Farmacología de los procesos neurodegenerativos

Término neurodegenerativo: Son aquellas patologías o situaciones que afectan primariamente a las neuronas como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Corea de Huntington y esclerosis lateral amioatrófica.

Procesos isquémicos de cualquier etiología pueden causar lesión neuronal secundariamente. Como las estrategias terapéuticas son las mismas deben considerarse como “neurodegenerativas”

Descartar : neoplasias; hemorragias y traumatismos del SNC y laesclerosis múltiple porque afecta a la mielina y no a la neurona

Neuroprotectores son F q´ previenen o bloquean el daño neuronal

Nootropos son F q´ mejoran las funciones cerebrales más evolucionadas como memoria y aprendizaje

Prof. Od. Julio César Lotero

Farmacología-FOUNNE- 2.007

Enfermedad de Alzheimer

Manifestaciones cognitivas y no cognitivas

trastornos cognitivos: déficit de memoria y aprendizaje no

asociadas a envejecimiento normal sino a procesos

patológicos específicos

trastornos no cognitivos: Son las manifestaciones de la

enfermedad de Alzheimer expresados como trastornos del

pensamiento, el humor y de la personalidad

Interacciones entre el deterioro cognitivo y no cognitivo

SINDROME COGNITIVOSINDROME COGNITIVO SINDROME NO COGNITIVOSINDROME NO COGNITIVO

• El síndrome cognitivo puede agravar el no cognitivo: Ejemplo una penosa conciencia de enfermedad puede provocar o agravar angustia, ansiedad, depresión

• El No cognitivo agrava al cognitivo: una depresión puede agravar el déficit mnésico - atencional

• Ambos tienen una fisiopatología común

• La causa entre uno y otro puede ser diferente: el cognitivo (proceso de la enfermedad y el otro desencadenado o agravado por un abordajefarmacológico inadecuado)

Interacciones entre el deterioro cognitivo y no cognitivo

• Los elementos cognitivos tienen pérdida invariable y universal según progresa la enfermedad. No así los No Cognitivos (NC)

• La ocurrencia de los NC progresan en forma variable pero no unidireccional como los cognitivos acorde al progreso de la enfermedad

• Los cognitivos aparecen en momentos evolutivos que infieren el grado de afectación. Los NC no ocurren en todos pacientes y su mayor aparición y magnitud son antes del estadio final

Diferencias entre el deterioro cognitivo y no cognitivo

1. Desórdenes del Humor y la Afectividad.

2. Vivencias delirantes

3. Actividad Alucinatoria

4. Alteraciones de la Personalidad

5. Desórdenes de la función neurovegetativa

6. Síndrome de Klüver - Bucy

7. Comportamientos diversos

Descripción de los trastornos no cognitivos

Descripción de los trastornos no cognitivos

1. Trastornos del humor y la afectividad

DepresiónManía o hipomaníaAnsiedad Agresión, violencia, y pobre control de los impulsosReacción catastrófica Labilidad emocional Risa y llantos inapropiados

• Trastornos del humor y la afectividad: A veces difícil de detectar por disminución del lenguaje y la memoria

• Depresión: siempre en la demencia, alta prevalencia en las enf. del SNC• Manía o hipomanía: común, irritabilidad, explosividad, exceso de

autoconfianza.– Ansiedad

• Agresión, violencia, y pobre control de los impulsos: Actividad verbal,vocal o motora no explicable por necesidad o una confusión (38 - 65%, vagabundeo, síntomas psicóticos, depresión mayor deterioro cognitivo, mayor compromiso funcional y maltrato) respuesta a una provocación o no – Reacción catastrófica: + en la demencia violenta, frustración– Labilidad emocional – Risa y llantos inapropiados

2. Vivencias delirantes: Son creencias o convicciones falsas, carentes de realidad, irreductibles a la lógica, no compartidas por los demás, no forman parte de una tradición cultural y que genera conductas :

Robo

Persecución

Abandono

Infidelidad (ideas delirantes de Otelo)

Mi casa no es mi casa o hay una persona en la casa (huésped fantasma)

Tengo otra edad

Confusión de roles familiares

Síndrome del Impostor

3. Actividad Alucinatoria: Visual Auditiva GustativaOlfativa Táctil.Son percepciones sensoriales que ocurren en ausencia de estímulosAnimales, personas del pasado, intrusos.

4. Alteraciones dela Personalidad: Apatía indiferencia y Pasividad, Desinhibición

5. Desórdenes de la función neurovegetativa– Trastornos del sueño (insomnio)– Trastornos de la conducta alimentaria– Trastornos de la conducta sexual

6. Síndrome de Klüver - BucyHiperoralidad, hipersexualidad, agnosia visual. Disminución de la

reactividad emocional e hipermetamorfopsias (distracción importante a tocar todo lo que encuentra al alcance de su mano

7. Comportamientos diversos – Vagabundeo tranquilo y ansioso

– Carfología

– Retardo psicomotor

– Comportamiento repetitivos

– Masaje y chupeteo de pulgar y encías

Enf. De Alzheimer. Resumen

Principal trastorno neurodegenerativo en adultos mayores de 65 años

Principal síntoma: pérdida de la memoria

Hipótesis colinérgica: transmisión colinérgica. Pueden estar alterados otros sistemas de neurotransmisores

Principales manifestaciones anatomopatológicas: placas seniles

( depósito de péptido β amiloide ) y ovillos o madejas neurofibrilares

( agregados de proteínas tau hiperfosforilada)

Existen 2 formas: familiar y no familiar ( la más frecuente)

Factores de riesgo: edad avanzada; sexo ( mujeres más frecuente); existencia de lesión cerebral aguda previa ( ictus, traumatismos) o de enfernedad cardiovascular

Proteína precursora de amiloide

(APP)

Daño cerebral. S. de Down

Secretasas β y γ ( normal: α)

Mutaciones (PS 1,PS2, APP) Susceptibilidad genética (Apo E4)

Disfunción de tau Disfunción celular Placas (parénquima y vasos

(proteína neuronal asociado a microtúbulos)

Ovillos neurofibrilares Muerte celular

Se extiende desde R. límibicas específicas hacia hipocampo, neocortex , núcleos subcorticales y septum( colinérgico)

Afecta sistemas Acol., 5HT y NA(hipocampo, neocortex,,septum; núcleos subcorticales, núcleos del rafe, locus coeruleus) glutamato y algunos péptidos

Aβ

(PS: proteína presenilina)

Tratamientos disponibles para la enf de Alzheimer

Disfunción cognitiva

F que actúan sobre sistema colinérgicos: tacrina, donepecilo;

galantamina; rivastigmina

F que actúan sobre sistema aminoácidos excitadores: memantina

F que actúan sobre sistema dopaminérgico: selegilina

F para prevención y enlentecimiento del progreso de la enf.

( antioxidantes como las vitaminas E y C; AINEs; estatinas;

estrógenos)

Nuevas estrategias: inhibidores de secretasas, de biosíntesis de colesterol, de agregación amiloide; Vacunas

Tratamiento de las alteraciones conductales

Aspectos de interés de F que actúan sobre S. colinérgico

Son inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasas

Galantamina además es agonista nicotínico

Efectos adversos comunes :náuseas , vómitos y diarreas

Tacrina es hepatotóxica

Anorexia es común con donepecilo, galantamina y rivastigmina

Calambres abdominales con galantamina

dispepsia, astenia y pérdida de peso con rivastigmina

Aspectos de interés de F que actúan sobre aa excitadores

Memantina es antagonista no competitivo del receptor NMDA

E. adversos: alucinaciones confusión vértigo cefalea fatiga

Interacciones: ketamina, amantadina, y dextrometorfano tienen el

mismo mecanismo de acción. No usar juntos

Aumentan los efectos de L-dopa, agonistas dopaminérgicos y

anticolinérgicos

Reducen efectos de barbitúricos y neurolépticos

Con baclofeno y dantroleno modifian los efectos. Necesidad de

modificar la dosis de estos

Precaución en epilépticos y en nefrópatas

Consideraciones generales sobre otras estrategias terapéuticas

Selegilina, estrógenos, D-cicloserina no han demostrado utilidad clínica

Compuestos que aumentan la actividad de NMDA (ampaquinas) en ECC

Vitaminas E y C pueden ser de utilidad como antioxidantes

Los inhibidores de síntesis de colesterol y de la agregación amiloidecomo el ATB clioquinol están en estudios preclínicos

Las estatinas han demostrado eficacia para prevenir la enfermedad

Los abordajes inmunológicos puede ser la utilización de anticuerpos

dirigidos hacia el péptido amiloide. El aclaramiento aumentado de Aβ por

el propio péptido no da resultado pues inflama el SNC

Consideraciones acerca de las AINES en la enf de Alzheimer

2 enzimas las secretasas β y γ cortan distinto de α la APP y originan

péptido Aβ

Inhibir β es mejor porque a pesar de tener funciones fisiológicas no

son tan centrales en la embriogénesis y hematopoyesis como es la γ

Las AINES por su acción anti COX modulan la actividad de la γ

disminuyendo la formación de Aβ y promueven la formación de un

péptido más corto

Además las AINES como agonistas de los receptores activados por

proliferadores de peroxisomas γ ( PPAR γ) tienen acción

antiinflamatoria lo que sería beneficioso

Enfermedad Cerebrovascular

Es una alteración permanente (isquemia o ictus) o transitoria ataque isquémico transitorio) de la función cerebral como consecuencia de un trastorno circulatorio

Es la 2º o 3º causa de óbito y la 2º causa de incapacidad de origen neurológico después de la enf. De Alzheimer

La terapia es muy limitada

Se ha demostrado el beneficio de la trombólisis intraarterial e intravenosa en la fase aguda ( < 3 horas)

La terapia con F neuroprotectores experimentalmenet son adecuados. Clínicamente no

Citicolina es el único que ha demsotado eficacia

Se requieren más estudios de neuroprotectores

Fármacos neuroprotectores para la isquemia cerebral

Antagonistas del Ca dep. de voltaje ( nimodipino, nicardipino otros) han demostrado cierta eficaccia. No así flunaricina

Otros fármacos con diferentes “blancos” han sido probados sin

resultado satisfactorios o por lo menos son contradictorios

Citicolina un protector de membranas celulares es la más efectiva

La citicolina como estimulador de la síntesis de fosfatidlcolina

( fosfolípido esencial para el mantenimiento de las membranas celulares )

y reduce el volúmen del infarto cerebral

Fármacos estimulantes del SNC

Compuestos anfetamínicos y las xantinas son estimulantes generalesdel SNC

Niquetamida y etamiván: son analépticos respiratorios usados en algunos casos de asfixias del recién nacido e intoxicaciones barbitúricasAunque no se comprende el mecanismos de acción su eficacia es limitada

Doxapram se usa en las extubaciones

Pemolina y prolintano estimulantes ligeros usados en disfunción encefálica mínima y en el déficit de atención en niños hípercinéticos(DANH)

Metilfedinato similar a anfetaminas. Útil en el DANH