FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO:

El descubrimiento de los Neurotransmisores fué motivo de Premio Nobel. Los neurotransmisores son sustancias químicas que transmiten el impulso nervioso. Dentro de los múltiples neurotransmisores que hay destacamos:

- Acetilcolina.

- Adrenalina.

- Noradrenalina.

- Histamina.

- Dopamina.

- Serotonina.

Receptores Específicos de los Neurotransmisores:

- Acetilcolina: Colinérgicos (Muscarínicos y Nicotínicos).

- Adrenalina y Noradrenalina: Alinérgicos Alfa y Beta.

- Histamina: Histaminérgicos (H1 y H2).

- Dopamina: Dopaminérgicos.

- Serotonina: Serotoninérgicos.

Lugares de Acción de los Neurotransmisores:

Acetilcolina: - Terminaciones Parasimpáticas del Músculo Liso y Cardiaco.

- Sinapsis Musculares Periféricas.

- Sinapsis Internas del SNC.

Adrenalina y Noradrenalina:

- Sinapsis Simpáticas del Músculo Liso y Cardiaco.

Histamina, Dopamina, Serotonina:

- Sinapsis del SNC.

Secuencia del Transmisión Sináptica del Impulso Nervioso:

1) Síntesis del Neurotransmisor.

2) Acúmulo del Neurotransmisor en Vesículas a nivel de la Sinapsis.

3) Despolarización de la Membrana Postsináptica.

4) Liberación del Neurotransmisor.

5) Acción Farmacológica al unirse el Neurotransmior con Receptores Específicos Postsinápticos.

6) Metabolización del Neurotransmisor.

7) Repolarización de la Membrana Postsináptica.

FÁRMACOS COLINÉRGICOS, ANTICOLINÉRGICOS, ADRENÉRGICOS Y ANTIADRENÉRGICOS:

1- FÁRMACOS COLINÉRGICOS

Son los que actúan específicamente sobre Receptores Colinérgicos y tienen Igual Capacidad de Acción que la Acetilcolina. La Acetilcolina es una sustancia que se metaboliza muy rápido por una Enzima: la Colinesterasa. Como terapeútica interesa que la Acetilcolina tenga acción prolongada.

Hay 2 Tipos de Colinérgicos:

- De Acción Directa:

Tienen la misma acción por actuar sobre los mismos receptores de la Acetilcolina.

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- Carbacol: Tratamiento del Glaucoma (hipertensión ocular).

- Pilocarpina: Se usa en Oftalmología como fármaco Miótico.

- Betanecol: Es emplea en Distensiones Abdominales Postquirúrgicas.

- De Acción Indirecta:

Permiten la acción duradera de la propia Acetilcolina porque Inhiben al Inhibidor (la Colinesterasa). Se les llama Anticolinesterasas. Fundamentalmente se emplean como Antídotos del Curare y en la Miastenia Gravis:

- Fisostignina: Recuperación de la Anestesia.

- Neostignina: Miastenia Gravis.

Acciones Farmacológicas de los Colinérgicos a Diferentes Niveles:

Oftalmológico: - Miosis.

Cardiovascular: - Bradicardia.

- Hipotensión.

- Sudoración Profusa.

Respiratorio: - Broncoespasmo + Aumento de las Secreciones Bronquiales.

Digestivo:

- Hipertonía Generalizada del Tracto Digestivo (lo cual puede traducirse en diarreas profusas).

- Aumento Secreciones Salival y Pancreática.

- Vómitos por Antiperistaltismo (si hay dificultades de evacuación gástrica).

Urinario:

- Hipertonía de la Vejiga Urinaria (con Micciones Espontáneas si hay Incontinencia Urinaria).

Musculoesquelético:

- Temblores.

- Mioclonia.

- Espasticidades Musculares.

2- FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS:

Son Antagonistas Competitivos de la Acetilcolina y otros fármacos de Acción Colinérgica. El fármaco Anticolinérgico por elección es la Atropina o Belladonna.La Atropina Inhibe el Reflejo de la Acomodación (por tanto, no se calculan bien las distancias). Este fármaco se utiliza para hacer Fondos de Ojo.

Acciones Farmacológicas de los Anticolinérgicos a Diferentes Niveles:

Sistema Nervioso Central: - Sedación.

- Somnolencia.

- En Sobredosis, Estados Depresivos (de horas o días).

- Fiebre.

Oftalmológico:

- Midriasis.

- Alteración Reflejo Acomodación y Fotomotor.

- Pueden Agravar un Glaucoma.

Cardiovascular:

- Taquicardia.

- Moderada Hipertensión o Estabilización de la misma: por tanto, son fármacos de elección en las Crisis Vagales, con una particularidad: que en personas que tengan predisposición a crisis vagales, pero no no esten en ese momento en una, dificilmente superará su Tensión Arterial Basal y su Pulso Basal.

Respiratorio: - Broncodilatación + Reducción Secreciones Bronquiales.

Digestivo: - Disminución Secreciones Salivales, Gástricas y Pancreáticas.

- Disminución Peristaltismo Gástrico e Intestinal.

Urológico: - Disminución del Tono Vesical.

Cutáneo: - Disminución de la Sudoración Cutánea (a veces, sequedad cutánea).

Indicaciones Terapeúticas a Diferentes Niveles:

Anestésico: - Disminución Ansiedad Prequirúrgica.

- Disminución Crisis Vagales en Anestasia Local.

- Disminución Secreciones Bronquiales.

- Evitan el Mareo (Escopolamina en Parches Retroauriculares).

Enfermedad de Parkinson: - Reduce Temblor (junto con resto tratamiento convencional).

Oftalmológico:

- Examen de Fondo de Ojo.

- Previenen Formación de Glaucoma tras una intervención de Cataratas.

Cardiológico: - Crisis Vagal.

Respiratorio: - Disminución Secreciones Bronquiales.

- Broncorrea.

Digestivo: - Depresión Funciones Digestivas.

- Diarreas Profusas.

- Vómitos Incoercibles.

- Hipersecreción de Saliva (Sialorrea).

- Hipersecreción Gástrica.

- Hipersecreción Pancreática en Pancreatitis Agudas Edematosas.

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Contraindicaciones de los Fármacos Anticolinérgicos:

- Glaucoma.

- Procesos con Disminución de la Secreción de Saliva.

- Dificultad de Evacuación Gástrica.

- Estados de Constipación Feroz.

- Ileo Paralítico.

- Síndrome Prostático.

Este tipo de contraindicaciones se engloban en muchos de los fármacos anticolinérgicos (efecto anticolinérgico o atropínico).

3- FÁRMACOS ADRENÉRGICOS:

Son los que actúan sobre los receptores adrenérgicos (los fundamentales son Alfa (1 Y 2) y Beta (1 y 2) adrenérgicos). Los Alfa se encuentran en los Vasos Sanguineos y los Beta en Corazón y Bronquios.

Tipos de Fármacos Adrenérgicos:

- De Acción Directa: Actuan directamente sobre los receptores adrenérgicos.

* Adrenalina:

- Gran potencia sobre el Músculo Cardiaco (es un cardiotónico poderoso).

- Estimula la Energía de Contracción Cardiaca.

- Aumenta la Frecuencia Cardiaca.

- Produce Intensa Vasoconstricción Periférica.

- Potentísimo Broncodilatador (de elección en Crisis Asmáticas Agudas).

Es tan potente su acción vasculotónica que en casos de Esclerosis Vascular no puede administrarse de forma local porque puede provocar Necrosis Vascular en la zona de inyección.

* Noradrenalina:

- Menor efecto cardiotónico.

- Aumenta Poco la Energía de Contracción.

- Aumenta Moderadamente la Frecuencia Cardiaca.

- Aumenta de Intensamente la Tensión Arterial por Contracción Arteriolar.

- Actua sobre Resistencias Periféricas, por tanto es Hipertensor (Vasoconstrictor).

* Dopamina:

- Neurotransmisor Central de Potente acción Periférica y Múltiple.

- Fármaco Adrenergico Excelente.

- A Dosis Bajas Aumenta el Flujo Renal (por tanto aumenta el filtrado glomerular, por lo que es un excelente diurético).

- A Dosis Medi-Altas excelente Tónico Cardiaco (aumenta la frecuencia y potencia de contracción).

- A Dosis Altas Poderoso Constrictor. (por tanto, de elección en casos de Shock).

No debe darse en casos de Insuficiencia Cardiaca Severa y en Hipertensión por Coronariopatía.

- De Acción Indirecta:

Son los que estimulan la secreción de adrenalina y noradenalina (que son los neurotransmisores que actúan sobre los receptores adrenérgicos).

* Cocaína (no la comentaremos).

* Tiramina: Poderoso Hipertensor con acción muy breve. No se debe combinar con Antidepresivos y con Tiramina.

- De Acción Mixta:

Son los que actúan tanto sobre los receptores adrenérgicos, como liberando adrenalina y noradrenalina. Tienen gran importancia porque multitud de fármacos forman parte de esta familia. Entre ellos:

* Anfetaminas.

* Efedrina.

* Isoproterenol (potente broncodilatador).

Farmacocinética:

Absorción:

- Excelentes por Vía Oral, pero la Efedrina es Excelente por Vía Mucosa-Nasal (por tanto, se emplea como descongestivo nasal).

Distribución:

- Buena acción sobre Dinámica Cardiaca por que se absorben rápido por la Mucosa Nasal.

- Atraviesan Barrera Hematoencefálica.

Metabolismo:

- Hepático Parcial.

Eliminación:

- Renal.

Acciones Farmacológicas a Diferentes Niveles del Organismo:

Sistema Nervioso Central: - Fármacos Euforizantes. Producen Insomnio.

Cardiaco:

- Aumento de la Frecuencia y Energía Contracción Cardiaca (por tanto, son fármacos Hipertensores).

- La Efedrina en Personas Mayores puede provocar Insuficiencia Cardiaca.

- No deben administrarse en Gotas Nasales por Largo Periodo por su efecto Vasoconstrictor que puede producir Atrofia de la Mucosa Nasal con Anosmia.

Respiratorio: - Excelentes Broncodilatadores.

Efectos No Deseados:

- Inquietud Mental con Excitación Psíquica, Insomnio, y en personas predispuestas, desencadena Temblores.

- No administrar a personas con HTA (especialmente las que tienen elevada la Mínima, y nunca cuando la Mínima Supera los 100).

FARMACOLOGÍA DEL SNCEl SNC tiene características físico-químicas y farmacodinámicas que lo

diferencian de otros sistemas. Las neuronas hacen y distribuyen señales eléctricas y químicas. Tienen mucha comunicación interneuronal y capacidad de integración.

En el SNC los fármacos actúan en el nivel de receptores y sobre la síntesis de las señales químicas, destrucción, al nivel de los segundos mensajeros...

COMUNICACIÓN INTERNEURONALSon necesarias numerosas sustancias químicas y neurotransmisores. Al

principio, los neurotransmisores eran sustancias que se liberaban en la sinapsis que actuaban de forma rápida y se destruían. Los neurotransmisores pueden actuar a corto o largo plazo, pueden actuar en el mismo sitio o más lejos de donde se producen, hay neurotransmisores que actúan en otros puntos de donde se producen.

Los neurotransmisores son los responsables del inicio de la acción.Los neuromoduladores o neuroreguladores no tienen por qué ser sintetizados

en el espacio sináptico y modifican en parte la respuesta provocada por el neurotransmisor. La pueden inhibir o intensificar la respuesta.

No hace falta que sean sintetizados al mismo tiempo que el neurotransmisor. Pueden estar ya en el ambiente. Son las hormonas, prostaglandinas...

Los neuromediadores están al nivel postsináptico, al nivel intracelular y participan en el desarrollo de la reacción. Una vez el neurotransmisor se engancha al receptor, al nivel postsináptico, son los segundos mensajeros.

La capacidad de integración consiste en que al cerebro llegan señales de diferentes tipos y las recibe, las interpreta y da una respuesta. Esta capacidad viene dada por la gran cantidad de conexiones interneuronales que hay. Las neuronas pueden tener de 1000 a 10.000 conexiones interneuronales. Esto dificulta la modificación de la respuesta porque intervienen diferentes vías y diferentes neurotransmisores.

NEUROTRANSMISORES MÁS IMPORTANTES EN EL SNCLa Noradrenalina es el neurotransmisor del SN simpático (SN adrenérgico). Al

nivel central, se sintetiza en la misma vía, con los mismos receptores, la misma degradación y la misma recaptación.

    La Noradrenalina se encuentra distribuida muy bien en el cerebro. Las sinapsis

no son estrechas, sino que son amplias. La  noradrenalina es un aerosol neuronal porque el receptor está un poco lejano. La interacción de la noradrenalina con los

receptores  provoca inhibición, mientras que con los receptores , provoca excitación.

Está muy implicada en procesos de recompensa: estado de vigilia y control de la presión sanguínea.

Muchos estudios sugieren que las vías noradrenérgicas están relacionadas con sistemas de recompensa cuando son estimulados por la noradrenalina, provoca aumento del placer. En condiciones fisiológicas se puede hacer, pero el propio estímulo actúa como control. Los fármacos son aquellos que estimulen estas zonas: anfetaminas y noradrenalina, que evitan el control fisiológico.

Aumentando los niveles de noradrenalina, provoca una sensación de placer.Una disminución de los niveles de noradrenalina provoca depresión.Un aumento de los niveles de noradrenalina provoca manía  estado donde el

individuo tiene un exceso de euforia, hiperactividad, entusiasmo...El aumento de noradrenalina (sobretodo por las anfetaminas) provoca vigilia

(falta de la necesidad de dormir, estado de alerta, estado de insomnio...).Hay una estrecha relación entre la vigilia y el humor. La falta de sueño provoca

estados de depresión. Un individuo con exceso de insomnio sufre una depresión.La noradrenalina también actúa sobre la presión sanguínea. Si se inyecta

Clonidina (actúa sobre los receptores 2) como fármaco, provoca una hipotensión al nivel periférico. Al nivel central también se puede actuar sobre los 2 y causar un efecto periférico de hipotensión.

La Dopamina es un precursor a la síntesis de noradrenalina.   Las vías dopaminérgicas no tienen el enzima que la transforma en

noradrenalina. Al nivel central, está implicada en muchas acciones. La dopamina es más importante al nivel central que en la periferia.

La dopamina actúa por dos receptores: D1  postsináptico y D2  presináptico. Están ligados a la activación y desactivación de la adenilato ciclasa.

No hay vías dopaminérgicas en el cerebelo ni en la médula.Hay dos vías importantes: la vía mesolímbica y la sustancia nigra con la vía

nigroestriada que va al sistema límbico y cuerpo estriado.Tiene una distribución más limitada que las vías noradrenérgicas.La dopamina está relacionada con el movimiento. En general se habla de

neuronas con actividad motora, comportamiento, liberación de hormonas y vómito.

La dopamina con actividad motora  la falta de dopamina en el SNC da lugar al Parkinson (enfermedad de la tercera edad que da rigidez al movimiento voluntario, acompañado de temblores involuntarios y lentitud).

Un exceso de dopamina (DOPA) lleva a la corea de Huntington (enfermedad de la población joven ligada a la herencia, degeneración del SNC y da movimientos involuntarios graves que imposibilitan el movimiento voluntario).

Con una destrucción bilateral de la sustancia nigra, se entra en caquexia y no se mueve.

Si sólo tiene un lado destruido, gira.Si se inyectan antagonistas o agonistas de la dopamina, también se altera este

movimiento.También interviene en el comportamiento: en el hombre se liga a la

esquizofrenia con hiperactividad dopaminérgica. En los animales se ha visto que si se administraba continuamente anfetaminas que liberan dopamina, presentan un patrón de comportamiento anómalo: hiperactividad, agresividad, comportamiento estereotipado (movimientos de forma repetitiva sin finalidad), comportamiento de retirada en algunas situaciones...

Actúa al nivel de hormonas o en la hipófisis. Puede inhibir la prolactina y aumentan la liberación de GH. También actúa sobre el vómito. La dopamina actúa sobre los receptores D2 situados en la zona quimiorreceptora del gatillo e inducen el vómito. Uno de los grupos antieméticos más importantes son los antagonistas de la dopamina.

La SEROTONINA (5-HT = 5-Hidroxitriptamina) es un neurotransmisor importante a escala central prioritariamente a la periferia.

    La serotonina se sintetiza a partir del triptófano de laDIETA . Se sintetiza y se

libera igual que en el SN Periférico. Los cuerpos celulares estimulan a la protuberancia y la  médula y envían ramificaciones al cerebelo, hipotálamo, médula, corteza y sistema límbico. Inerva  a casi todo el cerebro.

Hay 5 tipos de receptores diferentes que tienen diferentes subtipos.La serotonina regula muchas funciones vitales. Está relacionada con la

transmisión sensorial: importante en las alucinaciones.También está relacionada con el sueño y humor y otras funciones fisiológicas.Las vías serotoninérgicas se colocan en la corteza y actúan modificando al

nivel sensorial. Los animales con estas vías modificadas respondían exageradamente a otras situaciones normales.

Las alucinaciones vienen por una falta al nivel del SNC. El LSD (que viene del ácido lisérgico) actúa como antagonista de la estimulación serotoninérgica. Se absorbe fácilmente y hace perder el control de las sensaciones.

El LSD inhibe el control de las sensaciones que vienen de fuera.

En los perros, se describían los síntomas como “wet dog” porque los movimientos que se describían eran como si el perro saliera del agua y se sacudiera.

La serotonina está relacionada con el sueño: una inyección provoca el sueño.Una destrucción de las vías serotoninérgicas impide dormir. La serotonina está

muy relacionada con la temperatura corporal. En situaciones de frío hay una liberación de serotonina que aumenta la temperatura corporal.

También con el control de la presión sanguínea, comportamiento sexual y liberación de hormonas.

OPIOIDES: ANALGÉSICOS AL NIVEL CENTRALLa Acetilcolina se encuentra en los ganglios y en la placa motora. En el SNC

también es muy importante.    La síntesis y la liberación en el SNC son igual que en el periférico. Actúa sobre

receptores nicotínicos y muscarínicos. Al nivel central no hay receptores nicotínicos. Las acciones del SNC son acciones muscarínicas. Está relacionado con el comportamiento.

Se encuentran sobretodo en la parte anterior (prosencéfalo): en la corteza  y en el cuerpo estriado. No hay en el cerebelo ni en la médula espinal.

La acetilcolina interviene en la vigilia, memoria y aprendizaje y con la demencia en el Alzheimer. Respecto a la vigilia, agonistas (FISOSTIGMINA  anticolinesterásico) al nivel central, provocan vigilia (despertamiento). La ATROPINA (antagonista), al nivel central induciría el sueño.

Respecto al aprendizaje y la memoria a corto plazo, se hizo un experimento con ratas donde se colocaban en el centro. Se hace una señal acústica y el animal busca la salida.

Si se repite con agonistas colinérgicos, se olvidan menos.Si se repite con antagonistas colinérgicos, se olvidan más.Los fármacos del sistema colinérgico están relacionados con la memoria a

corto plazo y el aprendizaje.Las vías colinérgicas se relacionan con el Alzheimer (de forma muy clara en

los hombres) y poco en los perros  proceso degenerativo del SNC. Está relacionado con la edad, genética y ligado al sexo femenino. Hay una degeneración del SNC selectiva (vías colinérgicas). Por eso, uno de los síntomas más característicos es la pérdida de memoria reciente.

AMINOÁCIDOS EXCITADORES (AAE): GLUTAMATO Y ASPARTATO

El glutamato y el aspartato provienen del ciclo de Krebs y actúan al nivel central como excitadores porque actúan sobre receptores específicos: NHDA, AMPA y Kainat.

Los fármacos agonistas se usan para cuestiones relacionadas con el aprendizaje.

Los fármacos antagonistas se usan para tratar las lesiones producidas por crisis epilépticas u otros trastornos neurodegenerativos.

AMINOÁCIDOS INHIBITORIOS (AAI): GABA Y GLICINAEl GABA viene del glutamato por el enzima glutamato descarboxilasa. Es un

neurotransmisor inhibitorio. Se encuentra en mucha cantidad al nivel del SNC. Actúa sobre dos receptores específicos:

-GABAA  ligado a los canales de Cl-.-GABAB  ligado a los canales de K+.Hay muchos fármacos que excitan o inhiben.Provocan hiperpolarización sobre la terminación nerviosa.La Glicina actúa por receptores parecidos a los del GABA.

DOLOREl dolor es una experiencia muy compleja. Su tratamiento es difícil. Sería el

primer objetivo de la farmacología. Está compuesto por dos aspectos importantes: Componente personal y nocicepción percepción de estímulos nocivos. La nocicepción está relacionada con la extensión y profundidad de la lesión en el tejido. Como más intensa, más fibras nerviosas estimulamos, más sensaciones llegan al cerebro y más dolor.

Cada individuo vive el dolor de forma diferente. Como más cantidad de tejido y más profundidad no hay más dolor. Ej: órganos fantasmas y faquires. Se pueden controlar las eferencias nerviosas.

Hay un componente personal: angustia, ansiedad, sufrimiento... Con el mismo estímulo una persona adulta no siente igual que un niño.

Los opiáceos son analgésicos centrales porque tratan el sufrimiento y la nocicepción.

Al nivel periférico están los AINE como la aspirina. También hay anestésicos locales y otra familia al nivel central que funcionan muy bien, los antidepresivos.

OPIÁCEOS: ANALGÉSICOS AL NIVEL CENTRALLos opiáceos son derivados del opio. Son los mejores analgésicos porque tratan

el componente afectivo y la nocicepción.El opio comienza con el hombre primitivo, griegos y romanos, árabes... donde

se fumaba.En el siglo XVII se hace la tintura de opio (laudano) para dormir.

En el siglo XIX, un químico alemán descubre la morfina  provoca vómito y semicoma.

Otros científicos aíslan otras sustancias como la codeína, papaverina... hasta entonces sólo se daban por la vía oral.

Después se da por la vía parenteral con el descubrimiento de las agujas hipodérmicas y provoca más adicción que el opio oral. Hoy en día, se hace un control exhaustivo de la comercialización y control del opio. Sólo el 50% se hace para los fármacos.

El opio se obtiene de la Papaver somniferum fácilmente. Tienen cápsula dentro. Se hacen unas incisiones en las cápsulas, de donde sale una leche que, secada, da el opio. Del opio se obtienen 24 alcaloides y 6 con uso farmacéutico. La morfina tiene 4 anillos (grupo frenanteno de 4 anillos con 6 carbonos). Se disponen 2 anillos planos y los otros dos son perpendiculares. Como grupos principales hay un grupo C3 y dos grupos OH. El N es sustituido por un metilo y le da características propias. Si se cambian los grupos OH se consiguen otros compuestos que pueden modificar las características farmacológicas...

Cuando se obtiene un fármaco con las características de la morfina, se marca radiactivamente y se administra para ver donde actúa. Siempre se distribuía en los mismos sitios. Se demostró que la morfina actuaba sobre receptores específicos. Si hay receptores específicos para la morfina, en el organismo debe haber una sustancia endógena que se pueda acoplar a estos receptores. Se vio que había unos péptidos endógenos (péptidos opioides) que se podían unir a los receptores opioides del SNC. Primero se encontraron 2 cadenas cortas de 5 aminoácidos: Met-encefalina y Leu-encefalina. Más adelante, se encontraron otros péptidos más largos que tenían una cadena corta en este extremo: endorfinas.

El opioide es endógeno, mientras que el opiáceo es exógeno.Estos receptores sobre los que pueden interaccionar la morfina y los opiáceos

son 4 fundamentalmente:-  concentra la mayoría de acciones analgésicas y los efectos indeseables de

la morfina.-k  son responsables de la analgesia al nivel espinal (nivel periférico).-  en el nivel central y periférico.-  en el nivel del SNC y sobretodo en el nivel periférico de la terminación

nerviosa.Cuando actúa da una hiperpolarización y disminución de los canales de calcio

que inhiben la liberación del neurotransmisor.La acción farmacológica en el nivel central es analgésica por la interacción

sobre receptores . Es eficaz con casi todos los dolores agudos y crónicos. Actúa sobre la nocicepción y el sufrimiento y la angustia del dolor.

 

   Causa euforia, satisfacción, bienestar, desinhibición... muy útil para tratar el

dolor y causa de la drogodependencia. También debido a .También provoca depresión respiratoria a dosis terapéuticas (disminución de la

frecuencia, disminución de la profundidad, aumenta la presión de CO2). Es el efecto indeseables más importante porque es la causa de muerte más importante. También por los receptores . También suprime el reflejo tusígeno (todos los opioides son antitusígenos  inhiben el reflejo de la tos). Es por interacción con otro receptor diferente del . Consiguen este efecto a dosis más bajas que para dar analgesia.

La codeína sustituye los grupos OH por grupos más voluminosos y da efecto antitusígeno.

Las náuseas y vómitos son un efecto de las primeras administraciones de los compuestos. Con la administración crónica hay tolerancia.

La constricción de la pupila por sobredosis, tratamientos largos, intoxicación  dan la pupila de alfiler.

La mayoría de las  intoxicaciones farmacológicas que provocan depresión respiratoria por muerte, dan dilatación pupilar (excepto la morfina). El gato, caballo y la oveja dilatan la pupila por la morfina).

En el nivel gastrointestinal, provocan una disminución del peristaltismo, dificultad para el vaciamiento gástrico, que causa un estreñimiento que puede ser grave.

La morfina también actúa aumentando la liberación  de la histamina de los mastocitos. Puede tener poca importancia dando prurito, dermatitis o dando broncoconstricción o hipotensión (puede ser más grave).

El efecto sobre las ratas, si toman opiáceos, se observa al poner la cola en forma de S levantada porque contraen un músculo de la cola (S de Straub).

Otro efecto de la morfina es la inmunodepresión. Un animal sometido a una terapia crónica derivada del opio, puede ser mucho más sensible a infecciones de todo tipo.

TOLERANCIALa tolerancia es el mecanismo que hace que se haya de incrementar la dosis

para obtener el efecto. En los opiáceos está descrita la tolerancia: para el efecto analgésico, la euforia y la depresión respiratoria hay tolerancia.

No hay tolerancia para el estreñimiento ni la constricción pupilar. Los drogodependientes siempre tienen estreñimiento y contracción pupilar.

Los mecanismos de tolerancia no son conocidos. El receptor pierde la sensibilidad a medida que se incrementa la dosis. En otros fármacos aumenta la degradación metabólica.

La dependencia es difícil de medir y explicar. En los opiáceos hay dependencia física y psíquica (síndrome de abstinencia cuando se interrumpe el tratamiento crónico de opiáceos). Ej: ratas con corte repentino de la morfina provoca agitación, ansiedad, convulsión, saltos, agresividad... que puede durar  durante 2-3 días fuerte y desaparece en 2 semanas.

En el hombre da una sintomatología a las 8 horas y desaparece a los 10 días. Provoca piloerección, vómitos, temperatura, angustia, diarrea, insomnio, ansiedad y necesidad fuerte de consumo del fármaco que le falta (mono).

Ni en los animales ni en los humanos, el síndrome de abstinencia psíquica no aparece en tratamientos terapéuticos. La dependencia psíquica de los drogadictos es la causa de que sea tan difícil desengancharse. En los monos se ha visto que había dependencia psíquica si se le permite suministrársela por sí mismo.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICASEn los opiáceos, la morfina fundamentalmente, se suministra por vía

parenteral.Por la vía oral presenta una absorción lenta e incompleta y un efecto de primer

paso muy importante. Se metaboliza mediante glucoronoconjugación. El gato no puede glucoronoconjugar y se debe ajustar la dosis de los metabolitos excretados por la orina.

Toxicidad  si se usa la morfina en los recién nacidos, se debe vigilar que llega al SNC atravesando la barrera hematoencefálica. Si no está completamente formada, puede dar intoxicaciones.

En el adulto ya está bien formada y no hay tantos problemas de intoxicaciones.Los primeros síntomas de dosis tóxica son la depresión respiratoria importante,

náuseas y vómitos, problemas de tránsito intestinal, hipotensión, constricción, liberación de histamina.

Si hay sobredosis, se ven convulsiones, coma y muerte por depresión respiratoria. Sobretodo típico en el perro.

En el cerdo, los efectos tóxicos pueden causar excitación (efecto contrario al deseado). No siempre pasa. Incluso pasa a dosis terapéuticas.

CLASIFICACIÓNSe clasifican en 3 grupos según la acción sobre los receptores:

        Agonistas puros que son compuestos que actúa como agonistas sobre los receptores opioides   todos se caracterizan porque tienen una acción sobre receptores m, pero tienen una acción variable sobre los otros receptores.

o       HEROÍNA  opiáceo en el que se cambiaron los grupos OH por los grupos acetilo y se descubrió más liposolubilidad y BAYER le dio más euforia y más dependencia. Es una de las drogas más peligrosas.

o       CODEÍNA  es un derivado del opio, es un alcaloide aislado. También es analgésico. Es de síntesis. Tiene capacidad de potencia de un 20% de morfina. Es muy bien absorbida por la vía oral. Se encuentra

sobretodo en jarabes. Es antitusígena. Es un analgésico suave, pero sobretodo interesa por la inhibición del reflejo de la tos. Se sustituye un grupo OH de la morfina por el CH3.

o       ETORFINA  sólo se usa en veterinaria. Tiene una potencia de 1000 veces la morfina. La dosis necesaria se introduce en un dardo. Se usa para inmovilizar a los animales salvajes.

o       METADONA  es un opiáceo de síntesis. Es analgésico y  de acción más lenta que la morfina y crea un síndrome de abstinencia física más leve. Provoca dependencia física y psíquica igual que la morfina. En veterinaria se usa como medicación preanestésica en caballos, sobretodo en anestesia con barbitúricos que permiten reducir la dosis de anestesia a la mitad. Se usa para tratar de dependencia humana a la heroína.

o       MEPERIDINA  fundamentalmente se usa en veterinaria. Es un analgésico con una capacidad entre la morfina y la codeína. Se absorbe muy suavemente y se usa para el tratamiento del cólico en caballos, después de la cesárea en yeguas para tratar el dolor. También muchas veces se usa como tranquilizante. En perro y gato se usa como medicación preanestésica.

        Agonistas – Antagonistas mixtos  tienen 4 tipos de diferentes receptores. Pueden ser agonistas de unos receptores y antagonistas de otros.

o       PENTAZOCINA  es el más conocido. Actúa como agonista-antagonista mixto. Sobre  es antagonista o agonista parcial. Actúa como agonista sobre los otros receptores. En dosis bajas actúan como la morfina. En dosis más elevadas provocan una ligera depresión respiratoria, disferia (depresión) ligada al sueño, alucinaciones, pesadillas y problemas en el nivel cardiovascular. No tiene dependencia y, si se da junto a la morfina, se ve la disminución de los efectos analgésicos de la morfina. La FDA (Farmacology & Drug Administration) sólo autoriza la pentazocina para caballos  y sólo como medicación preanestésica.

        Antagonistas puros   son fármacos que actúan sobre el receptor opioide con mucha afinidad pero no tienen actividad farmacológica. Sólo desplazan los péptidos endógenos y los fármacos opiáceos de los receptores que interesan porque la NALOXONA puede desplazar estos opiáceos del receptor y revertir los efectos indeseables.

UTILIDAD TERAPÉUTICALos opiáceos son buenos fármacos para tratar el dolor. Se usan mucho en la

cirugía canina como analgésicos. También se usan en otras especies (perro, gato y caballo) como medicación preanestésica. En el cerdo y gato también se usan

como analgésicos y se debe controlar la administración porque puede dar problemas de excitación.

Se usa mucho en el cólico del caballo.La codeína es un muy buen antitusígeno, fundamentalmente en el perro.

NEUROLEPTOANALGÉSICOSSólo se usan en veterinaria. Son una combinación de un analgésico (siempre

opiáceo) más un neuroléptico (tranquilizante (incluso relajante)).Esta combinación es muy útil para el veterinario en la manipulación dolorosa

del animal. Hace que esté relajado, tranquilo, sin dolor y con una sensación de satisfacción de bienestar.

FENTANIL (opiáceo 100 veces más potente que la morfina).        +DROPERIDOL (relacionado con las catecolaminas. Disminuye las acciones a

escala central de la dopamina, pero también de la noradrenalina y otras catecolaminas. Inhibe la acción de las catecolaminas).

La FDA aprueba su utilización en el perro cuando requiera analgésico y tranquilizante. Está prohibido en caballos de competición y no es usada en animales de consumo.

Puede dar como efectos secundarios depresión respiratoria y efectos colinérgicos (bradicardia, hipotensión, defecación, salivación...). Es usado sobretodo en perro  y gato. En cerdos no es muy recomendable.

ETORFINA (inmoviliza a los animales salvajes)        +ACEPROMACINAEs igual que el anterior, pero más potente. La FDA sólo la permite en la

inmovilización de animales salvajes. Tiene como efectos secundarios bradicardia, hipotensión, defecación, salivación...

ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOSAunque se colocan en el mismo grupo, son fármacos con objetivos terapéuticos

muy diferentes. Cuando se da uno, se tiene un poco de efecto del otro.El hipnótico es un fármaco que se usa para inducir el sueño de forma rápida y

controlada. Se usan mucho para controlar el dolor, prurito intenso, apnea...El ansiolítico (ideal) sería un fármaco que controlara la angustia al animal sin

provocarle sedación ni somnolencia. Ayuda a superar las situaciones de conflicto donde el animal está angustiado pero sin provocar somnolencia ni sedación.

Con el mismo fármaco se da a más dosis efecto ansiolítico  sedante  hipnótico  anestésico  coma  muerte.

Para tratar la ansiedad, hace 40 años se daban barbitúricos, que son muy sedantes (pentobarbitales).

Las BENZODIACEPINAS (Valium, Diacepam) son casi ideales. Permiten controla muy bien las dosis.

Los más recientes son los agonistas de la 5-HT (serotonina). La BUSPIRONA casi no tiene efecto sedante.

Los antagonistas de los adrenoreceptores  (PROPANOLOL). Es un efecto ansiolítico por efecto periférico que al nivel central.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LAS BENZODIACEPINASEl Diacepam (Valium) es el más característico. Casi todos acaban en –PAM.La estructura química viene dada por el nombre de la familia.La Benzodiacepina  tiene un anillo  de benceno de 6 C con dos dobles

enlaces. Está ligada con dos grupos ácidos (N).Son compuestos que capturan un anillo de benceno y un anillo enganchado a 2

nitrógenos.Según las sustituciones de 4 sitios, hay mucha variación. Cuando se sustituyen

estos radicales se obtienen fármacos que se diferencian por las características farmacocinéticas y, muchas veces, las características farmacológicas.

La benzodiacepina es el fármaco más importante para tratar la ansiedad. El que más se usa es el Diacepam (nombre comercial = Valium).

ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LAS BENZODIACEPINASActúan en el nivel central como ansiolítico, hipnótico, miorelajante y

anticonvulsivante.Ansiolítico es el fármaco que disminuye la angustia, la ansiedad, la

agresividad... se consiguen animales más mansos (efecto importante de amansamiento).

Hipnótico es porque induce el sueño de forma rápida y controlada. Acortan el periodo de tiempo necesario para dormir y hace que duerman más tiempo.

Los efectos sedantes son proporcionales a los efectos ansiolíticos. Disminuyen con el tratamiento crónico porque causan tolerancia.

Son miorelajantes porque disminuyen el tono muscular y la incoordinación. A dosis terapéuticas se relajan los músculos sin incoordinación. La ansiedad y la angustia suelen manifestarse por los espasmos musculares. El gato es muy sensible a estos efectos.

Es anticonvulsivante porque aparece en dosis más elevadas. Tiene lugar en convulsiones febriles o tóxicas o para ataques epilépticos.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS BENZODIACEPINASEn el ’77 se dio Diacepam radiactivo y se observó distribuido en el SNC, igual

que los receptores de GABA (aminoácido inhibitorio que actúa abriendo los canales de Cl- (GABAA que da inhibición por la hiperpolarización que causa).

Las benzodiacepinas se unen a los receptores específicos que tienen un efecto directo sobre los receptores de GABA y son como moduladores de la respuesta provocada del GABA.

   

      Cuando la benzodiacepina se une al receptor, no puede abrir los canales de Cl -,

pero facilita la afinidad del GABAA por su receptor y hay más canales de Cl- abiertos. Debe haber una sustancia en el organismo que se acople a este receptor, pero todavía no se ha aislado.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS BENZODIACEPINAS

Se administran por vía oral.Están muy unidas a proteínas plasmáticas.Se metabolizan por glucoronoconjugación (hay que vigilar en el gato). A veces

la degradación no es fácil. Hay 2 grupos: se oxida y pasa a otro metabolito oxidado activo con vida más larga o rápidamente se glucoronoconjuga.

Algunas benzodiacepinas no dejan de tener actividad aunque pase por otros metabolitos hasta que se glucoronoconjuga.

REACCIONES ADVERSAS Y EFECTOS INDESEABLES DE LAS BENZODIACEPINAS

Desplazaron a los barbitúricos porque tenían menos efectos indeseables. Son fármacos más seguros. En intentos de suicidio se ha visto que causan el sueño, pero no la muerte porque no inducen ni depresión respiratoria ni depresión cardiovascular. También hay fármacos que pueden revertir la intoxicación por benzodiacepinas. Es un fármaco seguro.

Causan somnolencia, incoordinación, desorientación. En algunos animales, se observa la conducta agresiva, excitación, agitación... antes del efecto ansiolítico.

Provocan tolerancia por los efectos hipnóticos o sedantes  y anticonvulsivantes. También crean dependencia física (síndrome de abstinencia, angustia, temblores, pérdida del hambre...) y psíquica (no se da en todos los pacientes).

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS BENZODIACEPINASSon:-Ansiolíticas.-Tranquilizantes.-Sedantes.-Anticonvulsivantes.Normalmente se da Diacepam (Valium).La FDA no permite su utilización en ninguna especie. Se usa mucho en perro y

gato. La respuesta es muy irregular y variable en animales.En los gatos presenta irritabilidad. No es aconsejable.

En el cerdo es el fármaco de elección para tranquilizarlo en 30’.En animales en cautividad se usa mucho en los visones para disminuir la

angustia y la ansiedad de la cautividad. También para inmovilizar animales salvajes. También se usa en aves rapaces para inducir la anestesia junto a la Ketamina.

BUSPIRONAEs un agonista de los receptores de serotonina (5-HT). Actúa a escala central.

Es mejor ansiolítico que las benzodiacepinas. Provoca menos sedación y tienen un efecto ansiolítico claro.

Tiene un efecto largo pero un inicio de la acción lento. Es un fármaco para el uso crónico. Se está introduciendo en humano y en veterinaria, pero no se sabe si desplazará a las benzodiacepinas.

BARBITÚRICOSNo son importantes como ansiolíticos, pero sí como anticonvulsivantes.Tienen acciones ansiolíticas hasta los años ’60 cuando aparecen las

benzodiacepinas. Todos son sedantes, hipnóticos y anticonvulsivantes y se caracterizan por la fuerte depresión sobre el SNC.

CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS DE LOS BARBITÚRICOSTienen un anillo de 6 grupos que tiene  2 N y un doble enlace.     Estos dos radicales, según si son un grupo fenilo, se obtiene un compuesto muy

importante como anticonvulsivante: el fenobarbital.Modificar esta estructura básica puede modificar las características del

compuesto. Pueden haber barbitúricos muy liposolubles que causan una depresión rápida del SNC. Son usados como anestésicos como el tiopental.

Hay aplicaciones farmacológicas muy diferentes porque se potencian las características de una forma u otra.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS BARBITÚRICOSActúan potenciando los efectos inhibitorios del GABA. Tienen efecto sobre los

receptores del GABAA. Son receptores unidos a los canales de Cl-.Los barbitúricos no tienen receptores específicos. Pueden ser mucho más

eficientes y eficaces que las propias benzodiacepinas. En dosis altas, pueden abrir los canales de Cl- por sí mismos.

A dosis muy elevadas pueden abrir los canales de Cl - sin la presencia del GABA. Están más controlados que las benzodiacepinas.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LOS BARBITÚRICOSAlgunos son buenos anticonvulsivantes.Algunos son buenos anestésicos.

Otros son usados como ansiolíticos en veterinaria, ej: Pentobarbital (secobarbital).

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICASLos barbitúricos se degradan por oxidación. Se eliminan lentamente por

oxidación y dan metabolitos inactivos.EFECTOS INDESEABLES DE LOS BARBITÚRICOS

Provocan depresión importante en el SNC, que causa insuficiencia respiratoria y cardiovascular, que es causa de muerte en las intoxicaciones. Provocan tolerancia importante porque son fármacos que induce la síntesis del p450 y son inductores metabólicos. Se debe vigilar la medicación simultánea porque son inhibidores enzimáticos y harán que este fármaco se use lo mínimo posible.

FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTESGeneralmente el tratamiento epiléptico no tiene la causa conocida. El

tratamiento será casi siempre sintomático.La epilepsia es muy frecuente. Muchas veces se da por lesión cerebral. Da

ataques o crisis epilépticas por descarga de impulsos en alta frecuencia al cerebro, que puede quedar localizado o transmitirse por todo el cerebro. Según cómo sea será más o menos grave.

En humana está más estudiada que en veterinaria.Las crisis parciales o focales afectan a una parte o área concreta del cerebro,

casi siempre por lesión. Suelen estar localizadas y dan como sintomatología: convulsiones, cambio de comportamiento, movimientos estereotipados, no hay pérdida de consciencia (el hombre es consciente todo el tiempo, pero no se acuerda de lo que pasa después).

Las crisis generalizadas provocan una pérdida de consciencia sin causa aparente y afecta a toda la masa encefálica. Se dividen en crisis tónico-clónicas (gran mal) o crisis de ausencia (cambios de comportamiento).

La convulsión tónica  primero pierde la consciencia. Después tiene un reflejo extensor durante segundos.

La convulsión clónica  después se relajan las 4 extremidades, los esfínteres, taquicardia fuerte y mueve las 4 extremidades de forma organizada.

Después de este suceso el animal está desorientado y cansado.Las crisis de ausencia tienen pérdida de consciencia. El animal desconecta de

su entorno, mira al infinito y después recupera la actividad normal. Durante este periodo muerde al propietario o tiene un comportamiento infrecuente. Son más frecuentes que el gran mal.

Los fármacos deben deprimir el SNC y deben  ser selectivos por el efecto anticonvulsivante para evitar la sedación.

La FENITOÍNA (difenilhidatoína) se usa para el tratamiento crónico. Las hidatoínas actúan bloqueando los canales de Na+ dependientes de voltaje. Disminuyen la excitabilidad de las neuronas hiperexcitadas. Se metaboliza por

glucoronoconjugación y está contraindicada en el gato.  Produce hipersensibilidad y efectos indeseables. En las aves provoca raquitismo. Los barbitúricos pueden dar generalmente efectos teratogénicos. Nunca se usan en las crisis de ausencia.

El Fentobarbital  y el Diacepam (benzodiacepinas) estimulan el GABA.El fentobarbital actúa en tratamientos crónicos, crisis generalizadas o parciales,

pero nunca de ausencia. Es el fármaco de elección en el gato.El diacepam sólo se usa como tratamiento agudo. Se da en el estado

epiléptico  convulsiones una tras otra sin intervalos. Sólo se acaba con la inyección IV de Diacepam. Actúa de forma rápida y después se da fentobarbital directamente.

FÁRMACOS ANESTÉSICOSLos fármacos anestésicos engloban tanto los locales como los globales.Los anestésicos locales no tienen como objetivo propio actuar sobre el SNC.Los anestésicos generales sí que tienen como objetivo actuar sobre el SNC.Los anestésicos locales son compuestos que disminuyen la conducción

nerviosa. Se pretende como objetivo la disminución de la sensibilidad al dolor en un área determinada. Este efecto local es debido a la forma en que se administra. Si no se administrara así, tendría un efecto general y afectaría a todas las zonas excitables. La forma en que se administra estos compuestos determina una acción local.

Si disminuye la conducción nerviosa es porque actúan bloqueando los potenciales de acción. Cuando se despolariza la  membrana intervienen dos tipos de canales: Na+ y K+. Los anestésicos locales actúan sobre uno de estos tipos de canales.

Cuando se despolariza la membrana hay un proceso muy rápidos que hace que aumente la conductancia del Na+, que coincide con un aumento de la entrada de Na+, que favorece que la membrana sea despolarizada. Al mismo tiempo, de forma lenta, aumenta la conductancia al K+, que incrementa la salida de K+, que dificulta la despolarización de la membrana. De forma lenta también se favorece la inactivación de los canales Na+, que inhiben el aumento de conductancia de Na+.

Los anestésicos locales bloquean la conducción nerviosa al bloquear la conductancia al Na+.

       

      El primer anestésico local fue la cocaína, descubierta porque los indígenas

masticaban las hojas de coca y se quedaba la boca dormida.En el 1860 se aisló el alcaloide  cocaína de las hojas.Para estudiar la actividad y características de esta sustancia, Freud vio que era

un psicofármaco y la quiso usar como tratamiento terapéutico en sus pacientes. Un amigo suyo oftalmólogo la usó para hacer intervenciones en el ojo sin sufrimiento.

Después se usó ampliamente y se observó, que según la administración y el uso, tenia muchos efectos indeseables el uso de la cocaína.

En el 1905 se sintetizó un derivado de la cocaína, que era la PROCAÍNA. Después se descubrieron más.

          LIDOCAÍNA  anestésico local actualmente más importante.Los derivados de la cocaína se diferencian según si  presentan enlace tipo éster

o amida, que determina su metabolismo.El enlace éster se hidroliza fácilmente en el plasma. El enlace amida se

metaboliza en el hígado de forma más lenta.Todos los anestésicos locales tienen un pK bastante básico entre 7’5 y 9. según

el pH del medio, el grado de ionización de esta molécula será uno u otro.Cuando el pK esté más cercano al medio donde se encuentra, habrá más

fármaco no disociado.Tienen un grupo amino terciario. La mayoría son aminos terciarios, aunque

también pueden ser aminos cuaternarios o secundarios, que determina la liposolubilidad. Presentan una parte aromática (parte hidrofóbica) y una cadena lateral alcalina (parte hidrofílica). Son moléculas anfipáticas.

Cuando se administra un anestésico local, se pretende que puede llegar a su lugar de acción. Según el medio, estarán más o menos disociadas.

El objetivo es que afecten a los grupos de fibras nerviosas que se pretenden anestesiar.

Las fibras nerviosas tienen una vaina con características lipofílicas. Sólo atravesará la barrera el fármaco no disociado. Dentro también hay fármaco disociado y no disociado, que podrá entrar dentro de la célula.

La proporción de fármaco que llega dentro del axón depende de los pH del medio en los que se encuentre el fármaco y de su pK.

La fracción ionizada es la única que puede bloquear los canales de Na+ dentro del axón. La fracción NO ionizada no tiene acción.

Las aminas cuaternarias no pueden atravesar todas estas membranas, pero si son introducidas dentro del lugar de acción, son anestésicos locales.

Los anestésicos locales actúan sobre los canales de sodio: en reposo, los canales están cerrados. Como mayor sea la despolarización de la membrana, más canales de Na+  estarán abiertos.

Para que un anestésico local pueda bloquear un canal, debe estar dentro del canal y lo debe bloquear. Debe estar abierto. El fármaco No Disociado puede atravesar la membrana y puede ionizarse dentro del canal y taponarlo aunque esté cerrado.

La fracción ionizada del fármaco es la que bloquea el canal desde dentro, más frecuentemente que cuando está cerrado.

PROPIEDADES DE LOS ANESTÉSICOS LOCALESLos efectos de estos compuestos son siempre reversibles. En general, no

modifican el potencial de membrana en reposo porque los canales de Na+ están mayoritariamente cerrados en reposo.

Cuando hay potencial de acción, disminuye la velocidad de conducción del Na+ y dificultan la entrada.

Si se bloquea  la forma inactiva del canal de Na+, podemos aumentar el periodo refractario (periodo mientras la célula está hiperpolarizada y no responde a los canales).

            REPOSO  ACTIVO  INACTIVOEs un mecanismo de defensa de la membrana.Cuando se bloquea un canal activo, sólo funciona para un único potencial de

acción, por eso es una unión reversible.Como más alto es el bloqueo, mayor número de potenciales de acción

desaparecen hasta que puede llegar a ser total.A dosis superiores, los anestésicos locales pueden presentar otras funciones:

abrir canales de K+ y potenciar la despolarización y, como son anfipáticas, pueden interactuar con los lípidos de membrana y desestabilizan la membrana celular. Sólo en dosis elevadas.

Hay diferentes sensibilidades de las fibras nerviosas frente a los anestésicos locales, depende del tipo de fibra nerviosa que se quiera anestesiar. Las fibras nerviosas mielínicas responden antes las de bajo diámetro que las de diámetro grande.

Dentro de un mismo diámetro, responden antes las fibras mielínicas que las amielínicas. Esta diferencia de sensibilidad tiene importancia cuando la anestesia debe durar pocos minutos. Si la anestesia debe ser más larga, esta diferencia no se observa.

Las fibras amielínicas son diferentes en los canales y, por eso, interaccionan más tarde.

Los anestésicos locales se deben administrar de forma adecuada para que no interaccionen a otros niveles. Si se usan en dosis muy elevadas, pueden dar efectos sobre células excitables (SNC y células del corazón). Al nivel del SNC, los efectos sólo se ven en concentraciones elevadas o en administraciones por la vía IV. Se observan dos fases:

1.      Estimulación, temblor y nerviosismo.2.      Según la concentración hay depresión generalizada  e importante

depresión respiratoria, que puede comportar la muerte.Esta segunda fase de los efectos de los anestésicos locales no se presenta en la cocaína.Al nivel  del sistema cardiovascular de los efectos son debidos a la acción

sobre los canales de Na+. Respecto a las células del corazón, disminuye la entrada de Na+, que hace que disminuye la concentración de Ca2+ intracelular.

Esta disminución de Ca2+ intracelular inducirá una disminución en la contracción de las células cardiacas. Hacen disminuir la fuerza de contracción del corazón.

Aparte, también tiene un efecto vasodilatador. La suma de la vasodilatación y la disminución de la contracción da una caída de la presión arterial, que no tiene lugar en presencia de la cocaína.

Aparte, pueden dar reacciones de hipersensibilidad. Tienen efecto local porque se usan juntamente con otros compuestos (vasoconstrictores, generalmente Adrenalina). Además, se administran en un lugar concreto. Se hace una vasoconstricción en el sitio y el agente anestésico se localiza donde se inyecta y da lugar a un efecto local. Si hay alternaciones, pueden haber cambios.

Estas zonas que están inflamadas tienen pH ácidos y los anestésicos locales en procesos inflamatorios son poco activos. Los fármacos estarán en la forma disociada y no podrán acceder al lugar de acción. La potencia de estos compuestos depende de su lipofilia (capacidad de unión a las proteínas plasmáticas). La absorción en el lugar donde se administra depende de las características del fármaco y del pH del medio y la vascularización de la zona.

Se distribuyen mal por la vasoconstricción y, como  más vascularizada sea una zona, más claramente se da el efecto porque llega a más sitios.

Son diferentes según el metabolismo.COMPUESTOS ANESTÉSICOS LOCALES

        Derivados de ésteres:o       COCAÍNA  anestésico local y actúa con el mismo mecanismo de

acción (bloquea los canales de Na+). Además, al nivel de los terminales catecolaminérgicos (Noradrenalina, Adrenalina y Dopamina) que finaliza su efecto por mecanismos de recaptación. La cocaína bloquea el sistema de recaptación e incrementa los niveles extracelulares de Noradrenalina, Adrenalina y Dopamina. No tiene efecto en el nivel cardiovascular por el efecto de la Noradrenalina y Adrenalina, que evitan que disminuya la presión arterial. Los efectos indeseables más importantes son debidos a la dopamina, porque e el nivel del SNC se relaciona con la adicción porque aumentan la liberación de dopamina. También está relacionada con el comportamiento  paranoico característico de la esquizofrenia. Este efecto se va convirtiendo en pánico, desorientación y paranoia. También hay anorexia.

o       BENZOCAÍNA  anestésico local que sólo se usa por la vía tópica. No tiene la parte hidrofílica de todos los anestésicos locales. Es un anestésico local atípico. No tiene efectos indeseables, porque no se absorbe nada.

o       PROCAÍNA  compuesto de síntesis menos potente y tóxico que la cocaína. Los efectos son muy rápidos y la absorción es muy rápida y el metabolismo, también es muy rápido. Existen interacciones entre la PROCAÍNA y las SULFONAMIDAS (antimicrobiano) porque el metabolismo de la procaína da el PABA (Ácido Para-AminoBenzoico) y el mecanismo antimicrobiano de las sulfonamidas se basa en inhibir el PABA. Se elimina por la vía renal (orina) como la mayoría de los compuestos. Puede atravesar la barrera hematoencefálica. En dosis elevadas es uno de los compuestos de una marcada hipotensión, que se elimina por la Adrenalina.

        Derivados amínicos:o       LIDOCAÍNA  derivado más importante actualmente. Se usa

ampliamente como anestésico local. Tiene efectos muy rápidos, muy intensos y bastante largos. Cruza la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. Presenta una característica particular: tendencia a acumularse al nivel del miocardio, que hace que sea usado como antiarrítmico. Puede tener efectos en el SNC según la dosis: somnolencia, desorientación  y convulsiones.

ANESTESIA GENERALProceso en el que para finalidades quirúrgicas se induce un estado de amnesia

e inconsciencia y pérdida de sensibilidad al dolor en el paciente por la presencia de fármaco en el cerebro.

Los objetivos de la anestesia general son:-Desensibilización al dolor.-Pérdida de los reflejos somáticos y vegetativos  importantes porque con la

manipulación de los diferentes órganos pueden liberar catecolaminas y otros mediadores que podrían intervenir en el proceso quirúrgico.

-Relajación muscular.-Amnesia.-Pérdida de consciencia.Son muchos efectos para un único compuesto en dosis eficaces y no tóxicas.

Durante el proceso anestésico se usan diferentes tipos de fármacos, cada uno para un objetivo.

-Desensibilización del dolor  analgésicos.-Pérdida de reflejos somáticos y vegetativos  neurolépticos (bloquean los

receptores del SN simpático y SN Parasimpático y algunos nervios somáticos).-Relajación muscular  bloqueadores neuromusculares de la placa motora.-Amnesia y pérdida de consciencia  la mayoría de anestésicos dan estos dos

efectos.El primer anestésico con efectos generales fue el N2O (óxido nitroso) en el

1800. al principio producía efectos eufóricos (gas de la risa).El éter apareció aproximadamente en el 1850 con efectos parecidos al N2O. Se

conocía por las juergas del éter.El cloroformo apareció en el 1850. se usó como anestésico en los partos. Quien

paría con o sin era muy diferente. La iglesia no quería el anestésico y dijo tonterías.

El N2O es el único que se mantiene.Los anestésicos generales no tienen un mecanismo común porque actúan a

nivel del SNC y son difíciles de estudiar. No se conoce el mecanismo de acción pero hay teorías.

-Teoría lipídica  son compuestos muy liposolubles. Hay autores que afirman que aunque son muy liposolubles, se incluyen dentro de la membrana celular y aumentan el tamaño  de la membrana. Este incremento provoca cambios de fluidez en la membrana que harían que las células excitables no pudieran reaccionar ante los estímulos.

-Teoría proteica  habla de la interacción de los compuestos en determinadas proteínas de la membrana: interacción con receptores.

En general los anestésicos afectan a 3 sistemas en general:        SNC.

o       Disminuye la conducción axonal.o       Pueden disminuir o modificar la sinapsis (neurotransmisión

excitadora  glutamato).o       Modificaciones o potenciaciones de la neurotransmisión inhibitoria.

(Ej: fenobarbital).        Sistema cardiovascular:

o       Disminuye la contracción del miocardio en general.o       Hay modificaciones del gasto cardiaco y presión arterial que varían

según el compuesto (aumentan o disminuyen).        Sistema respiratorio:

o       Depresión del sistema respiratorio acompañada de la presión parcial de CO2 que es muy común en todos.

TIPOS DE ANESTESIA GENERAL         Anestésicos inhalatorios  son los que realmente son anestésicos. Son

compuestos de PM muy bajo, de estructura química muy diversa y con un punto común que son sustancias muy liposolubles.

    Su solubilidad en lípidos es muy importante valorarla porque determina sobretodo su potencia anestésica. Como más soluble en lípidos sea un compuesto, más relación entre la solubilidad en lípidos y anestésica.Su solubilidad en sangre se da un coeficiente que viene a determinar la rapidez en que se induce y finaliza el anestésico. Como menos soluble es un anestésico en sangre, más rápidamente llega a su lugar de acción y más rápidamente desaparece de la sangre.Como menor es el coeficiente de partición sangre / gas, más rápido aparece el anestésico y más rápido desaparece.Es más fácil controlar anestésicos en coeficientes sangre / gas bajos que en coeficientes altos. Los gases que se usen como anestésico no deben ser inflamables ni explosivos.

o       N2O  compuesto que se obtuvo en el 1800, que tiene una inducción y recuperación rápida. Es poco potente anestésicamente y requiere muchas veces la presencia de otro anestésico para potenciar la anestesia. Tiene como ventaja que a concentraciones bajas tiene efectos analgésicos, que los otros compuestos no presentan. Presenta como efectos indeseables más importantes la depresión respiratoria y cardiovascular muy baja. Sobretodo en la administración repetida puede causar un déficit en vitamina B12 porque interacciona en estas reacciones y puede dar anemia y leucopenia reversibles. Puede tener

mucha importancia en el equipo quirúrgico del personal: abortos, malformaciones en el feto... La vitamina B12 es muy importante para formar los ácidos nucleicos actuando como cofactor.

o       ENFLUORANO  es más lento. Se metaboliza más lento. Tiene una disminución de la presión arterial y depresión respiratoria (requiere respiración asistida, sobretodo en operaciones largas). Tanto en inducción como en la recuperación del anestésico puede dar lugar a reacciones epilépticas. Se debe controlar muy bien el electroencefalograma del paciente. Provoca relajación uterina y no está indicado en el parto.

o       ISOFLUORANO  es muy parecido al Enfluorano. Presenta los mismos efectos que el enfluorano pero se diferencia porque las reacciones epilépticas no se dan. Tiene como problema que está contraindicado en pacientes con problemas  cardiovasculares porque puede inducir la isquemia coronaria.

o       HALOTANO   da depresión respiratoria, relajación uterina y puede presentar problemas ya que parcialmente se metaboliza y los metabolitos pueden ser potencialmente tóxicos hepáticos. Sólo se metaboliza en un 30% y se forma ácido tricloroacético y se liberan iones cloruro y bromuro.

         Anestésicos intravenosos  se llaman también anestésicos inductores. Se usan para inducir la anestesia. Cuando se usan anestésicos inhalatorios, los anestésicos intravenosos tardan segundos en dar anestesia y permiten que la cantidad de anestesia que se dé al paciente sea inferior. Ej: barbitúricos de acción ultracorta (Ej: tiopental)).Los anestésicos intravenosos deben ser eliminados por el organismo. Suelen ser muy liposolubles y su metabolismo es lento y son difíciles de controlar.Si sólo se usan anestésicos intravenosos, se debe hacer en dosis repetidas que inducen rápidamente pero eliminan lentamente y no se controla el estado de anestesia del paciente.        El efecto anestésico aparece muy rápido, pero también desaparece muy rápido porque se acumula en el tejido adiposo pero no se elimina. Después se liberaría después del tejido adiposo.

Se usan como inductores sólo en 1 única dosis. La anestesia se mantiene con anestésicos inhalatorios.Permiten que las dosis de anestésicos inhalatorios sean menores y los efectos indeseables más difíciles. Hay muchos compuestos.

o       TIOPENTAL (Barbitúrico)  Tiene un efecto rápido. Como efectos indeseables presenta un espasmo en la laringe, deprime mucho el sistema respiratorio. En soluciones de IU tienen un pH de aproximadamente 11. implica que causen espasmos y trombosis en el sitio de administración. Para evitarlo, se administran con vasodilatadores tales como la TALAZOLINA.

o       PROPOFOL  No es un barbitúrico. Tiene efectos parecidos a los barbitúricos de acción ultra corta (rápido efecto). La administración no da un pH tan básico ni problemas. Disminuye la presión arterial y produce depresión respiratoria. Tiene como ventaja que la eliminación del fármaco es más rápida que en los barbitúricos. Puede provocar convulsiones.

o       KETAMINA  es bastante diferente de los otros. Es un anestésico disociativo. Implica que este compuesto provoca analgesia y amnesia profundas pero no la pérdida de consciencia. Incrementa el tono de la musculatura. Está despierto con los ojos abiertos pero no tiene dolor ni recuerdos. Los efectos de la ketamina duran unos 20-30’. Puede usarse como anestésico de forma independiente. Hace que este anestésico se use en intervenciones de corta duración. Sobretodo en situaciones en que no se dispone de instalaciones adecuadas para anestesia general. Provoca un aumento de la presión cardiaca, presión arterial, frecuencia cardiaca y muchas veces se administra juntamente con las benzodiacepinas: preanestésico porque induce una sedación al individuo y, además, tienen efectos relajantes musculares de origen central que colaboran en mantener el estado del paciente durante la intervención quirúrgica. Se suele usar en animales de pequeño y gran tamaño. También se puede usar durante el parto. Durante la recuperación pueden tener reacciones de agitación, vómitos, salivación. Puede usarse en cualquier situación.