1

FARMACOGENÓMICA:

Hacia una medicina personalizada

Hecho por: Jessica García Díaz

Introducción

2

Farmacogenética

Friedrich Vogel en 1959 para designar el papel que juega lavariación de los genes individuales en la respuesta a losmedicamentos.

En los 60 Vessel Tasa eliminación drogas en:

– Gemelos univitelinos (100% carga genética igual)

– Mellizos no gemelos (50%)

– Población pacientes no relacionados

– Correlación entre carga genética igual y tasa eliminación drogas similar

Farmacogenómica• En 1990 es introducido con el advenimiento del Proyecto

Genoma Humano y el desarrollo de las ciencias relacionadas ala genética.

• Según la FDA: “ investigación de las variaciones del DNA y elRNA relacionadas con la respuesta a fármacos.

• El objetivo de la farmacogenómica es entender el rol de lospolimorfismos genéticos en la respuesta a las drogas paraasegurar la eficacia terapéutica de la misma y minimizar losposibles efectos adversos de acuerdo a los perfiles genéticos.(Wenshilboum, 2003)

3

SNPs

• Ventajas:

• Simples

• Estables

• Amplia frecuencia por el genoma 7.5 SNPs/10kb

• Consecuencias genotípicas Depende de donde estén:

• En la región codificadora del gen Estructura

• En la región reguladora del gen Nivel expresión

• En regiones no codificadoras del genoma ¿?

4

Biomarcadores: Farmacogenes• Los fármacogenes asociados con seguridad o eficacia

terapéutica pueden clasificarse en 4 categorías:

– Farmacocinéticos: Relacionados con la absorción, distribución,metabolismo o excreción de fármacos.

• Superfamilia de la Citocromo P450 (CYP2C9, CYP2C19, CPY2-D6)

– Farmacodinámicos: Implicados en el mecanismo de acción y efectos de los fármacos.

– Modificadores de la enfermedad. Son genes del pacientecomprometidos a la vez con una enfermedad y con una respuestafarmacológica.

– Genes de procesos neoplásicos. Funcionan como marcadores derespuesta a fármacos

– ¿Genes farmacomiméticos?

5

Farmacogenes

• El proyecto PharmGKB (The Pharmacogenetics andPharmacogenomics Knowledge Base,http://www.pharmgkb.org/) reconoce hasta ahora:

– 182 genes asociados con farmacocinética

– 937 genes asociados con la farmacodinamia

– 39 «fármacogenes muy importantes» (VIP, por sus sigla en inglés) que corresponden a los genes de particular relevancia actual en farmacogenómica

6

Dificultades de la farmacogenómica

• El camino para validar un marcador es largo y complejo

– Debe demostrar que el polimorfismo se asocia a un rasgo y se ve en el fenotipo valor real y predictivo de respuesta farmacológica

– Genotipificación prospectiva es clinicamente relevante

• Mediante ensayos clínicos y estudios costo-efectividad

– Que aporta información relevante para la toma de decisiones

– Hallazgos en un grupo étnico deben poder ser extrapolados a otro grupo étnico

Dificultades de la farmacogenómica

• Dificultades para que se use en la práctica clínica

– En muchos casos se puede recurrir a medicamentos alternativos sin mayores secuelas para el paciente tras el fallo del tratamiento inicial

– Existencia de vías de transporte o metabólicas alternativas que compensan la proteína deficiente

– Una variante alélica puede no tener efectos clínicos manifiestos o hacerlo sólo bajo ciertas circunstancias por:

• Efectos ambientales

• Comorbilidad del paciente

• Interacciones farmacológicas

7

Usos en la actualidad

• Mercaptopurina:

– Tratamiento leucemia

– Ocasionaba mortalidad en algunos casos

– Responsables: genes que codifican la TPMT (tiopurina S-metil transferasa)

– 90% personas tiene variante muy activa Metabolizadores rápidos

– 10% son metabolizadores intermedios

– 0.3% metabolizadores lentos o nulos. Con fármaco Mortalidad

– Con simple test genéticos sabes:

• Que dosis administrar

• Si no debes dar el fármaco

Usos en la actualidad• Abacavir:

– 5% personas son alérgicas “Reacción hipersensibilidad”

– Tratamiento VIH

– Gen implicado HLA-B*5701

– No todos los que tienen el gen experimentan la reacción pero sí la mayoría.

– Disponible prueba económica para detectar el gen

8

Usos en la actualidad

• Clopidogrel

– Anticoagulante

– Enzima citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

• Respuesta reducida al fármaco

• Aumenta riesgo de eventos cardiovasculares

– 3 estudios:

• Adultos con al menos 1 alelo con función reducida

– Concentraciones plásmaticas menores del metabolito activo

– Agregación plaquetaria disminuida

• Polimorfismo de función reducida asociado con alto riesgo de eventos cardiovasculares

• Mayor incidencia de eventos cardiovasculares entre pacientes infartados con clopidogrel.

Usos en la actualidad• Warfarina

– Anticoagulante oral

– Gen CYP2C9

– Mutaciones en este gen dan más riesgo de presentar hemorragias

• 5-fluorouracilo

– Anticanceroso

– DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa)

– Deficiencia en ella predispone a efectos adversos serios como:

• Toxicidades neurológicas y gastrointestinales

9

Conclusiones

• Avances en genómica:

– Conducirán al desarrollo de análisis genéticos de aplicación en la práctica médica

– Ampliaran abanico herramientas disponibles

– Complementaran métodos de diagnóstico

• La farmacogenómica:

– Ayudará a evitar prescripción de fármacos potencialmente tóxicos

– Producirá diagnósticos más rápidos

– Permitirá la identificación de terapias más efectivas.

Conclusiones• Diversos puntos importantes:

– Privacidad y confidencialidad genética

– Educación y formación

– Garantía y revelación de la información

– Acceso igualitario a los análisis genéticos

10

Bibliografía• Farmacogenómica: Medicina personalizada y predictiva. Informe de

prospectiva tecnológica sensorial. Genoma España. Abril 2009

• Farmacogenómica: una disciplina que conduce a una medicina personalizada.María Silvia Pérez. Revista bioanálisis.

• Farmacogenética y farmacogenómica: hacia una medicina personalizadaSamuel Banda Gurrola, Esteban Jovani Torres Guevara, Héctor Javier ChávezRamirez. Rev Fac Med UNAM vol 53 nº2 Marzo-Abril 2010

• La farmacogenómica en medicina. Carlos Isaza, MD, Juan C. Sepúlveda-Arias,MD, PhD, Julieta Henao, MD. Julio-Septiembre 2009

• Estudios de farmacogenómica. Pfizer Inc. 2008. Versión Julio 2009

• Pharmacogenomics: paving the path to personalized medicine. 2009 GoldenHelix Symposium

• Genoma y medicina. Genoma Humano 2004

• Farmacogenética, farmacogenómica y proteómica en la medicina

personalizada Manuel Ortega Mata

• www.pharmgkb.org