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UNIVERSIDAD DE LA SABANA

FACULTAD DE MEDICINA

UNIDAD DE FARMACOLOGIA

PROGRAMA DE ESPECIALIZACION

EN FARMACOLOGIA CLINICA

FARMACOCINETICA CLINICA

Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

FARMACOCINETICA

Es el estudio del movimiento del fármaco

en los diferentes compartimientos del

cuerpo, en función del tiempo transcurrido

desde su administración.

2

FARMACOCINETICA CLÍNICA

Es una disciplina de las ciencias de la salud

que tiene por objeto la aplicación de la

farmacocinética a la SEGURIDAD y el

MANEJO TERAPÉUTICO EFECTIVO del

paciente individual.

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Complejo de eventos

entre la Administración

y la Acción de un Fármaco

Fármaco PRESCRITO

ADMINISTRACION

Desintegración Disolución

Fase BIOFARMACEUTICA

Fármaco disponible para la ABSORCION

Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

Fase FARMACOCINETICA

Fármaco listo para la ACCION

Unión al RECEPTOR

Fase FARMACODINAMICA

EFECTO

Fármaco PRESCRITO

ADMINISTRACION

Desintegración Disolución

Fase BIOFARMACEUTICA

Fármaco disponible para la ABSORCION

Absorción Distribución Metabolismo Eliminación

Fase FARMACOCINETICA

Fármaco listo para la ACCION

Unión al RECEPTOR

Fase FARMACODINAMICA

EFECTO

L

7

Dosis

PLASMA

Cp

Metabolismo

Excreción

Distribución

8

Cp

9

Cp

Cmax

Tmax

ABC

PARAMETROS BIOFARMACÉUTICOS

10

Cmax

Tmax=0

ABC

11

Concentración Mínima Tóxica

Concentración Mínima Efectiva

VENTANA TERAPÉUTICA

Inicio del

EFECTO

Final del

EFECTO

Duración del EFECTO

12

CMT

CME

10

5

ESTADO ESTACIONARIO (Steady-state)

FARMACOCINETICA

• Absorción

• Distribución

• Metabolismo

• Excreción

13

ABSORCION

14

ABSORCION

Es el proceso mediante el cual un

fármaco pasa del sitio de

administración al plasma sanguíneo.

15

FACTORES QUE REGULAN LA

ABSORCION

• Del medicamento

Solubilidad

pKa del fármaco

Concentración (Do)

Forma Farmacéutica

Grado de Disociación

Mecanismo de transporte

Tamaño de la molécula

Tecnología de fabricación

• Del sitio de

administración

Superficie de absorción

Irrigación sanguínea

pH del medio

Mecanismo de transporte

Empleo de otros fármacos

Vía de administración

Presencia de alimentos

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FACTORES QUE REGULAN LA ABSORCION (cont.)

• Condiciones fisiológicas

Edad (RN, ancianos)

Embarazo

Compartimentos de diferente pH

• Condiciones

patológicas

Fiebre

Vómito

Diarrea

DM, etc.

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Efecto del pH sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos

• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases

débiles y por lo tanto están pobremente

ionizados (predomina la forma no disociada)

• Solo puede atravesar las membranas biológicas

la fracción no ionizada (la liposoluble)

• La relación entre las fracciones ionizada y no

ionizada del fármaco esta fuertemente

influenciada por el pH del medio.

Efecto del pH sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos

• Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el

número de moléculas sin disociar a medida que

se incremente la acidez del medio y por lo tanto

atravesara mejor las membranas

• Los ácidos débiles se absorben bien en el

estómago y duodeno

• Las bases débiles incrementan su fracción no

ionizada en medios alcalinos y por esa razón se

absorben mejor en el intestino delgado

(segmentos distales)

21

Forma farmacéutica

y

Vía de Administración

Forma farmacéutica

Es la forma física como finalmente se presenta

el medicamento, con el fin de facilitar la

ADMINISTRACION y DOSIFICACION del

principio activo (fármaco) y su LIBERACION

en el momento y sitio adecuados para que se

logre una correcta acción (local o sistémica)

22

23

Formas farmacéuticas

Formas SOLIDAS

De administración ORAL: tabletas (comprimidos), grageas, grageas de cubierta entérica, cápsulas, polvos, granulados

Formas SEMISOLIDAS

De administración TÓPICA: cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pomadas

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Formas farmacéuticas

Formas LÍQUIDAS

De administración ORAL: solución (gotas), elixir, jarabe

Formas SEMILIQUIDAS

De administración ORAL y PARENTERAL: suspensiones, emulsiones (menos IV)

De administración PARENTERAL: ampollas (IV, IM, SC)

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TIEMPO DE LATENCIA

• Formas LÍQUIDAS:

Elixir

Jarabe

• Formas SEMILIQUIDAS:

Emulsiones

Suspensiones

• Formas SEMISOLIDAS

• Formas SÓLIDAS:

Tableta (comprimido)

Cápsula

Gragea

Gragea de cubierta entérica

Tableta o gragea Retard

ADMINISTRACION

EFECTO

Vía de administración

Es el sitio del organismo donde se aplica

un medicamento con el fin de que actúe

allí mísmo (acción LOCAL) o que sea

absorbido para actuar en otros sitios

(acción SISTÉMICA).

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DETERMINANTES EN LAS VIAS DE ADMINISTRACION

• Propiedades del Medicamento

• Objetivo Terapéutico

27

• Sublingual

• Gástrica

• Intestinal

• Rectal

• Parenterales (I.M , S.C , I.D)

• Pulmonar

• Transdérmica

• Tópica o Local

VIAS DE ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS

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Efecto de PRIMER PASO (o “Eliminación pre-sistémica”)

• Es el metabolismo previo (parcial o total)

de un fármaco, antes de llegar a la

circulación sistémica:

– Pared Intestinal

– Hígado

31

33

• La magnitud con que un fármaco sufre el efecto

de primer paso, es una característica propia de

cada fármaco y depende de su estabilidad, que

esta determinada por la estructura química y los

grupos funcionales de la molécula.

• Es por eso que se utilizan diferentes dosis en las

diferentes presentaciones del fármaco.

CINÉTICA DE ABSORCIÓN

DE ORDEN CERO

DE ORDEN UNO

52

EJEMPLO DE ORDEN CERO

TIEMPO Cp

0 100 1 80 2 60 3 40 4 20 5 0

EJEMPLO DE ORDEN UNO

TIEMPO Cp

0 47.9 1 30.3 2 18.4 3 11.1 4 6.77 5 4.1

DISTRIBUCION

55

DISTRIBUCION

• Es el proceso por el cual un fármaco

abandona reversiblemente el torrente

sanguíneo y entra al intersticio y/o células

de los tejidos

56

57

Dosis

PLASMA

Cp

Metabolismo

Excreción

Distribución

Factores que modifican la Distribución

– Características físico-químicas del fármaco

– Unión a Proteínas plasmáticas

– Flujo sanguíneo de órganos y tejidos

– Diferencia regional de pH

58

UNION A PROTEINAS PLASMATICAS

– Albúmina

• Fijación de ácidos

– Glicoproteínas

y

– Lipoproteínas

• Fijación de bases

59

Características de la unión a proteínas plasmáticas

• Reversible en la mayoría de los casos

• Regulada por la afinidad del fármaco y la proteína

• Depende de la concentración sanguínea del fármaco

• Depende de la concentración sanguínea de la proteína

• Correlación entre unión a PP y lipofilicidad

• La forma activa del fármaco es la forma libre (no unida)

• Es un depósito circulante del fármaco

• Limita la fracción disponible, la velocidad de biotransformación

y la velocidad de excreción del fármaco

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Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas

• Saturación de los sitios disponibles para la unión.

• Patologías que cursan con hipoproteinemia (nefritis,

desnutrición, quemaduras, etc.).

• Competencia entre dos o mas fármacos por el sitio de

unión a proteínas (Interacciones farmacológicas)

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Distribución de un fármaco

entre dos compartimientos

de diferente pH

LECHE MATERNA PLASMA

(pH = 7.0) (pH = 7.4)

Ionizada Ionizada

BASES DEBILES

CLM Cp No ionizada No ionizada

No ionizada No ionizada

ACIDOS DÉBILES

CLM Cp

Ionizada Ionizada

• Para los AD:

1 + 10 pH1 - pKa

SA1/2 = --------------------

1 + 10 pH2 - pKa

• Para las BD:

1 + 10 pKa - pHx

SBx/y = --------------------

1 + 10 pKa - pHy

Trampa iónica

• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre

la absorción y distribución de los fármacos.

• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la

acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por

lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica

es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su

eliminación.

• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles)

una medida terapéutica es la acidificación de la orina

con acido ascórbico para favorecer su eliminación.

68

69

Volúmen APARENTE de distribucion

• Es el Volumen de líquido en el que

aparentemente se ha disuelto el fármaco.

• Es un parámetro farmacocinético que

relaciona la dosis administrada con la

concentración plasmática resultante:

Dosis Vd = ---------- Cp

70

– Si un fármaco se distribuye ampliamente,

su concentración plasmatica es baja y por

lo tanto tendrá un Vd grande

– Si un fármaco introducido directamente a la

sangre no es capaz de penetrar las células,

se distribuirá únicamente en el plasma. Su

concentración plasmatica será alta y por

consiguiente tendrá un Vd pequeño

71

Ejemplos

• Un paciente de 10 años de edad y 25 Kg. de peso

sufre una crisis asmática; se le administra, en el

servicio de urgencias, un bolo de 400 mg de un

broncodilatador.

La concentración sérica del fármaco fue medida

inmediatamente después de la inyección, siendo de

6 g/mL. Calcular el Vd expresado en L y en L/Kg.

Vd = Do/Cp = 400 mg/ 6 g/mL = 400.000g/ 6 g/mL =

66.666 mL = 66.6 L

66 L/25 Kg = 2.66 L/Kg

72

Ejemplos

• Al inyectar un bolo de 500 mg de un fármaco A a un paciente de

60 Kg, se obtiene una Cp de 100 mg/L. Luego de 1 semana, se

inyecta otro bolo de 100 mg de un fármaco B al mismo paciente,

obteniendose una Cp de 1 mg/L.

1) Calcular el Vd de A y de B.

2) Probablemente, cual tiene una mayor liposolubilidad?

3) De los dos fármacos, cual tiene mayor probabilidad de ser un

anticonvulsivante?

Dosis Cp Vd

Fármaco A 500 mg 100 mg/L 5 L

Fármaco B 100 mg 1 mg/L 100 L

74

75

CEFAZOLINA 0.19 L/Kg

CEFEPIME 0.26

CEFIXIME 0.30

CEFOTAXIME 0.23

CEFOTETAN 0.14

CEFTAZIDIME 0.23

CEFTRIAXONA 0.16

CEFUROXIME 0.24

FACTORES que modifican el Vd

- Liposolubilidad

- Afinidad por PP

- Transporte activo en sitios blancos

- Caracteristicas del paciente

77

FACTORES QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS FARMACOS

• Fijación a proteínas plasmáticas

• Tamaño molecular

• Porcentaje de ionización

• Liposolubilidad

• Acarreadores

• Gasto cardiaco

• Flujo sanguíneo

ELIMINACION

(METABOLISMO + EXCRECION)

80

81

Dosis

PLASMA

Cp

Metabolismo

Excreción

Distribución

METABOLISMO (o BIOTRANSFORMACION)

82

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION

FARMACO METABOLITO (S)

83

Mas activo

Igual de activo

Menos activo

Inactivo

Con diferente actividad

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACION

• Modificaciones de la actividad farmacológica:

- Inactivación

- Conversión de un producto inactivo en otro activo: Pro-fármaco

- Conversión de un producto activo en otro activo (más, menos o

igual de activo)

• Facilitación de la excreción de metabolitos por aumento de la

polaridad (hidrosolubilidad)

PRINCIPAL OBJETIVO DEL METABOLISMO ! 84

Sistema microsomal hepático

• Es un sistema enzimático asociado a organelos subcelulares del hepatocito; es el responsable de la mayor parte de las reacciones de oxidación y conjugación.

• Puede existir inducción/inhibición enzimática por el sustrato. INDUCTORES: HC policíclicos, FBT y Barbitúricos, Corticosteroides, Rifampicina, Etanol, Fibratos. INHIBIDORES: Ciprofloxacina, Azoles, Macrólidos, fluoxetina, omeprazol, amiodarona, haloperidol.

• Existen variaciones genéticas en la disponibilidad enzimática; p.ej: acetiladores rápidos y acetiladores lentos (Isoniazida).

85

CITOCROMO P-450

• CYP3A4 y CYP2D6

La gran mayoría de medicamentos son

metabolizados por estas enzimas

• Interacciones

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Típos de REACCIONES

• Fase I

Oxido-reducción e Hidrólisis

– Lipofilicas--->Polares

– Sistema P-450

• Fase II

Conjugación

• Acido glucuronico

• Acido sulfúrico

• Acido acético

87

PROFARMACO

• Fármacos activados por metabolismo

Enalapril Enalaprilat

Primidona Fenobarbital

88

Factores que modifican el metabolismo

El metabolismo es el principal responsable

de los cambios intra- e interindividuales que

se presentan tras la administración de una

misma dosis de un fármaco.

89

• Factores genéticos

• Factores ambientales

• Edad - Género

• Dieta

• Factores patológicos

• Ritmo circadiano

EXCRECION

90

Excreción

• Los fármacos son eliminados del organismo

inalterados, o modificados como metabolitos

activos o inactivos.

• El riñón es el principal órgano excretor.

91

EXCRECION RENAL

• Filtración glomerular (pasivo)

• No unido a proteínas

• Bajo PM, hidrosoluble

• Secreción tubular (activo/pasivo)

• Proteínas transportadoras (para Cationes y para Aniones)

• Túbulo contorneado proximal

• Saturable y no específico

• Competencia

• Reabsorción tubular (pasivo)

• Liposolubles y a favor gradiente de concentración

• pH de la orina 92

93

94

Depuración (Clearance) o

Aclaramiento (Cl)

Concepto que se refiere a la limpieza,

desaparición o retiro de un determinado

fármaco del plasma, gracias a la

función de los órganos depuradores:

riñón, hígado, etc.

95

Depuración (Clearance) o

Aclaramiento RENAL (Cl)

• Capacidad del riñón para “limpiar” la

sangre de una determinada sustancia.

• Muchos medicamentos sufren depuración

por otras rutas como exhalación,

metabolismo por enzimas plasmaticas o

excreción en heces.

96

Tiempo de VIDA MEDIA plasmática (t1/2)

Es el tiempo requerido para que

la concentración plasmática del

fármaco disminuya en un 50%

(en la fase de eliminación)

97

98

Cp

tiempo

8

4

t0 t1

• Este intervalo de tiempo es la vida media

de eliminación (Semi-vida)

• Refleja que tan rapido es eliminado el

fármaco por el organismo una vez que ha

sido distribuído

t1/2

• El t1/2 se afecta por todos los factores que

alteren la velocidad de eliminación.

• Algunas veces la unidad de tiempo usada en

farmacocinética no son las horas sino el

número de vidas medias (n t1/2).

100

Tiempo de VIDA MEDIA BIOLOGICA

Es el tiempo total de duración del

efecto farmacológico, independiente

de la presencia del fármaco en el

plasma sanguíneo.

101

Excreción por otras vías

• Pulmonar: (gases, vapores, alcohol).

• Leche materna.

• Saliva (Circulación entero-entérica)

• Lagrimas.

• Sudor.

102

Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática)

103

Excreción fecal y biliar (circulación entero-hepática)

104

Flórez-Armijo

CINÉTICA DE ELIMINACION

DE ORDEN CERO

DE ORDEN UNO

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EJEMPLO DE ORDEN CERO

TIEMPO Cp

0 100 1 80 2 60 3 40 4 20 5 0

EJEMPLO DE ORDEN UNO

TIEMPO Cp

0 47.9 1 30.3 2 18.4 3 11.1 4 6.77 5 4.1

CONSTANTE DE ELIMINACION (Ke)

0,02 h-1 se elimina el 2% en 1 hora 0,20 h-1 se elimina el 20% en 1 hora

A partir de la vida media, se puede calcular la

constante de velocidad de eliminación (Ke):

Ke = 0,693 / t1/2

ESTADO ESTABLE (o ESTADO ESTACIONARIO) que alcanza un fármaco después de la administración de

dosis repetidas con intervalos constantes

4

3

2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

Tiempo (horas)

Css max Fluctuaciones

proporcionales a los

intervalos de dosis

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

ática

Estado estable: se alcanza después

de aproximadamente 5-7 vidas medias

Css min

111

112