Pueden conseguirse en neuronas que utilicen otros neurotransmisores (co-transmision)
Estos se estudiaran en distintos temas, lo importante es conocer lo que los diferencia.
16
7) Farmacología Del SNC
Existen dos grandes grupos de fármacos que van a actuar en el SNC:
Especifico: cuando afecta a un solo mecanismo molecular identificable (actúan por mecanismos
molecular concreto) de las células blanco que poseen receptores para ese medicamento estos fármacos
incluyen los anticonvulsivos antiparkinsonianos, analgésicos, opioides, supresores del apetito,
antieméticos, antipiréticos, algunos estimulantes antidepresivos, antimaniacos, antipsicóticos,
sedantes e hipnóticos.
Inespecifico: cuando origina un efecto en muchas células blanco diferentes y actúa por diversos
mecanismos moleculares asimismo existen depresores y estimulantes inespecíficos del SNC, en el
primer grupo están los gases y vapores anestésicos hipnoticos y sedantes, en el segundo grupo está
el pentilentetrazol, metilxantinas (estimulación general por multiples mecanismos) y compuestos
relacionados que excitan poderosamente el encéfalo, por otra parte los inhibitorios anestésicos
generales.
17
Farmacología II – Unidad I, Fármacos que actúan sobre el SNC
Tema # 2 Antinflamatorios no esteroides (AINES) Clase, Dra. Ingrid Luzardo
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Los aines son el grupo farmacológico más utilizados, ya que ellos poseen 3 funciones básicas:
Analgésicos
Antinflamatorios
Antipiréticos
Representan un grupo muy extenso de fármacos, que difieren entre sí en sus características químicas, pero
que pese a esto poseen grandes similitudes por eso se catalogan dentro del mismo grupo y esas son:
Son todos ácidos orgánicos.
Acción farmacológica similar (a excepción del acetaminofén)
Efectos adversos similares.
Son todos utilizados para tratar el dolor de leve a moderada intensidad, y reciben su nombre ya que su efecto
antinflamatorio, no se da por ser estructuralmente esteroides.
Precisamente por sus acciones analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas es que con frecuencia se auto
prescriben sin considerar que pueden presentarse efectos adversos. En ingles son conocidos como NSAID,
nonsteroidal anti-inflammatory drugs
1.1) El Dolor
Es un síntoma que el paciente refiere. Según la asociación internacional para el estudio del dolor es “una
sensación y una experiencia emocional desagradable, asociada a un daño tisular presente, posible o descrito
en términos de dicho daño”.
Pero no siempre el dolor se produce por un daño tisular, ya que puede ser producido directamente en la
medula. El dolor es un problema complejo, en el que intervienen diversos factores biológicos, psicológicos y
sociales, poco entendido y en muchas ocasiones sin resolver.
El dolor se produce cuando hay estímulos nociceptivos, recordando, que en la periferia existen receptores
llamados “nociceptores” los cuales son receptores de dolor que responden a estímulos mecánicos, químicos,
entre otros, enviando información hacia las astas posteriores de la médula luego a los centros superiores, en
donde se va generar la sensación de dolor y se va a emitir una respuesta.
La nocicepción es precisamente la recepción de las señales que van de los nociceptores al SNC.
Existen muchas escalas para medir el dolor, la más sencilla es la escala descriptiva simple: Leve, moderado,
severo o intenso. También hay escalas cuantitativas: del 1 al 10 ¿Qué tan intenso es el dolor?; A partir de
ahí se indica el tratamiento del paciente, ya que si el paciente presenta un dolor tolerable se pueden indicar
AINES pero cuando es muy intenso hay que pensar en otras alternativas de fármacos potentes como los
opioides.
18
1.2) Inflamación
La inflamación es una respuesta fisiopatológica fundamental para defender al organismo frente a diversos
estímulos (infecciosos, isquemia, lesiones) se divide en tres fases:
Aguda: en la cual hay vasodilatación local y aumento de la permeabilidad vascular.
Subaguda: Se presenta infiltración de leucocitos y células fagocíticas.
Crónica: Degeneración y fibrosis de tejidos afectados.
En la inflamación existe gran cantidad de células y mediadores, en ocasiones es auto limitada, y en otras,
principalmente por agresiones autoinmunes se desencadenan procesos en cascada y se cronifica.
El proceso de la inflamación es complejo y ya fue estudiado en Morfofisiopatologia III, en ella intervienen un
gran número de mediadores, cabe la pena recordar sobre lo que los aines tienen efecto, y sobre ellos se
hablara al hablar del efecto farmacológico.
1.3) Fiebre
La fiebre es una respuesta autónoma neuroendocrina y conductual que se desencadena por la existencia de
un factor lesivo y su finalidad es alertar sobre una situación anómala y poner en marcha mecanismos de
defensa.
El mantenimiento de la temperatura depende del equilibrio entre los mecanismos de producción,
conservación y disipación del calor.
Su control se lleva a cabo en neuronas del área pre óptica del hipotálamo anterior.
La fiebre se desencadena por la acción de pirógenos endógenos (IL1, IL6, TNF, Interferón γ) o tóxicos sobre
el centro termorregulador. El reconocimiento de estos pirógenos activa la COX2 (¿COX 3?) favoreciendo la
síntesis de PGE2 lo que produce un incremento del AMPc, lo que conlleva a que el organismo tome las
medidas termogenicas facultativas para aumentar la temperatura corporal.
2) Historia de los AINES
Desde hace siglos se conocen los efectos medicinales de la corteza de sauce y de otras plantas. El sauce es
una planta que crecía en zonas húmedas utilizado como antipirético.
El ingrediente activo del sauce es un glucósido activo llamado salicina, este al hidrolizarse genera glucosa y
alcohol salicílico el cual es transformado en ácido salicílico, útil como antipirético.
En 1875 se produjo el salicilato de sodio empleado para tratar la fiebre, inflamación y como úricosurico.
Aproximadamente en 1890-1899 fue preparado el ácido Acetilsalicílico o Aspirina siendo empleado en
medicina desde 1899.
Los salicilatos sintéticos desplazaron a los naturales que eran más costosos. Desde finales del siglo XIX se
descubrieron otros AINES como el acetaminofen, la indometacina y los más recientes que son selectivos de
isoforma ciclooxigenasa 2.
19
Todos los AINES que se utilizan hoy en día son producidos sintéticamente porque es menos costosa su
producción.
3) Clasificación
Los aines se clasifican de acuerdo a su mecanismo de acción y de acuerdo a su estructura química
3.1) AINES no selectivos
Inhibidores NO selectivos de la COX.
Derivados del ácido salicílico
Aspirina (ASA)
Salicilato de sodio
Diflunisal
Sulfasalazina
Olsalazina
Ácido Heteroarilacéticos:
Tolmetin
Diclofenac
Ketorolac
Ácido Arilpropiónicos
Ibuprofeno
Naproxeno
Flurbiprofeno
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Oxaprozina
Fenamatos
Ácido mefenámico
Ácido meclofenámico
Paraminofenoles:
Acetaminofen o Paracetamol Indol y ácidos indenacéticos
Indometacina
Sulindac
Enólicos (Oxicam)
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam (>COX2)
Alkalonas:
Nabumetona (>COX2)
Piracenolas:
Metamizol o Dipirona
3.2) Inhibidores selectivos de la COX2
Presentan cierto grado de selectividad a la COX2, sin embargo, hay que tomar en cuenta que cuando hay un
incremento de la dosis se pierde esa selectividad y empiezan a actuar sobre la COX1 también.
Inhibidores selectivos de la COX2
Sulfonanilidas:
Nimesulide
Pirazoles con sustitución diaril:
Celecoxib
Ácido indolacéticos:
Etodolac
Furanonas con sustitución diaril:
Rofecoxib
Otros:
Etoricoxib
Parecoxib
Valdecoxib
20
Las drogas “coxib” inicialmente se pensó que tendrían menos efectos
adversos que los no selectivos, ya que al actuar solamente sobre la
COX2 se inhibían solo las funciones que esta media y tomando en
cuenta que la COX1 es quien media la mayoría de los efectos adversos,
fue un BOOM. Posteriormente, se observó alta mortalidad
cardiovascular y por eso fueron sacadas del mercado excepto la
“celecoxib”.
4) Mecanismo De Acción
4.1) Inhibición de la COX
Los principales efectos de los AINES se explican por su inhibición de la ciclooxigenasa (COX), enzima que
convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas (PG) y tromboxano (TX), los cuales intervienen en la
patogenia del dolor, inflamación y fiebre.
De forma normal el ácido araquidónico se une a COX1 y la COX2 produciendo PG (I, E, F2alfa) y TXA2
(agregación plaquetaria).
La unión del ácido araquidónico con la COX2 permite la síntesis de PG que:
Por un lado activan el sistema inflamatorio celular (activan la migración de células inflamatorias
hacia el sitio de lesión tisular)
por otro lado, incrementan la presencia de sustancias proinflamatorias (IL y TNF).
Aunque es precisamente esta inhibición la responsable también de los efectos adversos.
Debe destacarse que las PG y TX son algunos de los mediadores implicados en procesos patológicos.
Aunque, es necesario tener en cuenta que existen otras vías del ácido araquidónico que no son suprimidos,
como la vía de la lipoxigenasa que genera Leucotrienos (mediadores de la inflamación en el sistema
respiratorio).
Las prostaglandinas, el tromboxano y los leucotrienos reciben el nombre de eicosanoides, los cuales son
sustancias que tienen diversas acciones fisiológicas pero que todas son sintetizadas a partir de ácidos grasos
polinsaturados esenciales siendo el más abundante el ácido araquidónico.
El tromboxano tiene una función en la agregación plaquetaria.
Las prostaglandinas, cumplen su función en los procesos de dolor, inflamación y fiebre
Es preciso destacar que los AINES NO inhiben el conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en
el ácido araquidónico (p. ej, no afectan la actividad enzimática de las lipooxigenasas que originan
leucotrienos).
21
El descubrimiento de la existencia de al menos, dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX1 y COX2), con
localizaciones y funciones diferentes, ha abierto nuevas perspectivas terapéuticas mediante el diseño de
AINES que afecten selectivamente una u otra isoformas.
La COX1 tiene características de enzima constitutiva, y su actividad tiene que ver con la participación de
las PG y TX en el control de funciones fisiológicas.
Por ej, la COX1 se encuentra en:
las plaquetas y favorece la agregación plaquetaria porque sintetiza TXA2 para evitar hemorragias.
A nivel estomacal, hace que se sintetice PGI que es citoprotectora y aumenta el flujo sanguíneo hacia
la mucosa gástrica.
A nivel renal, también favorece la síntesis de PGI la
cual es vasodilatadora por lo tanto mejora el flujo
sanguíneo hacia el riñón.
En cambio, la COX2 tiene características de enzima inducible,
en determinadas células, bajo circunstancias patológicas (por
ej, en macrófagos, monocitos, células endoteliales y sinoviales
en el curso de un proceso inflamatorio) por el concurso de
diversas citocinas y mediadores de la inflamación; ella es
constitutiva del SNC, ovario y conducto deferente (en la
eyaculación).
Diferencias entre COX 1 y COX2
COX1 COX2
Es constitutiva Es inducible
Tiene isoleucina en la posición 434 y 523 Tiene valina en las mismas posiciones
Se ubica en la membrana del REL Se encuentra en la membrana nuclear
Casi todos los tejidos (Homoestasis) Zonas de inflamación
Los antinflamatorios esteroides no actúan sobre las COX, a diferencia de los aines si no que por su
liposolubilidad llegan al núcleo donde inhiben la expresión tanto de la COX1 como de la COX2.
La mayoría de los AINES actúan principalmente sobre la COX2 > que en la COX 1 pero aun así lo hacen en
ambas, los aines selectivos para la COX2 fueron sacados del mercado en su mayoría por sus efectos adversos.
Los efectos de los AINES dependerán
De la variabilidad genética de las COX en la que actúen.
De las enzimas metabolizadoras de los AINES
De la concentración plasmática, de la vida media y de las interacciones con otros AINES.
De las interacciones con otros fármacos
De las características del paciente.
La Aspirina, acetila la COX de manera irreversible. Ya que la plaqueta no tiene nucleo, no se regenera la
COX1 plauetaria sino hasta la síntesis de nuevas plaquetas (7 días) por eso en los pacientes que reciben
22
diariamente aspirina la agregación plaquetaria está bloqueada, sólo recuperarían esta capacidad al dejar de
tomar aspirina por ciertos días dando lugar a la formación de nuevas plaquetas.
4.2) Inhibición de la adición y migración de las células inflamatoria
Los AINES tienen la capacidad de actuar sobre las moléculas VCAM, esenciales para la agregación
leucocitaria esencial para el desarrollo del proceso inflamatorio.
Además inhiben la síntesis de mediadores, este mecanismo se explica a detalle al hablar de la acción
farmacológica antiinflamatoria.
El acetaminofén no tiene esta capacidad de inhibir la migración y agregación leucocitaria, por tal motivo no
es considerado como anti-inflamatorio, ya que gran parte del efecto antinflamatorio de los AINES proviene
es por este mecanismo.
5) Acciones Farmacológicas
Casi todos los AINES comparten 5 efectos farmacológicos que son, analgésicos, antinflamatorios,
antipirético, uricosuricos, y antiagregante plaquetario.
5.1) Analgesia
Su acción es tanto periférica como central.
23
a) Periférica
A nivel periférico inhibe la síntesis de PG producidas por la COX.
En condiciones normales, al haber una lesión, inflamación o un proceso que origine dolor, la bradicinina
media la producción de TNF y IL-8,1 y 6, que median el proceso del dolor activando la síntesis de COX2 a
nivel periférico, aumentando la síntesis de PG’s, las cuales actúan sobre el nociceptor, disminuyendo el
umbral de activación de dicho receptor, y que cualquier estimulo lo active de manera rápida.
De manera complementaria la histamina produce vasodilatación lo que favorece a la inflamación.
Activación de los nociceptores información viaja a las astas posteriores de la médula asciende por el haz
espinotalámico tálamo vías colectoras corteza sistema límbico percepción del dolor.
b) Central
A nivel central, ejerce gran parte de su acción.
Se plantean que existen varios mecanismos que llevan a esta acción:
inhibición de la COX2 y por lo tanto disminución de las PG’s a nivel espinal
La PG’s a nivel espinal aumentan las sensaciones de las aferencias nocioceptivas.
A éste nivel existen otras sustancias que intervienen también en el transporte o sensación dolorosa como
tal, por ejemplo: el glutamato y receptores NMDA- (la presencia de estos, hace que aumente la percepción
del dolor). Por otra parte, a este nivel también se producen PG (su síntesis hace que aumenten las aferencias
dolorosas que van a ascender a centros superiores por liberación de IL, FNT y sustancia P). Todo esto es
inhibido por los AINES.
Incorporación a la membrana plasmática, lo que modifica la viscosidad originando interferencia de
los mecanismos de transducción dependientes de proteínas G.
Activación de vías serotonérgicas (5HT) descendentes (son analgésicos) que participan en la
inhibición de la información dolorosa en el asta posterior de la médula.
Dow regulation en el complejo NMDA- canal iónico (dependiente de glutamato).
Abolición de la inducción de aminoácidos excitatorios de genes de expresión inmediata: es decir, es
capaz de inhibir genes que son capaces de sintetizar sustancias pro inflamatorias que intervienen en
el dolor.
5.2) Antinflamatoria
Los AINES son antinflamatorios básicamente por dos aspectos:
Disminuyen o inhiben la migración/adhesión de los leucocitos al endotelio e inhiben el aumento de la
expresión de las moléculas de adhesión (selectina E, ICAM1, VCAM1).
Inhiben la síntesis de las sustancias inflamatorias.
24
La inflamación normalmente es un agente auto limitado, existen casos en los que este proceso no se dan
(enfermedades autoinmunes) y en estos casos se suelen usar los aines.
La COX2 está más relacionada con los procesos inflamatorios, sin embargo la COX1 también se expresa
(sobre todo en articulaciones).
Al inicio de la inflamación los leucocitos son dirigidos hacia el foco inflamatorio por la interacción con el
endotelio activado por citoquinas o productos bacterianos. Esta interacción se debe a las moléculas de
adhesión que pertenecen a tres grandes familias:
Integrinas: Las integrinas de la subfamilia B2 se expresa exclusivamente en leucocitos y tiene un
papel primordial en la inflamación. Existen diversas integrinas dependiendo de la cadena,
denomidas: a,b,c,d. La “a” participa en la adhesión de células inmunes y leucocitos; la “b” media la
adhesión de leucocitos al endotelio y otras superficies; la “c” influye en la adhesión de monocitos y
neutrófilos y la “d” está poco definida aunque puede ser importante en la presentación de antígenos.
El ligando de integrinas sobre el endotelio y otras células, es la molécula de adhesión intercelular 1
(ICAM1). Las integrinas leucocitarias están en la superficie de estas células aunque necesitan ser
activados por procesos de fosforilación y desfosforilación.
Selectinas: Se expresan principalmente en linfocitos (L), plaquetas (P) y endotelio (E); sus ligandos
naturales son los carbohidratos de las glucoproteínas. La selectina “L” participa en la acumulación
de leucocitos en el área de inflamación; la “P” se une a los carbohidratos de las glucoproteínas
expresadas en la membrana de los leucocitos tras la estimulación de las células endoteliales y retiene
los leucocitos unidos al endotelio.
Inmunoglobulinas: Son ligandos para las integrinas leucocitarias; existen dos inmunoglobulinas de
adhesión, la molécula de adhesión intercelular o ICAM1 y la molécula de adhesión de células
vasculares VCAM1. Su expresión es estimulada por IL1, TNF e interferón.
El proceso inflamatorio normalmente se da de la siguiente manera
I. los leucocitos se adhieren levemente a los vasos por la selectina; cuando se activa el endotelio se
refuerza esta adhesión por interacción entre la selectina L y P o la E y los carbohidratos de las
membranas leucocitarias.
25
II. Luego se refuerza por la adhesión del ICAM1 con integrina B2; estas interacciones llevan a la síntesis
de eicosanoides y a la respuesta inflamatoria.
III. La unión de las moléculas de adhesión hace que se produzcan cambios en el endotelio:
a. El aumento de la permeabilidad vascular,
b. la extravasación hacia los tejidos de sustancias inflamatorias.
Los AINES suprimen todo el proceso de la migración y si no hay migración no hay inflamación.
Actúan:
Inactivando todas las moléculas relacionadas en el proceso de adhesión.
Inhibiendo la COX2.
Cuando existe daño tisular se liberan
diversas sustancias químicas y
mediadores que logran los potenciales
postsinápticos excitatorios y potencian las
respuestas nociceptivas: serotonina,
potasio, activador de plaquetas, radicales
libres, metabolitos del acido araquidónico,
PG, leucotrienos que a su vez estimulan
la producción de IL, Factor activador
plaquetario, TNF.
5.3) Antipirética
Esta acción se produce al inhibir la
activación de la COX2 luego del aumento de los pirógenos endógenos (IL1, IL6, TNF, Interferón y).
Al estar inhibida no se produce aumento de PGE2 (ni del AMPC) en el centro de la temperatura, lo que
produce una disminución de la misma.
Otro mecanismo es aparentemente la liberación de sustancias antitérmicas endógenas como la angina-
vasopresina.
Actualmente está en discusión la presencia de una nueva COX3 en el centro termorregulador.
5.4) Uricosuricos
Los AINES inhiben el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo hasta el espacio intersticial. Se
produce una competencia en el transporte de ácidos orgánicos. Los AINES utilizan el transportador del ácido
úrico para ser reabsorbido a nivel del túbulo distal, el ácido úrico no se reabsorbe y por lo tanto se elimina.
Por este motivo algunos se utilizan en el tratamiento de la GOTA
5.5) Antiagregante Plaquetario
Se debe al efecto inhibidor sobre la COX1 lo que origina reducción del TXA2 quien es responsable principal
de la agregación plaquetaria.
26
En el caso del ASA (acidoacetil salisilico), su unión a la COX1 es irreversible por lo que resulta inhibida por
toda la vida de la plaqueta (8-11días) ya que esta no tiene capacidad de sintetizar nueva COX1. *Disminuyen
los efectos tromboembólicos en los pacientes con enfermedad cardiovascular.
La dosis de Aspirina que se utilizó para inhibir la agregación plaquetaria años atrás era de 100mg al día (la
aspirina de niños es de 100mg).
La dosis exacta y perfecta para inhibir la agregación plaquetaria y no producir ningún efecto adverso es de
81mg al día.
Por esta razón antiagregante es que no deben ser administrados en proceos que disminuyan las plaquetas
como el dengue
6) Cinética
6.1) Absorción.
La mayor parte de los NSAID se absorben con rapidez después de su ingestión (son ácidos) y las
concentraciones plasmáticas máximas por lo general se alcanzan al cabo de 2 a 3 h.
Todos los NSAID selectivos de la COX-2 se absorben bien, pero se alcanzan las concentraciones máximas
con lumiracoxib y etoricoxib en cerca de 1 h en comparación con 2 a 4 h para otros compuestos.
Algunos compuestos (p. ej., diclofenaco, nabumetona) experimentan primer paso o eliminación presistémica.
El paracetamol es metabolizado en pequeño grado durante la absorción.
El ácido acetilsalicílico comienza a acetilar las plaquetas al cabo de algunos minutos de llegar a la circulación
presistémica.
6.2) Distribución
La mayor parte de los NSAID se unen en forma extensa a las proteínas plasmáticas (95 a 99%), por lo general
la albúmina.
La unión a las proteínas plasmáticas a menudo depende de la concentración (p. ej., naproxeno, ibuprofeno)
y es saturable en concentraciones altas.
La mayor parte de los NSAID tienen una amplia distribución en todo el cuerpo y penetran con facilidad las
articulaciones artríticas.
La mayor parte de los NSAID alcanzan concentraciones suficientes en el SNC para tener un efecto analgésico
central.
Se comercializan múltiples NSAID en formulaciones para aplicación tópica en articulaciones inflamadas o
lesionadas. Sin embargo, el transporte directo de NSAID de aplicación tópica hacia los tejidos y
articulaciones inflamados al parecer es mínimo y las concentraciones detectables de algunos fármacos (p.
ej., diclofenaco) en el líquido sinovial después de su aplicación tópica se alcanzan sobre todo por la absorción
dérmica y la circulación sistémica.
27
6.3) Eliminación
La semivida plasmática varía bastante entre los NSAID.
Por ejemplo, el ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una eliminación relativamente rápida
(semivida de 1 a 4 h), en tanto que el piroxicam tiene una semivida de cerca de 50 h en estado de equilibrio
dinámico que puede incrementarse hasta las 75 h en los ancianos.
Son variables los estimados publicados sobre la semivida de los NSAID selectivos de la COX-2 (2 a 6 h para
el lumiracoxib, 6 a 12 h para el celecoxib y 20 a 26 h para el etoricoxib). Sin embargo, las concentraciones
plasmáticas máximas de lumiracoxib en las dosis comercializadas superan con mucho las necesarias para
inhibir la COX-2, lo que indica una semivida farmacodinámica extensa.
La transformación hepática y la excreción renal es la principal vía de eliminación de la mayor parte de los
NSAID.
Algunos tienen metabolitos activos (p. ej., fenbufeno, nabumetona, ácido meclofenámico, sulindaco).
Las vías de eliminación a menudo implican la oxidación o la hidroxilación.
El paracetamol, en dosis terapéuticas, es oxidado sólo a una fracción pequeña para formar rastros del
metabolito muy reactivo, N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Cuando se administran sobredosis (por
lo general >10 g de paracetamol), no obstante, se saturan las principales vías metabólicas y se pueden
alcanzar concentraciones de NAPQI hepatotóxicas.
Raras veces otros NSAID también se complican con hepatotoxicidad (p. ej., diclofenaco y lumiracoxib).
Varios NSAID o sus metabolitos son glucuronizados o conjugados. En algunos casos, como los derivados del
ácido propiónico naproxeno y ketoproxeno, los metabolitos de glucurónido pueden hidrolizarse de nuevo para
formar el fármaco original activo cuando no se retira el metabolito con eficacia debido a la insuficiencia renal
o la competencia por la excreción renal con otros fármacos.
Esto puede prolongar la eliminación de los NSAID en grado significativo.
Los NSAID por lo general no son eliminados mediante hemodiálisis debido a su considerable unión a la
proteína plasmática; el ácido salicílico es una excepción a esta regla.
28
En general, no se
recomiendan los NSAID en
caso de nefropatía o
hepatopatía avanzada
debido a sus efectos
farmacodinámicos
adversos.
7) Efectos Adversos
7.1) Gastrointestinales:
Las alteraciones
gastrointestinales son las
mas frecuentes (15-25%) y
van desde pirosis,
dispepsia, gastritis, dolor
epigástrico, diarrea,
estreñimiento hasta úlceras
gástricas y duodenales (40%
en pacientes que consumen
AINES por más de 3-4
meses).
Estos efectos dependen del
AINE que se considere: los
selectivos de la COX2 son
menos lesivos que los no selectivos ya que la COX1 es la que se encuentra a nivel gástrico; el ibuprofeno y el
diclofenac son menos gastrolesivos; el ASA, sulindac, naproxeno e indometacina son moderadamente
gastrolesivos; el ketoprofeno, piroxicam y ketorolac son los más gastrolesivos. Acetaminofen mínimo efecto
grastrolesivo. Algunas diferencias se deben a la dosis, es decir, a mayor dosis mayor daño a nivel
gastrointestinal.
El daño a la mucosa depende de 2 mecanismos:
Efecto local agudo: depende del pH y del fármaco: los AINES son ácidos débiles y a pH ácido
aumentan las formas no ionizadas y difunden por las membranas. En el interior celular se ionizan y
quedan atrapados produciendo lesiones debido a que:
desacoplan la fosforilación oxidativa,
reducen el ATP,
producen pérdida de la integridad del citoesqueleto,
aumentan la permeabilidad de la mucosa,
originan pérdida de sodio y potasio intracelular producen retrodifusión de hidrogeniones desde la
luz gástrica e inhiben la síntesis de PG citoprotectoras.
29
Efecto sistémico: Depende de la inhibición COX1 y de la disminución de la síntesis de PG lo que
ocasiona reducción de la producción de moco, de bicarbonato y del flujo sanguíneo a la mucosa
gástrica. También son gastrolesivos.
7.2) Renal
Los AINES disminuyen la función renal, lo cual es apreciable en situaciones donde existe compromiso de la
función renal, específicamente de la perfusión renal ya que en este caso se produce un aumento de las PG
vasodilatadoras y los AINES disminuyen su síntesis. Esto ocurre en la hipotensión arterial, la ICC, cirrosis
hepática, glomerulonefritis crónica, ancianos que reciben diuréticos o inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina.
El riesgo depende del fármaco; es mayor con el fenoprofeno, indometacina y fenilbutazona; medio con el
naproxeno, ibuprofeno, sulindac, diclofenac, piroxicam, meloxicam, y ASA a dosis moderada, selectivos de la
COX2; es casi nulo con el acetaminofen.
Los AINES pueden producir: Hiperkalemia por el bloqueo del sistema angiotensina-aldosterona (aumento
de la TA) y nefropatía analgésica en la cual puede desarrollarse una nefropatía intersticial crónica y
desembocar en una necrosis papilar e insuficiencia renal crónica (por acumulación a nivel renal), solo mejora
con la retirada del AINE.
7.3) Hipersensibilidad
Adoptan formas variadas desde rinitis, erupciones hasta edema angioneurótico y shock anafiláctico; puede
ser:
alérgica debido a la presencia de anticuerpos o linfocitos sensibilizados
pseudoalérgica que es la más frecuente, y están relacionada con la disminución de las PG y aumento
de la sensibilidad individual.
Las alérgicas son producidas por AINES específicos y no son cruzadas entre ellos; las pseudoalérgicas son
producidas por cualquier AINE y son cruzadas entre ellos. En personas alérgicas a la aspirina se le puede
administrar acetaminofen (es tolerable por ellas, según algunos estudios) y Nimesulide (comprobado su uso
en alérgicos a Aspirina y otros AINES. Usado solo en adultos, en niños está contraindicado porque produce
hepatotoxicidad).
7.4) Hematológicas
Su frecuencia es baja pero pueden ser muy graves, como Agranulocitosis o Anemia aplásica, se presenta
disminución de la agregación plaquetaria debido a la reducción del TXA2. La mayoría de estas reacciones se
deben a mecanismos inmunitarios; la agranulocitosis se ha relacionado con la aminopirina, fenilbutazona,
metamizol. La anemia aplásica está relacionada con pirazolonas, indometacina, diclofenac.
8) Salicilatos
A pesar de la introducción de nuevos fármacos, el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el antiinflamatorio y
analgésico-antipirético más recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y evaluación de
otros productos.
30
8.1) Acciones Farmacológicas
Acciones analgésica, antitérmica y antiinflamatoria.
Acciones metabólicas: desacoplan la fosforilación oxidativa, disminuyen la producción de ATP, interfieren
con el metabolismo aerobio de la glucosa, inhiben las deshidrogenasas y la 6-fosfofructocinasa de la glucólisis
y la vía de las pentosas. Asimismo, pueden originar depleción del glucógeno hepático, hiperglucemia y
glucosuria.
Acciones sobre la respiración y el equilibrio ácido-base: estimulan directamente el centro respiratorio:
aumentan la ventilación, disminuyen la PCO2 y, por consiguiente, favorecen la aparición de alcalosis
respiratoria, que se observa en adultos pero rara vez en niños.
Es uricosúrico a dosis altas: algunos AINES se utilizan en pacientes con Gota.
La Aspirina es antiagregante plaquetario.
8.2) Efectos Adversos
Los salicilatos a menudo causan intoxicación como consecuencia de su amplia utilización y por la facilidad
de conseguirlos.
Gastrointestinales, renales, reacciones de hipersensibilidad.
En el embarazo, la aspirina no es teratogénica. Algunos AINES son utilizados durante el primer trimestre
del embarazo cuando hay amenaza de parto prematuro (no son de primera línea) por ej, la Indometacina
puesto que estos inhiben las PG responsables de las contracciones uterinas. Se ha relacionado con el cierre
prematuro del ductus arterioso la administración AINES durante el último trimestre (inhiben las PG
vasodilatadoras que se encuentran a este nivel produciendo el cierre del mismo, pudiendo morir el bebé por
aumento de la presión pulmonar).
8.3) Intoxicación
a) Intoxicación por salicilatos (Salicilismo)
Es una forma de intoxicación moderada de carácter crónico que cursa, entre otros, con: cefalea, acufenos,
pérdida de audición, confusión mental, somnolencia, sudoración, diarrea y sed.
b) Intoxicación por sobredosis
La dosis mortal varía según sea la presentación del fármaco, y han bastado 10 a 30g de aspirina para causar
la muerte en adultos y de 4g en niños. La gravedad de la intoxicación no depende del nivel plasmático en un
determinado momento, sino de su relación con el tiempo transcurrido tras la ingestión. La sintomatología
es florida, derivada de sus efectos sobre el SNC (tinnitus, confusión, agitación y alucinaciones), centro
respiratorio (respiración dificultosa), equilibrio ácido-base (alcalosis-acidosis), metabolismo intermediario
(hiper-hipoglucemia, glucosuria y elevación de metabolitos ácidos) y agregación plaquetaria y síntesis de
protrombina (petequias y hemorragias). Tratamiento: inactivar los AINES con carbón activado, hay que
corregir los síntomas, tratar de forzar diuresis para eliminar rápidamente el fármaco del organismo; si el
paciente tiene hemorragias hay que administrar vitamina K.
31
8.4) Contraindicaciones
a) Síndrome de Reye
En niños y adolescentes con accesos febriles agudos, derivados de determinadas infecciones víricas, el uso
de AAS (aspirina) se ha relacionado epidemiológicamente con el desarrollo del síndrome de Reye.
La American Academy of Pediatrics no recomienda el consumo de aspirina y otros antiinflamatorios no
esteroideos en procesos febriles virales, porque al parecer el consumo del fármaco se relaciona con el
síndrome.
Esta es una encefalopatía aguda que cursa con degeneración grasa del hígado y disfunción mitocondrial. La
elevada mortalidad asociada a este síndrome (20-40%) contraindica el uso de AAS en dichos pacientes.
Es una esteatosis hepática microvesicular. El sistema nervioso central aparece edematoso.
Al microscopio electrónico se ven unas mitocondrias anormales. La causa de la enfermedad es un trastorno
mitocondrial sistémico que impide la β-oxidación de los ácidos grasos.
b) Dengue
Contraindicada En Dengue: al igual que todos los aine menos el acetaminofén, ya que existe riesgo de
hemorragia.
8.5) Interacciones Farmacológicas
Si se administra con un antiácido no se va a absorber ya que se está alterando el pH del estómago.
Competencia a nivel de la excreción renal por transportador con otras sustancias.
Cuando se administra con anticoagulantes orales el paciente está más predispuestos a sufrir una
hemorragia.
Interacciones con la bilirrubina, fenitoina, naproxeno, etiopental, etc., los salicilatos son capaces de
desplazar a estos fármacos de su unión a proteínas plasmáticas aumentando el efecto de los mismos.
8.6) Farmacocinética
Se absorbe en el estómago y en la parte alta del duodeno donde el pH es ácido.
Tiene un Tmax de 1 hora; las presentaciones efervescentes o tamponadas pueden tener un menor
tmax (tiempo en el que se absorbe el fármaco).
Metabolizado a salicilato en la mucosa y en el espacio hepático.
Su absorción por vía rectal es lenta y errática.
Tiene una vida media de 15-20 min, la aspirina como tal al metabolizarse como salicilato dura un
poco más.
Alta unión a proteínas plasmáticas.
Difunde a casi todos los tejidos
Se metaboliza en el hígado
32
Elimina por vía renal. La mayor parte del acido acetilsalicílico se elimina se forma intacta. Compite
con diferentes transportadores a nivel renal.
8.7) Indicaciones
Analgésico: Dolores de leve a moderada intensidad relacionados a procesos inflamatorios. Existen
presentaciones de AINES + OPIOIDES, pudiéndose usar en dolores de moderada a gran intensidad.
Antiinflamatorio
Antipirético
Antiagregante Plaquetario: 81-100mg/d.
9) Acetaminofén
Es un fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo,
es poca su actividad antinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios.
El acetaminofen es bien tolerado y no genera muchos de los efectos colaterales de la aspirina y puede
obtenerse sin receta, por lo que se conoce como “analgésico casero común”.
9.1) Farmacodinamia
Inhibe una variante de la COX que no es ni COX1 ni COX2 sino COX3 pero esto todavía no es formal, no
está comprobando.
Como esa COX se encuentra principalmente en el centro termorregulador a nivel del hipotálamo, se dice que
tiene importantes acciones antipiréticas. No es antiinflamatorio porque no evita la migración de células
leucocitarias y porque cuando hay un proceso inflamatorio, en los sitios donde hay inflamación hay altas
concentraciones de “peróxido” y cuando éste está presente el acetaminofen prácticamente se inactiva. A nivel
del SNC las concentraciones de peróxido son bajas por lo que tiene una acción antipirética importante. Es el
fármaco de elección en pacientes con dengue.
9.2) Reacciones Adversas
A veces surgen erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas. La erupción por lo común es eritematosa o
urticariana, pero en ocasiones es más grave y se acompaña de fiebre medicamentosa y lesiones de mucosa.
En pacientes que muestran reacciones de hipersensibilidad los salicilatos, en infrecuentes ocasiones son
sensibles al acetaminofen y fármacos afines.
El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda de acetaminofen es la necrosis hepática que
depende de la dosis y que puede ser mortal.
Esto se presenta porque el acetaminofen es metabolizado por el CYP450 y al metabolizarse se convierte en
N-acetilparabenzoquinoneimina se conjuga con el glutatión ácido mercaptúricos se elimina por el
riñón. PERO cuando el paciente recibe una sobredosis de acetaminofen no hay suficiente glutatión que pueda
inactivar la N-acetilparabenzoquinoneimina y esa sustancia se comporta como tóxica para los hepatocitos,
a tal grado de que el paciente pueda hacer una necrosis hepática.
33
Cuando el paciente empieza a presentar elevación de las enzimas hepáticas, cuando hace “como una
hepatitis”, dolor abdominal, dolor en hipocondrio, nauseas, vómito y basándonos en la historia clínica
diagnóstico.
El principal antídoto es la administración del compuesto sufhidrílico que quizás actúa en parte reponiendo
las reservas de glutatión en el hígado. La N-acetilcisteína es eficaz después de proporcionarla por vía oral o
intravenosa, siempre y cuando sea administrada antes de las 36hrs administrada la sobredosis del
medicamento.
Ningún Aines Es Adictivo.
10) Tabla comparativa AINES
Fármaco Mecanismo de
acción
Potencia Efectos adversos Usos clínicos
Analgésica Antinflamatoria Antipirética
Salicilatos
ASA
Acetila COX
Irreversible
+ ++ + G-I
Nefritis Intersticial
Hipersensibilidad
Sind. de Reye
Salicilismo
Intoxicación
Embarazo
Analgésico
Antinflamatorio
Antiagregante
plaquetario
Acetaminofen Inhibidor leve
COX
No inhibe
activación de
neutrófilos
+ - +
COX2
↓ Incidencia
Neutropenia, TCP
Necrosis hepática
(n-
acetilbenzoquinonimina)
Analgésico
Antipirético
(Pacientes alt.
G-I, niños)
Indometacina
(Similar al
ASA)
Inhibidor
COX
↓ movilidad
PMN
++ +++ + Abundantes
G-I - SNC
Agranulocitosis Anemia
aplásica
Renal
Artritis
Reumatoidea
Antipirético
Tocolítico
Sulindac
(↓ potente que
indometacina)
Inhibidor COX
Profármaco
+ +++ + Menos que indometacina Antirreumático
Etodolac Inhibidor
COX2
++ ++ + Pocos Analgesia
postoperatoria
Antirreumático
Acido
Mefenámico
Inhibidor
COX
++ ++ ++ ↑↑ alteraciones G-I
Anemia hemolìtica
autoinmune
Dismenorrea
Antirreumático
Tolmetin Inhibidor no
selectivo COX
+ + + ↑↑ alteraciones G-I
Hemorragias
alteraciones SNC:
Insomnio
Osteoartritis
Espondilitis
anquilosante
34
Ketorolac Inhibidor
COX
+++ + + ↑↑ efectos SNC Analgésico
Postoperatorio
Diclofenac Inhibidor
COX
↓ Ac.
Araquidónico
en leucocitos
+ ++++ + ↑ efectos G-I y SNC
Reacciones alérgicas
Antirreumático
Analgésico
Postoperatorio
Dismenorrea
Ibuprofeno Inhibición no
selectiva COX
++ ++ ++ ↓ efectos G-I
TCP
Lesiones cutáneas
SNC: ↑ Riesgo de
Meningitis Aséptica
(LES) *
Dismenorrea
Fiebre
Antirreumático
(Uso en niños)
Naproxeno
(20 veces >
potente que
ASA)
Inhibición
COX
++ +++ ++ Alt. G-I y SNC
TCP
Edema angioneurótico
Analgésico
Antirreumático
Ketoprofeno Inhibición
COX
++++
Antagonista
Bradicinina
++ +++ Alt. G-I frecuentes leves
Alt. renales
Analgésico
Postoperatorio
Dismenorrea
Antirreumático
Piroxicam
Tenoxicam
Lornoxicam
Inhibe COX ++ ++++
Bloquea
activación de
neutrófilos
Inhibe Pro-
teoglucanasa y
colagenasa
+++ Frecuentes
G-I SNC
Renales
Inmunológicos Necrólisis
epidérmica tóxica
Dismenorrea
Analgésico
Postoperatorio
Osteoartritis
Meloxicam Inhibe
COX2 >>COX1
++ +++ ++ Pocos Analgésico
Antirreumático
Dismenorrea
Celecoxib Inhibidor
selectivo COX2
++ ++ ++ ACV
↑ Riesgo C-V
Analgésico
Antirreumático
**Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Parecoxib
Inhibidor
selectivo COX2
++ ++ ++ ACV
↑ Riesgo C-V
Fuera del
Mercado
Nabumetona Inhibe
COX2 >>COX1
+++ ++ ++ Pocos : G-I
Cefalea
Erupciones piel
Artritis
reumatoidea
Lesiones tejidos
blandos
Nimesulide Inhibe COX2
Y PAF
Antioxidante
Inh.Activación
neutrófilos
+ ++ + ↓ efectos adversos G-I
Piel
SNC Hepatitis
Hipersensibili
dad a otros
AINES
Pacientes alt. G-
I
Contraindicado
en Niños
Metimazol o
Dipirona
Inhibidor no
selectivo
COX
++ ++ ++ ↑ Riesgo de
Agranulocitosis y
Anemia aplásica
Hipotensión grave
Analgésico
Antipirético
35
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 3 Anestésicos Locales; Dra. Lorena Duarte
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Los anestésicos locales, son fármacos que actúan bloqueando en mayor o menor grado la transmisión
nerviosa.
Es necesario recordar la formación del impulso, la repolarizacion y la configuración de un nervio. Así que
antes de hablar del tema se hablara de estos aspectos.
1.1) Configuración estructural del nervio
Epineuro: Es la capa más externa de un nervio y está constituida por
células de tejido conectivo y fibras colágenas, en su mayoría
dispuestas longitudinalmente. También pueden encontrarse algunas
células adiposas.
Perineuro: Es cada una de las capas concéntricas de tejido conjuntivo
que envuelve cada uno de los fascículos más pequeños de un nervio.
Endoneuro: Son unos finos fascículos de fibras colágenas dispuestas
longitudinalmente, junto con algunos fibroblastos introducidos en los
espacios situados entre las fibras nerviosas. El finísimo endoneuro está formado por delicadas fibras
reticulares que rodean a cada fibra nerviosa.
Axolema: También conocido como membrana axonal, envuelve el axón de la fibra nerviosa.
Células gliales:
Células de Schwann (célula glial): células capaces de fabricar la mielina que envuelve los nervios
del SNP (menos las fibras C, que no disponen de esta cubierta).
Oligodendrocitos (célula glial): células capaces de fabricar la mielina que envuelve los nervios del
SNC.
Además existen vasos sanguíneos que atraviesan en distintos niveles los nervios.
1.2) Clasificación de Erlanger y Gasser de las fibras nerviosas
Fibras de tipo A, con vaina de mielina y que se subdividen en los tipos:
Alfa α: velocidad de conducción 70-120 m/s, diámetro 12-20 micras, responsables de la
propiocepción; y la contracción musculoesquelética
Beta β: velocidad de conducción 30-70 m/s, diámetro. 5-12 micras, responsable. del tacto y la
presión;
Gamma γ: velocidad de conduccion15-30 m/s, diámetro. de 3-6 micras, responsable. de la
transmisión motriz a los husos musculares;
Delta δ: velocidad de conduccion12-30 m/s, diámetro. 2-5 micras, responsable. de la transmision.
del dolor, el frío y parte del tacto;
Fibras B, mielinizadas, responsable de la conexión autónoma preganglionar (Vel. cond. 3-15 m/s,
diám. inferior a tres micras) y
36
Fibras C, no mielinizadas (sin vaina de mielina), resp. de la transmisión del dolor, la temperatura,
olfato y autónomas posganglionares, información de algunos mecano receptores y de las respuestas
de los arcos reflejos (Vel. cond. 0,5-2 m/s, diám. de 0,4-1,2 micras)
1.3) Potencial de acción
Cuando el potencial de acción llega, se abren los canales de Na que permite la entrada de Na al interior de
la célula, la misma se despolariza, se da la activación de canales K este sale, se cierran los canales de Na y
luego finalmente actúa la
bomba Na/K y la célula se
repolariza.
En las fibras mielinizadas
ocurre por medio de los
nódulos de Ranvier.
En las fibras no
mielinizadas el estímulo
corre continuo.
2) Definición
Los anestésicos locales son fármacos que se ligan reversiblemente a un receptor específico dentro del poro
de los conductos de Sodio en nervios y bloquean los desplazamientos de iones en dicho orificio.
Al ser aplicados localmente al tejido nervioso y en concentraciones apropiadas, dichos anestésicos actúan en
cualquier parte del sistema nervioso y en todos los tipos de fibras al bloquear de manera reversible los
potenciales de acción que sustentan la conducción nerviosa.
3) Historia
A finales del siglo XIX se descubrió, de manera casual, el primer anestésico local. Esta sustancia se
encuentra en las hojas de coca. Durante siglos, los nativos de los Andes habían mascado un extracto alcalino
de estas hojas, por sus acciones estimulantes y eufóricas.
En 1860, Albert Niemann fue el primero en aislar este fármaco, notaron adormecimiento de la lengua, y que
podía bloquear el dolor, pero que ocasionaba una fuerte adicción, y efectos tóxicos, se comenzó a sintetizar
de manera sintetica (la cocaína).
En 1884, Carl Koller la introdujo en el ejercicio clínico como anestésico tópico para operaciones
oftalmológicas.
Poco después, Halstead generalizó su uso para la anestesia por infiltración y bloqueo de la conducción.
A causa de su toxicidad y propiedades adictivas, en 1892 se inició una búsqueda de sustitutivos sintéticos
de la cocaína. Este esfuerzo culminó en la síntesis de procaína, proparacaína, lidocaína (grupo amida),
bupivacaína, mepivacaína, ropivacaína, tetracaína, dibucaína, articaína, prilocaína, diclorina y pramoxina.
37
4) Características fisicoquímicas
Todos los anestésicos locales, comparten una estructura
similar, la cual se divide en 3 segmentos:
4.1) Estructura química
a) Anillo bencénico
Es un anillo aromático que representa el polo hidrófobo o lipófilo, del fármaco.
La cualidad hidrófoba incrementa tanto la potencia como la duración de la acción y la toxicidad de los
anestésicos locales. Esto se debe a que la vinculación del fármaco en los sitios hidrófobos intensifica la
distribución del mismo hacia sus sitios de acción, y disminuye la tasa de metabolismo por las esterasas
plasmáticas y enzimas hepáticas. Además, el sitio receptor para estos fármacos sobre los conductos de Na
se considera hidrófobo, de modo que se incrementa la afinidad del receptor por los anestésicos más
hidrófobos.
b) Cadena alifática intermedia
Es la porción que diferencia los esteres y las amidas, y separa los dos polos del fármaco; la naturaleza del
grupo del enlace determina algunas de las propiedades farmacológicas de estos agentes.
Según esta cadena se pueden clasificar en:
Esteres: cocaína, procaina, tetracaína, benzocaína; los anestésicos locales tipo éster tienen menor
duración de la acción por ser hidrolizados rápidamente por esterasas plasmáticas.
Amidas: lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, ropivacaína
38
c) Amina terciaria
Que es hidrófilo, y que principalmente le da una estabilidad en el sitio de acción al fármaco.
4.2) Características físicas
El tamaño molecular influye en la velocidad de disociación de los anestésicos locales desde sus sitios
receptores.
Las moléculas más pequeñas del fármaco pueden escapar del sitio receptor con mayor rapidez.
El voltaje y la frecuencia de los potenciales de acción determinan la velocidad de fijación a sus sitios
receptores. Mientras más alto sea el voltaje y la frecuencia de los potenciales de acción, la fijación y
disociación va a ser más rápida.
5) Mecanismo De Acción
Los anestésicos locales actúan a nivel de la membrana celular, siendo este su sitio de acción primario ya que
ellos deben cruzar primero la membrana antes de poder ejercer una acción de bloqueo.
Previenen la generación y la conducción del impulso nervioso, bloqueando el conducto de sodio voltaje
dependiente, ya que cuentan con unos sitios de unión específicos para los canales de Na tipo AL que
permitirán el bloqueo del nervio mediante la disminución del incremento transitorio en la permeabilidad de
las membranas excitables al Na+ que normalmente se produce por una despolarización leve de la membrana.
A concentraciones elevadas también puede bloquear canales de K pero esta acción no suele utilizarse, en la
práctica médica.
El anestésico, impide la generación del potencial de acción que se da en el proceso normal, cuando se
administran los anestésicos locales la membrana quedara en reposo el tiempo que determinen las
características del fármaco.
5.1) Representación bidimensional del conducto de Na.
Este conducto está formado por:
Dos subunidades β: una subunidad β1, una β2 y
Una subunidad α: que a su vez está representada por 4 dominios homólogos, se considera que cada
dominio consiste en 6 segmentos transmembrana y un asa adicional de poro de reentrada de
membrana.
El segmento 4 de cada dominio transmembrana de la
subunidad alfa es el sensor de voltaje, el cual determina si el
conducto se activa o no.
La zona entre el segmento 5 y 6 y su circuito corto propio de
la membrana que esta entre ellos, forman el asa P o poro, es
aquí donde se une el anestésico local.
Entre los dominios III y IV se encuentra la compuerta de
inactivación que cierra el canal.
39
Después de abrirse, el canal de sodio se inactiva en unos cuantos milisegundos a causa del cierre de una
compuerta de inactivación. Esta compuerta funcional (como ya se mencionó) está formada por el asa
intracelular corta de la proteína que conecta a los dominios homólogos III y IV.
El anestésico local se comporta activando la compuerta de inactivación.
El anestésico local, impide que el voltaje sobrepase el umbral de reposo, esto lo hace impidiendo la entrada
de Na, al no haber entrada del mismo la membrana se queda en reposo y no puede seguir la transmisión del
estímulo esto origina los siguientes efectos: perdida de la sensibilidad, perdida de la movilidad.
Dependencia De La Acción De Los Anestésicos Locales Respecto A La Frecuencia Y El Voltaje
El grado de bloqueo producido por una concentración determinada de un anestésico local depende de la
manera en que se haya estimulado al nervio y de su potencial de membrana en reposo. Por tanto, un nervio
40
que se encuentra en reposo es mucho menos sensible a los anestésicos locales que el que se estimula de
manera repentina; la mayor frecuencia de estimulación y el potencial de membrana más positivo producen
un mayor grado de bloqueo anestésico. Estos efectos dependientes de la frecuencia y el voltaje se deben a
que la molécula del anestésico local que se encuentra en su estado cargado logra acceso a su sitio de fijación
dentro del poro sólo cuando el conducto de Na se halla en estado abierto.
5.2) Sensibilidad Diferencial De Las Fibras Nerviosas A Los Anestésicos Locales
Aunque hay variabilidad individual, en la mayoría de los pacientes el tratamiento con anestésicos locales
genera una secuencia en el bloqueo de las sensaciones:
I. La sensación de dolor desaparece
II. Temperatura
III. Tacto
IV. Presión profunda
V. Función motora.
Se desconocen los motivos por los que ocurre esto de manera secuencial, en general las primeras vías en
bloquearse son las B C y A-Delta.
Las fibras C no mielinizadas de pequeño calibre (median sensaciones de dolor) y las fibras A delta
mielinizadas de pequeño calibre (median temperatura y dolor) quedan bloqueadas antes que las fibras A
gamma, A beta y A alfa mielinizadas de mayor calibre (median información postural, de tacto, presión y
motora).
Se desconocen los
mecanismos precisos de
los cuales depende esta
especificidad
manifiesta de la acción
de los anestésicos
locales, pero es posible
que contribuyan varios
factores.
Algunas hipótesis
plantean que se debe al
grosor de las fibras y
otras que se debe a la
presencia o ausencia de
la vaina de mielina,
pero esto no es
demostrado.
41
5.3) Efectos del Ph Sobre La Acción De Los Anestésicos Locales
Después de su administración, el pH del anestésico local se equilibra con rapidez con el de los líquidos
extracelulares, esto va influir directamente en la proporción de formas ionizadas y no ionizados del fármaco.
Aunque se requieren especies no ionizadas de anestésicos locales para su difusión a través de las membranas
celulares (del nervio), las especies ionizadas interactúan de preferencia con los canales de Na.
Es decir, como el anestésico local va a fijarse al conducto de sodio desde dentro de la célula, primero debe
atravesar la membrana de la misma para poder alcanzar su sitio de unión, esto esta mediado por las formas
no ionizadas; sin embargo, una vez dentro, cuando está cerca del conducto de sodio, el anestésico se ioniza,
que es la forma que se une al conducto y bloquea la información nerviosa, es decir, su forma activa.
El pH ácido antagoniza el bloqueo, debido a que los anestésicos locales son bases débiles, entonces, al entrar
en contacto con el pH ácido se ionizan, no habiendo suficientes formas no ionizadas para atravesar las
membranas celulares. Por ejemplo: Cuando un paciente presenta un absceso no se le puede aplicar anestesia
local, ya que su contenido es ácido.
En los medios ácidos es menor la probabilidad de que los fármacos ácidos se ionicen. En ellos, los fármacos
ácidos se mantendrán en la forma no ionizada liposoluble, y tenderán a desplazarse a otros medios que
tengan un pH mayor. Lo mismo ocurre con una base en medios básicos.
5.4) Efecto de los vasoconstrictores sobre los anestésicos locales
Los vasoconstrictores, favorecen la acción del anestésico local, ya que la duración del efecto es proporcional
al tiempo en el que el anestésico este en contacto con la fibra nerviosa.
La adición de la vasoconstricción al anestésico local disminuye el ritmo de absorción hacia la circulación,
manteniéndolo en el lugar de filtración al nervio.
El vasoconstrictor más utilizado es la adrenalina (también se suele usar noradrenalina y fenilefrina), la
concentración a respetar es la siguiente:
1/200.000 µg/ml
1/400.000 µg/ml
1/80.000 µg/ml
La forma más común para la coadministración de un vasoconstrictor, es con la utilización de una ampolla
de adrenalina.
Por lo general no se administran anestésicos en sangre para cumplir un efecto, ya que para que ellos hagan
efecto deben estar en contacto con la fibra nerviosa.
Nunca olvidar que cuando se decida utilizar adrenalina, se debe evitar la administración en mucosas u
órganos o alguna parte del cuerpo con circulación colateral (orejas, punta de los dedos, lengua, pene) ni
anestesia en región intravenosa.
42
En resumen el vasoconstrictor:
Permite una absorción gradual, al torrente sanguíneo, lo que hace que el fármaco se quede mas
tiempo en el sitio de acción.
Aumenta la duración del bloqueo del canal.
Prolonga el efecto anestésico.
Disminuye los niveles plasmáticos y la toxicidad
Reduce el sangrado del campo operatorio.
Por ejemplo, la cocaína inhibe los transportadores de membrana neuronal para catecolaminas y con ello
potencia el efecto de la noradrenalina en los receptores alfa adrenérgicos en los vasos, lo cual los contrae y
aminora la absorción de dicha droga en estos lechos vasculares. Hay algunos fármacos, como la lidocaína,
que vienen con el vasoconstrictor incluido, en caso contrario puede utilizarse adrenalina.
La anestesia espinal prolonga el efecto (por acción α2). Inhibe la liberación de la sustancia P, involucrada en
la nocicepción.
En la piel intacta requiere una alta contenido acuoso y una alta concentración de base soluble en lípidos
para que pueda atravesarla. Los fármacos más potentes son las Tetracaína, Bupivacaína, Etidocaína.
Mientras más liposolubles, su acción será más duradera como los tres anteriormente mencionados. Los
fármacos más potentes y liposolubles son los más tóxicos.
6) Cinética
6.1) Administración
Los anestésicos locales vienen para ser administrados por vía tópica (incluye mucosa), endovenosa, epidural
y subdural. También pueden venir en presentaciones como parche para tratar el dolor de la neuritis post
herpética.
Cocaína: Tópica
Procaina: Infiltración, anestesia subaracnoidea
Cloprocaina: Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural obstétrica.
Tetracaina: Tópica, anestesia subaracnoidea
Lidocaína: Tópica, infiltración, anestesia regional intravenosa, bloqueo de nervios periféricos,
anestesia epidural y subaracnoidea, transtermica
Prilocaina: Infiltración, anestesia regional intravenosa, bloqueo nervioso periférico, anestesia
epidural.
Mepivacaina: Infiltración, Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural y subaracnoidea
Bupivacaina: Infiltración, Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural y subaracnoidea
Endocaina: Infiltración, Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural
Ropivacaina: Infiltración, Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural
Levobupivacaina: Infiltración, Bloqueo de nervios periféricos, anestesia epidural y subaracnoidea
Articaina:
Benzocaina
Proparcaina
43
6.2) Absorción
Su absorción está determinada por:
La dosis y concentración
La dosis, a mayor dosis mayor absorción; al usar un vasoconstrictor se pueden emplear dosis más
alta.
Concentración, porcentaje que lo relaciona en función a la administración 1%, 5% etc, a mayor
concentración el efecto es mayor
El sitio de administración, ya que es mayor si se administra en zonas que sean muy vascularizadas.
La pared traqueal, por ejemplo, es una zona muy rica en irrigación y tendrán una absorción rápida,
más que otras estructuras de menor irrigación como un tendón. El músculo se considera un reservorio
de los anestésicos locales.
El flujo sanguíneo que está relacionado con el sitio de inyección.
Las propiedades físico-químicas del fármaco, ya que existen algunos anestésicos más liposolubles que
otros.
6.3) Distribución
La distribución depende de:
Características fisicoquímicas
Liposolubilidad (a mayor liposolubilidad mayor penetración y mayor permanencia en el tejido
nervioso)
Grado de unión a proteínas plasmáticas, (la duración es inversamente proporcional al fármaco UPP)
La cantidad libre de fármaco está relacionada con su toxicidad, a mayor % de UPP menor es el efecto
adverso, en el caso de los anestésicos ellos tienen poca unión a la albumina, pero una alta afinidad
por la glicoproteína. La lidocaína tiene una baja UPP por lo que sus efectos tóxicos son mayores, a
diferencia la Bupivacaina posee una UPP muy alta (mayor al 95%) esta última jamás se administra
por vía endovenosa porque su toxicidad es 4 veces mayor a la lidocaína (incluso a pesar de su baja
UPP).
Los anestésicos locales se distribuyen muy poco; el tipo amida presenta la distribución más amplia, y se
secuestran en el tejido graso.
Los anestésicos locales tipo éster tienen una vida media plasmática corta, porque son hidrolizados por
esterasas plasmáticas.
Las amidas se unen a proteinas plasmáticas
Esteres no se conoce sobre su distribución.
Duración de la Acción
Tipo Acción corta Acción intermedia Acción larga
Ester Procaína
Cloroprocaína
Cocaína Tetracaína
Amida Lidocaína
Prilocaína
Mepivacaína
Etidocaína
Bupivacaína
Ropivacaína
44
6.4) Metabolización
Depende del grupo al que pertenecen:
Ester: La mayoría de los anestésicos locales tipo éster, se metabolizan por esterasas plasmáticas (en
los eritrocitos), pero un grupo de estos pueden ser metabolizados a nivel hepático, el proceso es
insaturable en situaciones normales, solo se satura en casos de déficit de colinesterasas.
Amida: Se metaboliza en CYP450 en el hígado, este es un proceso menos rápido que el de
metabolización del éster (es saturable), esto explica los efectos adversos más prolongados de las
amidas.
Hay un metabolito de la Prilocaína que es capaz de transformar a la hemoglobina en metahemoglobina,
afectando así el transporte de oxígeno (metahemoglobinemia), llevando al paciente a una hipoxemia tisular.
Es frecuente en pacientes pediátricos e incluso estos niveles de intoxicación pueden ser tratados con Azul de
Metileno.
Un metabolito de los anestésicos locales tipo éster, el metabolito Acido P-Aminobenzoico, está relacionado
directamente con las reacciones alérgicas, que son muy poco frecuentes pero que al presentarse pueden ser
letal.
Como el líquido cefalorraquídeo contiene pocas o ningunas esterasas, la anestesia producida por la inyección
intratecal de un agente anestésico persistirá hasta que éste se haya absorbido en la sangre.
6.5) Eliminación
Se eliminan por la orina como metabolitos hidrosolubles o en forma inalterada.
7) Efectos Adversos
No dependen únicamente de la dosis, ya que incluso se pueden presentar E/A con la administracion de 1 cc
de lidocaína.
Sistema nervioso central: Después de su absorción, pueden producir estimulación del SNC con
inquietud, disforia o euforia y temblor que pueden llegar hasta convulsiones clónicas. La estimulación
central va seguida de depresión con somnolencia; suele sobrevenir la muerte por insuficiencia
respiratoria.
En un estado inicial provoca una leve excitación que conlleva en una depresión sucesiva, que conlleva
a paro multisistemico.
Sistema cardiovascular: Arritmias (más frecuentemente) e hipotensión principalmente (por
vasodilatación) que pueden llevar a un paro cardiaco. Los efectos de la Bupivacaína son los más
letales a nivel cardiovascular, ya que al ser muy liposolubles van a fijarse fuertemente a los conductos
de Na, llevando a una disociación lenta. Por ejemplo, en caso de que un paciente presente un paro
cardiaco por intoxicación por Bupivacaína, la reanimación tiene que ser prolongada y el paciente no
presentara mejorías rápidas.
Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar: Afectan la transmisión en la unión neuromuscular y
bloquean el receptor nicotínico a nivel de los ganglios autónomos.
Musculo esquelético: Pueden causar mionecrosis y retraso en la cicatrización de heridas.
Reacciones de hipersensibilidad.
45
A medida que pasa el tiempo los efectos adversos van aumentando desde
I. Adormecimiento de lengua y boca
II. Alteraciones sensoriales y de conducta
III. Contracciones musculares
IV. Inconciencia
V. Convulsiones generalizadas
VI. Falla respiratoria
VII. Toxicidad cardiovascular
VIII. Paro cardiaco
IX. Muerte
Antes de administrar un fármaco anestésico local, hay que tener un kit de reanimación (adrenalina, atropina
8) Usos Terapéuticos
Anestesia tópica: Mucosas.
Anestesia infiltrativa: Inyección directa en los tejidos (para tratamiento de heridas, es intravenosa o
extravascular).
Bloqueo nervioso periférico: Inyección de una solución de anestésico local en el interior de nervios o
plexos nerviosos individuales, para producir mayores zonas de anestesia.
Bloqueo de campo: Inyección subcutánea, de manera que se anestesia la región distal al sitio de
inyección.
Anestesia regional endovenosa o bloqueo de Bier: Se deja isquémica la extremidad con un vendaje
elástico y se insufla un torniquete localizado a nivel proximal, hasta una presión de 100 a 150 mmHg
por arriba de la presión arterial sistólica. Se retira el vendaje elástico y se inyecta el anestésico local
de anestesia completa de la extremidad en plazo de 5 a 10 minutos.
Anestesia neuroaxial: Incluye la peridural, la raquídea y el bloqueo caudal.
Analgesia en neuralgia porstherpetica (parche).
Analgesia en trabajo de parto: Peridural o raquídea (la dosis analgésica es menor a la anestésica).
Antiarritmico (solo lidocaína): La lidocaína bloquea los conductos de Na+ cardiacos tanto abiertos
como inactivados, por eso no se debe usar en casos de sospecha de infarto.
46
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 4 Fármacos Analgésicos Opioides; Dra. Ingrid Luzardo
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Los analgésicos opioides son fármacos que se utilizan para el tratamiento del dolor de moderada a fuerte
intensidad, y ellos lo que hacen es que imitan sustancias endógenas llamadas opiodes por lo que actúan
sobre unos receptores, denominados receptores de opioides que son capaces de mediar la información
nociceptiva.
Se sintetizan a partir de la planta papaver somniferum, como el opio, la morfina.
Muchos derivados opioides de hoy en día, son derivados de la morfina y otros son procesados y obtenidos a
nivel de laboratorio.
El opio es capaz de producir analgesia en casi todos los tipos de dolor, incluido el dolor por cáncer.
Los opioides son adictivos porque estimulan a los centros gratificantes que se encuentran a nivel del sistema
límbico, y toda sustancia que sea capaz de estimular los centros gratificantes y producir liberación de
Dopamina, se convierten en drogas de abuso por su poder adictivo.
Desde hace muchos años gran parte de los opioides son considerados ilegales.
Prácticamente casi todos los efectos farmacológicos, y efectos adversos, que producen los receptores de
opioides, están mediados por los receptores µ que son los que están más distribuidos en el SNC.
Los opioides no solo intervienen en la analgesia, sino que también tienen múltiples funciones, afectan el
estado de ánimo del paciente, se dice que también tienen funciones autonómicas, actúan sobre el aparato
cardiovascular, en el aparato respiratorio, intervienen en la conducta, aprendizaje y movilidad. Lo que
quiere decir, que existen receptores de opioides prácticamente en todas las estructuras del SNC, desde la
medula hasta la corteza cerebral.
En EE.UU, sí se utilizan en 1era línea terapéutica los opioides, incluso en dolores de leve a moderada
intensidad, porque usan opioides que no son tan potentes, como por ejemplo la codeína, pues los opioides
son excelente analgésicos, pero hay que saber en qué momentos indicarlos.
Existen fármacos que han salido del mercado, donde existe la combinación de opioides con AINES, y por
ejemplo un paciente que tenga migraña, o un dolor lumbar crónico, puede tomar ese tipo de fármacos, pero
no olvidemos que todos los opioides tienen capacidades adictivas, incluso la codeína tiene poder adictivo,
mucho menor que la morfina pero lo tiene, no son fármacos para usarlos para toda la vida.
1.1) Datos Históricos De Los Opioides
Los opioides se conocen desde hace muchos años, se dice que incluso A.C, la primera indicación que se les
dio fue como antidiarreicos.
Se usaron inicialmente para el tratamiento de las disenterías.
47
Posteriormente fue que comenzaron a emplearse para el tratamiento del dolor.
Fue conocido por los sumerios como planta de la felicidad
Los egipcios la utilizaron para el dolor de parto de las faraonas
En oriente y China fue utilizada para la disentería
El primer preparado conocido fue el Láudano de Paracelso (tintura alcohólica de opio).
En 1804: aislamiento de un alcaloide del opio (Friedrich Sertümer), el cual le confirió el nombre de
morfina
En 1811: se denomina morfina (derivado de morfeo), porque los opioides son depresores del SNC, y
ellos producen cierto grado de sedación.
1832: Codeina (Pierre Robiquet)
En la búsqueda de opioides con efectos analgésicos como la morfina, pero sin efectos adictivos
(heroína, meperidina), se comenzaron a sintetizar nuevos opioides, sin embargo, todos los opioides
que existen en la actualidad tienen los mismos efectos adversos de la morfina, la diferencia es que
los más potentes, tendrán efectos adversos más potentes, en comparación con los opioides menos
potentes; por ejemplo, la morfina que es el más potente, puede producir depresión respiratoria mucho
más grave (incluso puede ocasionar la muerte por paro respiratorio), que la codeína, que es un opioide
menos potente (de acción leve a moderada).
Dentro de los logros más recientes destacan:
Se detectaron algunos analgésicos opioides que son antagonistas de unos receptores y agonistas de
otros receptores.
Los antagonistas de los opioides, son útiles cuando un paciente tiene intoxicación por opioides, se
administran para suprimir los síntomas, incluso los severos; por ejemplo, si el paciente con intoxicación con
opioides cae en un paro respiratorio se administran antagonistas de los opioides, el más utilizado la
Naloxona.
Se identificaron los receptores opiodes
Identificación de péptidos opioides endógenos: es decir, que el mismo organismo tiene la capacidad
de regular la información nociceptiva, lo hace a través de los receptores de opioides y de los opioides
endógenos.
En latinoamerica, culturalmente, existe algo que se llama la opiofobia. En los países latinoamericanos el
usar opioides está relacionado al hecho de las adicciones y las drogas de abuso, pues dentro de los opioides
está la heroína, y la heroína es una droga de abuso.
En Venezuela, para el tratamiento de 1 era línea del dolor, se utilizan los AINES, que producen también
efectos adversos pero NO son adictivos; los opioides si son adictivos
48
1.2) Definiciones
Opiáceos Opioides
Producto obtenido del jugo de la adormidera del
opio (papaver somniferum) y por extensión de los
productos químicamente derivados de la morfina.
Un opiáceo es un derivado del papaver
somniferum y de la morfina
Cualquier sustancia con afinidad por el receptor
específico de opioides, cuyos efectos son
antagonizados estéreo específicamente por la
NALOXONA.
Un opioide es toda sustancia que sea capaz de
unirse a los receptores de opioides
En teoría se supone que todos los opiáceos que se usan clínicamente son capaces de unirse a los receptores
de opioides, es decir, que todos los opiáceos serían opioides; pero NO todos los opioides endógenos tienen esa
característica, pues se pueden unir también a otros tipos de receptores.
Si una sustancia puede unirse a los receptores de opioides, entonces sus efectos pueden ser Antagonizados
Por La Naloxona.
1.3) Opioides Endógenos
Un opioide endógeno es una sustancia encontrada en el encéfalo que actúa a través de receptores opioides.
Se han identificado varias familias diferentes de opioides endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas
y dinorfinas. Estas familias tienen varias propiedades en común, como lo son: que derivan de precursores
comunes, que sus precursores se desdoblan y sufren multiples modificaciones, y que comparten una
secuencia amino terminal común de Tir-Gli-Gli-Fe-(Met o Leu) seguidas por varias extenxiones del carbxilo
terminal
Péptidos naturales de mamíferos
Met5-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
Leu5-encefalina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
β-Endorfina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Gly-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-
Ala-Ile- Ile-Lys-Asn- Ala-Tyr-Lys- Lys-Gly-Glu
Dinorfina A: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
Dinorfina B: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr
α-Neoendorfina: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
Nociceptiva: Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln
Endomorfinas: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
Péptidos naturales de anfibios
Dermorfinas: Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2
Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Lys
Deltorfinas
A: Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2 (deltorfina, dermencefalina)
B: Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2 (deltorfina II)
Péptidos sintéticos: Los péptidos sintéticos suelen ser producidos para incrementar su afinidad, su
selectividad por un determinado tipo de receptor, y para alargar la duración de su acción al ser menos
sensibles a las peptidasas. Las técnicas de biología molecular consiguieron clonar los tres tipos
principales por este orden, el , él y el , primer en ratón y rata, y después en la especie humana.
49
DAMGO: [D-Ala2, MePhe4,Gly (ol)5]encefalina
DPDPE: [D-Pen2, D-Pen5]encefalina
DSLET: [D-Ser2, Leu5]encefalina-Thr
DSBULET: Tyr-D-Ser(OtBu)-Gly-Phe-Leu-Phr (OtBu)
CTOP: D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Ther-Pen-Thr-NH2
Morficeptina: Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2
Los opioides naturales que se han descrito hasta el momento son la Metencefalina, leuencefalina, beta
endorfina, dinorfina A y B, nociceptina y neoendorfina alfa y beta.
Se han identificado tres familias distintas de péptidos opioides clásicos; Encefalinas, endorfinas y dinorfinas;
cada una de la cual se deriva de un poli péptido precursor distinto.
Cuando hay situaciones o actividades agradables, se liberan sustancias de la familia de los opioides que
influyen y mejoran el estado de ánimo del paciente, producen una sensación de bienestar, y en algunos casos
hasta de euforia
Precursores de Opioides Endogenos
Los precursores son macromoléculas sobre las cuales actúan diferentes enzimas para generar opioides y
sustancias que pueden actuar tanto dentro como fuera del SNC.
Los opioides pertenecen a varias familias, pero básicamente se hablan que son tres precursores:
Proopiomelanocortina (POMC): a partir de ella se origina, la endorfina, ACTH, estimulante de los
melanocitos (MSH) y lipotropina (LPH)
Proencefalina: da origen a la metencefalina y leuencefalina
Prodinorfina: origina dinorfina A, dinorfina B, Y neoendorfina α Y β.
Nociceptina/Orfanina: descritos más recientemente pero aún se desconoce su precursor, simplemente
se plantea que nace como Nociceptina/Orfanina.
Todos estos precursores se encuentran en distintas estructuras del SNC, otros a nivel del sistema límbico,
etc.
Dónde están esos precursores se van a originar opioides endógenos; esos opioides, una vez que se produce
una estimulación de dolor, son capaces de liberar esas sustancias y unirse a los receptores de opioides,
produciéndose la activación de las vías analgésicas.
2) Clasificación De Los Opioides
2.1) Según su obtención
Endógenos
Exógenos:
Opioides Naturales: Morfina, Cafeína, Tebacaína
Opioides Sintéticos: Heroína, Nalorfina, Etilmorfina, Naloxona.
50
2.2) Según el mecanismo de acción
Los opioides se van a clasificar dependiendo de su mecanismo de acción en:
Agonistas potentes (puros): Se comportan como agonistas muy preferentes y, en ocasiones, selectivos
sobre los receptores µ, mostrando la máxima actividad intrínseca. Pertenecen a este grupo la morfina,
heroína, petidina o meperidina, metadona, fentanilo y sufentanilo.
Agonistas leves o moderados: Codeína, oxicodona, dihidrocodeína, propoxifeno, difenoxilato,
loperamida, dextrometorfano.
Agonistas-Antagonistas: Son capaces de actuar sobre más de un tipo de receptor opioide,
concretamente en mu y el kappa, pero sobre el kappa se comportan como agonistas mientras que
sobre el mu lo hacen como agonistas parciales o como antagonistas. Nalorfina, nalbufina, pentazocina
y butorfanol. Como estos son antagonistas de los receptores mu, no producen los efectos de
gratificación que producen el resto y al ser agonistas de kappa producen en cambio reacciones de
desagrado e incomodidad.
Antagonistas mu: Tienen afinidad por los receptores opioides, pero carecen de actividad intrínseca.
Naloxona y naltrexona.
Agonistas Potentes Agonistas Leves O Modrerados Agonistas-Antagonitas Antagonistas
Morfina (el más potente)
Heroína
(diacetilmorfina)
Hidromorfona
Oximorfona
Meperidina O Petidina
Metadona
Fentanyl
Levorfanol
Papaveratum
Tramadol (está en el límite
entre los opioides de acción
leve a moderada y los de
acción más potente. No es
más potente que la morfina,
pero si más potente que la
codeína)
Codeina ( también
usados como
antitusígeno de acción
central)
Oxicodona
Dihidrocodeina
Propoxifeno
Difenoxilato*
Loperamida*
Dextrometorfano
(también usados como
antitusígeno de acción
central)
(*) Utilizados como antidiarreicos.
Diarrea que NO sea de origen
infeccioso. En pediatría no se usan
antiadiarreicos, ni los antitusígenos
usualmente.
Similares a la morfina
Buprenorfina
Similares a la Nalorfina
Pentazocina
Butorfanol
Nalbufina
Dezocina
Ciclazocina
Naloxona
Naltrexona
3) Receptores De Opioides (Mecanismo de acción)
Se logró la Identificación de receptores de opioides: son receptores que están ubicados en el SNC y median
la analgésica. Clásicamente se identificaron, tres tipos básicos de receptores opioides: µ (mum), k (kappa) y
δ (delta). Sin embargo se han ido descubierto otros como sigma (σ), épsilon (ε), así como de los receptores de
Nociceptina/Orfanina, etc.
el activado por morfina (analgesia, miosis, depresión respiratoria, bradicardia, hipotermina e
indiferencia hacia los estímulos ambientales)
51
el k, activado por la ketaciclazocina (miosis, sedación general, depresión de reflejos flexores, disforia
y alucinaciones)
y él , activado por SKF10047 o N-
alilnormetazocina (midriasis, activación
respiratoria, taquicardia y delirio).
Se han descritos dos subtipos de receptores µ,
cuatro subtipo de receptores K (aunque en la tabla
salen 3, ya se han descrito cuatro) y dos subtipos de
receptores δ.
Todos son acoplados a proteína G, y la mayoría de los que son usados en clínica utilizan los receptores µ.
Receptores µ: Normalmente, todos los efectos que tienen los opioides son mediados por los receptores µ. Los
receptores µ, están acoplados a proteína G, y la mayor o menor receptividad que tengan los opioides a los
receptores µ, depende básicamente de la estructura química.
3.1) Efectos Y Mecanismos De Transducción Implicados
Receptor Efecto Mecanismo
µ Analgesia supraespinal y espinal
Depresión respiratoria
Euforia
Dependencia Física
Inhibición de la Tos
Nauseas, vómitos
Bradicardia
↓AMPC (inhibición de la adenilato
ciclasa)
↓Conductancia del calcio
↑Conductancia del potasio
↑PLC y calcio intracelular
K
Analgesia espinal
Miosis
Sedación menor
Depresión respiratoria
Dependencia Física
Disforia alucinaciones
↓AMPC
↓Conductancia del calcio
↑Conductancia del potasio
↑PLC y calcio intracelular
Σ Disforia alucinaciones
Estimulación respiratoria
Estimulación vasomotora
↓AMPC
↓Conductancia del calcio
↑Conductancia del potasio
↑PLC y calcio intracelular
Δ Analgesia espinal
Recambio de dopamina en centros gratificantes
↑Conductancia del potasio
ɛ Sistema inmune
Los receptores k (kappa) poseen una dependencia relativa, porque como ellos producen esa sensación de
malestar, de efecto desagradable en el estado de ánimo, su grado de adicción no es el mismo que el de los
agonistas µ, por eso suelen usarse estos fármacos en la clínica.
Básicamente los mecanismos de transducción involucrados, en la acción y efectos de los agonistas de opioide,
son 4:
Inhiben a la adenilato ciclasa, por lo tanto disminuyen los niveles de AMPc.
Receptor Ligando Natural
µ (1y2) Encefalinas
Β-endorfinas
K (1,2 y 3) Dinorfinas
Β-endorfinas
(1 δ 2) Encefalinas
Β-endorfinas
ε -
52
Son capaces de producir un bloqueo de los canales de Ca controlados por voltaje, por lo tanto
disminuyen la conducción de calcio al interior de la célula.
Producen un aumento en la conductancia del K, por lo tanto, producen una hiperpolarización de la
membrana, de esa manera, disminuye el potencial de acción de esa misma neurona, y disminuye los
potenciales de acción subsiguientes a las otras neuronas.
Activación de PKG y PLCβ (este ultimo descrito en goodman)
Es importante, en relación al bloqueo de los canales de calcio, el hecho de que el calcio muchas veces se
encuentra a nivel pre sináptico y regula la liberación de algunos neurotransmisores. De manera que cuando
hay bloqueo de calcio a nivel pre sináptico, eso puede hacer que se inhiba la liberación de algunos
neurotransmisores, por ejemplo, el GABA. Esto explica el porque uno de los efectos de los opioides, es que
en algunas zonas del SNC, ellos pueden bloquear la liberación de GABA, y pueden producir Convulsiones.
En algunas estructuras del SNC, los opioides producen activación del AMPc, y producen aumento de la
concentración del calcio intracelular por la vía del inositol trifosfato, y del diacilglicerol.
Pero básicamente los tres mecanismo descritos anteriormente producen una neurotransmisión inhibitoria,
es decir, los opioides son inhibidores del SNC; esto se debe a que su consecuencia es la inhibición de la
actividad bioeléctrica de la neurona y, en la terminación nerviosa, una reducción de la capacidad de liberar
el neurotransmisor.
3.2) Selectividad De Los Opioides Sobre Distintos Receptores
La Metencefalina Y La Leuencefalina tienen mayor afinidad sobre los receptores δ (delta),
La Β-Endorfina actúa sobre los distintos tipos de receptores,
la Morfina, actúa más sobre los receptores µ.
En el caso de la Pentazocina Y La Nalorfina, ellos actúan como antagonista de los receptores µ, y como
agonista de los otros receptores de opioides.
Por lo tanto, la diferencia que existe entre la Pentazocina Y La Nalorfina, con el resto de los opioides es que
como la Pentazocina y la Nalorfina son Antagonistas de los receptores µ, los efectos sobre los centro de
gratificación, que hacen a la persona sentirse agradable y con sensación de bienestar, no se producen; sino
que, además, como son Agonista de receptores k (kappa), producen más bien, sensación de desagrado,
reacciones de incomodidad, todo lo contrario de lo que producen los otros opioides a nivel del estado de ánimo.
53
54
3.3) Acciones De Los Opioides Y Receptores Implicados
Todos los agonistas de opioides que se usan hoy en día, son agonistas de los receptores µ
55
Se dice que los agonistas delta, también son excelentes analgésicos, pero tienen un problema, y es que todos
son macromoléculas, por lo que tendrían que administrarse directamente, por vía raquídea, porque si se
administran por otra vía no serían capaces de atravesar la BHE.
4) Efectos farmacológicos
4.1) Analgesia
La analgesia se produce en 3 niveles, cada uno mediado por un receptor distinto.
Supraespinal (µ)
Espinal (µ)
Periférica (δ)
Los opioides producen analgesia, pueden producir cierto grado de sedación, pero sin pérdida de la conciencia.
Ya que no son anestésicos.
Sirven para dolores muy intensos agudos y crónicos en cualquier localización, más útil en dolor sordo
continuo, que en dolores intermitente (como cólicos). Sin embargo, a dosis más altas, pueden ser eficaces
para dolores de tipo intermitente.
Si una persona que tiene un dolor, y toma un analgésico opioide, el fármaco calmará el dolor. Por otra parte,
si una persona que no tiene dolor toma analgésico opioide, como no hay dolor, no genera ningún efecto
analgésico pero si tendrá los efectos adversos del consumo de opioides: Nauseas, vómitos, hipotensión
postural, sedación, etc.
Existen 2 sistemas que se encargan de producir el dolor
Sistema Aferente
Sistema Eferente
La analgesia es consecuencia de la acción de los opioides sobre los receptores (principalmente mu) situados
en diversos puntos del SNC, tanto sobre el sistema aferente (espinal) que vehicula la información nociceptiva
como sobre el sistema eferente (supraespinal) que la controla.
a) Analgesia espinal
En el sistema o vía aferente, los opioides interactúan a nivel espinal con receptores que se encuentran en
las astas posteriores de la médula. Por este mecanismo reduce la actividad que ha de ascender por la vía
espino-talámica, es decir, disminuye la información nociceptiva que asciende hacia los centros superiores.
La activación de los receptores de opioides a nivel medular reduce el dolor en gran parte, (hasta en un 50%)
pero aun así, parte de la información nociceptiva llega a los centros, por tal motivo es necesario que los
analgésicos actúen en otra vía (la central)
b) Analgesia central (supraespinal)
Una vez que la información está en los centros superiores, va a descender una respuesta a través de Vías
Eferentes.
56
El sistema o vía eferente o descendente que regula la transmisión de la información nociceptiva de la médula
espinal a los centros superiores tiene su origen en localizaciones cortical, mesencefálica y bulbar.
De manera la activación de receptores opioides en estos centros (principalmente en el mesencéfalo y bulbo),
permiten que ocurra la activación de un sistema llamado ON/OFF, el cual consiste en los siguientes 2
procesos:
Activar vías que son inhibidoras de la información nociceptiva, ON
Inhibir vías que son estimulantes de la información nociceptiva, OFF
Por eso es que se llama sistema ON/OFF. Encienden una vía y apagan otra; encienden la que inhibe la
información nociceptiva, para que de esa forma el dolor se perciba menos, o ya no se perciba.
Cabe destacar que fisiológicamente la existencia de las dos vías es muy importante, ya que el dolor no se
debe limitar únicamente por la medula, pues las vías que estimulan la percepción dolorosa, también son
importantes, por ejemplo:
Si en una persona colocara la mano en una plancha, se liberarían opioides endógenos, que disminuirían el
dolor a nivel medular pero aun así llegaría parte de la información a los centros superiores los cuales
activarían primariamente a modo de respuestas vías que estimulen el dolor en un inicio para evitar que la
mano permanecería en la plancha (arco reflejo). De no ser así y que se activaran inmediatamente el sistema
ON/OFF, o que todo la analgesia se produjera directamente en la medula la mano quedaría quemándose sin
sentir nada.
Debe entonces existir una respuesta del SNC, que estimulen esas vías nociceptivas, que por medio de la vía
eferente, viajen por las astas anteriores de la médula (que regulan la información motora) y permita que la
mano sea retirada de la plancha.
Deben existir los dos sistemas que se contraponen, y de esa forma es el efecto analgésico de los opioides a
nivel central. Una que inhibe y otra que estimula; el efecto a nivel de la medula a través de la vía aferente,
y el efecto que hay en el SNC en los centros superiores que sería la vía eferente.
4.2) Estado General
Bienestar
Euforia
Además de tener efecto analgésico, también intervienen en la percepción del dolor desde el aspecto anímico.
Los opioides también actúan a nivel límbico y cortical y gracias a esto producen agrado y bienestar, junto
con la analgesia, eso debido a que actúan sobre los centros gratificantes, los receptores de opioides µ hacen
que en esos centros gratificantes se libere dopamina, y la dopamina produce efectos estimulatorios que llevan
a que la persona tenga esa sensación de agrado, la cual es transitoria (motivo por el que se necesitan más
para sentir más euforia y muchos causan adiccion)
Los receptores kappa por otro lado producen una disminución de la producción de dopamina por eso produce
desagrado o molestia, y por eso su adicción es menor.
57
En los pacientes que lo usan para el tratamiento crónico, cuando no consumen los opioides, sienten una
conducta compulsiva por obtener el fármaco, antes de que regrese el dolor y la sensación de desagrado.
Solo se recomienda su uso crónico en pacientes con cáncer, para mejorar su calidad de vida.
4.3) Acciones centrales, no relacionadas al dolor o ánimo
a) Depresión Del Centro Respiratorio:
Los opioides hacen insensible al centro respiratorio del tallo al CO2 (las concentraciones de CO2, son la que
hacen que se dispare el centro respiratorio), y se produce en el paciente, disminución de la respiración,
disminución del volumen minuto, lo que conlleva a una acidosis respiratoria por acumulación de CO2.
Este efecto depende de la dosis, mientras más se incremente la dosis del opioides, mayor es la depresión
respiratoria, pudiendo desencadenar un paro y la muerte.
La depresión respiratoria o la inhibición del centro respiratorio es llamativa en pacientes con enfermedades
respiratorias de base, donde el riesgo sería mayor; Ej: Asma, bronquitis crónica. O en pacientes que utilicen
otro fármaco depresor del SNC, como consecuencia se potencian los efectos de los dos, lo que puede favorecer
un paro respiratorio con mayor facilidad.
Hay que tener cuidado las interacciones de los opiodes con otros fármacos depresores del SNC
b) Inhibición Del Reflejo De La Tos
Los opioides pueden inhibir las neuronas que se encuentran en el centro de la tos. Particularmente, la
codeína, propoxifeno, y dextrometorfano son antitusígenos de acción central.
c) Nauseas Y Vómitos:
Por la estimulación de receptores µ de opioides a nivel de la zona quimiorreceptora de la emesis, la cual tiene
muy poca o ninguna BHE.
d) Constricción Pupilar
Miosis por estimulación parasimpática por parte de los opioides, que contrae el esfínter del iris. La Miosis,
con pupilas simétricas es el signo patognomónico de la intoxicación por opioides
e) Rigidez Del Tronco
Por la estimulación de los receptores de opioides ubicados a nivel de los GANGLIOS DE LA BASE
f) Hipotermia
Se debe a la inhibición del centro termorregulador a nivel del hipotálamo.
g) Convulsiones
Por una parte se debe al bloqueo de los canales de calcio a nivel pre sináptico, lo que afecta la
liberación de algunos neurotransmisores dentro de ellos el GABA. De manera, que si NO se libera
GABA, eso podría desencadenar focos epilépticos.
58
Por otra parte, existen algunos opioides que cuando se metabolizan a nivel del hígado, producen
metabolitos que son pro-convulsivantes, que pueden generar convulsiones. Ej: el TRAMADOL o
meperidina, que cuando se metaboliza genera metabolitos pro-convulsivantes.
4.4) Acción neuroendocrina
Aumenta Prolactina Y GH (hormona de crecimiento)
Disminuye FSH, LH Y ACTH (porque disminuye los factores hipotalámicos productores de estas
hormonas)
Los opioides median pura neurotransmisión inhibitoria.
4.5) Efectos Periféricos
a) Acciones Gastrointestinales
Disminución de la actividad neurógena y de la motilidad gastrointestinal. produce un retardo del
vaciamiento gátrico.
Disminución del paso de electrolitos, hace que pase menos sodio y agua hacia la luz intestinal, lo que
produce estreñimiento (efecto adverso), por lo cual algunos son indicados como antidiarreicos.
Aumento del tono intestinal (de la musculatura lisa, incluso aumenta el tono a nivel de las vías
biliares)
Cierre de esfínteres
b) Acción cardiovascular
Hipotensión (los opioides hace que se produzca liberación de histamina, la cual es vasodilatadora,
tanto a nivel arterial como a nivel venoso, y produce disminución de la pre y la post carga, es decir
inotropismo y cronotropismo negativo
Bradicardia (la bradicardia se debe a la estimulación parasimpática)
Cuando un paciente tiene angina o un infarto, el paciente cursa con dolor precordial, de manera que se
administran analgésicos opioides (más usados Morfina, Meperidina), se usan como analgésicos, y como efecto
adicional, por la liberación de histamina, y la disminución de la pre y la post carga, los opioides tienen la
capacidad de disminuir el trabajo cardiaco, y producen una disminución del consumo miocárdico de oxígeno,
entonces tiene una acción similar al efecto de los nitratos (vasodilatadores), mas no los suple, solo es un
efecto complementario en estos casos. Pero el uso es como analgésico
Pueden producir hipotensión ortoestatica y conllevar a un sincope
c) Aparato urinario
Retención Urinaria: por 3 razones
Disminuyen el reflejo de micción
Aumentan la capacidad de la vejiga
Cierran el esfínter
En estos casos la solución es colocar una sonda vesical.
59
d) Útero
Relajación de la musculatura lisa uterina. La única forma de usar opioides en embarazos, es después de la
salida del feto, porque son depresores del SNC
e) Piel
Enrojecimiento de la piel, por la liberación de histamina y la vasodilatación periférica y prurito.
f) Sistema Inmune
Son depresores del sistema inmune, aparentemente mediado por dos cosas:
Por acciones en el sistema nervioso simpático
Por acciones sobre algunas hormonas
5) Farmacocinética
Se absorben con facilidad por vía oral, y también se
dispone de supositorios. Los más lipófilos se absorben a
través de las mucosas nasal y bucal (sublingual). Las vías
más utilizadas son la endovenosa, subcutánea y
intramuscular. Se metabolizan a nivel hepático y se
eliminan por vía renal.
Administración: oral, parenteral (iv; im; sc),
intratecal (teca del canal espinal.)
Efecto del primer paso hepático
Biodisponibilidad 15-64% (por via oral primer
paso)
Distribución amplia
Metabolismo hepático (oxidación + glucuronización)
Metabolito activo: morfina 6-glucurónido y morfina 3- glucurónido.
Pasan por procesos de desmetilación, sulfatación, y metilación, la principal modificación es la glucorinacion
Excreción en forma intacta y como metabolitos.
El paciente tiene un dolor muy intenso, o un dolor que ya usted ha medicado, pero se mantiene la intensidad,
o incrementa, se debe usar la vía parenteral o sublingual.
En caso que el dolor no cede con opioides, existen otras alternativas; combinando fármacos (AINES, y
depresores del SNC como algunos anticonvulsivantes, que pueden potenciar el efecto analgésico), en dolores
como una neuritis intercostal u otras mayores, generalmente manejado por especialistas en el dolor.
Teniendo en cuentan al combinar los fármacos, los efectos adversos, y que si son depresores del SNC hay
que monitorear al paciente, para que no tenga una depresión respiratoria importante que pueda llevarlo a
la muerte.
Morfina VO (no existente en vzla),
IM, SC, EV
Meperidina VO, IM
Metadona VO, IM
Fentanilo EV
Oxicodona VO
Tramadol VO
Codeina VO
Buprenorfina SL (sublingual)
Pentazocina VO, IM
60
Biotransformación De La Heroína:
De una vida media de minutos, pasan a ser horas a expensas de la biotransformación del mismo fármaco.
I. Heroína: vida media= 3-7 min
II. Al metabolizarse a nivel hepático se convierte en 6-monoacetilmorfina= 40 min y ese metabolito a su
vez, se metaboliza a morfina
III. Y la morfina es capaz de convertirse en conjugados: morfina-6-glucuronidos, morfina-3-glucuronidos,
etc.
La 6-MAM y la morfina son la causa de las acciones farmacológicas de la heroína.
6) Intoxicación
Intoxicación Aguda: Se produce por sobredosis clínica, accidentalmente en adictos, o por intento de suicidios.
Sobredosis (triada clasica):
Pupilas Puntiformes Y Simétricas: la miosis es el signo patognomónico de
la intoxicación por opioides
Depresión Respiratoria: si el paciente llega con dificultad respiratoria, con
disminución de la frecuencia respiratoria, que orienta a que hay un
compromiso del centro respiratorio.
Coma
Hay otros depresores del SNC que pueden producir estos sintomas y generar confusión, pero cuando se tiene
la sospecha que se trata de una intoxicación por opioides, se debe indicar naloxona, en el caso de que no sea
por opioides, las consecuencias son menores; pero si se trata de una intoxiación por opioides, el efecto de la
naloxona es rápido y puede revertir los sintomas rapidamente, y evitar la muerte del paciente.
6.1) Diagnóstico
Evaluar la triada característica
Buscar sitios de punción venosa (por si se trata de un paciente adicto)
Búsqueda analítica de drogas
Laboratorio Clínico
Reversión de signos y síntomas con NALOXONA
6.2) Tratamiento
Naloxona (0,4-0,8 mg) ev; (hasta 10 mg)
Antagonistas Opioides: En la clínica se utilizan fundamentalmente para suprimir los efectos tóxicos de los
agonistas opioides, con dos aplicaciones principales:
la reversión inmediata de la depresión del SNC provocada por fármacos opioides, especialmente la
depresión del centro respiratorio (por su gravedad inmediata) y la hipotensión,
la prevención de los efectos subjetivos de los opioides, en personas con dependencia de éstos que han
decidido someterse a tratamiento de deshabituación.
61
7) Tolerancia
Pérdida de la eficacia del medicamento con el tiempo y se requiere incrementar las dosis para obtener el
mismo efecto. Se produce una disminución de la duración de la acción o de la intensidad de la respuesta.
Esta puede observarse en cualquiera de los receptores.
Puede ocurrir que el efecto sea menor, o que se necesite mas dosis para obtener el mismo efecto.
Grado De Tolerancia De Los Opioides
ALTO MODERADO MÍNIMO O NULO
Analgesia Bradicardia Miosis
Euforia, disforia Estreñimiento
Embotamiento mental Convulsiones
Sedación Acciones de los antagonistas
Inhibición respiratoria
Antidiarreico
Nauseas, vómitos
Supresión de la tos
8) Dependencia Y Adicción
Dependencia: Cambios complejos de la homeostasia de un organismo que genera una alteración de
dicho equilibrio si se suspende el fármaco. Esta suspensión repentina origina un SINDROME DE
ABSTINENCIA, que se caracteriza por intensa sintomatología central o autonómica.
Adicción: Comportamiento que se caracteriza por el consumo compulsivo de un fármaco e implicación
abrumadora en su obtención y consumo.
Síndrome de abstinencia (el paciente con una sintomatología contraria cuando hay supresión brusca del
fármaco)
Hiperactividad en estructuras previamente inhibidas:
Sintomatología central y vegetativa: irritabilidad, midriasis, fiebre, sudoración, piloerección, nauseas,
insomnio, inquietud, ansiedad. Similar a paciente atropinizado.
En el caso de un paciente con dependencia y adicción a la Heroína en rehabilitación, se suprime la Heroína
y se le administra al paciente Metadona como fármaco de deshabituación, la metadona es un opioides menos
potente y con una vida media más larga (36 hrs), de esta manera se van atenuar los síntomas para minimizar
los efectos del síndrome de abstinencia a la heroína.
Se cambia un opioide por otro, pero NO es que se mantendrá la administración de metadona, sino que como
la metadona tiene una vida media más larga, eso hace que se pueda ir retirando paulatinamente la
metadona, y el paciente tendrá síntomas del síndrome de abstinencia pero más leves, menos bruscos e
intensos, que si se suprime la heroína de un momento a otro, sin la metadona.
Además de tratar todas las complicaciones del paciente en ese momento.
62
9) Indicaciones
Analgesia: (en dolor de intensidad moderada a fuerte). Dolor postoperatorio, post parto, por
traumatismo, cólicos renal y biliar, por infarto del miocardio o angor, dolores crónicos por neoplasias.
En la actualidad existen algunas presentaciones como las bombas de infusión portátiles, que vienen
con una dosis especifica pre cargadas para ser administrados por el mismo paciente; usados
generalmente por pacientes con cáncer o con dolores muy intensos.
Anestesia: inducir la anestesia. (fentanilo), el efecto dura muy poco para ser usado como anestésico.
Antitusígeno
Antidiarreico: difenoxilato y loperamida
Regular ritmo respiratorio para adaptarlo al ventilador mecánico
Reversión inmediata de la depresión del SNC provocada por opioides, naloxona
Preveción de efectos subjetivos de los oipioides en personas en personas dependientes que se estan
sometiendo a deshabituación, metadona
10) Características De Los Opioides
OPIOIDE UTILIDAD VENTAJAS DESVENTAJAS OTROS
HEROÍNA
μ Y Κ No se usa
Muy adictiva,
euforizante Droga de abuso
CODEÍNA
μ
Antitusígeno,
analgésico
Poca depresión del
SNC, no produce
dependencia
Menos potente que
morfina.
Produce
estreñimiento,
nauseas,
vómitos y
mareos.
MEPERIDINA
μ Analgésico
Produce menos
miosis y es muy
potente
Dependencia,
depresión
respiratoria,
cardiotoxicidad y
neurotoxicidad
Efectos
anticolinérgicos
DIFENOXILATO
LOPERAMINA
μ Antidiarreico
METADONA
μ Y δ
Analgésico,
Tratamiento para
consumidores de
heroína
FENTANILO
μ Y δ
Inductor de la
anestesia,
analgesia.
Muy potente, alto
índice terapéutico,
poca
cardiotoxicidad.
Efecto poco
duradero
63
SULFENTANILO
μ Y δ
Anestesia,
analgesia Muy potente
ALFENTANILO
REMIFENTANILO
μ Y δ
Anestesia,
analgesia
TRAMADOL
μ > Κ Y δ
Analgesia
moderada
Poca adicción, poca
depresión
respiratoria,
retención urinaria
o estreñimiento.
Convulsiones.
Actividad
adrenérgica y
serotonérgica.
PENTAZOCINA
Κ, PARCIAL μ Analgesia
Poca tendencia al
abuso porque
produce efectos
disfóricos, poca
depresión
respiratoria y
efectos
gastrointestinales.
Poco potente,
efectos disfóricos,
estimulación
cardiovascular,
agranulocitosis.
BUTORFANOL
NALBUFINA
AGONISTA PARCIAL
μ Y ANTAGONISTA Κ
Analgesia Mayor potencia
BUPRENORFINA
AGONISTA PARCIAL
μ Y ANTAGONISTA Κ Analgesia
Muy potente,
analgesia
duradera, poca
adicción, depresión
respiratoria y
efecto
cardiovascular
NALOXONA
NALTREXONA
ANTAGONISTA μ
> δ > Κ
Tratamiento de la
intoxicación por
opioides.
Bloquean a los
opioides exógenos y
endógenos.
Incrementan las
enzimas hepáticas,
importantes efectos
cardiovasculares.
*ZALDIAR: Combina codeína (OPIOIDES) con acetaminofen (AINES). Única presentación que queda en el
mercado. Existían otras como tramadol con acetaminofen y tramadol con diclofenac, pero ya están fuera
del mercado.
Para inducir anestesia generalfentanilo, sulfentanilo, alfentanilo, remifentanilo, lo hacen de manera
rápida porque son muy liposolubles, pero así como entran salen del snc ya que todas las condiciones que
rigen el paso de drogas a través de membranas, rigen su salida y cede el efecto, por lo tanto inducen anestesia
general en segundos, pero no la mantienen, su efecto es rápido.
64
11) Escalas De Valoración Del Dolor
Metodos verbales unidimensionales:
Escalas verbales: leve, moderado, intenso, muy intenso.
Escalas numéricas: 0 (ausencia de dolor)- 10 (dolor mas insoportable que se pueda imaginar)
Escala visual analógica (EVA): línea vertical u horizontal calibrada entre 0 y 10. Método más
empleado.
Metodos verbales multidimensionales: test de Lattinen, cuestionario del dolor de Mc Gill
Métodos conductuales: valoración de conductas indicadoras de la experiencia dolorosa.
Métodos fisiológicos: potenciales evocados, electromiografía, niveles hormonales.
Se interroga al paciente sobre la intensidad del dolor:
Dolor Leve, se le puede indicar acetaminofen, por ejemplo;
Moderada Intensidad, se piensa en un AINES más potente;
Modera A Fuerte Intensidad, se piensa en KETOROLAC o KETOPROFENO, en combinaciones con
los opioides (opioides y ANIES) o la administración de oipioides (tramadol, por ejemplo);
Dolor que no mejora sino que se hace más fuerte, se debe ir cambiando el tratamiento.
12) Tratamiento Del Dolor
Programa escalonado.
(Ejemplo de coadyuvante: la Gabapentina, el cual es un fármaco anticonvulsivante)
65
TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO: La parte farmacológica + la parte afectiva (atención a la familia,
soporte emocional, comunicación)
66
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 5 Fármacos Relajantes Del Músculo Esquelético; Dra. Lorena Duarte
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Espasticidad: es la consecuencia de alteraciones como la esclerosis múltiple, ECV (embolias y
hemorragias), parálisis cerebrales o lesiones traumáticas del cerebro o de la medula espinal; La
espasticidad es un trastorno motor del sistema nervioso en el que algunos músculos se mantienen
permanentemente contraídos
El elemento clínico que se encuentra casi siempre en estas alteraciones es la hiperexcitabilidad de los
llamados reflejos de estiramiento tónicos.
Espasmo muscular: aumento involuntario de la tensión muscular, que resulta de alteración de tipo
inflamtorio local del musculo esquelético.
Analgesia: Ausencia de dolor.
1.1) Transmisión Neuromuscular
La transmisión neuromuscular es una de las generadoras de la contracción muscular.
La unión neuromuscular está constituida por:
la terminal nerviosa de una neurona motora (terminal sináptica), de la moto neurona inferior cuyos
cuerpos están en la médula espinal, que está contactando.
una zona de una fibra muscular, que se llama placa motora.
entre ellas hay un espacio que se llama hendidura sináptica.
En la unión neuromuscular para que se genera la contracción, debe haber un estímulo lo suficientemente
potente como para despolarizar la membrana de esta terminal nerviosa, cuando la membrana se despolariza
ocurre la entrada de calcio a esa terminal, el calcio va a hacer que las vesículas que contienen acetilcolina,
se puedan liberar a la hendidura sináptica.
Cuando el calcio entra, las vesículas se mueven hacia la membrana, se fusionan con ella y se libera a la
hendidura.
La acetilcolina antes de ingresar a la vesícula, se sintetiza a partir de acetato y colina, su síntesis es un
punto importante, saber que las vesículas deben permitir la entrada de acetilcolina, ellas deben contener
acetilcolina, para que luego cuando entre el calcio a la neurona, el mismo permita fusionar la vesícula con
la membrana presinaptica y por exocitosis verter ese contenido a la hendidura, con la finalidad de que la
acetilcolina sea capaz de unirse a los receptores nicotínicos.
El receptor nicotínico está formado por cinco subunidades (α β δ).
Cuando la acetilcolina se une al receptor nicotínico la membrana o la porción de la fibra muscular (placa
motora) se despolariza, cuando ese potencial de acción llega a tal magnitud, se propaga por toda la fibra
muscular, eso hace que el receptor nicotínico de acetilcolina, en un milisegundo se abra (recordar que es un
67
canal) y permita la entrada de sodio y calcio, a su vez, los
túbulos T permiten que el potencial se lleve al sarcomero, luego
el calcio sale del retículo sarcoplásmico, y ese calcio es el que
hará que la actina y la miosina interactúen y se dé la
contracción.
Eso pasa en los músculos al realizar cualquier movimiento.
Esta es la forma en que se genera contracción muscular a nivel
periférico.
Los fármacos actuarán en algún punto de estos pasos
importantes de la neurotransmisión.
La acción de la acetilcolina es terminada por la acetilcolinesterasa.
1.2) Arco Reflejo
Otro punto desde donde se genera contracción muscular es el acto reflejo.
Cuando colocamos el dedo en la llama de una vela, por ejemplo, tenemos una contracción involuntaria, y
está mediada por un arco reflejo, que inicia por una fibra sensitiva (que permite que se sienta el dolor), ese
estimulo viaja hacia la medula espinal y puede conectarse directamente con una neurona motora, o con otras
interneuronas, luego se regresa esa información por una rama motora que va a parar a un músculo (fibras
musculares), y se genera la contracción.
Existen fármacos que interfieren en la transmisión neuromuscular e interfieren en el arco reflejo. Hay
patologías (ACV, parálisis cerebral, traumatismo craneoencefálico) donde el arco reflejo se ve afectado (en
el aspecto en que hay una exageración de su respuesta), se altera el arco reflejo y se evidencia un deterioro
en la calidad de vida del paciente, porque constantemente realizan contracciones involuntarias, y no pueden
moverse, se les anquilosan las articulaciones. Hay fármacos que actuarán para aliviar esto, los fármacos
anti espásticos o espasmolíticos.
Los otros espasmos que se presentan, menos graves, son los que pueden producirse cuando hacemos algún
ejercicio sin calentamiento previo, al bajar unas escaleras y torcernos el pie, cuando nos golpeamos y se
produce una contractura localizada por ejemplo, y existen otros tipos de fármacos para eso.
1.3) División de los relajantes musculares
Por ello, se dividen desde el punto de vista práctico en relajantes musculares de acción central, que tienen
que ver con el arco reflejo; y relajantes musculares de acción periférica, que tienen que ver con la unión
neuromuscular.
68
Los relajantes del musculo esquelético de acción periférica, actúan en los diferentes sitios de la
neurotransmisión; están los facilitadores (no relevantes en la clase) y los inhibidores que son los que
vamos a estudiar, porque si estamos hablando de patologías que producen contracturas necesitamos
inhibirlas.
Los de acción central, suelen llamarse espasmolíticos, o anti espásticos en ciertas literaturas, debido
a que ese término encaja mejor en el efecto que produce. Hay que recordar que la espasticidad es
patológica cuando es producto de algunas alteraciones del SNC o de la medula espinal; pero en cambio
los espasmos son patológicos siempre, solo que son localizados y se pueden revertir fácilmente, con
fisioterapia, reposo y analgesia. La espasticidad NO.
2) Fármacos de acción periférica
2.1) Modificaciones Farmacológicas De La Transmisión Neuromuscular
Los Fármacos inhibidores bloquean la transmisión neuromuscular de cuatro formas:
I. Por interferencia de la síntesis de acetilcolina inhibe la captación de la colina
Hay que recordar que la acetilcolina se forma de la unión del acetato con la colina; una de las forma es inhibir
la captación de colina y así no hay acetilcolina. Esto lo hace:
Hemicolonio
Trietilcolina
El hemicolonio y la trietilcolina, no se utilizan desde el punto de vista terapéutico, sino desde el punto de
vista experimental.
II. Por inhibición de la liberación de la acetilcolina.
Esta se puede inhibir principalmente por: un aumento del Mg extracelular, estreptomicina, neomicina.
El magnesio, es el antagonista del calcio, si no hay calcio, no se libera la acetilcolina, porque el calcio es el
que lleva la vesícula a la membrana para que se libere.
Los antibióticos como los aminoglucósidos (Estreptomicina y Neomicina), también disminuye esa
disponibilidad del calcio, y al no haber calcio, no se genera la liberación de acetilcolina, y no habrá
entonces contracción.
El Vesamicol (NO tiene uso terapéutico), es un fármaco que interfiere en la incorporación de la
acetilcolina sintetizada a las vesículas, de forma que ésta no se encuentra disponible para la
liberación.
Diversas toxinas, como las botulínicas del bacilo anaerobio Clostridium botulinum (toxina botulinica),
la β-bungarotoxina de algunos ofidios o la tetánica de Clostridium tetani (toxina tetánica), se fijan a
las terminaciones nerviosas y, en concentraciones extremadamente pequeñas, son capaces de inhibir
la liberación de acetilcolina. (Se fijan a la vesícula de acetilcolina y la envuelven, le hacen como un
bloqueo, que impide su salida y por ende la acetilcolina se queda allí, y no hay contracción)
69
III. Por interferencia de la acción postsináptica de la acetilcolina (reales bloqueantes, que la cátedra los
saco del contenido, debido a su escaso uso por el médico general). Estos son los verdaderos
bloqueantes neuromusculares, relajantes del músculo esquelético.
Existen bloqueantes despolarizantes y no despolarizantes, cada grupo con un mecanismo de acción diferente.
IV. Desacoplamiento de la excitación y la contracción muscular. (Si la Actina y miosina no se acoplan,
no hay contracción). De esta forma actúa el Dantroleno inhibe la liberación de calcio, del retículo
sarcoplásmico y, si no sale calcio del retículo sarcoplásmico, no hay unión actina-miosina, no hay
contracción.
Estos son los 4 mecanismos por los cuales se puede modificar la contracción muscular o la transmisión
neuromuscular.
Desde el punto de vista terapéutico los que más se utilizan son los bloqueantes neuromusculares, la toxina
botulínica y el dantroleno.
Hace algún tiempo, existia un relajante muscular de acción despolarizante (Succinilcolina) en una
presentación idéntica a la de una hidrocortisona.
Cuando por equivocación, se confunde, y es administrado erróneamente, el resultado de la acción del
relajante muscular, es que paraliza todos los músculos del cuerpo, entre ellos el diafragma, y al diafragma
no moverse, no hay respiración. En este caso la persona estaría paralizada pero está consciente. Por otra
parte si se administran juntos erróneamente para sedación, un sedante con un relajante muscular no
despolarizante; baja la saturación de oxigeno, el tórax estará inmóvil, y se van a desarrollar complicaciones
que ponen en riesgo la vida del paciente.
2.2) Bloqueantes Neuromusculares
Obedecen todos al 3 mecanismo de acción impidiendo que la acetilcolina haga su efecto.
Los más utilizados:
Succinilcolina
Rocuronio
Vecuronio
Pancuronio
Atracurio
Cisatracurio
Son relajantes musculares que paralizan completamente cualquier musculo. Se calculan por mg/kg de peso.
Pueden matar.
a) Mecanismo De Acción
Agonistas O Despolarizantes actúan como la acetilcolina, pero como ellos no pueden ser degradados
tan rápidamente como la acetilcolina, producen una especie de despolarización prolongada y el efecto
de relajación es corto pero sirven para entubar al paciente, pues hay pacientes que aunque tengan
70
perdida de la consciencia no se pueden entubar sin relajación muscular. El ejemplo es la
Succinilcolina único usado en clínico.
Antagonistas Competitivos o No Despolarizantes, ellos se unen al receptor nicotínico y no dejan que
la acetilcolina se una allí, de tal forma que NO hay contracción, y viene la parálisis flácida, estos de
dividen en benziquinolinas (rocuronio, vecuronio, pancuronio, atracurio, cisatracurio).
La parálisis causadas por los relajantes NO despolarizantes puede ser revertida con Anticolinesterásicos
(como la Fisostigmina, Neostigmina), que al administrarse hace que la acetilcolina sea degradada lo menos
posible, lo que aumenta la concentración de acetilcolina, esta compite con el relajante no despolarizante, lo
desplaza, ocupa su receptor y vuelve la contracción. Eso es lo que se hace al finalizar una anestesia general.
Siempre con atropina para evitar efectos bradicardizantes.
El bloqueo neuromuscular causado por dichos compuestos, se revierte tras el aumento de acetilcolina en la
placa motriz, ya sea por la adición directa de ésta o, indirectamente, por la administración de
anticolinesterásicos. Todo ello sugiere un antagonismo de tipo competitivo.
b) Usos Terapéuticos
1. Anestesia General
2. Adecuación De La Ventilación Mecánica
3. Intubación Orotraqueal
Los otros dos fármacos, son la toxina botulínica (BTx) y el Dantroleno, actúan a NIVEL PERIFÉRICO pero
se utilizan como antiespásticos.
No son fármacos de acción central, pero son antiespásticos
2.3) Toxina Botulínica (BTX)
Se consigue cultivando el C. botulinum
Compuesto orgánico más tóxico conocido.
“Se dice que 100mg de toxina botulínica distribuidos equitativamente son capaces de eliminar a toda la
humanidad”. En medicina a dosis mínima tiene usos bien sustanciosos, y se ha mejorado la calidad de vida
de pacientes en gran estado de espasticidad, mejorando su movilidad, como en el caso de los niños con
parálisis cerebral, están anquilosados casi totalmente, y si no se les aplica un tratamiento antiespástico,
terminan por quedarse de esa forma, dificultando su movilidad y la realización de las tareas cotidianas.
Existen ocho serotipos. La tipo A es la más comercializada (BTxA) comercializada en Venezuela,
la tipo A.
a) Mecanismo De Acción
Se une de forma irreversible a la Sinaptobrevina, una proteína de la membrana, presente en la superficie
de las vesículas de Acetilcolina, impidiendo su liberación. (Mediante el 2do mecanismo: inhibición de la
liberación de la acetilcolina.)
71
No está descrita la dosis por kg de peso, no está descrita cuantas unidades van
a infiltrarse para tratar un espasmo. Cuando el paciente esta espástico, tiene
varios músculos contraídos, de manera que se va inyectando desde las dosis
más bajas, y de acuerdo a la respuesta se va aumentando. Cada indicación de
toxina botulínica, tiene su manejo específico, como médicos generales no se va
a utilizar, es de uso especializado.
Produce parálisis flácida del músculo esquelético. (a dosis mínimas);
puede llegar alcanzar el efecto de relajantes musculares despolarizante
o no depolarizante; pero su vía de administración es distinta, ella no
pasa a la sangre a menos que la inyecten accidentalmente intravenoso
(homicidios).
Su acción dura de varias semanas a 3-4meses (Vía IM o SC). De acuerdo
a la dosis y sensibilidad de cada musculo.
b) Usos Terapéuticos
Distonias
Blefarospasmo
Espasmo hemifacial
Estrabismo: uno de sus principales usos, ya que con una inyección de TBX, se pudiese corregir el
estrabismo.
Trismo facial
Torticolis
Hiperhidrosis
Parálisis espástica: ya que la infiltración intramuscular, de los músculos hipertónicos, permite que
la rigidez musucular disminuya lo que permite que el paciente pueda cumplir sus funciones.
Lumbalgia Crónica
Distonía laríngea
Pie equino
Acalasia
Arrugas (fines estéticos)
c) Interacciones
Potencian la acción de la toxina
Aminoglucósidos
Bloqueantes Neuromusculares
d) Contraindicaciones
Miastenia grave
Esclerosis lateral amiotrófica
Sindrome de Eaton-Lambert
En el embarazo y la lactancia, no estudios para saber si es adecuado o no su uso; por lo tanto, no se
utiliza.
72
Durante el tratamiento con aminoglucósidos
Penicilinas
Polimixinas
Relajantes musculares
Durante procesos inflamatorios e infecciosos
e) Efectos Adversos
Locales propios de la infiltración.
Hematoma
Edema
Dolor
Eritema
Atrofia muscular
Reacciones de hipersensibilidad
2.4) Dantroleno
(No disponible en Venezuela)
Mecanismo De Acción: Interfiere en el acoplamiento excitación-contracción, disminuyendo la salida del calcio
desde el retículo sarcoplasmico, impidiendo así la activación de la troponina.
FARMACOCINÉTICA USOS TERAPEUTICOS EFECTOS ADVERSOS
Solo se absorbe una
tercera parte de una
dosis oral
Vida media: 8 horas;
algunas literaturas
dicen 9 horas, más que
todo a expensas de sus
metabolitos.
Se metaboliza en su
mayor parte a nivel
hepático
Excreción Renal.
Hipertermia maligna
(indicación principal): e/v
rara enfermedad asociada
con la anestesia. Cuando
hay casos de hipertermia
malignaDANTROLENO
.
Espasticidad asociada a
lesiones de la médula
espinal
Accidente cerebro vascular
Esclerosis Múltiple
Parálisis Cerebral
Debilidad Muscular
generalizada
Somnolencia
Toxicidad Hepática
73
3) Fármacos con acción a nivel central (Fármacos Espasmolíticos)
3.1) Diazepan
(es una benzodiacepina, existe en Venezuela)
a) Mecanismo De Acción
Agonista GABA. Su acción para reducir la espasticidad es mediada por receptores (GABA) A, a nivel espinal
b) Farmacocinética
Vía de administración: Oral, IV, IM; son las principales, pero también hay otras vías para otros usos,
pero para este uso, indicada por las vías mencionadas.
Alta liposolubilidad. Penetra la BHE
Biotransformación Hepática y Eliminación Renal: es por ello, que en pacientes con alteración de la
función hepática o de la función renal, con la administración de estos fármacos su efecto se puede ver
magnificado, por acumulación.
c) Uso Terapeutico
Espasmo Muscular De Cualquier Origen (tanto los derivados de diversas patologías, como los espasmos
producidos por el estrés diario, se puede utilizar el diazepan)
d) Efectos Adversos
Somnolencia (aunque a la dosis que se utiliza como antiespástico, NO debería causar la somnolencia
que causa cuando se utiliza como sedante, pero la sensibilidad individual a la benzodiacepinas es
muy variada, un paciente puede recibir 1mg de diazepan vía intravenosa y puede caer dormido
completamente, y provocar una depresión respiratoria; mientras que otro individuo pueden luego de
administrársele dos ampollas (cada ampolla contiene 10mg) de diazepan intravenoso, y permanecer
despierto, sin llegar a extremos letales.
Depresión Respiratoria y depresión cardiovascular, a consecuencia de la depresión del SNC
3.2) Baclofeno
(Existe en Venezuela, pero actualmente difícil de encontrar)
a) Mecanismo De Acción
Actúa sobre receptores GABA B, a nivel espinal, de la sustancia gris.
Reduce la liberación de glutamato y aspartato a nivel presináptico. Si inhibe la liberación, la vía
excitatoria queda bloqueada.
Posiblemente inhibe la liberación de sustancia P, por eso se le describe un efecto analgésico, porque
el paciente espástico también tiene dolor.
Lioresal R
74
b) Farmacocinética
Causa menos sedación que el DIAZEPAN
Puede ser administrado por vía oral o intratecal (subdural, subaracnoidea). Se utiliza esta última
vía, cuando por vía oral, llegan a requerir una dosis tan alta, que a pesar de lo alta no les proporciona
una mejoría suficiente. Las dosis que se administran vía intratecal son mínimas, con menos efectos
adversos, lo único desventajoso, es que por vía oral es más inmediato; en cambio, por vía intratecal
debe ir a un procedimiento expansivo donde se le coloca un catéter en ese espacio y afuera tiene un
dispositivo que es una bomba, lo cual genera mucha mejoría pero es más complejo.
Su absorción es rápida y completa por vía oral.
Puede desarrollar tolerancia, lo cual lleva a que se aumente la dosis, y con eso los efectos terapéuticos
no mejoran y los efectos adversos se incrementan.
Vida media: 3-4 HORAS
Excreción renal: 70-80% en forma inalterada
c) Efectos Adversos
Mareos
Nauseas
Vómitos
Somnolencia
Confusión
Hipotonía
Depresión respiratoria
Reacciones alérgicas cutáneas
Cefaleas
Tinnitus
Parestesias
Alteraciones Visuales
Coma
d) Usos Terapéuticos
Espasticidad que acompaña a la esclerosis múltiple
Mielopatias de cualquier etiología
Espasticidad de origen cerebral, aunque en este caso es menos eficaz.
3.3) Tizanidina
(existe en Venezuela). Una de los nombres comerciales: SIRDALUD y Flexitine (utilizado mucho por
neurólogos y neurocirujanos para pacientes que tienen hernias cervicales, lumbares). Es un análogo de la
CLONIDINA.
a) Mecanismo De Acción
Agonista α2 central (los agonistas α2 central tienen ese efecto de causar sedación y relajación). Inhibe la
transmisión nociceptiva a nivel de la médula espinal.
75
b) Farmacocinética
Eficacia comparable con
Diazepan, Baclofeno y
Dantrofeno
Rápida absorción por vía
oral
Metabolismo de primer
paso
Se metaboliza a nivel
hepático
Sus metabolitos parecen
ser inactivos
Se elimina por vía renal
c) Efectos Adversos
Somnolencia
Mareo
Hipotensión
Bradicardia
Boca seca (cuando se
administra clonidina, en
pacientes embarazas que
serán sometidas a cesárea,
el efecto no es por falta de
líquido sino por efecto del
fármaco)
Alucinaciones
Nauseas
Trastornos
gastrointestinales
Astenia
Insuficiencia Hepática
d) Usos Terapéuticos
Espasmos musculares
dolorosos
Espasticidad por
trastornos neurológicos
Ecv
3.3) Otros Fármacos Espasmolíticos
Gabapentina*
Pregabalina*
Progabida: Agonista GABA
Glicina: Aminoácido inhibitorio
Idrocilamida: Inhibidor de la transmisión glutaminérgica. USO Esclerosis lateral amiotrófica
Riluzol*(una sola marca comercial en Vzla: Rilutek)
*En negrita los fármacos con los que contamos en Venezuela*
La GABAPENTINA y LA PREGABALINA son anticonvulsivantes
La IDROCILAMIDA y el RILUZOL, actúan por el mismo mecanismo, inhiben la transmisión
glutamérgica, se bloquea la vía excitatoria y predomina la inhibitoria, pero se utiliza más que todo
en la espasticidad causada en la esclerosis lateral amiotrófica.
3.4) Espasmolíticos (Espasmos musculares localizados agudos)
Sirven para la contractura en el ejercicio, para el golpe, el esguince, o el dolor de hernia discal o lumbar, o
dolor postoperatorio de la cirugía de columna. Estos son realmente los fármacos que como médico generales,
se manejaran.
Ciclobenzaprina (dorixina flex)
Carisoprodol (praxona)
76
Orfenadrina (norflex)
Clorfenesina
Clorsoxasona
Metaxalona
Metocarbamol
Uso terapeutico espasmo muscular agudo causado por traumatismo localizado o por contractura muscular
Actúan principalmente a nivel del TALLO CEREBRAL.
Ciclobenzaprina (Fármaco Prototipo)
Ciclobenzaprina
Análogo estructural de los antidepresivos tricíclicos
Efecto antimuscarínico
UPP >90%. (Si se trata de un paciente hiperproteinemico hay que tener cuidado con la dosis.)
VIDA MEDIA PLASMÁTICA: 1-3 HORAS
Metabolismo Hepático y Eliminación Renal: por lo que hay que tener cuidado en pacientes con
alteración en la función hepática o renal.
Efectos Adversos De La Ciclobenzaprina: muy relacionados con los efectos de los antidepresivos
tricíclicos
Somnolencia, Nauseas, Vómitos, Estreñimiento, Alteraciones Hemodinámicas: Taquicardia,
Arritmias. Cefalea, Ansiedad, Confusión, Alucinaciones, Parestesias, Temblores, Visión borrosa,
Tinnitus, Urticaria, Disfunción Hepática, Retención Urinaria.
Interacciones: ALCOHOL, BARBITÚRICOS, y cualquier depresor del SNC.
3.5) Tiocolchicosido
Unión selectiva a los receptores GABA.
Acción relajante
Es un derivado sulfurado de la colchicina que tiene actividad relajante sobre el musculoesquelético por un
mecanismo que involucra la depresión de los centros nerviosos centrales del tono muscular. Puede
administrarse por vía oral o inyectable. Tras la administración oral se absorbe rápidamente, alcanzando el
pico de concentración plasmática entre 30 y 60 minutos. El 98% de la droga circulante se encuentra unida a
proteínas. El tiempo requerido para observar su acción es de 1,5 a 2 horas, pero, su efecto se prolonga durante
24 horas, lo que permite el tratamiento con una única toma diaria. El tiocolchicósido se elimina mayormente
por las heces y en menor grado por la orina.
A finales del pasado año, la EMA 8agencia europea de medicamentos) recomendó restringir el uso de
tiocolchicósido por vía sistémica tras revisar la seguridad del medicamento, a instancias de la agencia
italiana que advirtió sobre el potencial riesgo de genotoxicidad.
77
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 6 Benzodiacepinas y Barbitúricos; Dra. Lorena Duarte
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Estos fármacos se encuentran incluidos en el grupo de los hipnóticos y sedantes, pero que al mismo tiempo
pueden ser utilizados como anticonvulsivantes, ansiolíticos, y miorrelajantes centrales.
Gran variedad de agentes tiene la capacidad para deprimir la función del SNC, con la consecuente
tranquilidad o somnolencia (sedación). Los sedantes hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera
dependiente de la dosis, con producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia
quirúrgica, coma, y por último, depresión letal de la respiración y regulación cardiovascular.
Con este grupo de fármaco se puede lograr cualquier nivel de conciencia, dependiendo de la dosis que se
administre.
Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación y tranquiliza en general a la persona que lo recibe,
en tanto que un hipnótico produce somnolencia y facilita el inicio y la conservación de un estado de sueño
similar al sueño natural en sus características electroencefalográficas, y a partir del cual se puede despertar
con facilidad al paciente.
Historia
Anteriormente se llevaba al paciente a un estado de ebriedad, la evolución de este grupo de fármacos se dio
de la siguiente manera:
Bromuro
Hidrato de cloral
Barbital
2) Benzodiacepinas
a) Características químicas
El núcleo común es el anillo benzenico + anillo diazepínico.
Todas poseen un radical en posición 7.
En posición 1, algunas incluyen un radical metilo (diazepam, temazepam, flurazepam y oxazepam).
Pueden estar hidroxiladas en posición 3 (oxazepam y lorazepam).
El midazolam a pH menor de 6 es hidrosoluble y su anillo benzodiacepínico se encuentra abierto, pero
al ser administrado a un paciente con pH normal el anillo se cierra y se convierte el liposoluble.
Todas las modificaciones de las benzodiacepinas, se realizan en los radicales 12357
78
b) Acciones farmacológicas
Ansiolítica
Sedación.
Hipnosis.
Efecto anticonvulsivante y antiepiléptica.
Acción miorrelajante, central
En dosis terapéuticas pueden producir hipotensión y reducción del gasto cardíaco, pero solo en pacientes
cardíacos, no en personas sanas.
79
A dosis muy altas pueden deprimir ligeramente el centro respiratorio pero en mucho menor grado que los
barbitúricos.
El midazolam disminuye el volumen ventilatorio y la frecuencia respiratoria.
c) Mecanismo de acción molecular:
La acción molecular de las benzodiacepinas se basa en su interacción con receptores inhibidores activados
de manera directa por GABA.
Estas:
Se fijan de manera específica a sitios estrechamente vinculados con las sinapsis GABA.
Interactúan con un sitio específico (para las benzodiacepinas) localizado en el complejo molecular
GABA-A, como resultado de esta interacción ocurre un cambio conformacional que permite una
mayor influencia del GABA sobre su sitio específico de unión, aumentando la probabilidad de
abertura del canal de Cl (cuando el Cl entra se produce la hiperpolarización de la célula, las deja
como dormidas y de allí se desprende la acción de las benzodiazepinas).
Efecto gabaergico.
Los receptores GABA son proteína que pueden dividirse en dos subtipos principales: GABA-A y GABA-B.
los GABA-A están asociados a canales iónicos y son los que causan la mayor parte de la neurotransmisión
inhibidora en el SNC. Se cree que in vivo, la mayoría de los receptores están compuestos por la combinación
de 2 alfa, 2 beta y 1 gamma.
Las benzodiacepinas actúan en receptores GABA-A,
al unirse a un sitio específico entre la interfase alfa y
gamma.
Estas aumentan solo la frecuencia de abertura del
canal en respuesta al GABA causando el efecto
inhibitorio, razón por la cual son llamadas
GABAérgicas, es decir, son ayudantes del GABA, pero
sin este neurotransmisor no funcionan.
Por el contrario, los barbitúricos actúan en función a
su concentración, porque a dosis bajas prolongan el
tiempo que el canal permanece abierto bajo la acción
del GABA y a dosis altas abren directamente el canal
(sin necesitar la presencia de GABA). Por esto son
tanto GABAérgicos como GABAmiméticos.
d) Características farmacocinéticas
Se absorben bien por vía oral. También se pueden administrar por vía IM, EV y rectal.
Son muy liposolubles y atraviesan bien la BHE.
También son capaces de atravesar la barrera feto-placentaria y excretarse por leche materna.( debe
haber un tiempo estipulado para administrarlo, para así evitar que él bebe nazca deprimido)
80
Al administrarla por vía intramuscular, la mayoría presenta una absorción errática y lenta.( pero en
caso de emergencia se puede usar esta vía)
Se unen en elevada proporción a la albúmina (Diazepam 99% y Alprazolam menos del 70%).
La vida media del Diazepam es de 1 a 2 días, el Clonazepam es de 1 día y el Lorazepam es de 14
horas. Esto depende del modo en que ellas se metabolizan.
Siguen un modelo de distribución bicompartimental pero también pueden hacerlo de forma
tricompartimental, del compartimiento central van hacia compartimientos periféricos (músculo y
grasa) pudiendo llegar a acumularse en el tejido adiposo.
Metabolismo
Estos fármacos no presentan la vía normal de metabolización sino que hay varios grupos que van a producir
metabolitos activos o inactivos, también hay benzodiacepinas que al ser administrados se conjugan con ácido
glocurónico y ya así son eliminados, hay otros que producen metabolitos activos que prologan la acción de
este fármaco (la duración de la acción depende de los metabolitos activos).
Las reacciones metabólicas
principales son inicialmente las
de oxidación por oxidasas
mixtas microsómicas hepáticas
(N-desalquilación e
hidroxilación).
Los productos derivados de esta
primera fase metabólica, así
como directamente aquellas
benzodiacepinas que carecen de
grupos alquilo y que ya están
hidroxiladas, sufren
conjugación con el ácido
glucurónico o con sulfato.
Las vías inactivas generan
metabolitos intermedios
activos, los cuales pueden tener
una vida media de eliminación
mayor que la original; los
derivados conjugados son
inactivos y se excretan por la
vía renal.
De acuerdo con ello, se ha
establecido una división clásica
entre benzodiacepinas de acción
corta, intermedia y prolongada.
Corta: 6h Tiazolam
Intermedia 6-24h
Larga más de 24h
81
(Cuadro de clorazepato y sus metabolitos intermedios en función a la duración de cada uno)
Nota: Los que tienes más metabolitos activos su efecto será mas duradero.
Son importante los nombres de los fármacos de cada grupo.
e) Reacciones adversas
Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con el efecto que se desea conseguir.
Sedación, sedación residual.
Somnolencia.
Ataxia.
82
Disartria.
Incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o de responder verbal o
motóricamente a estímulos que requieren una respuesta rápida.
Alteran la capacidad para conducir vehículos.
Producen amnesia anterógrada, es decir, limitada a hechos que suceden después de la inyección.
Se debe, más que a alteraciones en la percepción, a alteraciones en los procesos de consolidación y
almacenamiento. (beneficioso para los procedimientos quirúrgicos como endoscopia)
En ocasiones pueden producir conducta agresiva y hostil (reacción paradójica), por desinhibición
o un estado inicial de nerviosismo antes que se establezca el efecto ansiolítico o sedante, inclusive
pueden presentarse cuadros psicóticos.
Por vía EV pueden desencadenar hipotensión y depresión respiratoria. (dosis dependiente);
quienes con mayor porporcion prodcen este efecto son los barbitúricos, las benzodiacepinas lo
producen si se administran con otros depresores del SNC.
Es rara la aparición de reacciones dermatológicas, hematológicas o hepáticas.
En casos de intoxicación aguda está indicada la administración de un antagonista, como el
flumazenilo a la dosis de 0,2-4mg.
El paciente con sobredosis, tiene efectos similares a la ebriedad.
f) Tolerancia y dependencia
Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes y en menor proporción a los efectos
hipnóticos y mucho menos que los ansiolíticos, lo que se aprecia mejor cuando se dan dosis altas durante un
tiempo prolongado.
Puede provocar también dependencia psicológica y física, incluso a dosis bajas, con un síndrome de
abstinencia (taquicardia, hipertensión, clínicamente se ve terrible)
Aproximadamente el 35% de los pacientes tratados con benzodiacepinas durante más de 4 semanas
desarrollan dependencia física. (Hay personas que lo usan solo por placer de sentir el efecto de las
benzodiacepinas)
El efecto ansiolítico, desarrolla una tolerancia de manera más lenta que la sedación-
g) Interacciones
Interacciones farmacodinámicas: Potencian
su efecto. (otros depresores del SNC)
Alcohol.
Barbitúricos.
Opiodes.
Antihistamínicos.
Interacciones farmacocinéticas: Las tres
primeras inhiben su metabolismo oxidativo
y las dos últimas inducen el metabolismo del
diazepam.
Cimetidina.
Eritromicina.
Alcohol.
Fenitoina
Fenobarbital.
83
h) Aplicaciones terapéuticas:
Trastornos de ansiedad generalizada.
Insomnio.
Estados de pánico.
Estatus epiléptico (fármaco de primera línea el diazepam).
Eclampsia. (es cuando una embarazada sufre de hipertensión arterial y convulsionan)
Distonías y discinesias.
Espasmos musculares.
Medicación preanestésica e inducción y mantenimiento.
i) Agonistas de receptores de las benzodiacepinas
(estos fármacos causan las mismas acciones que las benzodiazepinas)
Los hipnóticos de esta clase comprenden Zolpidem y Zaleplón. (son para ricos, por lo caro)
Son eficaces para combatir el insomnio que surge para conciliar el sueño.
Tienen eficacia hipnótica sostenida sin que surja insomnio de rebote al interrumpir repentinamente
el medicamento.
Presenta tolerancia y dependencia física, pero en menor medida que las benzodiazepinas
Menos efectos miorrelajantes y anticonvulsivos.
84
Producen insomnio de rebote al suspender el tratamiento.
El zaleplón no tiene más efectos secundarios que el placebo; y produce menor efecto rebote.
El zolpidem a diferencia de las benzodiacepinas tiene poco efecto sobre las etapas del sueño en
personas normales.
Después de suspender el tratamiento, persisten los efectos beneficiosos en el sueño hasta por una
semana.
j) Antagonista de las benzodiacepinas
Flumazenil.
Su absorción por vía oral es buena pero está sometido a un importante primer paso hepático; por lo
que se administra por via E/V.
Su biodisponibilidad es menor al 15%.
Su efecto de revertir el efecto no está determinado por una dosis preestablecida.
Su semivida de eliminación es menor a 1 hora. Por eso el paciente puede volver a caer dormido
nuevamente por tener una semivida menor a la de las benzodiazepinas por eso:
Cuando se administra aun paciente se debe tener en observación.
Usos: Reversión anestésica, intoxicación por benzodiacepinas y para mejorar la sintomatología propia
de la encefalopatía hepática, asociada al uso de BDZ.
Puede desencadenar Sd. De Abstinencia.
k) Intoxicación
La intoxicación por benzodiazepina en pediatría con común, el niño llega como es estado de hipnosis
o en coma, con pupilas mioticas, con depresión respiratoria, solamente con usted administrarle 1cc
de Flumazenil, el niño va a ir moviéndose hasta despetar.
Es por eso que cualquier paciente que llegue en estas condiciones se debe de pensar en intoxicación
por benzodiazepina o barbitúricos porque son los hipnóticos más utilizados.
Paciente inconsciente, con pupilas mioticas.
3) Barbitúricos
Eran muy utilizados como sedantes-hipnóticos; sin embargo, actualmente han sido sustituidos en gran
medida por las benzodiacepinas que son más seguras. Además, los barbitúricos no tienen reversor.
a) Características químicas
Son derivados del ácido barbitúrico (o 2,4,6-trioxohexahidropirimidina).
Carece de actividad depresiva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le
confieren la capacidad sedante-hipnótica.
Los barbitúricos en los que el oxígeno (oxibarbituricos) en C2 está sustituido por azufre se denominan
tiobarbitúricos. Estos son compuestos más liposolubles.
Tiopental, fenobarbital, fentobarbital, secobarbital y metohexital.
85
b) Propiedades farmacológicas
Deprimen de manera reversible la actividad de todos los tejidos excitables.
El SNC es más sensible a sus efectos depresores.
Cuando se administran a dosis terapéuticas los efectos sobre los tejidos excitables periféricos son
débiles.
Pueden producir desde sedación mínima hasta anestesia general (dosis dependiente)
c) Sitios y mecanismos de acción:
Actúan en todo el SNC.
Ejercen efectos en la transmisión sináptica disminuyendo la facilitación e intensificando la inhibición.
Son GABAérgicos y GABAmiméticos (incrementa la conductancia de cloruro inducida por GABA),
deprime las corrientes de calcio activadas por voltaje, aminoran las despolarizaciones producidas por
glutamato (receptores AMPA), inhiben la función de los conductos de sodio y potasio dependientes de
voltaje.
d) Tolerancia
Desde el punto de vista farmacodinámico se desarrolla la tolerancia en un lapso de semanas a meses
Desde el punto de vista farmacocinético alcanza su punto máximo en cuestión de días a una semana.
Surgen con mayor facilidad la tolerancia a los efectos sedantes e hipnóticos que a los
anticonvulsivantes y letales.
Pueden producir dependencia y adicción.
e) Farmacocinética
Se absorben en forma rápida y completa por vía gastrointestinal pero los alimentos retrasan su
absorción.
Tiene una amplia distribución y son capaces de atravesar la BHE.
Al ser administrados alcanzan concentraciones en encéfalo iguales a las concentraciones plasmáticas
al inicio, pero luego va disminuyendo a nivel del encéfalo y plasma para ir a músculo y grasa.
La duración de su acción depende de la redistribución (encéfalo, musculo y grasa)
Tiene un metabolismo hepática y se elimina por vía renal.
Nota: En los casos de intoxicación la hemodiálisis no se utiliza para eliminar el barbitúrico sino para tratar
la complicación de la intoxicación por barbitúricos que sería una insuficiencia renal.
86
g) Efectos farmacológicos:
SNC:
Depresión.
Sedación.
Anestesia.
Coma.
Muerte (depresión
respiratoria que me
lleva a la hipoxemia e
hipercapnia y
finalmente a paro
respiratorio).
Cardiovascular: (estos efectos no
depende de las dosis)
Disminución leve de la presión arterial y
la frecuencia cardíaca. Al aumentar la
dosis la hipotensión se hace mayor y la
frecuencia cardíaca aumenta de manera
refleja.
Arritmias ventriculares cuando se
administran en combinación con
anestésicos.
Digestivo:
Los oxibarbitúricos
disminuyen el tono de la
musculatura lisa y la
amplitud de las
contracciones.
Respiratorio:
Depresión.
Hígado:
Produce inducción enzimática por lo que
aumenta el metabolismo de algunos
fármacos y sustancias endógenas como
hormonas esteroideas, colesterol, sales
biliares y vitamina K y D.
Riñones:
Disminuyen el flujo
sanguíneo renal
dependiente de la dosis.
En la intoxicación aguda
puede observarse incluso
oliguria y anuria.
Nota: de este cuadro solo algunos usos y en especial el del Fenobarbital
87
Intoxicación por barbitúricos:
La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúricos ha disminuido en grado notable en los
últimos años.
La mayor parte de los casos son resultado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación
accidental en niños o en sujetos que consumen droga.
La dosis letal varía según muchos factores, pero es probable que haya intoxicación grave cuando se ha
ingerido de una sola vez una dosis de más de 10 veces la dosis hipnótica completa.
En casos de intoxicación aguda el paciente se encuentra en coma.
El tratamiento de la intoxicación aguda por barbitúricos se basa en medidas aplicables de sostén (vías
aéreas permeables), solo en ocasiones se suele requerir hemodiálisis o hemoperfusión, se debe forzar la
diuresis (con diuréticos de ASA) y alcalinizar la orina para realizar un atrapamiento iónico, se debe
brindar soporte ventilatorio y hemodinámico.
h) Tiopental
h.1) Propiedades físicas:
5-etil-(1-metilbutil)-2-tiobarbitúrico.
Tiene un peso molecular de 264,3g/mol.
Tiene un pKa de 7,45 a 7,60 25-27ºC.
Es soluble en agua.
88
Es incompatible con sustancias ácidas por lo que tiene interacción con algunos fármacos incluyendo
la lidocaína y los relajantes musculares que precipitar el tiopental.
Es estale a temperatura ambiente.
Luego de resconstituido debe utilizarse dentro de las 24 horas.
No debe ser almacenado en bolsas de infusión plásticas porque se adhiere al material.
h.2) Características farmacocinéticas
Se administra por vía oral o rectal.
Es altamente liposoluble por lo que tiende a acumularse en pacientes obesos.
La redistribución es el principal mecanismo que limita la duración de su acción.
Se metaboliza a nivel hepático a metabolitos hidrosolubles inactivos; sin embargo, una pequeña
porción se disulfura a metabolitos activos.
Se elimina por vía renal.
h.3) Efectos farmacológicos
SNC:
Hipnosis.
Disminución del flujo sanguíneo y consumo de oxígeno cerebral y de la presión intracraneana. Se
utiliza para inducir el coma barbitúrico en pacientes con trauma craneoencefálico.
Cardiovascular:
Disminución de la presión arterial dosis dependiente.
Aumento de la frecuencia cardíaca.
Vasodilatación venosa.
Respiratorio:
Depresión respiratoria.
Disminución del volumen corriente y volumen minuto.
Disminución de la respuesta ventilatoria a la hipercapnia e hipoxemia.
Bloquean respuesta del centro respiratoria a la hipercapnia.
h.4) Interacciones
Con medios de contraste, sulfonamidas y otros fármacos que ocupan los mismos sitios de unión a
proteínas, que aumentan su fracción libre y potencian sus efectos sobre aparatos y sistemas.
Con el etanol, narcóticos, antihistamínicos y otros depresores del SNC que potencian su efecto
sedante.
h.5) Aplicaciones terapéuticas
Sedación.
Inducción y mantenimiento de la anestesia.
Coma barbitúrico (utilizado en el aumento de la presión intracraneana).
Estados convulsivos.
89
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 7 Anticonvulsivantes; Dra. Lorena Duarte
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Epilepsia: Trastorno de la función cerebral caracterizada por la ocurrencia periódica e impredecible
de convulsiones.
Convulsión: Alteración transitoria del comportamiento debida a la descarga desordenada, sincrónica
y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
1.1) Clasificación De Las Convulsiones Epilépticas
Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral, y no en otras estructuras del sistema
nervioso central (SNC), como tálamo, tallo encefálico o cerebelo.
Las crisis epilépticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en un sitio
cortical, y generalizadas, que abarcan ambos hemisferios desde el principio.
Las manifestaciones del comportamiento en las crisis convulsivas dependen de las funciones que ejerza
normalmente el sitio de la corteza donde se originan las convulsiones. Por ejemplo, la crisis convulsiva que
afecta la corteza motora se
relaciona con sacudidas
crónicas de la parte del
cuerpo controlada por esa
región de la corteza. Una
convulsión parcial simple se
vincula con preservación del
conocimiento o estado de
conciencia. Una convulsión
parcial compleja conlleva un
trastorno del conocimiento.
La mayor parte de las
convulsiones parciales
complejas se origina en el
lóbulo temporal.
Son ejemplos de
convulsiones generalizadas
las de ausencia, las
mioclónicas y las
tonicoclónicas.
Del tipo de crisis epiléptica
depende el fármaco que se elija para el tratamiento.
90
¿Cuáles son los anticonvulsivantes convencionales empleados en las crisis parciales simples?
1.2) Mecanismo De La Convulsiones
La comunicación entre neuronas se lleva a cabo mediante potenciales de acción, que se propagan a lo largo
del axón de forma centrífuga, permitiendo el transporte intraneuronal de la señal, y las sinapsis, que
permiten la transmisión interneuronal mediante impulsos químicos que se convierten en señales eléctricas.
La membrana neuronal es semipermeable a diferentes iones. Esto permite cambios rápidos en la diferencia
de potencial entre el interior y el exterior de la célula. En la fase de reposo, los iones de Na+, presentes en
concentraciones elevadas en el espacio extracelular, fluyen lentamente al interior de la célula y los iones K+
fluyen al exterior. Una bomba activa de Na+/K+ ATPasa, reemplaza los iones desplazados manteniendo la
negatividad del interior celular con respecto al exterior (potencial de reposo). El flujo hacia el interior de los
iones Na+ y Ca2+ incrementa la tendencia de la membrana hacia la despolarización, por tanto al inducir un
bloqueo de la entrada de Na+ se inhibe la despolarización; mientras que la entrada en la célula de los iones
K+ y Cl- favorece la hiperpolarización, por lo que al impedir la salida de K+ de la célula se mantiene el estado
de hiperpolarización.
La función primordial de la sinapsis para mediar la comunicación entre las neuronas en el encéfalo del
mamífero sugirió que la función sináptica defectuosa podría originar convulsiones. Es decir, cabría esperar
que la reducción de la actividad sináptica inhibidora y el fomento de la actividad sináptica excitadora
desencadenaran una crisis convulsiva.
Los neurotransmisores que median de manera global la transmisión sináptica en el cerebro son aminoácidos,
ácido aminobutírico γ (GABA) y glutamato, como principales neurotransmisores inhibidores y excitadores,
respectivamente. Los estudios farmacológicos pusieron en claro que los agentes farmacológicos que
estimulan la inhibición sináptica mediada por el GABA inhiben las convulsiones en diversos modelos. Los
antagonistas del receptor del glutamato bloquean también las convulsiones en varios modelos. Estos
estudios parecen apoyar la idea de que la regulación farmacológica de la función sináptica puede alterar la
proclividad a las convulsiones,
Convulsión parcial: Desde el punto de vista electrofisiológico, en las convulsiones parciales se ha
determinado que se producen despolarizaciones y potenciales de acción de activación a frecuencias altas, las
cuales dependen de canales de Na+ voltaje dependientes, este modelo de activación neuronal es característico
de las convulsiones y es poco frecuente durante la actividad neuronal fisiológica. Por tanto, cabría esperar
que la inhibición selectiva de este modelo de activación redujera convulsiones con efectos indeseables
mínimos. La inhibición de la activación de alta frecuencia se considera mediada por el decremento de la
capacidad de los canales del Na+ para recuperarse de dicha activación.
91
Convulsión generalizada:
A diferencia de las crisis parciales, originadas en regiones circunscritas de la corteza cerebral, las de
inicio generalizado se producen en la activación recíproca del tálamo y de dicha corteza. Entre las
diversas formas de convulsiones generalizadas estudiadas más a fondo están las llamadas crisis de
ausencia.
El signo EEG definitorio de una crisis de ausencia lo son las descargas de espiga y onda
generalizadas, con una frecuencia de tres por segundo (3 Hz).
Una propiedad intrínseca de las neuronas talámicas que posee una función central en la generación
de espigas y ondas con una frecuencia de 3 Hz es una forma particular de corriente de Ca2+ regulada
por voltaje, la corriente de umbral (threshold, “T”) bajo.
De hecho, las descargas de potenciales de acción de las neuronas talámicas son mediadas por
activación de la corriente T. Esta corriente cumple una función amplificadora en las variaciones
talámicas, y una oscilación es la espiga y la onda con una frecuencia de 3 Hz de la crisis de ausencia.
Tiene importancia que el mecanismo principal por medio del cual parece actuar la mayor parte de los
fármacos en las crisis de ausencia (etosuximida, ácido valproico) sea la inhibición de la corriente T.
Por tanto, el bloqueo de los canales de iones regulados por voltaje es un mecanismo frecuente de
acción de los anticonvulsivos, de los medicamentos contra las convulsiones parciales que bloquean los
canales del Na+ activados por voltaje, y de los fármacos contra las crisis de ausencia que bloquean los
canales del Ca2+ activados por voltaje.
2) Mecanismo De Acción De Los Anticonvulsivantes
3.1) Inhibición De Los Canales De Na+:
Fenobarbital
Primidona
Clonazepam
Carbamazepina
Fenitoína
Ácido valproico
Lamotrigina
Topiramato
Zonisamida
3.2) Potenciación De La Inhibición Mediada Por GABA
Aumento de la síntesis de GABA (Estimulación ácido glutámico descarboxilasa, GAD): Estimulan la
síntesis de GABA, al promover la actividad de la glutamato descarboxilasa, que cataliza
la descarboxilación del glutamato produciendo GABA, como la gabapentina y el valproato (o ácido
valproico).
Inhibición del transportador GAT-1: Inhibiendo la recaptación de GABA: Tiagabina.
Inhibiendo la degradación de GABA (Inhición GABA-transaminasa): La vigabatrina y el ácido
valproico inhiben la GABA-transaminasa que cataboliza el GABA a succinilsemialdehído en la
terminación nerviosa y en la glia.
Facilitación de la acción del GABA: Benzodiazepinas, Barbitúricos, Felbamato, Topiramato.
92
3.3) Inhibición de la excitación glutamatérgica
Puede conseguirse reduciendo la liberación de ácido glutámico y antagonizando su efecto sobre el receptor
NMDA.
a) Disminución de la liberación de Glutamato:
Carbamazepina
Fenitoína
Lamotrigina
Bloquea Na+
Fenobarbital Bloquea Ca2+
Vigabatrina Activación de receptores GABAA
b) Antagonismo de la acción del Glutamato:
El Felbamato inhibe un sitio específico del receptor NMDA, el cual tiene varios sitios que modulan la
acción del ácido glutámico, como el sitio glicina (equivalente al sitio benzodiazepínico GABAérgico),
que es inhibido por este fármaco.
Los barbitúricos antagonizan al receptor AMPA.
El topiramato antagoniza el subtipo de receptor kainato.
3.4) Inhibición De Los Canales De Calcio
Fenobarbital
Fenitoína
Carbamazepina
Lamotrigina
Bloquean subunidad α1: Canales N, L, P
Gabapentina Bloquean subunidad α2/δ
Etosuximida
Ácido Valproico
Zonisamida
Conductos de Ca2+ tipo T postsinápticos talámicos
La entrada de calcio en la terminación facilita la liberación de neurotransmisores y da lugar a la
despolarización mantenida que se observa en los cambios paroxísticos de despolarización de las células que
actúan como marcapasos.
Con el uso de estas técnicas se han llegado a identificar hasta seis subtipos de canales de Ca2+ que se
denominan con las letras L, N, P, Q, T y R. La distinción entre estos canales se lleva a cabo sobre la base de
sus propiedades cinéticas de apertura y cierre pero, sobre todo, gracias a su distinta sensibilidad a fármacos
y toxinas con selectividad por uno u otro canal.
La inhibición de los canales L y N a nivel presináptico con concentraciones supraterapéuticas de
fenobarbital, fenitoína y carbamazepina reduce la entrada de calcio y la liberación de
neurotransmisores; por un mecanismo similar actúan los antagonistas del calcio.
Los canales T intervienen en la actividad marcapasos de las neuronas talámicas relacionadas con los
ritmos de 3 ciclos por segundo que se observan en el EEG de los pacientes con ausencias; estos canales
son inhibidos por el valproato y la etosuximida, lo que puede explicar su efecto antiausencias.
93
3.5) Activación De Canales De Potasio (KCNQ)
Carbamazepina
Losigamona
Retigabina
3) Anticonvulsivantes: Aspectos terapéuticos
El médico general, no prescribe comúnmente anticonvulsivamente, pero es el encargado de la vigilancia del
mismo.
El anticonvulsivante ideal es aquel que logre el control de las convulsiones y que produzca la menor cantidad
de efectos adversos.
Principios Generales:
Establecer diagnóstico oportuno
Decidir cuando inicia el tratamiento
Es preferible la terapéutica con un solo medicamento
En ocasiones es necesario el tratamiento con múltiples fármacos
94
Aun alcanzando concentraciones plasmáticas adecuadas el anticonvulsivante puede no controlar el cuadro
clínico del paciente (cada anticonvulsivante tiene su concentración plasmática definida, por lo cual se solicita
la determinación de niveles séricos al inicio y durante el tratamiento y durante la politerapia para evaluar
interacciones),si este a concentraciones adecuadas no cumple la función deseada lo correcto es sustituirlo, y
no administrar en conjunto con otro fármaco, o buscar factores precipitantes (diarreas, nauseas, consumo de
licor).
Antes de decidir cambiar el fármaco hay que hacer una evaluación del caso, no hacerlo solo por la
recurrencia de convulsiones
Cuando no se obtiene el efecto deseado se justifica el cambio de fármaco, en ciertas circunstancias es
válido tratar con 2 fármacos pero no es lo común
La medición de las concentraciones plasmáticas del medicamento facilita la farmacoterapia.
Una vez iniciado el tto, se continúa durante 2 años.
No se justifica el tto profiláctico crónico en las convulsiones febriles, esto es común en niños.
Recordar consideraciones especiales en la mujer, en edad reproductiva y embarazo.
Alternativas en la embarazada: periodo de prueba sin tto, monoterapia con alteración en las concentraciones
plasmáticas. Evitar la politerapia. Se recomienda el complemento de folato., ya que los convulsivantes son
teratogenicos (los niños de madres con convulsiones tienen el doble de riesgo de presentar teratogénesis), si
se puede limitar su uso al tercer trimestre debe hacerse.
Los anticonvulsivantes disminuyen el efecto de los ACO.
A menos que haya circunstancias extenuantes, como estado epiléptico, la farmacoterapia se iniciará
con monoterapia. El apego a un fármaco único seleccionado de manera apropiada, a la dosificación
tolerada máxima, da por resultado control completo de las crisis convulsivas en alrededor de 50% de
los afectados y en el 25% el cuadro clínico suele mejorar de manera importante.
El éxito varía en función del tipo y la causa de la convulsión y de otros factores.
La dosificación inicial regularmente es la que se espera que proporcione una concentración
plasmática del medicamento durante el estado de meseta al menos en la porción inferior del límite
vinculado con eficacia clínica. A fin de minimizar los efectos adversos relacionados con la dosis, el
tratamiento con muchos fármacos se inicia con dosificación reducida. La dosificación se aumenta a
intervalos apropiados, según se requiera para el control de las crisis convulsivas o como lo limite la
toxicidad, y es preferible que ese tipo de ajuste se ayude mediante vigilancia de las concentraciones
plasmáticas del medicamento.
Si se ha confirmado apego a la prescripción y, aun así, persisten las crisis convulsivas, debe
sustituirse el medicamento.
A menos que los efectos adversos graves del fármaco dicten lo contrario, la dosificación siempre debe
reducirse de manera gradual cuando se esté suspendiendo un fármaco, a fin de minimizar el riesgo
de recurrencia de las crisis convulsivas.
En caso de que el tratamiento con un segundo fármaco único también resulte inadecuado, muchos
médicos recurren a terapéutica con dos medicamentos a la vez. Esta decisión no debe tomarse a la
ligera, porque la mayoría de los pacientes obtiene control óptimo de las crisis convulsivas con la menor
cantidad de efectos no deseados cuando toma un fármaco único.
95
4) Antiepilépticos Clásicos
Los antiepilépticos pueden clasificarse en:
Antiepilépticos clásicos de primera generación: fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.
Antiepilépticos clásicos de segunda generación: carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.
Nuevos antiepilépticos: fosfenitoína, gabapentina, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina,
tiagabina y topiramato
Nuevos antiepilépticos de uso restringido: felbamato y vigabatrina.
Nuevo antiepilépticos no comercializados (algunos ya lo están): losigamona, pregabalina,
remacemida, retigabina, soretolida y zonisamida
Otros antiepilépticos: ACTH y corticoides (se emplean combinados con otros fármacos
antiepilépticos mecanismos de acción distintos).
Los antiepilépticos de segunda generación, como la carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los
de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor tolerabilidad y mejor perfil farmacocinético. Por
ejemplo, en la crisis de ausencias el fármaco de primera elección es el valproato, cuando no se logra el control
como segunda elección se administra la etosuximida y como tercera elección el valproato en combinación con
la lamotrigina o la etosuximida.
Es necesario saber los fármacos de primera elección para cada situación.
96
4.1) Fenitoína
a) Cinética
Su absorción oral es completa pero lenta (3-12 horas).
Se encuentra en presentaciones orales de liberación rápida y prolongada y parenterales.
UPP = - 95-99%
Vida media plasmática de 6 a 24 horas con valores plasmáticos < 10 μg/ml
Se metaboliza en gran parte (95%) por CYP hepáticas.
Su principal metabolito es inactivo.
La hemodiálisis no aumenta su eliminación.
b) Mecanismo de acción
Na, Glutamato y Ca
Tiene actividad anticonvulsiva sin depresión general del SNC y es eficaz frente a las convulsiones
inducidas por electroshock (además de bloquear las convulsiones inducidas por el pentilenetetrazol en
experimentos con animales por lo que es considerado un anticonvulsivante de amplio espectro).
Su solubilidad acuosa baja condujo a la producción de la fosfeniotína, un profármaco hidrosoluble.
Efectos Adversos: dependen de la via de administración de la dosis y de la duración del tto. Son:
Arritmias con o sin hipotensión o depresión del SNC (por hipo perfusión cerebral no por efecto
directo del fármaco) cuando se administra por VE a una velocidad excesiva. No debe ser
administrada a más de 150 mg/min, un ritmo que por tanto no debe excederse.
Signos cerebelosos: Nistagmo, disartria, ataxia, visión borrosa y diplopía, náuseas, somnolencia,
alteraciones mentales, encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas,
Hirsutismo, hipocalcemia, anemia megaloblástica, hiperplasia gingival, hiperglicemia, glucosuria,
Osteomalacia (debido a que altera el metabolismo de vitamina D y vitamina K), secreción
inapropiada de ADH (Trastornos endocrinos con tratamiento crónico)
Hipersensibilidad
Hipoprotrombinemia.
Elevacion de transaminasas, con hepatitis.
Signos endocrinológicos.
Inhibe el metabolismo de fármacos como la Warfarina e induce el de los ACO.
Produce efectos teratógenos.
La fenitoina a dosis terapéuticas no produce depresión del SNC.
c) Aplicaciones
Convulsiones parciales tónico. Clónicas generalizadas. No es eficaz para crisis de ausencia. Estado
epiléptico, neuralgia del trigémino
Concentraciones plasmáticas: no hay una correlación adecuada entre concentración y efecto clínico.
Para su aplicación se aplica una dosis de carga, y luego se deja su dosis cada 8 horas.
97
4.2) Fenobarbital
Barbitúrico de acción prolongada.
Su absorción oral es completa pero lenta.
UPP = 40-60%
Hasta un 25% se elimina por vía renal sin modificación, el resto es inactivado por el sistema
microsomal hepático. En casos de intoxicación puede emplearse esta vía,
Mecanismo de acción: Na, GABA, Glutamato y Ca.
Efectos Adversos:
El efecto sedante aparece al inicio del tratamiento, pero su uso prolongado desarrolla tolerancia, por
lo que es necesario ir aumentando la dosis.
En ocasiones causa irritabilidad e hiperactividad en niños y agitación y confusión en personas de
edad avanzada.
Reacciones de hipersensibilidad: En 1-2% de los pacientes ocurre un exantema escarlatiniforme o
morbiliforme.
Hipoproteinemia (en recién nacidos de madres que han recibido fenobarbital, por el efecto sobre la
vitamina K).
Osteomalacia
Anemia megaloblástica
4.3) Carbamazepina
Se absorbe con lentitud y en forma errática por vía oral (sin embargo, ésta es su vía de administración).
Su concentración máxima en plasma suele ocurrir 4 a 8 horas.
Se distribuye con rapidez por todos los tejidos.
UPP = Alrededor del 75%.
Es metabolizado a nivel hepático.
Su metabolito 10,11-epóxido es tan activo como el compuesto original.
Se excreta por orina como conjugados del ácido glucurónico.
Provoca inducción enzimática (muy especialmente de los anticonceptivos orales).
Bloquea canales de Na, Glutamato, Ca y K
Tambien disminuye el efecto de los ACO
Efectos Adversos:
La intoxicación aguda puede causar estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión
respiratoria.
Durante el tratamiento prolongado: somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión borrosa, náuseas,
vómitos, anemia aplásica, reacciones de hipersensibilidad, aumento de las transaminasas hepáticas,
retención de líquido, teratogenicidad.
CP: En relación a la concentración plasmática, no existe una relación simple entre dosis y concentración
plasmática
98
USOS: Neuralgia trigeminal, glosofaríngea, crisis parciales simples y complejas (completar)
Interacciones:
Fenobarbital, Fenitoína y Valproato puede incrementar su metabolismo.
Disminuye las concentraciones de Valproato, Lamotrigina, Tiagabina, y Topiramato.
Eritromicina, Cimetidina, Fluoxetina disminuyen su metabolismo.
4.4) Oxcarbazepina
Análogo de la carbamazepina.
Es un profármaco.
Se metaboliza a hidroxicarbamazepina, el cual es un metabolito activo que luego se inactiva por
glucuronidación para eliminarse por vía renal.
Su mecanismo de acción es similar al de la Carbamazepina.
Absorción oral rápida y completa.
UPP de su metabolito activo = 40%.
No induce a las enzimas hepáticas.
La carbamazepina, fenitoína y fenorbarbital inducen su metabolismo.
Efectos Adversos:
Produce menos efectos adversos que la carbamazepina.
Los más frecuentes son somnolencia, cefalea, diplopía, ataxia y nistagmo.
4.5) Ácido Valproico
Mecanismo: Na, GABA, Cl
Inhibe las convulsiones inducidas por pentilenetetrazol.
Se absorbe con rapidez y en forma completa por vía oral.
Concentraciones máximas en plasma en 1 a 4 horas.
UPP = -90%.
Casi todo (95%) se metaboliza a nivel hepático, menos del 5% se excreta sin cambios.
Tampoco hay relación directa entre CP/efecto
Efectos Adversos:
Los más comunes son síntomas gastrointestinales (GI) transitorios: anorexia, náuseas, vómitos, s
Sedación, ataxia, temblor.
En ocasiones: exantema, alopecia, estimulación del apetito.
Aumento de las transaminasas hepáticas, hepatitis fulminante (poco frecuente).
Interacciones: Multiples
Aplicaciones: crisis de ausencia (pregunta) convulsiones mioclonicas parciales, y tónico clonicas
generalizadas.
99
4.6) Benzodiacepinas
Las más utilizadas: Clonazepam (en el estatus convulsivos), Clorazepato, Midazolam, Diazepam,
Lorazepam.
El Diazepam es eficaz para el tratamiento del estado epiléptico (VI, IM). El estado epiléptico se define
por crisis epilépticas repetidas, sin recuperación de la función neurológica entre éstas o por una
actividad epiléptica continua o prolongada de 30 minutos o más.
Su distribución es muy rápida,
UPP = 99%
Su semivida en plasma es de 1-2 días, en tanto que la del N-desmetildiazepam es de unas 60 horas.
Produce depresión del SNC, con inestabilidad hemodinámica.
4.7) Gabapentina y Pergabailina
Se absorbe rápidamente por vía oral.
Los antiácidos reducen en un 25% su fracción de absorción.
No se une a proteínas plasmáticas.
No se metaboliza.
Eficaz para las convulsiones parciales en combinación con otros anticonvulsivos.
Se excreta en forma inalterada por vía renal.
La insuficiencia renal reduce su eliminación.
En general es muy bien tolerada.
No influye sobre el metabolismo de otros fármacos.
EFECTOS ADVERSOS:
Puede producir vértigo, fatiga y somnolencia.
Otros efectos dependientes de la dosis afectan al SNC: ataxia, nistagmo, cefelea, temblor y diplopía.
GI: náuseas, vómitos, dispepsia.
Aplicaciones : convulsiones parciales con o sin generalización, migrañas, dolor crónico (coadyuvante de
analgésicos) y transtorno bipolar.
Pergabalina
Análogo de la Gabapentina.
Se absorbe bien por vía oral.
Semivida de 6 horas.
Se excreta por riñón.
Efectos adversos: Cefalea, vértigo y somnolencia.
Son muy utilizados en el tratamiento del dolor neuropático.
4.8) Lamotrigina
Se absorbe bien por vía oral.
UPP = 55%
100
Se elimina principalmente por glucuronidación hepática (65%) que puede ser inducida o inhibida por otros
antiepilépticos.
Su semivida de eliminación es de una 24-30 horas.
Aplicaciones: monoterapia
Interacciones:
Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital reducen su semivida y concentración plasmática.
El Valproato aumenta su concentración plasmática.
Efectos Adversos:
Puede producir ataxia, diplopía, vértigo y náuseas.
Otros efectos dependientes de la dosis afectan al SNC: Somnolencia, visión borrosa, nistagmo,
temblor, apatía y alteraciones del sueño.
GI: Anorexia, dolor abdominal, náuseas y vómitos.
Rara vez alteraciones cutáneas.
4.9) Topiramato
Se absorbe con rapidez después de su administración oral.
UPP = 10-20%
Se elimina por orina en forma inalterada en un 66% y en parte por metabolismo (20%). No tiene
metabolitos activos.
Se elimina eficazmente por hemodiálisis.
Semivida de eliminación 20 a 30 horas.
Inhibe las convulsiones inducidas por electroschock y pentilenetetrazol.
Inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.: por eso predispone al desarrrolo de litiasis renal.
Efectos Adversos:
Puede precipitar la aparición de cálculos renales (relacionado con la inhibición de la anhidrasa carbónica).
Los efectos adversos más comunes son somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.
Se ha relacionado con deterioro cognitivo.
Usos: epilepsia parcial y generalizada recién diagnosticada, convulsiones tonicoclonicas generalizadas
(monoterapia)
4.10) Zonisamida
Se absorbe por completo después de su administración oral.
Tiempo de vida media prolongada de aproximadamente 63 horas.
UPP = alrededor de 40%.
Casi 85% de una dosis oral se elimina por riñón sin metabolizar.
Efectos Adversos:
Es bien tolerada
Los efectos adversos incluyen somnolencia, ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga.
Alrededor del 1% de los pacientes forman cálculos renales.
Acidosis metabólica en algunos casos.
101
4.11) Tiagabina
No lo Hay en el país
Farmacocinética:
Se absorbe por vía oral.
Se elimina por metabolismo hepático en más del 95%.
Su metabolismo puede ser inducido por otros antiepilépticos.
No influye en los niveles plasmáticos de otros antiepilépticos.
Usado en convulsiones parciales resistentes, Contraindicado en crisis de ausencia.
Efectos Adversos
Puede producir mareos, somnolencia y temblor.
Otros efectos dependientes de la dosis son astenia y nerviosismo.
También se ha descrito diarrea y labilidad emocional.
4.12) Etosuximida
No lo Hay en el país
Eficaz para el tratamiento de la crisis de ausencia.
Absorción completa por vía oral.
Concentración plasmática máxima en las primeras 3 horas.
Se une poco a proteínas plasmáticas.
Cerca del 25% se excreta sin cambios por vía renal.
El resto se metaboliza a nivel hepático.
Efectos Adversos: Náuseas, vómito, anorexia, somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalea, hipo, síntomas
tipo parkinsonismo, fotofobia, inquietud, agitación, ansiedad, urticaria y reacciones cutáneas, LES,
leucopenia, trombocitopenia, anemia aplásica.
Uso: en crisis de ausencia
4.13) Levetiracetam
No se conoce el mecanismo por medio del cual ejerce su efecto anticonvulsivo.
Se absorbe en forma rápida y casi por completo después de su administración oral.
No se une a proteínas plasmáticas.
Cerca del 95% y su metabolito inactivo del fármaco se excretan por la orina, 65% del cual es fármaco
sin cambios.
No tiene interacciones conocidas con otros anticonvulsivos.
Efectos Adversos: Astenia, somnolencia y mareos.
Uso: convulsiona parcial o tonicoclonica resistente, en combinación con otros fármacos (sirve mas como
complemento del tto) Es eficaz en crisis mioclonicas generalizadas (coadyuvante)
102
4.14) Vigabatrina
Análogo estructural del GABA.
Inhibe la GABA-transaminsa en forma irreversible.
Se reserva sólo para casos en los que han fracasado otros tratamientos.
Solo se usa en casos en los que han fracasado otros tratamientos
Causa CEGUERA BILATERAL PERMANENTE.
4.15) Lacosamida
Aminoácido funcionalizado (no se combierte en proteína).
Inhibe canales de sodio regulados por voltaje
Se administra por vía oral y parenteral.
Aprobado como tratamiento complementario de convulsiones parcial en pacientes mayores de 17
años.
4.16) Rufinamida
Inhibe conductos de sodio regulados por voltaje, pero todavía no se sabe si este es el mecanismo por
el cual suprime
las convulsiones.
Aprobado por la
FDA como
tratamiento
complementario
de las
convulsiones en
el Síndrome de
Lennox-Gastaut
en mayores de 4
años de edad.
El síndrome de Lennox-
Gastaut (LGS), es una
forma difícil de tratar de
epilepsia infantil que
aparece entre los dos y
seis años de vida, y que
se caracteriza por
convulsiones frecuentes
y diversas; a menudo se
acompaña de retraso
mental y problemas
conductuales.
103
104
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 8 Enfermedad de Parkinson; Dra. Ingrid Luzardo
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
11 de Abril: Día Mundial del Parkinson
Las enfermedades neurodegenerativas son patologías, caracterizadas por degeneración neuronal acelerada.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo, ocurre destrucción de las neuronas
dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra, que es uno de los ganglios de la base.
Los ganglios de la base pertenecen al sistema extrapiramidal. Los haces piramidales controlan la
información motora consciente, y el sistema extrapiramidal funciona como modulador de esa información
motora.
Por lo tanto, en la enfermedad de Parkinson sus síntomas son motores: Temblor en reposo, bradicinesia,
rigidez, alteraciones del equilibrio y la marcha con tendencia a la caída.
Afecta principalmente a mayores de 65 años. 1-2 % de las personas mayores a esa edad pueden sufrir la
enfermedad, sin embargo, no es raro que pueda presentarse a edades más jóvenes (35-40 años).
Su principal causa es idiopática (80-90%); puede desarrollarse posterior a un ACV y por el uso de algunos
fármacos que al ser bloqueantes dopaminérgicos pueden producir manifestaciones extrapiramidales y
manifestaciones similares a las que se producen en esta enfermedad.
Normalmente, producto del envejecimiento ocurre degeneración de los diferentes grupos neuronales. Sin
embargo, en las enfermedades neurodegenerativas, en este caso la enfermedad de Parkinson, hay
destrucción del 80-90% de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra,
generándose la sintomatología.
No existe cura, el tratamiento actual es sintomático. Una vez diagnosticado, es progresivo, de hecho, al pasar
los años, el tratamiento el cual se basa en reponer la dopamina no va a ser suficiente para controlar los
síntomas y el paciente llegará a un grado de rigidez total, quedará postrado y con las complicaciones propias
de un paciente inmóvil (obstrucción intestinal, neumonía, escaras).
Sistema Dopaminérgico: La Dopamina se sintetiza a partir de la tirosina, por acción de una hidroxilasa se
convierte en Dopa y por acción de una descarboxilasa se convierte en Dopamina. Una vez sintetizada puede
almacenarse en vesículas o liberarse a la hendidura sináptica donde se une a diferentes tipos de receptores
dopaminérgicos.
En los ganglios de la base existen los 5 tipos de receptores dopaminérgicos (D1-D5).
Los receptores D1 y D5 se denominan receptores de la clase D1.
Los receptores D2, D3 y D4 se denominan receptores de la clase D2.
Se agrupan en clases debido a que tienen afinidad química y afinidad de los procesos moleculares
responsables de los efectos que median estos receptores.
105
Existen receptores presinápticos con la función de regular la liberación del neurotransmisor.
En la hendidura sináptica va a ser metabolizada por la MAO y COMT.
Puede ser recaptada y almacenada.
Todos los receptores de dopamina posee 7 dominios transmembrana están acoplados a proteína G. Se han
agrupado en clases por su similitud química y porque comparten el mismo mecanismo molecular.
Clase Receptores
Dopaminérgicos
Mecanismo Neurotransmisi
ón
D1 D1 y D5 ↑Adenilatociclasa y ↑ AMPc
Hidrólisis de fosfatidil inositol
Movilización de Ca intracelular.
Excitatoria
D2 D2, D3 y D4 ↓ AMPc
↑ de corrientes de K e
hiperpolarización
↓ corrientes de Ca
Inhibitoria
De acuerdo a estos mecanismos la Dopamina es un neurotransmisor mixto: Excitatorio e Inhibitorio.
Ganglios De La Base
El cuerpo estriado formado por varios ganglios (caudado, putamen) el globo pallidum (núcleo interno y núcleo
externo), la sustancia negra (pars reticulada y pars compacta), núcleos subtalámicos.
Los ganglios de la base emiten conexiones hacia el tálamo y de este a la corteza motora y premotora y a la
médula espinal.
Desde la corteza motora y premotora existe estimulación hacia los ganglios de la base, de la corteza al cuerpo
estriado (parte receptora de todos los ganglios de la base) y liberan glutamato (neurotransmisión
Excitatoria).
El cuerpo estriado tiene circuitos locales que liberan acetilcolina.
El cuerpo estriado se interconecta con el resto de los ganglios de la base para regular la función motora, y
hacerla llegar a tálamo, corteza y médula.
En la sustancia negra hay neuronas dopaminérgicas, en caso de la enfermedad de Parkinson estas se
destruyen progresivamente.
En la sustancia negra se sintetiza dopamina y está por la conexión nigroestriada se libera esta dopamina a
nivel del cuerpo estriado, en este hay receptores de la clase D1 y de la clase D2.
Los receptores de la clase D1 (D1 y D5) corresponden a lo que se llama la vía directa y los Receptores de la
clase D2 (D2, D3, D4) corresponden a la vía indirecta.
La vía directa conecta el cuerpo estriado con el núcleo interno del globo pallidum y la pars reticulada de la
sustancia negra; a su vez, estos 2 núcleos se conectan con el tálamo y este con la corteza motora y premotora
106
y médula. Esta es comandada por los receptores de la clase D1, en condiciones normales hay estimulación
de la vía directa.
La vía indirecta parte del cuerpo estriado pasa por el núcleo externo del globo pallidum, va a núcleos
subtalámicos, de este al núcleo interno del globo pallidum y la pars reticulada de la sustancia negra, de allí
al tálamo, corteza y médula. Esta es comandada por los receptores de la clase D2, en condiciones normales
hay inhibición de la vía indirecta.
Receptores de la clase D1 (D1, D5) → Vía directa → Estimulación
Receptores de la clase D2 (D2, D3, D4) → Vía indirecta → Inhibición
Vía directa: Cuando se estimulan los receptores del cuerpo estriado, hay una neurotransmisión excitatoria
que hace que se libere GABA. Es decir, al estimular la vía directa, se libera GABA en el núcleo interno del
globo pallidum y la pars reticulada de la sustancia negra, por lo tanto van a estar inhibidos por ese GABA.
Estos 2 núcleos tienen efecto inhibitorio sobre el tálamo, ya que también liberan GABA. Cuando se estimula
la vía directa, como estos núcleos están inhibidos porque allí se libero GABA, ellos no pueden inhibir al
tálamo y ejercer su efecto inhibitorio, por lo que eso hace que haya una estimulación del tálamo y sobre la
corteza y medula espinal. Esto es lo que ocurre normalmente para el control de los movimientos.
Vía indirecta: Hay normalmente receptores de la clase D2, se libera dopamina y ocurre una
neurotransmisión inhibitoria. En el núcleo externo del globo pallidum se libera GABA, pero como hay una
neurotransmisión inhibitoria, habrá estimulación porque no se libera GABA porque hay inhibición por
estimulación de los receptores D2. Al estar estimulado el núcleo externo del globo pallidum, tendrá efecto
estimulante sobre los núcleos subtalámicos que liberan GABA, por lo tanto habrá inhibición de los núcleos
subtalámicos, importante esta inhibición porque ellos liberan glutamato a nivel del núcleo interno del globo
pallidum y la pars reticulada de la sustancia negra por lo que normalmente tienen acción estimulatoria y
estos 2 son inhibidores del tálamo. Pero al libarse GABA hay inhibición, no va a haber estimulación sobre el
107
núcleo interno del globo pallidum y la pars reticulada de la sustancia negra, por lo que habrá estimulación
del tálamo y corteza.
Entonces normalmente hay estimulación de la vía directa e inhibición de la vía indirecta, que repercute en
una estimulación del tálamo, corteza motora, premotora y médula espinal.
Esto ayuda a pensar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el cual es reponer la dopamina para
que ocurra estimulación de la vía directa e inhibición de la vía indirecta, porque en esta enfermedad ocurre
lo contrario, inhibición de la vía directa porque no hay dopamina que estimule los receptores D1 y hay una
estimulación de la vía indirecta, haciendo que el núcleo interno del globo pallidum y la pars reticulada de la
sustancia negra inhiban al tálamo, por eso el paciente presenta rigidez, bradicinesia y tendencia a la caída.
El temblor no lo justifica el déficit de dopamina, este se debe al exceso de la acción de la acetilcolina. Hay
un sistema interno de acetilcolina que también controla el movimiento. Normalmente la acetilcolina se
encuentra en balance con la dopamina, pero como esta falta van a prevalecer los efectos de la acetilcolina,
conllevando al temblor en reposo, por lo que en el tratamiento se incluyen anticolinérgicos.
Déficit de Dopamina → Bradicinesia, rigidez y tendencia a la caída.
Exceso de Acetilcolina → Temblor en reposo
Mecanismos De La Vulnerabilidad Neuronal Selectiva En La Enf De Parkinson: Las enfermedades
neurodegenerativas son muy selectivas, en este caso se destruyen las neuronas dopaminérgicas de la pars
compacta de la sustancia negra, pero hay neuronas dopaminérgicas en el resto del cuerpo que no se
destruyen al principio, a medida que progresan estas enfermedades neurodegenerativas se van destruyendo
los demás tipos de neuronas. Se han planteado teorías que expliquen el porqué de la destrucción de solo este
grupo neuronal, así como en la enfermedad de Alzheimer solo se destruyen las neuronas colinérgicas en
ciertas partes de la corteza cerebral.
Toxinas ambientales: Pacientes con antecedentes de haber presentado encefalitis viral y
desarrollaron posteriormente la enfermedad de Parkinson. Esta teoría no se puede demostrar a nivel
mundial porque no todos los pacientes que presentan la enfermedad tienen dicho antecedente.
Herencia: Se ha demostrado que se hereda el rasgo genético de presentar la enfermedad.
Excitotoxicosis: Se dice que en la enfermedad de Parkinson existe exceso de la actividad del
glutamato, su receptor NMDA esta acoplado a canales de Ca, por lo que existe un aumento del Ca
intraneuronal y destrucción de la misma.
Envejecimiento (Metabolismo neuronal): A medida que envejecemos ocurre destrucción de los
diferentes grupos neuronales. Normalmente la entrada de Ca a través del canal iónico esta regulada
por el Mg, que impide la entrada del Ca a la neurona; la presencia del Mg depende del potencial de
acción de la membrana (que depende de la capacidad metabólica de la neurona). En el envejecimiento
la capacidad metabólica de las células va disminuyendo, se altera el potencial de membrana haciendo
que el Mg pueda ser retirado más fácilmente por el Ca, entra este ultimo a la neurona y la destruye.
Estrés oxidativo y formación de radicales libres: La MAO-B es responsable de la metabolización del
80% de la dopamina a nivel de SNC, y más específicamente en los ganglios de la base. Como resultado
del metabolismo de la dopamina se producen algunos metabolitos y peróxido de hidrógeno, este se
une al ión ferroso (en los núcleos de la base hay mucho) produciendo radicales libres ocasionando
108
daño del ADN de la neurona, peroxidación de lípidos de la membrana y daños de proteínas de la
membrana.
Tenemos mecanismos que nos protegen de los radicales libres, en los ganglios de la base hay glutatión que
se une a los radicales libres y los inactiva e impide que el daño ocurra. En la enfermedad de Parkinson se
ha observado déficit de glutatión por lo que los radicales libres destruyen las neuronas.
Todo esto conlleva a peroxidacion de lípidos, daños de proteínas, y daños del ADN.
2) Clasificación de las Drogas Antiparkinsoniana
Drogas Antiparkinsonianas
1 Levodopa + Inhibidor periférico de la descarboxilasa (Carbidopa o Benserazida)
Se utiliza Levodopa que es una prodroga, porque la dopamina no es capaz de atravesar la BHE, en
cambio la levodopa si.
Cuando se administra levodopa esta es inmediatamente descarboxilada por la Descarboxilasa de los
L-Aminoácidos aromáticos, esta enzima se encuentra tanto en la periferia como en el SNC. Entonces
se administra Levodopa, inmediatamente es descarboxilada por esta enzima a dopamina por lo que
ya no podrá atravesar la BHE.
Para evitar eso hoy en día la presentación que se administra contiene Levodopa y un Inhibidor
periférico de la descarboxilasa. Este inhibidor debe ser periférico, no general, porque sino entonces la
levodopa cuando llegue a los ganglios de la base no va a convertirse en dopamina. La que tenemos
nosotros es Levodopa + Carbidopa. O levodopa con benserazida (esta ultima no disponible en el SNC)
2 Inhibidores de la Descarboxilasa de los L-Aminoácidos aromáticos
3 Agonistas Dopaminérgicos
4 Amantadina
Originalmente es un compuesto antiviral (anti influenza) pero ha demostrado efectos útiles para la
enfermedad de Parkinson
5 Antagonistas Colinérgicos
Para tratar el temblor.
6 Coadyuvantes:
Inhibidores de la MAO-B (Selegilina) e Inhibidores de la COMT (Entacapona).
Si se inhiben las enzimas que metabolizan la dopamina, incrementan las concentraciones de esta a
nivel central.
3) Levodopa
Mecanismo de Acción: Se administra con un Inhibidor periférico de la descarboxilasa. Al llegar al SNC se
convierte en dopamina por acción de la descarboxilasa central, al igual que la dopamina endógena se une a
receptores dopaminérgicos, va a estimular la vía directa e inhibir la vía indirecta, y el paciente recupera sus
habilidades motoras.
109
Al principio del tratamiento el paciente recupera toda su movilidad, pero a medida que progresa la
enfermedad el paciente va necesitando dosis más altas, porque ocurre destrucción de las neuronas e incluso
de los receptores dopaminérgicos, al destruirse estos últimos por más que se administre levodopa ya no
tendrá efecto (esto se alcanza entre 12 y 15 años).
La t½ de la levodopa es muy corta, 2-3 horas, entonces las fluctuaciones de las concentraciones son muy
grandes, por lo que existen Presentaciones de liberación prolongada que ayudan a mantener mas estables
esas concentraciones.
Efectos farmacológicos
Remisión de síntomas de la Enfermedad de Parkinson.
Fluctuaciones del estado motor:
Fenómeno de Desgaste: Al paciente se le administra la levodopa y recupera su
actividad motora, pero a medida que disminuye la concentración comienzan a
aparecer los síntomas. Para evitar esto se suma la dosis total diaria de levodopa que
debe recibir el paciente y se da justamente la misma dosis cada 3 horas, pero debido
a que resulta incómodo entonces se crearon las Presentaciones de liberación
prolongada.
Fenómeno on/off: Cuando la enfermedad está avanzada (unos 15 años de evolución)
se produce oscilación entre discinesia (movimientos involuntarios bruscos, sobre
todo en la parte inferior de la cara y parte anterior del tórax) por las concentraciones
elevadas de levodopa administrada y rigidez. Esta relacionado con la destrucción de
los receptores dopaminérgicos.
Gastrointestinales: Nauseas y vómitos (Por la presencia de receptores
dopaminérgicos en la zona quimiorreceptora de la emesis).
Cardiovasculares: Hipotensión ortostática, arritmias, crisis hipertensivas.
Depende de la concentración: La dopamina a dosis bajas se une a receptores
dopaminérgicos, a nivel vascular receptores D2, pero a concentraciones altas se une
a receptores α1 y β1.
A dosis baja puede presentar Hipotensión ortostática por estimulación de
receptores D2 que producen vasodilatación,
A concentraciones altas producen arritmia por estimulación de receptores β1
a nivel cardíaco,
A dosis mucho más altas se une a receptores α1 que producen
vasoconstricción y producir crisis hipertensivas.
Alteraciones psiquiátricas: En la enfermedad se producen alteraciones
psiquiátricas, del estado de ánimo y euforia. Se tratan con antipsicóticos, pero estos
son bloqueantes de receptores dopaminérgicos. Actualmente existe un grupo de
antipsicóticos atípicos (closapina) que no son bloqueantes de receptores
dopaminérgicos.
Otros efectos: SNC: Disminuye la prolactina.
110
a) Farmacocinética
Absorción oral rápida en la parte alta del intestino delgado.
Concentración plasmática máxima en 0.5 – 2h.
T ½: 1-3 h.
No se une a proteínas plasmáticas.
Metabolismo: descarboxilación, metoxilación por COMT, transaminación por aminotransferasas y
oxidación por MAO (DOPAC y HVA).
Es una prodroga, por acción de la descarboxilasa se transforma en dopamina.
Cruza la BHE por proceso activo.
Si se administra solo se descarboxila en un 95% en la periferia (solo atravesaría el 5%), produciendo
efectos adversos periféricos y sin producir efectos centrales.
b) Usos terapéuticos
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson
¿Altera la evolución de la enfermedad? Anteriormente se explico que radicales libres provenientes del
metabolismo de la dopamina por la MAO producían destrucción neuronal. Si se le está administrando al
paciente levodopa entonces se estaría contribuyendo a la producción de más radicales libres y mas
destrucción neuronal, por esto surge esta interrogante. Recordar que aún son teorías.
Se está estudiando el uso de Vitamina E para inactivar los radicales libres en estos pacientes.
¿Modifica los síntomas solamente? Sí. Está comprobado que al administrarse los primeros años de la
enfermedad el paciente recupera el control motor total; esto hasta que con el pasar de los años se destruyan
las neuronas y los receptores dopaminérgicos.
Interacciones
IMAO: Inhiben los receptores alfa y beta; se debe suspender por dos semanas antes de utilizar levodopa, en
caso de paciente que necesiten obligatoriamente la IMAO, se debe sustituir lentamente por un similar.
Antipsicoticos: síndromes piramidales
4) Inhibidores De La Descarboxilasa De Los L-Aminoacidos Aromáticos: Carbidopa o Benserazida
Se combinan con la Levodopa, y esta combinación reduce los efectos adversos sistémicos porque es menos
cantidad de levodopa que se metaboliza a dopamina a nivel periférico (para disminuir el riesgo de crisis
de HTA).
Aumentan la cantidad de Levodopa en el SNC.
Aumentan su eficacia clínica (ya que hay más dopamina central).
Se puede disminuir la dosis.
5) Agonistas Dopaminérgicos
Se utilizan cuando aparecen los síntomas de discinesia
La más vieja es la Bromocriptina. Estos son agonistas
dopaminérgicos nuevos, se consiguieron efectos adversos que han
No ergóticos Ergóticos
Apomorfina Bromocriptina
Piribedil Pergolida
Lergotril Lisurida
Ropinirol Cabergolina
Pramipexol
111
hecho que las asociaciones de medicamentos (FDA) hayan pedido a los médicos que retiren estos
tratamientos a los pacientes que los están tomando y vuelvan a los agonistas dopaminérgicos antiguos.
Mecanismo de Acción: Activación de receptores D. Van a unirse a receptores de dopamina y emular los
efectos de la misma.
Ventajas: (o Diferencias con respecto a la Levodopa)
No necesitan activación enzimática, actúan directamente sobre el receptor. En cambio la levodopa debe
descarboxilarse a dopamina para unirse a receptores.
Su acción es mas selectiva (algunos actúan sobre receptores de la clase D1 ó D2), en cambio la dopamina
actúa sobre todos los tipos de receptores.
Su vida media es mas larga.
Tienen efecto neuroprotector: No producen radicales libres, porque actúan sobre los receptores
dopaminérgicos y luego se metabolizan a nivel hepático y se eliminan por vía renal. Caso contrario con
la dopamina. Esto es útil si se acepta la teoría de los radicales libres.
Se usan cuando los paciente hacen fenómeno de desgaste, e incluso fenómeno on/off. Se utiliza
temporalmente cuando hay fluctuaciones del estado motor, o se combinan con la levodopa.
Son menos potentes que la Levodopa
El mas utilizado cuando hay fluctuaciones del estado motor es la Bromocriptina. Luego surgieron agonistas
de nueva generación (Cabergolina, pergolida) pero al cabo de unos años comenzó a observarse que producían
cardiopatías, específicamente valvulopatías por estenosis, por lo que ya no se utilizan.
Efectos farmacológicos: Similares a la Levodopa.
Usos:
Alteraciones del estado motor
Cuando no se tolera la levodopa.
Falta control con levodopa: Cuando la administración de esta ya no surge efecto.
Cuando la pergolida y carbegolina salieron al mercado, se asociaron a valvulopatias (estenosis valvular).
Fueron altamente difundidos, actualmente se trata de usar mas la bromocriptina
6) Amantadina
Originalmente descrita como un compuesto antiviral.
Mecanismo de acción: Tiene varios efectos:
Anticolinérgico.
Aumenta liberación y disminuye recaptación de dopamina.
Antagonista de receptores de glutamato.
Ataca todos los blancos de la enfermedad, el problema es que es poco potente, se usa en los inicios de la
enfermedad.
Efectos adversos:
Anticolinérgicos
112
Hipotensión postural
SNC: Trastornos del sueño, letargo.
Usos: Enfermedad de Parkinson inicial, cuando los síntomas son leves.
7) Antagonistas Colinérgicos
Solo se usan para calmar el temblor, los hay selectivos y no selectivos.
Fármaco Actividad Anticolinérgica Actividad
Antihistamínica
Benzotropina +++ ++
Biperideno ** (Aquineton) +++ -
Cicrimina +++ -
Clorfeniramina ++ ++
Difenhidramina ++ +++
Etopropazina +++ +
Etilbenzatropina ++ +++
Metixeno +++ ++
Orfenadrina + +
Prociclidina +++ -
Trihexifenidilo ++ -
Se hacen mención los selectivos y con actividad anticolinérgica: Biperideno (más usado), Cicrimina,
Prociclidina y Trihexifenidilo.
Cuando un paciente solo tiene temblor en reposo solo deben indicarse anticolinérgicos, no deben
administrarse de entrada levodopa ni agonistas dopaminérgicos.
Mecanismo de acción: Bloquea la inervación colinérgica en las interneuronas estriatales.
Efectos adversos: Anticolinérgicos
Usos:
Temblor y sialorrea(debido a la excesiva actividad de la acetilcolina) en la enf de Parkinson.
Parkinson inducido por fármacos.
8) Coadyuvantes
Son inhibidores enzimáticos
a) Selegilina
Inhibidor selectivo de la MAO-B, cuya enzima es responsable del metabolismo del 80% de la dopamina en
SNC, por lo tanto aumenta las concentraciones del neurotransmisor.
Si se toma en cuenta la teoría de los radicales libres, la selegilina tiene efecto neuroprotector, porque al
inhibir la MAO no se producen radicales libres. Es común que pacientes que consumen levodopa y carbidopa
también reciban selegilina como neuroprotector.
113
Vía Oral
Metabolitos activos: Anfetamina y Metanfetamina (el paciente puede tener efectos estimulatorios)
En la enfermedad inicial, cuando los síntomas son muy leves podría utilizarse la selegilina sola,
posteriormente como coadyuvante.
T ½: 40 Horas
b) Safinamida
Inhibidor reversible de la MAO B
Inhibicion dependiente de voltaje de los canales de sodio
Modulacion de la liberación de glutamato
Usos: inicio de la enfermedad de parkinson, añadido a una dosis estable de levodo dopa administrada, solo
con otros medicamentos antiparkinsonianos, en pacientes con etapas intermedias o avanzadas de la
enfermedad
c) Entacapona
Inhibidor de la COMT, no se metaboliza la dopamina y aumentan sus concentraciones.
Aumenta la duración del efecto de la levodopa y se puede disminuir la dosis (porque no se está
metabolizando).
No efecto neuroprotector, porque no se producen radicales libres por el metabolismo de la COMT, sino
por las oxidasas que es la MAO.
Puede producir náuseas, vómitos, hipotensión ortostatica.
La tolcapona ya no se utiliza por ser hepatotóxica.
Pauta orientativa de tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde el inicio
Depende de los gustos del neurólogo y la teoría que se acepta
Depende de los síntomas que presente el paciente.
Edad: El paciente joven es más difícil de tratar que el anciano. A medida que la enfermedad avanza se
tiene que ir incrementando la dosis; el fenómeno on/off aparece aproximadamente 15 años de iniciada la
enfermedad, entonces mientras la persona es más joven por ejemplo si desarrolla la enfermedad a los 35
años, ya a los 50 presentará la discinesia discapacitante y ya no habrá como tratarlo. En cambio en un
anciano, que se diagnostica la enfermedad a los 70 años, y en 15 años es que presentará estas
alteraciones graves, ya a los 85 años probablemente ya no esté vivo.
Paciente solo presenta temblor→ Anticolinérgicos.
Resto de los síntomas → Levodopa + Carbidopa + Selegilina (como Neuroprotector)
Si es joven → Muchos prefieren los agonistas dopaminérgicos, ya que si se acepta la teoría de los radicales
libres son más bien neuroprotectores. Ya cuando no se pueden controlar los síntomas se administra
levodopa y así se pospone el uso de esta.
114
9) Pautas
Pauta orientativa de tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde el inicio
Desde el inicio Selegilina
Si existe incapacidad
Menor de 60-65 años
Anticolinérgicos si predomina el temblor.
Amantadina en casos leves moderados
Selegilina + Agonista dopaminérgico
Si necesario: + levodopa
Agonista dopaminérgico + levodopa
Mayor de 60-65 años
Selegilina + levodopa
Si suficiente:
+Agonista dopaminérgico
+Incrementar dosis de levodopa
Fluctuaciones en la respuesta Incorporación (o aumento de la dosis) de agonistas dopaminérgicos y/o
inhibidores de la degradación de levodopa
Aumento del número de tomas o levodopa retard
Efectos adversos Nauseas, vómitos: Domperidona
Manifestaciones psiquiátricas: Clozapina
115
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 9 Antipsicóticos; Dra. Ingrid Luzardo
Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Los psicotrópicos son fármacos utilizados en psiquiatría. Las patologías psiquiátricas se caracterizan por no
tener cura, sino que cursan con periodos sintomáticos y asintomáticos.
Los fármacos psicotrópicos se usan para el tratamiento de 4 grupos de enfermedades:
Antipsicóticos o Neurolépticos: se usan para tratar enfermedades como la psicosis o manía. Son
fármacos que mejoran el estado de ánimo y la conducta del paciente, pero tienen como efecto adverso
que imitan muchas enfermedades neurológicas, por ejemplo: Enfermedad de Parkinson.
Ansiolíticos y Sedantes: se usan para el tratamiento de la ansiedad y algunas veces para el insomnio.
Antidepresores: se usan para el tratamiento de la depresión y para el trastorno bipolar.
Antimaniacos o estabilizadores del talante: se usan para estabilizar el estado de ánimo del paciente.
El utilizado en este grupo es el: Litio.
2) Psicosis
Es un estado mental que se caracteriza por la pérdida del contacto con la realidad. Existen diferentes tipos
de psicosis, están:
Esquizofrenia
Trastornos esquizoafectivos
Trastornos delirantes
Enfermedad maniaco-depresiva
La psicosis puede ser aguda o crónica, en la aguda hay una manifestación de varios síntomas psicóticos, y
se manifiestan de manera rápida.
Esquizofrenia
Enfermedad caracterizada por múltiples síntomas que afectan el pensamiento, la percepción, la emoción y
la voluntad. Entre los síntomas se encuentras las alucinaciones, el delirio, ideas de persecución, grandeza,
control e influencia.
Incidencia: 15/1.000.000 de habitantes /año
Edad: 15 – 45 años
Personalidad pre mórbida: aislamiento emocional y social
Síntomas: delirio, alucinaciones, curso anormal del pensamiento, pasividad, afectividad plana y
síntomas motores.
Delirio: creencias personales falsas mantenidas con convicción absoluta.
Alucinación: percepciones falsas en ausencia de un estímulo externo real. Ej: Veo una
sombra y digo que es un pajarito.
116
Síntomas Positivos: ideas delirantes, alucinaciones, desorganización del lenguaje y la
conducta.
Síntomas Negativos: pérdida o disminución de las funciones normales, pobreza de
expresión lingüística, retraimiento, perdida de sociabilidad, embotamiento de las
emociones.
Conocer esta clasificación de los síntomas es necesaria porque los antipsicóticos tienen efectos específicos
para corregir algunos de estos síntomas, los positivos se corrigen con antipsicóticos típicos y los negativos
con antipsicóticos atípicos.
Curso Clínico De La Psicosis: este tipo de enfermedades una vez diagnosticadas no tienen cura,
el paciente puede presentar cierto patrón en cuanto a la evolución clínica de la enfermedad:
Patrón A: mejora completa con o sin tratamiento. Es muy difícil. 10-20%
Patrón B: recidiva repetida con recuperación completa 30-35%
Patrón C: recidiva repetida con recuperación incompleta 30-35
Patrón D: deterioro rápido y progresivo de los síntomas
Etiología
Genética: poligenica, concordancia 50 %, gemelos monocigotos. La parte genética es muy importante.
Todas las enfermedades psiquiátricas tienen un importante componente genético.
Ambiental: relacionada con la familia, el medio social y agentes lesivos.
Bioquímica: alteración de diversos neurotransmisores:
Aumento de la actividad dopaminergica. Sin embargo se han hecho estudios en donde se ha
conseguido que no existe cambio en la actividad electrofisiológica y neuroquímica de las neuronas
dopaminergicas, pero si se ha conseguido que existe un aumento de actividad de los receptores
dopaminergicos, específicamente D2, D3, D4 (mas los D2).
Aumento de la actividad de la NA debido a reducción de receptores presinapticos alfa 2.
Disminución de la actividad del GABA
Aumento de la serotonina y del glutamato (reguladores de la dopamina)
Disminución de la CCQ (colecistoquinina) en la corteza temporal, hipocampo y amígdala; de la
somatostatina en hipocampo y de sustancia P y VIP en amígdala e hipocampo. IMPORTANTE:
La CCQ es un cotransmisor que limita la Dopamina.
3) Fármacos antipsicóticos
La psicosis antes de que aparecieran los antipsicóticos eran tratados con shock insulinico, terapia electro
convulsiva y con Pentilenotetrazol, esto producía una alteración neurológica que el paciente en vez de
mejorar quedaba casi en estado de catatonia.
Luego salió la Clorpromazina al mercado y represento la revolución y comenzó la psicofarmacología
moderna.
Las enfermedades psiquiátricas son difíciles de tratar porque hasta ahora, a pesar de los avances, no se ha
podido establecer una etiología especifica. No se puede decir que solo la alteración de la Dopamina es
causante de la psicosis porque a medida que han ido estudiando estas enfermedades han aparecido nuevas
sustancias en la etiopatogenia.
117
La mayoría de los fármacos que se usan para tratar la psicosis son bloqueantes de todos los
neurotransmisores antes mencionados por lo tanto se tendrá el efecto beneficioso de ellos (antipsicótico) pero
también habrá una gama muy diversa de efectos adversos, como:
Extrapiramidalismo
Alteración de las hormonas del eje hipotálamo-hipofisis
a) Clasificación
Típicos
Bloquean todos los receptores de los
neurotransmisores ya nombrados.
Atípicos
Bloquean algunos tipos de receptores.
Fenotiazinas:
Compuestos alifáticos: Clorpromazina,
triflupromazina
Piperidinicos: Tioridazina, Mesoridazina
Piperazinicos: Flufenazina, Perfenazina,
Trifluoperazina, Acetofenazina
Benzamidas: Sulpirida, Tiaprida, Racloprida
Dibenzodiazepinas: Clozapina, Quetiapina,
Olanzapina, Zotepina, Metiapina (muy
utilizado hoy en dia)
Benzisoxasoles: Risperidona, Ziprasidona,
Paliperidona, Iloperidona
Compuestos del indol: Molindona, Oxipertina
Tioxantenos:
Compuestos alifáticos: Clorprotixeno
Piperazinicos: Tiotixeno, Clopentixol,
Flupentixol, Zuclopentixol, Pifutixol
Butirofenonas: Haloperidol, Droperidol
Piperidinas: Pimozida
Dibenzoxazepinas: Loxapina
Debenzotiapina: Clotiapina
Otros:
Aripiprazol
Asenapina
Ciprazidona
Sertindol.
b) Relación Estructura Actividad
Las fenotiazinas tienen una estructura triciclica en la cual hay tres anillos de benceno que están unidos por
un atomo de azufre y uno de nitrógeno. Cuando se cambia el nitrógeno por carbono se convierte en un
Tioxanteno.
Según el sustitutivo en la posición 10 las fenotiazinas y tioxantenos se clasifican en: alifáticos, piperidinicos
y piperazinicos
Los compuestos alifáticos son de baja potencia, producen muchos efectos sedantes, extrapiramidales
e hipotensivos
Los piperidinicos producen pocos efectos extrapiramidales, importante actividad antimuscarinica
central y efectos sedantes
118
Los piperazinicos son muy
potentes, tienen poca
antividad anticolinérgica,
efectos hipotensivos y
presentan importantes
efectos extrapiramidales
En general se prefieren los fármacos
MÁS potentes, porque mientras más
potente sea se necesita menos dosis
y esto ayuda a que se produzcan
menos efectos adversos.
Los Típicos producen muchos más
efectos adversos, uno de los más
comunes es el parkinsonismo.
El mas potente es el haloperidol, y
todos los demás se comparan con el.
Pero produce muchos efectos
extrapiramidales.
c) Mecanismo De Acción De Los Antipsicoticos
Ellos antagonizan los efectos de la dopamina a nivel conductual y motor.
Bloqueo pre y postsinapticos dopaminergicos.
Presinapticos: aumenta la liberación de dopamina.
Postsinaptico: La dopamina trata de competir con los bloqueantes de la hendidura sináptica, pero
esta es metabolizada por la MAO y la COMT.
Cuando están bloqueados los receptores postsinapticos no se producen los efectos. Cuando están bloqueados
los receptores presinapticos habrá incremento en la liberación de Dopamina.
Cuando esto ocurre habrá incremento en la liberación de dopamina para tratar de vencer el bloqueo
postsinaptico, cosa que no ocurre.
Llega un momento en que a pesar del incremento de la actividad de la neurona dopaminergica ya no se
produce más dopamina a pesar de estar bloqueados los receptores presinapticos, es lo que se conoce como:
Bloqueo por despolarización. En otras palabras; ocurre una desensibilización.
Luego la MAO y COMT metabolizan la dopamina que se encuentra libre en la hendidura sináptica ya que
no se unieron a los receptores postsinapticos debido a que están bloqueados.
Los antipsicóticos neurolépticos bloquean todos los tipos de receptores de dopamina, especialmente D2, D3
y D4 (mayor afinidad por D2), excepto los neurolépticos ATIPICOS.
119
Cuando se administra un antipsicótico el empieza a producir bloqueo de los receptores y luego empieza a
presentarse una serie de síntomas, por ejemplo, los extrapiramidales, pero el efecto antipsicótico
propiamente dicho (dejar de escuchar pajaritos, mejorar el delirio) aparece luego de varias semanas de
iniciado el tratamiento.
Ni los antipsicóticos ni los antidepresivos producen efectos inmediatos. Se dice que los antipsicóticos en 6
semanas y los antidepresivos entre 2 y 3 semanas. Por lo tanto un paciente psiquiátrico necesita a una
persona a su lado que lo cuide mientras que se estabilizan sus neurotransmisores, ya que en este lapso de
tiempo el paciente seguirá presentando síntomas e incluso estará peor ya que presentara otros más que son
propios de los fármacos que se le están administrando como: trastornos extrapiramidales.
Esto se traduce en dos cosas:
O bien el bloqueo dopaminergico es solo el comienzo de reacciones en cadena de los sistemas
cerebrales que necesitan tiempo para establecer un nuevo equilibrio neuroquímico;
O los neurolépticos actúan en otros sistemas neuroquímicos y solo cuando se estabilizan las acciones
entre uno y otro sistema es cuando aparece la actividad antipsicótica.
Está claro que no se puede decir que solo la dopamina es el neurotransmisor implicado en la psicosis, ya que
ella y el resto de las enfermedades psiquiátricas son muy complejas como para pensar que solo 1
neurotransmisor sea el responsable de las alteraciones
En El Caso De Los Atípicos,
Tienen más afinidad por los receptores D4, y actúan más a nivel límbico que de ganglios de la base
Ellos son más selectivos por los sistemas mesolítico y mesocortical que nigroestriado por lo tanto ellos
producen muy pocos efectos extrapiramidales y tampoco producen hiperprolactinemia debido a que no
actúan en el eje hipotálamo-hipofisis.
Además del tratamiento el paciente psiquiátrico debe recibir terapia de apoyo y ayuda por parte de la familia
ya que el paciente en un brote psicótico puede lanzarse de un edificio o ahorcarse.
Bloquean otros receptores de dopamina como D4 (clozapina) u otros sistemas 5HT2A (Clozapina
Riseperidona)
Los Tipicos Son Selectivos Por Algunos Receptores
Otros sistemas que intervienen: bloqueo alfa, aumento de los niveles de neuropentina e incluso hay
incremento de encefalinas y endorfinas.
d) Propiedades Farmacológicas Y Efectos Adversos
Hipersensibilidad o Up regulation (hay antagonismo de receptores)
Efectos antipsicóticos:
los antipsicóticos típicos mejoran los síntomas positivos (delirio, alucinaciones, etc.)
Los antipsicóticos atípicos tratan los síntomas negativos (principalmente la Clozapina
en casos de aplanamiento afectivo, poca habla, etc.)
120
Efecto neuroléptico: supresión de movimientos espontáneos y conductas complejas, además de la
conservación de reflejos raquídeos, y conductas nociceptivas de evitación no condicionada.( La
respuesta no condicionada vendría siendo ejemplo de la mano y la plancha caliente, es decir esta
respuesta no son inhibidas)
Disminución de la iniciativa, del medio ambiente (al principio suelen ser más marcada
estos efectos)
disminución del afecto, agresividad e impulsividad.
Somnolencia
Conservan funciones intelectuales
Catalepsia (inmovilidad total)
Se dice que los pacientes al inicio del tratamiento, puede mostrar posturas extrañas y mantenerlas en el
tiempo, además de síntomas extra-piramidales.
Estos fármacos no pueden ser retirados bruscamente por EL EFECTO que podría producir la
hipersensibilidad.
Efectos a nivel del tronco cerebral:
Acción antiemética.
Depresión del centro vasomotor.
Modificación de la respiración.
Efectos neuroendocrinos:
Disminución de la secreción y liberación de prolactina (se produce hiperprolactinemia por acción
de los receptores dopaminergicos)
Disminución de secreción de GH, FH y FSH (por la hiperprolactinemia llevando a disminución de
los estrógenos y testosterona)
Aumento de secreción de ADH (síndrome de secreción inadecuada)
Aumento del apetito (El paciente puede referir aumento de peso)
Efectos en los ganglios de la base o extra-piramidales:
Distonía aguda: movimientos involuntarios, debida a contracciones breves y repetida de todos los
grupos musculares, es decir contracción de músculos antagonistas y agonista al mismo tiempo)
Acatisia: forma de distonia aguda caracterizada por parpadeos, tortícolis y es común los
movimientos de la boca como lateralización de la mandíbula, masticación o morderse la lengua
Parkinsonismo.
Discinesia (movimientos bruscos en cara y torax)
Síndrome neuroléptico maligno:
Es el más grave.
Idiosincrático (aunque hay una teoría que dice que es el bloqueo dopaminergico el
responsable, pudiendo agregar también al glutamato)
mortalidad del 20%
Hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica
Tratamiento: Bromocriptina, Dantroleno, hidratación y medidas antitérmicas.
Efectos vegetativos:
Bloqueos Alfa1: hipotensión
Bloqueo Muscarinico, Dopaminergicos, Serotonina e Histamina.
121
Efectos motores:
Disminución de la actividad motora espontánea.
Efectos en el sueño:
Normaliza los trastornos y produce sedación.
Trastornos convulsivos:
Disminución del umbral produce convulsiones.
Efectos cardiovasculares:
hipotensión postura, cambios en el electrocardiograma.
Reacciones alérgicas y dérmicas:
Ictericia colestasica benigna.
Fotosensibilidad.
Reacciones oculares:
Retinopatía pigmentaria
Opacidades en córnea y cristalino.
Discrasia sanguínea:
Agranulocitos
e) Farmacocinética
Liposoluble
Alta biodisponibilidad por VO y únicamente IM el Haloperidol puede administrarse por vía
intramuscula)
Alta UPP
Tiende a acumularse en órganos muy vascularizado.
Atraviesan BHE, Placentaria y ser excretada por la leche materna.
Vidas medias largas: promedio 20 horas
Metabolizado a nivel hepático (oxidación y conjugación)
Eliminación por vía renal y biliar.
122
f) Interacciones Farmacológicas
f.1) Farmacodinámicas:
Potencia a otros depresores del SNC (opioides, ansiolítico, alcohol, sedantes y analgésicos) y
antihipertensivo.
Nota: contraindicación total en pacientes que reciban antipsicótico y consuman alcohol.
f.2) Farmacocinética
Debido al bloqueo muscarinico retrasa el vaciamiento gástrico por lo que puede disminuir o aumentar
la absorción de otros fármacos.
Los sedantes y anticonvulsivos que inducen el metabolismo puede incrementar la biotransformación
de los antipsicótico.
123
g) Caracteristicas De Algunos Antipsicoticos
g.1) Clorpromazina
Primer fármaco antipsicótico
La potencia antipsicótica es poca.
Producen muchos efectos adversos: sedación, extrapiramidales y vegetativos.
g.2) Haloperidol
Es el antipsicótico más utilizado sobre todo en emergencia en pacientes que requieran una crisis o
brote psicótico, aunque no siempre durante estas crisis se utiliza dicho fármaco.
Potencia antipsicotica y antihemeticas es alta; siendo utilizados también en los vomitos incoercibles
también pueden ser utilizados cuando no hacen efectos los antihemeticos típicos.
Produce menos efectos de sedación y vegetativos en comparación con la Clorpromazina
Índice terapéutico alto.
Acciones extrapiramidal
Vía oral e IM, biodisponibilidad del 60 al 66%, metabolismo hepático, t1/2: 18-24h.
g.3) Clozapina
utilizado para tratar los síntomas negativos de la psicosis
alta afinidad por receptores D1 y D2
pocos o no tienen efectos extrapiramidales
No incrementan la prolactina (ya que no actúan en los receptores de dopamina a nivel del eje
hipotálamo-hipofisiario)
Antagonista 5HT, Alfa 1 y 2, Muscarinico y H1
Aumenta salivación y peso.
Sedación, hipotensión y taquicardia.
Es eficaz en los pacientes en los que fracasan los neurolépticos clasicos y útil para tratar los síntomas
negativos de la sufren.
g.4) Olanzapina
Efectos similares a la Clozapina, 5TH, Alfa1, D1 y D2
No produce agranulocitosis
g.5) Risperidona
Muy utilizada en psiquiatría
Alta afinidad por receptores 5TH2a
Aumenta secreción de prolactina
Pocas reacciones piramidales
Sedación, mareo, astenia aumento de la frecuencia cardíaca, peso y disfunción sexual
Eficacia similar al Haloperidol
124
g.6) Zipracidona
eficacia similar a la risperidona
g.7) Sulpirida
Actua sobre receptores D2 y D3
pocos efecto extra piramidales
poco acción sedante y neurovegetativo
g.8) Sertindol
alta afinidad por receptores 5HT2a, D1 y 2, alfa1
eficacia similar al Haloperidol
produce aumento de peso.
Altera la eyaculación.
g.9) Quetiapina
afinidad por receptores 5HT2a
no tiene acciones anticolinergicas
pocos efecto extra piramidales
h) Uso Terapéuticos
esquizofrenia
psicosis por anfetaminas, cocaína o pacientes alcohólicos
demencia senil
cuadro terminal
Estado de manía
Síndrome de Tourette
Enfermedad Huntington
Nota: no existe un fármaco (antipsicóticos) específico para este tipo de patologías, pero de manera específica
en brotes psicóticos utilizar el Haloperidol que viene por vía parenteral.
4) Factores Que Influyen En La Elección De Antipsicóticos
respuesta y evolución del paciente
síntomas positivos: fármacos antipsicóticos típicos
síntomas negativos: Clorzapina
antecedentes de cardiopatías, ACV y alteraciones de la presión arteriales (neurolépticos potentes a
dosis baja)
si es importante disminuir el riesgo de síntomas extrapiramidales se emplean los antipsicóticos
atípicos a dosis baja.
Para evitar los efectos adversos en la eyaculación utilizar fármacos potente a dosis baja
si es indeseable el efecto sedante se deben utilizar fármacos potentes
en los ancianos se prefiere los neurolépticos potentes a dosis baja
125
cuando existe alteración de la función hepática se usan agentes potentes a dosis baja
Depende de la experiencia del medico y de la evolución del paciente.
EN CASO DE EMERGENCIA PSICOTICA (BROTE) UTILIZAR EL HALOPERIDOL
126
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Tema # 10 Antidepresivos y Anti maniacos; Dra. Ingrid Luzardo
Andrea Ramírez Editado por: Samuel Reyes UNEFM
1) Generalidades
Los trastornos afectivos y emocionales son patologías en donde se afecta el estado de ánimo del paciente
incluyen la depresión mayor, la manía y la enfermedad maníaco-depresiva bipolar (pacientes que presentan
uno u otro modo).
Muchos de los fármacos antidepresivos ejercen acciones importantes en el metabolismo de los transmisores
monoamínicos y sus receptores, en particular la noradrenalina y la serotonina.
1.1) Depresión Mayor
Es un trastorno del estado de ánimo que tiene una prevalencia de 9-15%. Es más común en el sexo femenino
y se presenta entre los 35 y 40 años.
Existen dos tipos:
Primaria: que no tiene causa aparente.
Tardía: asociada a una causa (muerte de un familiar, peleas etc) que se presenta en un lapso de
tiempo determinado.
Se caracteriza por:
Tristeza y desesperación profunda.
Lentitud de las funciones mentales.
Pérdida de la concentración.
Pesimismo, agitación y auto-desprecio.
Insomnio o hipersomnia.
Anorexia y disminución de peso o ingestión excesiva de alimentos.
Reducción de la energía y de la libido.
Trastornos de los ritmos circadianos.
Entre el 10 y el 15% de los pacientes tiene conductas suicidas.
Lo más común es insomnio y perdida del apetito.
El tratamiento se realiza comúnmente con antidepresivos, pero este tipo de pacientes, necesitan una
constante vigilancia de los familiares (debido a las conductas suicidas), ya que suelen intentar el suicidio
con las fármacos para su tratamiento.
En las personas que mantienen las conductas suicidas con fármacos se utilizan las técnicas
electroconvulsivas.
En la depresión existe una disminución de las catecolaminas (serotoninas y noradrenalinas), esto se
descubrió gracias al tratamiento (el cual fue primero al descubrimiento de la fisiopatología)
127
Causas de depresión:
Teoria genética
Teoria neurohormonal: se dice que hay una alteración del eje hipotálamo, hipófisis adrenal, con
alteración del cortisol, (cuando se hace el test de supresión por desametaxona disminuye el cortisol),
a su vez se dice que hay alteración de las hormonas tiroideas y la hormona de crecimiento
La teoría neuroquímica es la mas aceptada:
No hay evidencia de incremento o reducción de los metabolitos de la NA, constantes en apcientes
depresivos
Algunos estudios indican un aumento de los receptores alfa dos en la corteza cerebral de pacientes
depreimidos, los antipresivos reducen estos receptores
Se ha conseguido la disminución de los metabolitos de 5HT en el LCR de pacientes con intentos
de suicidio
Los fármacos que deplecionan las monoaminas generan depresión
Los antidepresivos reducen los receptores 5HT2A y aumentan los receptores GABA
Los antidepresivos que bloquean la recaptacion de 5HT, producen un incremento de la recaptacion
de 5HT, producen un incremento de la concentración extracelular de 5HT en los nucleos del rafe,
donde están localizados los cuerpos de las neuronas de 5HT
Estudios post morten en cerebros de suicidas han demostrado aumento de la densidad cortical de
receptores alfa 2 t 5HT2A
Las evidencias dicen que la disminución de noradrenalina y catecolaminas influyen en la depresión
1.2) Manía
Es un trastorno que se caracteriza por:
Irritabilidad.
Insomnio.
Hiperactividad.
Aumento del habla.
Trastornos del juicio.
Se tratan al igual que los esquizofrénicos con antipsicóticos.
1.3) Trastorno Bipolar
Este se caracteriza por episodios alternantes de depresión profunda y de excitación maníaca, a menudo con
rasgos psicóticos.
2) Clasificación De Los Antidepresivos Según El Mecanismo De Acción
Básicamente se pueden clasificar según su estructura en típicos y atípicos y según el mecanismo de acción
se dividen en dos grupos: Los que evitan la recaptación de las monoaminas y los que inhiben a las enzimas
que metabolizan a las monoaminas (MAO).
128
2.1) Según el mecanismo de accion
a) Bloqueantes de la receptación
I. Bloqueantes no específicos de la recaptación de las monoaminas:
a. Aminas terciarias: Bloquean la recaptación de NA más potentemente que las secundarias.
i. Imipramina.
ii. Amitriptilina.
iii. Clomipramina.
iv. Doxepina.
b. Aminas secundarias:
i. Desipramina.
ii. Nortriptilina.
iii. Protriptilina.
II. Inhibidores selectivos de la recaptación de la 5HT (ISRS): Son los más usados, ya que esta es la
monoamina que modifica mas el estado de animo del paciente.
a. Fluoxetina.
b. Fluvoxamina.
c. Paroxetina.
d. Sertralina.
e. Trazodona.
f. Nefazodona.
g. Citalopram.
h. Escitalopram.
Desde hace 8 años en EEUU, hubo una alza en el número de casos de depresión y aumento el número de
este tipo de antidepresivos.
III. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina:
a. Maprotilina.
b. Amoxapina.
c. Trimipramina.
d. Viloxazina.
e. Iprindol.
IV. Inhibidores de la recaptación de la 5HT y noradrenalina (IRSN):
f. Venlafaxina.
g. Mirtazapina.
h. Reboxetina.
V. Bloqueantes alfa 2 (presinápticos):
i. Mianserina.
b) Bloqueantes no competitivos, no selectivos e irreversibles de la MAO-A y MAO-B
Inhiben la degradación oxidativa de la noradrenalina y serotonina y, por lo tanto, originan un mayor aporte
de estos neurotransmisores a sus correspondientes receptores.
129
Derivados hidrazínicos:
Fenelzina.
Iproniazida.
Isocarboxazida.
Nialamida.
No hidrazínicos:
Tranilcipromina.
Pargilina.
Inhibidores reversibles de la MAO-A (IRMA): Se prefieren estos que los no selectivos porque la MAO-
A es la que metaboliza principalmente a la noradrenalina y serotonina a nivel del SNC.
a. Moclobemida. (es el mas utilizado)
b. Brofaromina.
c. Toloxatona.
d. Clorgilina (irreversible).
Inhibidores de la subclase MAO-B: menos o no utilizados.
1. Selegilina.
2.2) Según su estructura
a) Antidepresivos atípicos:
Incluyen algunos de la clasificación anterior porque esta era en base a su mecanismo de acción (estos poseen
menos efectos secundarios).
Atomoxetina.
Bupropion.
Duloxetina.
Mirtazapina.
Nefazodona.
Trazodona.
Las diferencias con los típicos se mostraran en un cuadro final
b) Antidepresivos Tricíclicos (típicos)
Son los que principalmente se han nombrado en el tema
Generalidades
Estructura: Centro molecular de tres anillos.
130
En este grupo se incluyen a los bloqueantes no selectivos de las monoaminas y los inhibidores de la
recaptación de noradrenalina.
Es en general el fármaco que se usa al inicio de la depresión
mayor, posteriormente puede ser cambiado a otro fármaco.
Mecanismo de acción
Bloquean la recaptación de noradrenalina, 5HT (casi todos) y
dopamina, y determinan una mayor concentración de ellas en
la sinapsis. La mayoría posee potencia anticolinérgica.
Acciones farmacológicas
En un inicio se presenta un aumento excesivo de las monoaminas,
pero este aumento solo se da hasta una semana, luego de la primera
semana las monoaminas regresan a valores normales, y una vez esto
sucede se llega a un nuevo equilibrio neuroquímico, que permite al
paciente llegar a la normalidad.
Por este motivo estos son fármacos que no se utilizaran para toda la
vida, sino que al pasar los meses si el paciente recibe psicoterapia, se
disminuye progresivamente la dosis del fármaco hasta que ya no sea
necesario.
Desensibilización de receptores: Por aumento de las
concentraciones de las monoaminas que activan a los receptores de manera repetitiva.
Acción antidepresiva:
No modifican el estado de ánimo en individuos normales.
Suprimen sentimientos e ideas depresivas y suicidas.
En pacientes deprimidos deben transcurrir al menos 10 a15 días de tratamiento para que se
empiece a manifestar el efecto antidepresivo.
No producen efectos euforizantes y, por consiguiente, no son fármacos capaces de crear adicción.
Acción ansiolítica y sedante:
Bloqueo alfa y H1 centrales.
Acción analgésica:
Su acción es independiente del efecto sedante y se utilizan tanto solos como en combinación con
otros analgésicos.
Potenciación de vías 5HT (acción antinociceptiva).
Potencian sistemas de opioides endógenos.
Efectos adversos
Anticolinérgicos centrales y periféricos.
Cardiovasculares:
Hipotensión postural: En el comienzo de la administración puede haber un bloqueo parcial de los
receptores alfa 1 adrenérgicos postsinápticos produciendo hipotensión temprana; con el
transcurso de las semanas de terapia, esos receptores quedan activos y disponibles e incluso
pueden tornarse más sensibles a la noradrenalina, surgiendo poco a poco los efectos clínicos. Esto
puede llegar a taquicardia refleja y a arritmias.
Arritmias.
Centrales:
131
Sedación.
Extrapiramidalismo: por el bloqueo de receptores D2 que producen algunos de estos fármacos.
Convulsiones: por las alteraciones que producen en el gaba.
Precipitación de la fase maníaca (por incremento de la dopamina).
Confusión y pérdida de la memoria.
En un paciente sano: hipersomnia y sedacion
Otros:
Aumento de peso.
Aumento de la sudoración.
Hepatitis alérgica.
Erupciones dérmicas y fotosensibilidad.
Alteraciones sexuales: prolongación de la eyaculacion
Alteraciones gastrointestinales.
Farmacocinética
Son muy liposolubles.
Se absorben bien por vía oral pero tienen un fenómeno intenso de primer paso.
Tienen una alta unión a proteínas plasmáticas.
Su vida media va de 10-20 horas (pero algunos pueden alcanzar las 80 horas).
Tienen un metabolismo hepático y excreción renal.
Intoxicación
La sobredosis es frecuente principalmente con fines de intento de suicidio. Los síntomas de esta
incluyen la exacerbación de los efectos adversos (arritmias, convulsiones, movimientos
coreoatetoides, depresión respiratoria y coma). El tratamiento consiste en administrar fenitoína
(corrección de alteraciones cardíacas), bloqueantes beta, lidocaína, fisostigmina y diazepam.
Interacciones
IMAO que potenciarían los efectos de las monoaminas.
Depresores del SNC puede causar una depresión respiratoria.
Agonistas adrenérgicos de acción indirecta que actúan a nivel presináptico aumentando la liberación
de las monoaminas.
Inhibidores enzimáticos del CYP450 que disminuyen su accion.
Indicaciones
Depresión (ISRS): Se usan de primera elección y cuando el paciente comience a progresar se puede
cambiar, preferiblemente a los selectivos 5HT .
Ataques de pánico y fobias.
Síndrome de hiperactividad con déficit de atención.
Enuresis nocturna.
Eyaculación prematura.
Narcolepsia y dolor crónico.
Contraindicaciones:
Enfermedad prostática.
Infarto al miocardio.
Cardiopatías.
Epilepsia.
132
3) Inhibidores De La Monoaminoxidasa(IMAO)
3.1) Clasificación
Hidrazínicos (fenelzina).
No hidrazínicos (tranilcipromina).
Selectivos (moclobemida).
No selectivos (fenelzina).
Reversibles (moclobemida).
No reversibles (clorgilina).
3.2) Mecanismo de acción:
Inhiben a la MAO, lo que conlleva un aumento de las monoaminas.
Algunos son capases de bloquear otros receptores (como los alfa 1 central, debido a estos tienen otras acciones
como sedación)
3.3) Acciones farmacológicas:
Acción antidepresiva.
Acción ansiolítica y sedante.
3.4) Efectos adversos:
Cardiovasculares: Hipotensión postural (la pargilina era utilizada en el pasado para el tratamiento
de la hipertensión arterial).
Hepatotoxicidad.
Centrales: Agitación, hipomanía, alucinaciones y convulsiones.
Neuropatías periféricas.
Aturdimientos.
Cefaleas.
Debilidad y fatiga.
Sequedad bucal.
Extreñimiento.
Bloqueo de receptores muscarinicos
3.5) Farmacocinética:
Buena absorción por vía oral.
Metabolismo hepático (acetilación).
3.6) Interacciones
Tiramina: Esta es un simpaticomimético directo contenido en alta concentración en quesos
fermentados y otros alimentos y bebidas (hígado, salchichas, embutidos, chocolate, vinos, cerveza).
La inhibición del metabolismo de la tiramina (por las IMAO) puede determinar mayor liberación de
catecolaminas y la producción de una crisis hipertensiva. Son menos peligrosos en este sentido los
inhibidores selectivos de la MAO porque la tiramina puede ser metabolizada por cualquiera de las
dos isoformas.
133
Agonistas adrenérgicos indirectos: potencian el efecto.
Fármacos con metabolismo hepático: Porque los inhibidores de la MAO inhiben las reacciones de
oxidación metabólica de varios grupos de fármacos, potenciando así el efecto de los mismos.
3.7) Indicaciones
Pacientes que no responden a los antidepresivos tricíclicos o a los inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina.
Depresión atípica.
Ansiedad.
Agorafobia.
Disforia histeroide.
Ataques de pánico.
Trastorno obsesivo-compulsivo (preferir las IMAO-A reversibles).
4) Inhibidores De La Recaptación De Serotonina
Ventajas clínicas:
Eficacia similar a los antidepresivos tricíclicos.
Carecen de actividad anticolinérgica.
No son tóxicos en sobredosis.
No son cardiotóxicos.
La nefazodona produce hepatoroxicidad.
Efectos adversos:
Náuseas, diarrea y hemorragia digestiva superior (porque la serotonina tiene que ver con la
agregación plaquetaria: Las plaquetas no pueden captar la serotonina del plasma).
Insomnio, ansiedad, agitación.
Aumento de ideas suicidas en niños y adolescentes, aparentemente la estimulación catecolaminergica
tan grande lleva a intentos de suicidio, por eso se debe indicar en pacientes mayores de 8 años.
Síndrome de serotonina: Exceso de serotonina que puede hacer que el paciente presente síntomas de
estimulación muy importantes como brotes psicóticos.
Estos fármacos pueden potenciar los efectos de la serotonina, bien aumentando la síntesis de ésta a partir
del L-triptófano, bien inhibiendo su su degradación por la monoamino oxidasa (IMAOs), bien incrementando
su liberación (MDMA, anfetamina, fenfluramina), inhibiendo su retroalimentación negativa (inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina como fluoxetina o sertralina, otros antidepresivos como
venlafaxina, y también agentes como anfetamina, petidina, dextrometorfano, nefazodona, etc.) o actuando
directamente sobre los receptores de serotonina (buspirona).
Indicaciones:
La fluoxetina se usa en la depresión mayor en mayores de 8 años y en embarazadas y lactantes.
Tratamiento de la depresión mayor a largo plazo.
134
5) Inhibidores De La Recaptación De Serotonina Y Noradrenalina
Venlafaxina:
Efectos similares a los antidepresivos tricíclicos.
Menos efectos adversos y similares a los ISRS.
Aumenta la presión arterial.
Mirtazapina:
Produce aumento de peso.
Sedación.
6) Antidepresivos Atípicos
Presentan diferentes mecanismos de acción.
Trazodona: Es un antagonista de los receptores de 5HT2A y alfa 1 e inhibe el transportador de
serotonina.
Bupropion: Inhibe la recaptación de noradrenalina y dopamina.
7) Antimaníacos: Sales De Litio
Se utilizan para controlar pacientes maniacos, ya diagnosticados.
Carbonato de litio y nitrato de litio.
Propiedades: Es un metal alcalino.
Mecanismo de acción: No está bien definido, pero se sabe que las sales de litio son normalizados del
humor. Modulador de segundos mensajeros. Entre los mecanismos que se le han invocado es
encuentran:
El litio puede pasar por canales de sodio voltaje dependiente y alterar procesos de canales iónicos.
Incrementa la actividad de la bomba Na/K ATPasa.
Compite con los sitios de fijación del calcio y afecta la liberación de neurotransmisores
dependientes de este.
Potencia a los sistemas de 5HT.
La hipersensibilidad de los receptores D2 tras la administración de neurolépticos es bloqueada
por el litio.
Bloquea el ciclo de los fosfatidilinositoles por inhibición de la mioinositol 1 fosfatasa.
Acciones farmacológicas: Acción antimaníaca.
Farmacocinética:
Se absorbe bien por vía oral.
Tiene una vida media de 20-24 horas.
Posee un índice terapéutico bajo.
Efectos adversos: Trastornos gastrointestinales, anorexia, sacudidas musculares, hiperreflexia,
ataxia, somnolencia, temblores, convulsiones, alteraciones tiroideas, acné, foliculitis y además, es
teratogénico al ser administrado en los primeros meses del embarazo.
Hay que tener controlado los niveles de Li sistémicos ya que el difunde mucho (Vd igual al agua corporal
total)
Indicaciones: Profilaxis de la enfermedad maníaca y depresiva y tratamiento agudo de la manía.
135
Farmacología II – Unidad I; Farmacología del SNC
Cuadros Comparativos Fármacos Samuel Reyes UNEFM
1) Sistema de Aminas Biogenas
Grupo Receptores Vía Efecto Macro
Acetil Colina M M1,M3 PGq ↑PLC,↑IP3, Ca Excitador Mantenimiento del tono general y de la vigilia
Facilita la excitabilidad de la corteza
Interviene en procesos de memoria aprendizaje y atención
M2,M4 PGi ↓AC ↓AMPc Inhibidor
N Nn Canal Na
Nm Canal de Na
Mono-
aminas
Catecol-
aminas
NE α1 y β1 PG↑PLC
↑AC
Actúa en el mantenimiento del estado de alerta y vigilia de
manera selectiva, media los procesos de atención en algo
específico eliminando distractores
Interviene en respuestas de estímulos con alto contenido
personal (emociones agresivas, gratificantes o estrés)
Regulación de los procesos de alimentación.
Relacionado en el estado de ánimo.
α2 y β2 ↓AC
Adrenalina Similar Similar Similar
Dopamina D1 (D1 y D5) PG ↑AMPc Realización de tareas
Modulación de la conducta
Relación con el sistema mesocortical y límbico.
D2
(D2,D3,D4)
PG ↓ AMPc
Serotonina 5HT1A ↓AC Está fuertemente relacionada con el tono afectivo, la 5HT
es el neurotransmisor más relacionado con el estado de
ánimo, en caso de depresión se suele inhibir la recaptacion.
(El chocolate aumenta los niveles de 5HT).
Regula la función hipotálamo hipofisaria
Controla la ingesta de alimentos
Regula el vómito y la función nasal.
Histamina H1, H2 y H3 Vigilia
Funciones neuroendocrinas y vegetativas
Modulan la función vestibular y analgesia
136
2) Sistema Aminico
Grupo Receptores Vía Efecto Macro
Inhibidores GABA ABC ↑Cl Vigilia
Motora
Sensitiva
Atención
Emoción
Memoria
Glicina Receptor de glicina ↑ Cl, Se desconoce su importancia real
Co-NMDA Co agonista
Excitadores Aspartato Ino y Metab Estimula los receptores NMDA en menor proporción al
glutamato
Glutamatto N-metil-d-aspartato
(NMDA)
Aumenta la conductancia del
Ca
Efecto excitador de las funciones del SNC
No NMDA
AMPA (acido amino
hidroximetil
hixosazol) y
Ka (Acido Kanico)
Aumentan el Na
137
3) Sistema de Neuropeptidos
Su liberación depende de Ca+
Poseen un precursor común (pre-pro-proteina) la cual se segmenta en pro-
proteína, y se almacena en gránulos secretores, los cuales al romperse liberan la
proteína final.
No son recaptados en la hendidura sináptica
Pueden conseguirse en neuronas que utilicen otros neurotransmisores (co-
transmision)
138
4) AINES
Inhibidores NO selectivos de la COX.
Derivados del ácido salicílico
Aspirina (ASA)
Salicilato de sodio
Diflunisal
Sulfasalazina
Olsalazina
Ácido Heteroarilacéticos:
Tolmetin
Diclofenac
Ketorolac
Ácido Arilpropiónicos
Ibuprofeno
Naproxeno
Flurbiprofeno
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Oxaprozina
Fenamatos
Ácido mefenámico
Ácido meclofenámico
Paraminofenoles:
Acetaminofen o Paracetamol Indol y ácidos indenacéticos
Indometacina
Sulindac
Enólicos (Oxicam)
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam (>COX2)
Alkalonas:
Nabumetona (>COX2)
Piracenolas:
Metamizol o Dipirona
Inhibidores selectivos de la COX2
Sulfonanilidas:
Nimesulide
Pirazoles con sustitución diaril:
Celecoxib
Ácido indolacéticos:
Etodolac
Furanonas con sustitución diaril:
Rofecoxib
Otros:
Etoricoxib
Parecoxib
Valdecoxib
139
Aines por grupos
Grupo Fármaco
(*
Prototipos)
Efecto
farmacologico
Mecanismo de
acción
Cinética E/A Contraindicaciones e
Interacciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
U
P
P
Sali-
cilatos
Aspirina Antiagregante
Antipiretico
Uricosurico
Analgesico
Antinflamatorio
Inhibe
COX 1> COX2
O H
R 2h ↑ Gastrointestinales
Hematológicos
Respiratorios
Alergias
Sd. De Reye
Dengue: y cualquier
enfermedad que disminuya
nivel de plaquetas al igual que
todos los aines menos el
acetamifen
Interacciona con antiácidos.
Cardioprotector
Dolor leve
Fiebre
Salicilismo:
4g en niños
30 g en
adultos
(medidas
estándar)
Para-
amino-
fenoles
Acetaminofén
(Paracetamol)
Analgesico
Antipiretico
Inhibe COX2 y
posible COX 3
> afinidad central
O H
1P
R Daño hepático a las
72 horas de uso N-
acetilparabenzoquin
oneimina
Puede interaccionar con otros
aines, amplificando el efecto
antipirético, esto puede
producir una hipotermia
Dolor y Fiebre
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso
Fármaco Mecanismo de acción Potencia Efectos adversos Usos clínicos
Analgésica Antinflamatoria Antipirética
Salicilatos
ASA
Acetila COX
Irreversible
+ ++ + G-I
Nefritis Intersticial
Hipersensibilidad
Sind. de Reye
Salicilismo
Intoxicación
Embarazo
Analgésico
Antinflamatorio
Antiagregante
plaquetario
Acetaminofen Inhibidor leve COX
No inhibe activación de
neutrófilos
+ - +
COX2
↓ Incidencia
Neutropenia, TCP
Necrosis hepática
(n-acetilbenzoquinonimina)
Analgésico
Antipirético
(Pacientes alt. G-I,
niños)
Indometacina
(Similar al ASA)
Inhibidor
COX
↓ movilidad PMN
++ +++ + Abundantes
G-I - SNC
Agranulocitosis Anemia aplásica
Renal
Artritis Reumatoidea
Antipirético
Tocolítico
Sulindac
(↓ potente que
indometacina)
Inhibidor COX
Profármaco
+ +++ + Menos que indometacina Antirreumático
140
Etodolac Inhibidor
COX2
++ ++ + Pocos Analgesia postoperatoria
Antirreumático
Acido
Mefenámico
Inhibidor COX ++ ++ ++ ↑↑ alteraciones G-I
Anemia hemolìtica autoinmune
Dismenorrea
Antirreumático
Tolmetin Inhibidor no selectivo COX + + + ↑↑ alteraciones G-I
Hemorragias
alteraciones SNC: Insomnio
Osteoartritis
Espondilitis
anquilosante
Ketorolac Inhibidor COX +++ + + ↑↑ efectos SNC Analgésico
Postoperatorio
Diclofenac Inhibidor COX
↓ Ac. Araquidónico en
leucocitos
+ ++++ + ↑ efectos G-I y SNC
Reacciones alérgicas
Antirreumático
Analgésico
Postoperatorio
Dismenorrea
Ibuprofeno Inhibición no selectiva
COX
++ ++ ++ ↓ efectos G-I
TCP
Lesiones cutáneas
SNC: ↑ Riesgo de Meningitis
Aséptica (LES) *
Dismenorrea
Fiebre
Antirreumático
(Uso en niños)
Naproxeno
(20 veces >
potente que ASA)
Inhibición COX ++ +++ ++ Alt. G-I y SNC
TCP
Edema angioneurótico
Analgésico
Antirreumático
Ketoprofeno Inhibición COX ++++
Antagonista
Bradicinina
++ +++ Alt. G-I frecuentes leves
Alt. renales
Analgésico
Postoperatorio
Dismenorrea
Antirreumático
141
Piroxicam
Tenoxicam
Lornoxicam
Inhibe COX ++ ++++
Bloquea activación de
neutrófilos
Inhibe Pro-
teoglucanasa y
colagenasa
+++ Frecuentes
G-I SNC
Renales
Inmunológicos Necrólisis
epidérmica tóxica
Dismenorrea
Analgésico
Postoperatorio
Osteoartritis
Meloxicam Inhibe
COX2 >>COX1
++ +++ ++ Pocos Analgésico
Antirreumático
Dismenorrea
Celecoxib Inhibidor selectivo COX2 ++ ++ ++ ACV
↑ Riesgo C-V
Analgésico
Antirreumático
**Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib
Parecoxib
Inhibidor selectivo COX2 ++ ++ ++ ACV
↑ Riesgo C-V
Fuera del Mercado
Nabumetona Inhibe
COX2 >>COX1
+++ ++ ++ Pocos : G-I
Cefalea
Erupciones piel
Artritis reumatoidea
Lesiones tejidos blandos
Nimesulide Inhibe COX2
Y PAF
Antioxidante
Inh.Activación neutrófilos
+ ++ + ↓ efectos adversos G-I
Piel
SNC Hepatitis
Hipersensibili dad a
otros AINES
Pacientes alt. G-I
Contraindicado en Niños
Metimazol o
Dipirona
Inhibidor no selectivo
COX
++ ++ ++ ↑ Riesgo de Agranulocitosis y
Anemia aplásica Hipotensión grave
Analgésico
Antipirético
142
5) Anestésicos Locales
143
6) Opioides
Agonistas Potentes Agonistas Leves O Modrerados Agonistas-Antagonitas Antagonistas
Morfina (el más potente)
Heroína
(diacetilmorfina)
Hidromorfona
Oximorfona
Meperidina O Petidina
Metadona
Fentanyl
Levorfanol
Papaveratum
Tramadol (está en el límite
entre los opioides de acción
leve a moderada y los de
acción más potente. No es
más potente que la morfina,
pero si más potente que la
codeína)
Codeina ( también
usados como
antitusígeno de acción
central)
Oxicodona
Dihidrocodeina
Propoxifeno
Difenoxilato*
Loperamida*
Dextrometorfano
(también usados como
antitusígeno de acción
central)
(*) Utilizados como antidiarreicos.
Diarrea que NO sea de origen
infeccioso. En pediatría no se usan
antiadiarreicos, ni los antitusígenos
usualmente.
Similares a la morfina
Buprenorfina
Similares a la Nalorfina
Pentazocina
Butorfanol
Nalbufina
Dezocina
Ciclazocina
Naloxona
Naltrexona
144
Grupo Fármaco
(*
Prototipos)
Efecto
farmacológic
o
Mecanismo de acción Cinética E/A Contraindicaciones
e
Interacciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
B
I
O
Potente Morfina Analgesia Se une a receptores µ en
el SNC:
-Bloqueo de vías
periféricas del dolor.
(50% del dolor)
-Activa el fenómeno on/off
+++
O
E/V
IM
H
1P
R 64
%
Adicción (µ)+++
Dependencia fisica
Miosis +++
Tolerancia
Gastrointestinales
Hipotensión
Depresión del SNC
(respiratoria y
cardiovascular)
Disforia (receptores k efecto
poco marcado en morfina)
Convulsiones
Retención urinaria
Estreñimiento
Embarazo
Asma
Dolor de
moderada a
fuerte
intensidad
Pupilas
Puntiformes Y
Simétricas
Depresión
RespiratoriaCom
a
Tratar con
Naloxona
Euforia/
Bienestar
Receptores µ
Metadona
deshabituación
en dependencia
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso
OPIOIDE UTILIDAD VENTAJAS DESVENTAJAS OTROS
HEROÍNA
μ Y Κ No se usa Muy adictiva, euforizante Droga de abuso
CODEÍNA
μ
Antitusígeno,
analgésico
Poca depresión del SNC, no produce
dependencia Menos potente que morfina.
Produce
estreñimiento,
nauseas, vómitos y
mareos.
MEPERIDINA
μ Analgésico
Produce menos miosis y es muy
potente
Dependencia, depresión
respiratoria, cardiotoxicidad
y neurotoxicidad
Efectos
anticolinérgicos
DIFENOXILATO
LOPERAMINA
μ
Antidiarreico
145
METADONA
μ Y δ
Analgésico,
Tratamiento para
consumidores de
heroína
FENTANILO
μ Y δ
Inductor de la
anestesia, analgesia.
Muy potente, alto índice terapéutico,
poca cardiotoxicidad. Efecto poco duradero
SULFENTANILO
μ Y δ Anestesia, analgesia Muy potente
ALFENTANILO
REMIFENTANILO
μ Y δ Anestesia, analgesia
TRAMADOL
μ > Κ Y δ Analgesia moderada
Poca adicción, poca depresión
respiratoria, retención urinaria o
estreñimiento.
Convulsiones. Actividad adrenérgica
y serotonérgica.
PENTAZOCINA
Κ, PARCIAL μ Analgesia
Poca tendencia al abuso porque
produce efectos disfóricos, poca
depresión respiratoria y efectos
gastrointestinales.
Poco potente, efectos
disfóricos, estimulación
cardiovascular,
agranulocitosis.
BUTORFANOL
NALBUFINA
AGONISTA PARCIAL μ
Y ANTAGONISTA Κ
Analgesia Mayor potencia
BUPRENORFINA
AGONISTA PARCIAL μ
Y ANTAGONISTA Κ Analgesia
Muy potente, analgesia duradera,
poca adicción, depresión respiratoria
y efecto cardiovascular
NALOXONA
NALTREXONA
ANTAGONISTA μ
> δ > Κ
Tratamiento de la
intoxicación por
opioides.
Bloquean a los opioides exógenos y
endógenos.
Incrementan las enzimas
hepáticas, importantes
efectos cardiovasculares.
146
7) Relajantes Musculares
De acción periferica
Relajantes Musculares
Inhibidores de la Sintesis
Hemicolonio
Trietilcolina
Inhibidores de la liberacion
Estreptomicina
Neomicina
Vesamicol
Toxinas
Clostridium botilinum
Clostridium tetani
Bloqueadores de la acetilcolina
Agonistas (Despolarizantes)
Succinilcolina
Antagonistas
→
Rocuronio
Vecuronio
Pancuronio
Atracurio
Cisatracurio
Desacoplante de la actividad muscular
Dantroleno
147
De acción central
Grupo Fármaco
Efecto
farmacológico
Mecanismo
de acción
Cinética E/A Contraindicaciones e
Interacciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
U
P
P
Periférica Toxina
botulínica
Parálisis flácida
del musculo
esquelético (a
dosis mnima)
Unión a la
sinaptobrevin
a en la
terminal pre
sináptica, lo
que impide la
liberación de
la acetil colina
IM
SC
4
M
E
S
E
S
Potencian la acción de la toxina
•Aminoglucósidos
•Bloqueantes Neuromusculares
Contraindicaciones
Miastenia grave
Esclerosis lateral amiotrófica
Sindrome de Eaton-Lambert
En el embarazo y la lactancia, no
estudios para saber si es
adecuado o no su uso; por lo tanto,
no se utiliza.
Durante el tratamiento con
aminoglucósidos
Penicilinas
Polimixinas
Relajantes musculares
Durante procesos inflamatorios e
infecciosos
Distonias
Blefarospasmo
Espasmo hemifacial
Estrabismo: uno de sus
principales usos, ya que con
una inyección de TBX, se
pudiese corregir el
estrabismo.
Trismo facial
Torticolis
Hiperhidrosis
Parálisis espástica: ya que la
infiltración intramuscular, de
los músculos hipertónicos,
permite que la rigidez
musucular disminuya lo que
permite que el paciente pueda
cumplir sus funciones.
Lumbalgia Crónica
Distonía laríngea
Pie equino
Acalasia
Arrugas (fines estéticos)
La sobredosis
puede
producir la
muerte
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso SC= sub cutanea
148
Grupo Fármaco
Efecto
farmacológic
o
Mecanismo de
acción
Cinética E/A Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
U
P
P
Central Diazepan Depresión del
SNC
Agonista GABA. Su
acción para reducir la
espasticidad es
mediada por
receptores (GABA) A,
a nivel espinal
O
E/V
IM
H R Somnolencia
Sedación (también se usa por este
efecto)
Espasmo Muscular De
Cualquier Origen
Baclofeno Depresión del
SNC
Receptores GABA B
↓Aspartato
↓Glutamato
(Presinaptico)
O
Teca
4h Mareos
Nauseas
Vómitos
Somnolencia
Confusión
Hipotonía
Depresión respiratoria
Reacciones alérgicas cutáneas
Cefaleas
Tinnitus
Parestesias
Alteraciones Visuales
Coma
Espasticidad que acompaña a la
esclerosis múltiple
Mielopatias de cualquier
etiología
Espasticidad de origen cerebral,
aunque en este caso es menos
eficaz.
Tizanidina Analogo a la clonidina Somnolencia
Mareo
Hipotensión
Bradicardia
Boca seca (cuando se administra
clonidina, en pacientes embarazas que
serán sometidas a cesárea, el efecto no
es por falta de líquido sino por efecto del
fármaco)
Alucinaciones
Nauseas
Trastornos gastrointestinales
Astenia
Insuficiencia Hepática
Espasmos musculares
dolorosos
Espasticidad por trastornos
neurológicos
Ecv
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso SC= sub cutanea
149
8) Benzodiacepinas
150
Benzodiacepinas y barbitúricos
Grupo Fármaco
(* Prototipos)
Efecto
farmacologico
Mecanismo de
acción
Cinética E/A Contraindicaciones e
Interacciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
U
P
P
Benzodiac
epinas
L Clorazepan Ansiolitico
Hipnotico
Sedante
Relajante muscular
central
Anticonvulsivo
Unión a
receptores
GABA-A
Gabaergico
(dependen del
GABA)
↑Cl e
hiperpolarizan la
célula
inhibiéndola
O
IM
EV
H
ME
TA
BO
L
I
TO
S
R 1
H
-
2
D
> Depresión del SNC
Coma
Tolerancia
Dependencia física
Ataxia
Disartria
Amnesia anterograda
En personas que trabajen
manejando maquinarias
pesadas
Aumentan su efectos otros
depresores centrales
Y lo prolongan los fármacos
que colapsen el hígado
(cimetidina, eritromicina,
alcohol)
Ansiedad
Insomnio.
Estados de
pánico.
Estatus
epiléptico
Eclampsia.
Distonías y
discinesias.
Espasmos
musculares
Medicación
preanestésica
Tratar con
Flumazenil
La
característica
es un
paciente
dormido con
miosis
M Lorazepan
C Midazolam
Barbitúri
cos
Fenobarbital Sedante
Hipnotico
Anticonvulsivo
Depresion de todo
tejido excitable del
organismo
Union a
receptores
GABA-A
Gabaergico
(dependen del
GABA)
↑Cl e
hiperpolarizan la
célula
inhibiéndola
A dosis alta es
GABAmimetico
O Tolerancia a la
sedación
Innumerables
asociadas a la
depresión
generalizada
En personas que manejen
maquinaria pesada
Similar a las benzodacepinas
Similar al
anterior,
actualmente
se preescriben
menos ya que
su
intoxicación
es letal y ellos
tiende a
acumularse
Intoxicación
letal, se
toman
medidas de
sostenimient
o
Y se
administran
diuréticos de
ASA
Tiopental Inducción de la
anestesia más las
anteriores
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso
151
9) Anticonvulsivantes
Meca
nis
mos
de a
ccio
n
Bloqueo de los canales de Na
Potenciadores
del GABA
↑ Sintesis
GABA (GAD)
↓ Recaptacion
(GAT-1)
↓GABA transaminasa
Facilitan la accion
Inhibidores de la accion del Glutamato
↓ Sintesis
Bloqueo de canales de Na
Bloqueo decanales Ca
Activadores GABAa
Antagonistas directos
AMPA
NMDA
Ka
Inhibdor de canales Ca
α1
α2/δ
T postsinápticos talámicos
Activacion de canales K
152
Anticonvulsivantes
Grupo Fármaco Efecto
farmacológico
Mecanismo
de acción
Cinética E/A Contraindicaciones
e
Interacciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
UPP
%
Hidan-
toinas
Fenintoina Anticonvulsivo ↓Na, ↓Glu,
↓Ca
O H R 2h 95
-
99
Arritmia
Signos cerebelosos
Hirsutismo, hipocalcemia,
anemia megaloblástica,
hiperplasia gingival,
hiperglicemia, glucosuria
Osteomalacia
Hipersensibilidad
Hipoprotrombinemia
Hepatitis
Embarazo (Teratogenico)
Convulsiones
parciales tónico.
Clónicas
generalizadas.
Estado
epiléptico,
neuralgia del
trigémino
Inductor del
metabolismo
de ACO
Barbi-
turicos
Feno-
barbital
Anticonvulsivo Na, GABA,
Glutamato y
Ca
O H R Sedación
Tolerancia
Irritabilidad e
Hiperactividad
Hipersensibilidad
Hipoproteinemia
Osteomalacia
Anemia megaloblástica
Embarazo Convulsiones
parciales
avanzadas
Y tonicoclonicas
No tiene
reversor
Anti-
depresivo
Triciclico
Carba-
mazepina
Anticonvulsivo Na,
Glutamato,
Ca y K
O H R 75 Intoxicación aguda
Tratamiento prolongado:
somnolencia, vértigo,
ataxia, diplopía y visión
borrosa, náuseas, vómitos,
anemia aplásica, reacciones
de hipersensibilidad,
aumento de las
transaminasas hepáticas,
retención de líquido,
teratogenicidad.
•Fenobarbital, Fenitoína y
Valproato puede incrementar
su metabolismo.
•Disminuye las
concentraciones de Valproato,
Lamotrigina, Tiagabina, y
Topiramato.
•Eritromicina, Cimetidina,
Fluoxetina disminuyen su
metabolismo
Neuralgia
trigeminal,
glosofaríngea,
crisis parciales
simples y
complejas
Sus
metabolitos
son activos y
prolongan su
efecto la
intoxicación
es comun
Oxcar-
bazepina
Similar al
anterior es
profarmaco
Se metaboliza
a hidroxi-
carbamazepin
a
O H R 45 Menos efectos que la
carbamazepina
Similar a la
aterior
Topiramato Anticonvulsivo
sedante
GABA y
glutamato
O H R 10
A
20
cálculos renales
somnolencia, fatiga,
pérdida de peso y
nerviosismo
deterioro cognitivo
epilepsia
parcial y
generalizada
convulsiones
tonicoclonicas
generalizadas
(monoterapia)
153
Ácido graso Valproato Anticonvulsivo Na, GABA, Cl O H R 4 90 Gastrointestinales
Sedación, ataxia, temblor
En ocasiones: exantema,
alopecia, estimulación del
apetito
Aumento de las
transaminasas
Crisis de
ausencia
Benzo-
diacpinas
Clorazepam Ansiolitico
Sedante
Hipnotico
Anticonvulsivo
Relajante
muscular
central
GABA IM
EV
O
Ya descritas Ya descritas Diazepam
estatus
epileptico
Intoxicacion
tratar con
flumazenilo
Derivado
del GABA
Gaba-
pentina
Anticonvulsivo GABA O N
O
R vértigo, fatiga y
somnolencia
al SNC: ataxia, nistagmo,
cefelea, temblor y diplopía
GI
Embarazo Convulsiones
parciales con o
sin
generalización,
migrañas, dolor
crónico
(coadyuvante de
analgésicos) y
transtorno
bipolar.
Per-
gabalina
Lamo-
trigina
Lamo-
trigina
Anticonvulsivo Na
(no
corroborado
en humanos)
O H R 24
-
30
H
ataxia, diplopía, vértigo y
náuseas
SNC: Somnolencia, visión
borrosa, nistagmo, temblor,
apatía y alteraciones del
sueño.
GI
alteraciones cutáneas
Embarazo Monoterapia
Sulfo-
namida
Zonizamida Anticonvulsivo Na y Ca O H R somnolencia, ataxia,
anorexia, nerviosismo y
fatiga
cálculos renales
Embarazo Convulsiones
parciales no
resistentes
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso
154
10) Parkinson
Bla
nco
s te
rap
eu
rico
s
↑Dopamina central
Levodopa
Antagonista de la descarboxilasa
Carbidopa
BenserazidaAgonista
Dopaminergico
Amatidina
Anticolinergicos
Coadyuvantes
Selegilina
Entacapone
155
Grupo Fármaco
Efecto
farmacológic
o
Mecanismo de acción Cinética E/A Indicaciones Intoxicación
V M E T 1/2 B
I
O
Levodopa Levodopa Anti-
parkinsoniano
Se administra con un antagonista de
la descarboxilasa al llegar al SNC,
actúa igual que la dopamina
endogena
O Si
tio
de
ac.
2
-
3
h
Fenómeno de Desgaste:
Fenómeno on/off:
Gastrointestinales:
Cardiovasculares
Alteraciones psiquiátricas:
Disminuye la prolactina
¿Altera el curso de la enfermedad?
Tratamiento de
la Enfermedad
de Parkinson
Interaccion con
IMAO
Antagonis
ta de la
descarbox
ilasa
Carbidopa y
benserazida
Aumenta
nivel de
Dopamina
central
Inhibidores de la MAO y COMT
periferica
Agonista
Dopa-
minergico
Bromo-
criptina
Anti-
parkinsoniano
de baja
potencia
Se une a los receptores de dopamina Discinecia
Cuanndo la
Levodopa no
actua
Antiviral Amatidina Antiparkinso
niano
antiviral
Anticolinérgico.
Aumenta liberación y disminuye
recaptación de dopamina.
Antagonista de receptores de
glutamato.
Anticolinérgicos
Hipotensión postural
SNC: Trastornos del sueño, letargo.
Fase inicial de
la enfermedad
con síntomas
leves
Anticoli-
nergicos
Biperideno Antiparkinso
niano
Bloquea la inervación colinérgica en
las interneuronas estriatales
Anticolinergicos Temblor y
sialorrea
Parkinson
inducido por
fármacos
Coadyu-
vantes
Selegilina Neuroprotecto
r
Prolonga
efecto de
levodopa
Inhibidor de la MAO-B Debido a sus metabolitos (anfetamina
y metanfetamina el paciente puede
tener efectos estimulatorios
Fase inicial sola
Coadyuvante
Safinamida Inhibidor reversible de la MAO B
Inhibicion dependiente de voltaje de
los canales de sodio
Modulacion de la liberación de
glutamato
Inicio de la
enfermedad
Luego con
levodopa
Entacapone Inhibdor de la COMT No es neuroprotector (los radicales los
produce la MAO)
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso
156
11) Antipsicoticos
Típicos
Bloquean todos los receptores de los
neurotransmisores ya nombrados.
Atípicos
Bloquean algunos tipos de receptores.
Fenotiazinas:
Compuestos alifáticos: Clorpromazina,
triflupromazina
Piperidinicos: Tioridazina, Mesoridazina
Piperazinicos: Flufenazina, Perfenazina,
Trifluoperazina, Acetofenazina
Benzamidas: Sulpirida, Tiaprida, Racloprida
Dibenzodiazepinas: Clozapina, Quetiapina,
Olanzapina, Zotepina, Metiapina (muy
utilizado hoy en dia)
Benzisoxasoles: Risperidona, Ziprasidona,
Paliperidona, Iloperidona
Compuestos del indol: Molindona, Oxipertina
Tioxantenos:
Compuestos alifáticos: Clorprotixeno
Piperazinicos: Tiotixeno, Clopentixol,
Flupentixol, Zuclopentixol, Pifutixol
Butirofenonas: Haloperidol, Droperidol
Piperidinas: Pimozida
Dibenzoxazepinas: Loxapina
Debenzotiapina: Clotiapina
Otros:
Aripiprazol
Asenapina
Ciprazidona
Sertindol.
157
Antipsicoticos
Grupo Fármaco
Efecto
farmacológic
o
Mecanismo de
acción
Cinética E/A Indicaciones Uso común
V M E T
1/2
U
P
P
Típicos Haloperidol Antipsicótico
Neuroléptico
Síntomas
positivos
Bloqueo de los
receptores de
dopamina pre y post
sinaptico
O
IM
H R 20
H
Extrepiramidalismo
Parkinson
Acatasia
Hipertermia maligna
esquizofrenia,
estados psicóticos agudos,
agitación psicomotriz,
estados maniacos,
trastorno de pánico,
tartamudez y ansiedad.
Corea de Huntington, de hecho,
es el neuroléptico más usado
(dosis 6-9 mg/día).
Brotes psicóticos
Clopro-
mazina
(Similar de
menor
efecto)
Atípicos Clozapina Antipsicotico
neuroléptico
síntomas
negativos
Bloqueo de receptores
dopaminergicos
princpalmente D2
Antagonista 5HT,
Alfa 1 y 2,
Muscarinico y H1
O H R Similares pero en menor cantidad
•Aumenta salivación y peso.
•Sedación, hipotensión y taquicardia.
esquizofrenias resistentes a
otros antipsicóticos y
esquizofrenias con graves
efectos extrapiramidales con
otros antipsicóticos.
Complicaciones
en el tratamiento
de la psicosis.
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso SC= sub cutanea
158
12) Antidepresivos
Meca
nis
mos
Bloquean la recaptacion de monoaminas
Especificos
5HT
(Fluoxetina)
Ne
(Maprotilina)
5HT+Ne
(Venlafaxina)
Alfa 2 presinapticos (Mianserina)
No especificos
Aminas tercearias
(Imipramina)
Aminas Secundarias
(Desipramina)
Bloqueantes no competitivos de la MAO
(Ay B)
Derivados
Hidrazinicos
No Hidrazinicos
IMAO
A
B
159
Antidepresivos
Grupo Fármaco
Efecto
farmacológico
Mecanismo de
acción
Cinética E/A Contraindic
aciones
Indicaciones Intoxicación
V M E T
1/2
U
P
P
Tricíclicos
(Tipicos)
Imiprami
na
(aminas
terciarias)
Desensibilización
de receptores
Acción
Antidepresiva
Ansiolítica y
sedante
Analgésico
Bloqueo de
recaptación de
noradrenalina,
5HT
dopamina
O H R 10
-
20
h
•Anticolinérgicos
centrales y
periféricos.
•Cardiovasculares:
•Centrales:
Extrapiramidalismo
:
Convulsiones
•Otros:
sudoración
•Enfermedad
prostática.
•Infarto al
miocardio.
•Cardiopatías
.•Epilepsia
Depresión (ISRS
•Ataques de pánico y fobias.
•Síndrome de hiperactividad
con déficit de atención.
•Enuresis nocturna.
•Eyaculación prematura.
•Narcolepsia y dolor crónico.
Comun exacerba los
E/A
Tratar con
fenitoína
bloqueantes beta,
lidocaína,
fisostigmina y
diazepam
Desi-
pramina
(aminas
secun-
darias)
IMAO Fenelzina
(hidra-
zinico)
Antidepresivo
Ansiolitico
Sedante
Inhiben la MAO
↑ De monoaminas
O H R Similares los efectos
cardiovasculares son
mas manifiestos
• Depresión atípica.
• Ansiedad.
• Agorafobia.
• Disforia histeroide.
• Ataques de pánico.
Trastorno obsesivo-compulsivo
Pacientes que no responden a
los triciclicos
Inhibdores
de la
recaptacion
de 5HT
• Eficacia similar a los antidepresivos tricíclicos.
• Carecen de actividad anticolinérgica.
• No son tóxicos en sobredosis.
• No son cardiotóxicos.
• La nefazodona produce hepatoroxicidad.
Similares
Ideas de suicidio en
niños
(contraindicados)
Niños
menores de 8
años
Sindrome de
serotononina (brotes
psicóticos)
Inhibidores
de la
recaptación
de 5HT y
NE
Venlafaxina:
• Efectos similares a los antidepresivos tricíclicos.
• Menos efectos adversos y similares a los ISRS.
• Aumenta la presión arterial.
Mirtazapina:
• Produce aumento de peso.
• Sedación.
Atipicos Trazo-
dona:
antagonista
5HT2A y alfa 1
Bupro-
pion
Inhibe
recaptación de
Adrenalina y 5HT
O= oral, E/V= Endovenoso IM: Intramuscular P/E= para enteral; H= hepática, R= Renal, 1P= primer paso SC= sub cutanea
160
Índice
Tema # 1 Conceptos Básicos de Farmacología ..................................................................................................... 1
Samuel Reyes UNEFM .......................................................................................................................................... 1
1) Generalidades ................................................................................................................................................. 1
1.1) Clasificación General del SNC ................................................................................................................ 1
1.2) Estructuras que componen el SNC ......................................................................................................... 2
1.3) Organización celular según conexiones.................................................................................................. 3
1.4) Células del SNC ....................................................................................................................................... 3
1.5) Sinapsis ..................................................................................................................................................... 3
1.6) Barrera Hematoencefalica ...................................................................................................................... 4
1.7) Capacidad de reparación y plasticidad del SNC ................................................................................... 4
1.8) Sustancias que cumplen su función en el SNC ..................................................................................... 4
1.9) Receptores del SNC.................................................................................................................................. 5
2) Neuroquímica .................................................................................................................................................. 5
3) Clasificación de los neurotransmisores ......................................................................................................... 5
4) Sistema de Aminas Biogenas ......................................................................................................................... 6
4.1) Sistema Colinérgico ................................................................................................................................. 6
4.2) Sistema Noradrenergico .......................................................................................................................... 9
4.3) Sistema Adrenérgico ................................................................................................................................ 9
4.4) Sistema Dopaminergico ......................................................................................................................... 10
4.5) Sistema Serotoninergico ........................................................................................................................ 11
4.6) Histamina ............................................................................................................................................... 12
5) Sistema Amínico ........................................................................................................................................... 12
5.1) GABA ...................................................................................................................................................... 12
5.2) Glicina ..................................................................................................................................................... 13
5.3) Glutamato ............................................................................................................................................... 13
6) Neuropéptidos ............................................................................................................................................... 15
7) Farmacología Del SNC ................................................................................................................................. 16
Tema # 2 Antinflamatorios no esteroides (AINES) Clase, Dra. Ingrid Luzardo ............................................. 17
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 17
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 17
1.1) El Dolor ................................................................................................................................................... 17
1.2) Inflamación ............................................................................................................................................. 18
161
1.3) Fiebre ...................................................................................................................................................... 18
2) Historia de los AINES .................................................................................................................................. 18
3) Clasificación .................................................................................................................................................. 19
3.1) AINES no selectivos ............................................................................................................................... 19
3.2) Inhibidores selectivos de la COX2 ........................................................................................................ 19
4) Mecanismo De Acción ................................................................................................................................... 20
4.1) Inhibición de la COX .............................................................................................................................. 20
4.2) Inhibición de la adición y migración de las células inflamatoria ....................................................... 22
5) Acciones Farmacológicas .............................................................................................................................. 22
5.1) Analgesia ................................................................................................................................................ 22
5.2) Antinflamatoria...................................................................................................................................... 23
5.3) Antipirética ............................................................................................................................................. 25
5.4) Uricosuricos ............................................................................................................................................ 25
5.5) Antiagregante Plaquetario .................................................................................................................... 25
6) Cinética .......................................................................................................................................................... 26
6.1) Absorción. ............................................................................................................................................... 26
6.2) Distribución ............................................................................................................................................ 26
6.3) Eliminación............................................................................................................................................. 27
7) Efectos Adversos ........................................................................................................................................... 28
7.1) Gastrointestinales: ................................................................................................................................. 28
7.2) Renal ....................................................................................................................................................... 29
7.3) Hipersensibilidad ................................................................................................................................... 29
7.4) Hematológicas ........................................................................................................................................ 29
8) Salicilatos ...................................................................................................................................................... 29
8.1) Acciones Farmacológicas ....................................................................................................................... 30
8.2) Efectos Adversos .................................................................................................................................... 30
8.3) Intoxicación ............................................................................................................................................ 30
8.4) Contraindicaciones................................................................................................................................. 31
8.5) Interacciones Farmacológicas ............................................................................................................... 31
8.6) Farmacocinética ..................................................................................................................................... 31
8.7) Indicaciones ............................................................................................................................................ 32
9) Acetaminofén ................................................................................................................................................ 32
9.1) Farmacodinamia .................................................................................................................................... 32
9.2) Reacciones Adversas .............................................................................................................................. 32
162
10) Tabla comparativa AINES ......................................................................................................................... 33
Tema # 3 Anestésicos Locales; Dra. Lorena Duarte .......................................................................................... 35
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 35
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 35
1.1) Configuración estructural del nervio ................................................................................................... 35
1.2) Clasificación de Erlanger y Gasser de las fibras nerviosas ................................................................ 35
1.3) Potencial de acción ................................................................................................................................. 36
2) Definición ...................................................................................................................................................... 36
3) Historia .......................................................................................................................................................... 36
4) Características fisicoquímicas ..................................................................................................................... 37
4.1) Estructura química ................................................................................................................................ 37
4.2) Características físicas ............................................................................................................................ 38
5) Mecanismo De Acción ................................................................................................................................... 38
5.1) Representación bidimensional del conducto de Na. ............................................................................ 38
5.2) Sensibilidad Diferencial De Las Fibras Nerviosas A Los Anestésicos Locales................................. 40
5.3) Efectos del Ph Sobre La Acción De Los Anestésicos Locales .............................................................. 41
5.4) Efecto de los vasoconstrictores sobre los anestésicos locales ............................................................. 41
6) Cinética .......................................................................................................................................................... 42
6.1) Administración ....................................................................................................................................... 42
6.2) Absorción ................................................................................................................................................ 43
6.3) Distribución ............................................................................................................................................ 43
6.4) Metabolización ....................................................................................................................................... 44
6.5) Eliminación............................................................................................................................................. 44
7) Efectos Adversos ........................................................................................................................................... 44
8) Usos Terapéuticos ......................................................................................................................................... 45
Tema # 4 Fármacos Analgésicos Opioides; Dra. Ingrid Luzardo...................................................................... 46
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 46
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 46
1.1) Datos Históricos De Los Opioides ......................................................................................................... 46
1.2) Definiciones ............................................................................................................................................ 48
1.3) Opioides Endógenos ............................................................................................................................... 48
2) Clasificación De Los Opioides ...................................................................................................................... 49
2.1) Según su obtención ................................................................................................................................ 49
2.2) Según el mecanismo de acción .............................................................................................................. 50
163
3) Receptores De Opioides (Mecanismo de acción) ......................................................................................... 50
3.1) Efectos Y Mecanismos De Transducción Implicados .......................................................................... 51
3.2) Selectividad De Los Opioides Sobre Distintos Receptores ................................................................. 52
3.3) Acciones De Los Opioides Y Receptores Implicados ........................................................................... 54
4) Efectos farmacológicos.................................................................................................................................. 55
4.1) Analgesia ................................................................................................................................................ 55
4.2) Estado General ....................................................................................................................................... 56
4.3) Acciones centrales, no relacionadas al dolor o ánimo ......................................................................... 57
4.4) Acción neuroendocrina .......................................................................................................................... 58
4.5) Efectos Periféricos .................................................................................................................................. 58
5) Farmacocinética ............................................................................................................................................ 59
6) Intoxicación ................................................................................................................................................... 60
6.1) Diagnóstico ............................................................................................................................................. 60
6.2) Tratamiento ............................................................................................................................................ 60
7) Tolerancia ...................................................................................................................................................... 61
8) Dependencia Y Adicción ............................................................................................................................... 61
9) Indicaciones ................................................................................................................................................... 62
10) Características De Los Opioides ................................................................................................................ 62
11) Escalas De Valoración Del Dolor ............................................................................................................... 64
12) Tratamiento Del Dolor ............................................................................................................................... 64
Tema # 5 Fármacos Relajantes Del Músculo Esquelético; Dra. Lorena Duarte ............................................. 66
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 66
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 66
1.1) Transmisión Neuromuscular ................................................................................................................ 66
1.2) Arco Reflejo ............................................................................................................................................. 67
1.3) División de los relajantes musculares .................................................................................................. 67
2) Fármacos de acción periférica ..................................................................................................................... 68
2.1) Modificaciones Farmacológicas De La Transmisión Neuromuscular ................................................ 68
2.2) Bloqueantes Neuromusculares ............................................................................................................. 69
2.3) Toxina Botulínica (BTX) ........................................................................................................................ 70
2.4) Dantroleno .............................................................................................................................................. 72
3) Fármacos con acción a nivel central (Fármacos Espasmolíticos) ............................................................. 73
3.1) Diazepan ................................................................................................................................................. 73
3.2) Baclofeno ................................................................................................................................................. 73
164
3.3) Tizanidina ............................................................................................................................................... 74
3.3) Otros Fármacos Espasmolíticos ............................................................................................................ 75
3.4) Espasmolíticos (Espasmos musculares localizados agudos) ............................................................. 75
3.5) Tiocolchicosido ........................................................................................................................................ 76
Tema # 6 Benzodiacepinas y Barbitúricos; Dra. Lorena Duarte ...................................................................... 77
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 77
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 77
2) Benzodiacepinas ........................................................................................................................................... 77
a) Características químicas .......................................................................................................................... 77
b) Acciones farmacológicas ........................................................................................................................... 78
c) Mecanismo de acción molecular: .............................................................................................................. 79
d) Características farmacocinéticas ............................................................................................................. 79
e) Reacciones adversas .................................................................................................................................. 81
f) Tolerancia y dependencia .......................................................................................................................... 82
g) Interacciones.............................................................................................................................................. 82
h) Aplicaciones terapéuticas: ........................................................................................................................ 83
i) Agonistas de receptores de las benzodiacepinas ..................................................................................... 83
j) Antagonista de las benzodiacepinas ......................................................................................................... 84
k) Intoxicación ............................................................................................................................................... 84
3) Barbitúricos ................................................................................................................................................... 84
a) Características químicas .......................................................................................................................... 84
b) Propiedades farmacológicas ..................................................................................................................... 85
c) Sitios y mecanismos de acción: ................................................................................................................ 85
d) Tolerancia .................................................................................................................................................. 85
e) Farmacocinética ........................................................................................................................................ 85
g) Efectos farmacológicos: ............................................................................................................................. 86
h) Tiopental .................................................................................................................................................... 87
Tema # 7 Anticonvulsivantes; Dra. Lorena Duarte ........................................................................................... 89
Samuel Reyes UNEFM ........................................................................................................................................ 89
1) Generalidades ............................................................................................................................................... 89
1.1) Clasificación De Las Convulsiones Epilépticas ................................................................................... 89
1.2) Mecanismo De La Convulsiones ........................................................................................................... 90
2) Mecanismo De Acción De Los Anticonvulsivantes ................................................................................... 91
3.1) Inhibición De Los Canales De Na+: ...................................................................................................... 91
165
3.2) Potenciación De La Inhibición Mediada Por GABA ............................................................................ 91
3.3) Inhibición de la excitación glutamatérgica .......................................................................................... 92
3.4) Inhibición De Los Canales De Calcio ................................................................................................... 92
3.5) Activación De Canales De Potasio (KCNQ) ......................................................................................... 93
3) Anticonvulsivantes: Aspectos terapéuticos ................................................................................................ 93
4) Antiepilépticos Clásicos................................................................................................................................ 95
4.1) Fenitoína ................................................................................................................................................. 96
4.2) Fenobarbital ........................................................................................................................................... 97
4.3) Carbamazepina ...................................................................................................................................... 97
4.4) Oxcarbazepina ........................................................................................................................................ 98
4.5) Ácido Valproico ....................................................................................................................................... 98
4.6) Benzodiacepinas ..................................................................................................................................... 99
4.7) Gabapentina y Pergabailina ................................................................................................................. 99
4.8) Lamotrigina ........................................................................................................................................... 99
4.9) Topiramato ........................................................................................................................................... 100
4.10) Zonisamida ........................................................................................................................................ 100
4.11) Tiagabina ............................................................................................................................................ 101
4.12) Etosuximida ....................................................................................................................................... 101
4.13) Levetiracetam..................................................................................................................................... 101
4.14) Vigabatrina ......................................................................................................................................... 102
4.15) Lacosamida ........................................................................................................................................ 102
4.16) Rufinamida ........................................................................................................................................ 102
Tema # 8 Enfermedad de Parkinson; Dra. Ingrid Luzardo ............................................................................ 104
Samuel Reyes UNEFM ...................................................................................................................................... 104
1) Generalidades ............................................................................................................................................. 104
2) Clasificación de las Drogas Antiparkinsoniana ....................................................................................... 108
3) Levodopa ...................................................................................................................................................... 108
a) Farmacocinética ...................................................................................................................................... 110
b) Usos terapéuticos .................................................................................................................................... 110
4) Inhibidores De La Descarboxilasa De Los L-Aminoacidos Aromáticos: Carbidopa o Benserazida .... 110
5) Agonistas Dopaminérgicos ......................................................................................................................... 110
6) Amantadina ................................................................................................................................................. 111
7) Antagonistas Colinérgicos .......................................................................................................................... 112
8) Coadyuvantes .............................................................................................................................................. 112
166
a) Selegilina ................................................................................................................................................. 112
b) Safinamida............................................................................................................................................... 113
c) Entacapona .............................................................................................................................................. 113
9) Pautas .......................................................................................................................................................... 114
Tema # 9 Antipsicóticos; Dra. Ingrid Luzardo ................................................................................................. 115
Samuel Reyes UNEFM ...................................................................................................................................... 115
1) Generalidades ............................................................................................................................................. 115
2) Psicosis ........................................................................................................................................................ 115
Esquizofrenia ............................................................................................................................................... 115
3) Fármacos antipsicóticos ............................................................................................................................. 116
a) Clasificación............................................................................................................................................. 117
b) Relación Estructura Actividad ............................................................................................................... 117
c) Mecanismo De Acción De Los Antipsicoticos ........................................................................................ 118
d) Propiedades Farmacológicas Y Efectos Adversos................................................................................. 119
e) Farmacocinética ...................................................................................................................................... 121
f) Interacciones Farmacológicas ................................................................................................................. 122
g) Caracteristicas De Algunos Antipsicoticos ........................................................................................... 123
h) Uso Terapéuticos..................................................................................................................................... 124
4) Factores Que Influyen En La Elección De Antipsicóticos ....................................................................... 124
Tema # 10 Antidepresivos y Anti maniacos; Dra. Ingrid Luzardo ................................................................. 126
Andrea Ramírez Editado por: Samuel Reyes UNEFM .................................................................................... 126
1) Generalidades ............................................................................................................................................. 126
1.1) Depresión Mayor .................................................................................................................................. 126
1.2) Manía .................................................................................................................................................... 127
1.3) Trastorno Bipolar ................................................................................................................................. 127
2) Clasificación De Los Antidepresivos Según El Mecanismo De Acción ................................................... 127
2.1) Según el mecanismo de accion ............................................................................................................ 128
2.2) Según su estructura ............................................................................................................................. 129
3) Inhibidores De La Monoaminoxidasa(IMAO) .......................................................................................... 132
3.1) Clasificación ......................................................................................................................................... 132
3.2) Mecanismo de acción: .......................................................................................................................... 132
3.3) Acciones farmacológicas: ..................................................................................................................... 132
3.4) Efectos adversos: .................................................................................................................................. 132
3.5) Farmacocinética: .................................................................................................................................. 132
167
3.6) Interacciones ........................................................................................................................................ 132
3.7) Indicaciones .......................................................................................................................................... 133
4) Inhibidores De La Recaptación De Serotonina ........................................................................................ 133
Ventajas clínicas: ......................................................................................................................................... 133
Efectos adversos: ......................................................................................................................................... 133
Indicaciones: ................................................................................................................................................ 133
5) Inhibidores De La Recaptación De Serotonina Y Noradrenalina ........................................................... 134
Venlafaxina: ................................................................................................................................................. 134
Mirtazapina: ................................................................................................................................................ 134
6) Antidepresivos Atípicos .............................................................................................................................. 134
7) Antimaníacos: Sales De Litio ..................................................................................................................... 134
Cuadros Comparativos Fármacos Samuel Reyes UNEFM ............................................................................. 135
1) Sistema de Aminas Biogenas ..................................................................................................................... 135
2) Sistema Aminico ......................................................................................................................................... 136
3) Sistema de Neuropeptidos ......................................................................................................................... 137
4) AINES .......................................................................................................................................................... 138
5) Anestésicos Locales .................................................................................................................................... 142
6) Opioides ....................................................................................................................................................... 143
7) Relajantes Musculares ............................................................................................................................... 146
8) Benzodiacepinas ......................................................................................................................................... 149
9) Anticonvulsivantes ..................................................................................................................................... 151
10) Parkinson .................................................................................................................................................. 154
11) Antipsicoticos ............................................................................................................................................ 156
12) Antidepresivos .......................................................................................................................................... 158
Índice ................................................................................................................................................................... 160
![[Laboratorio 00] Guia de Practica Farmacologia 2010-II](https://static.fdocuments.ec/doc/165x107/5571f7c549795991698bf696/laboratorio-00-guia-de-practica-farmacologia-2010-ii.jpg)
