FARMACOGENÉTICA Dr. Ricardo Molina Gasset, Mayo 2013.
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FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
Dr. Ricardo Molina Gasset, Mayo 2013
FARMACOGENÉTICA
• Farmacología deriva del griego “Pharmacon”= droga y “Logos”= conocimiento, definida en forma general es la ciencia de las drogas.
• En un sentido amplio Farmacología es una rama de las ciencias biológicas que estudia la acción de los agentes químicos sobre los seres vivientes. La acción puede ser beneficiosa o dañina y el ser viviente puede ser animal o vegetal.
• Droga o fármaco es toda sustancia química capaz
de inducir una reacción o cambio en el funcionamiento celular y los tejidos vivos.
FARMACOGENÉTICA
Subdivisiones de la Farmacología
FARMACOGENÉTICAFARMACOGENÓMICA
FARMACOGNOSIA: fármacos vegetales, animales, minerales, sintéticos y semisintéticos, bioingeneríaFARMACOQUÍMICA: relación estructura química-acción farmacológia
FARMACODINAMIA: Mecanismo de acción, efectos farmacológicos
FARMACOLOGÍA CLÍNICA: desarrollo de fármacos, evaluar el uso de fármacos, FVG, etc
FARMACOTECNIA Y FARMACIA: formas farmacéuticas industria farmacoquimica dispensación
FARMACOCINÉTICA: ADME VD clearance T1/2 biodisponibilidad bioequivalencia
FARMACOGENÉTICA
Fontanarosa, P. B & DeAngelis, C. D.
JAMA, 2005, Vol.293 No 7, February 16
BiologíaMolecularBiología
Molecular
AplicacionesAplicacionesMédicas de laMédicas de laBiotecnologíaBiotecnología
TecnologíasProteómicasTecnologíasProteómicas
AplicacionesGenómicas
AplicacionesGenómicas
IngenieríaCelular
IngenieríaCelular
MetodologíaBioinformáticaMetodología
Bioinformática
BioingenieríaBioingeniería
BioimagenBioimagen
InvestigaciónMédica
InvestigaciónMédica
FarmacologíaFarmacología
FARMACOGENÉTICA
BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
1º. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad bioquímica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y alimentos.
2º. Víctor Motulsky (1957): describe conceptos básicos de farmacogenética
3º. Vogel (1959): acuña el término de “FARMACOGENÉTICA”
4º. 1990. Surge el término “FARMACOGENOMIA”
5º. 1991. Lanzado el primer número de la revista “FARMACOGENETICS”
FARMACOGENÉTICA
• Farmacogenética: – Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente
determinadas en el metabolismo, distribución y acción de los fármacos. Es la rama de la Farmacología que se ocupa del estudio de factores genéticos relacionados con la respuesta individual a los fármacos debidos a variaciones de un gen
• Farmacogenómica: Farmacogenética + – Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente
determinadas en los mecanismos de enfermedad y la eficacia y toxicidad de fármacos, a través del análisis de las bases genéticas de la absorción, distribución, metabolismo, excreción y afinidad por el receptor diana de los fármacos.
– Múltiples genes y la relación con ambiente intracelular, extracelular.
FARMACOGENÉTICA
Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente
Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales
FARMACOGENÉTICA
No respondeMuy poco
Se trata una enfermedad, no al individuo.
No responde
Muy poco
Dosis
Toxicidad
Dosis
RespondeResponde
Responde
FARMACOGENÉTICA
RESPONDEDORES NO RESPONDEDORES
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.
Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.
FARMACOGENÉTICA
FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL
INTRÍNSECOS
EXTRÍNSECOS
EDAD
SEXO, PESO
ENFERMEDADES
CAMBIOS FISIOLOGICOS: EMBARAZO, LACTANCIA
GENES
ESTADO NUTRICIONAL
HÁBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS)
AMBIENTE
OTROS MEDICAMENTOS
FARMACOGENÉTICA
Determinantes de un fenotipo
• Genética
– SNPs
– Haplotipos
• Expresión transcripcional
– Transcripción RNA total
– Cantidad (funcionalidad de transcripción)
• Proteómica
– Transcripción proteínas
– Marcadores bioquímicos específicos
Fenotipo
•Enfermedad
•Respuesta a fármacos
ambiente
FARMACOGENÉTICA
La raza humana ha acumulado tantas mutaciones a lo largo de su evolución quees posible distinguir entre individuos cercanamente relacionados a través de ellos.
A estas mutaciones aisladas se les denomina Single Nucleotide Polymorphisms (Polimorfismos de nucleótidos aislados) o SNPs.
FARMACOGENÉTICA
Aproximadamente 7.000.000 de SNPs con frecuencias validadas en bases de datos públicas y privadasLas técnicas moleculares van dirigidas al examen de la variabilidad genética de los individuos (polimorfismos), o a la identificación de perfiles de expresión característicos mediante técnicas de genómica o proteómica
-3 billion nucleotide base pairs
-99% homology
-10 Million SNPs (Distribución: 1 cada 300bp)
-Tasa de mutación: 10-7
Human
DNAA SNP MAP
FARMACOGENÉTICA
Algunos SNPs se ubican en genes involucrados directa o indirectamente en la acción de fármacos.
• Receptores• Enzimas• Transportadores• Blancos terapéuticos• Etc
Estos polimorfismos pueden afectar la predisposición individual a:
• Respuesta de los fármacos
• Reacciones adversas (59% de los farmacos que causan RAM son metabolizados por enzimas hepaticas polimorficas)
FARMACOGENÉTICA
Brockmöller Brockmöller et alet al, 2008, 2008
Ajuste de dosis basado Ajuste de dosis basado en el genotipo para en el genotipo para algunos fármacos. El algunos fármacos. El valor 100% marca la valor 100% marca la dosis recomendada por dosis recomendada por el fabricante.el fabricante.
A menudo, dependiendo del genotipo las dosis tendrían que ser muy diferentes de las recomendadas
FARMACOGENÉTICA
• Las RAMs suponen un gasto mínimo de 4 billones de dólares anuales al Sistema Sanitario de EE.UU sólo en costes por tratamiento directo
•En USA, más de 2 millones de individuos son hospitalizados anualmente con motivo de reacciones adversas a fármacos.
• Las RAMs representan el 5% de las admisiones hospitalarias e incrementan la estancia hospitalaria en una media de 2 días (aumenta el coste 2500 $).
• Las RMAs son una de las causas directas de muerte en los Estados Unidos
•Las RMAs ocurren en un 32% de los pacientes hospitalizados (el 6.7% de los pacientes sufren RMAs severas).
•Las RMAs son la 4ª causa directa de muerte en EEUU, con aproximadamente 100,000 muertes /año
La Farmacogenética beneficia directamente al 10-20% de las RMAs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40% adicional de RMAs
Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
FARMACOGENÉTICA
Farmacogenética: reducción de riesgos de la terapiaComparación de riesgos fatales
1 en 107 1 en 106 1 en 105 1 en 104 1 en 103 1 en 102
Incremento del riesgo fatal (anual)
Reacción fatal frente al fármaco prescrito
Farmacogenética
Electrocución
Accidente aéreo
Asesinato
Accidente de coche
FARMACOGENÉTICA
EL GENOTIPADO DE POLIMORFISMOS ES HOY RÁPIDO Y MUY SEGURO
A B
FARMACOGENÉTICA
INDUSTRIA DIAGNÓSTICA •Desarrollo de nuevos tests
INDUSTRIA FARMACÉUTICA• Reducción del coste:
-Identificación de dianas terapéuticas -Desarrollo nuevos fármacos.
• Reducción de tiempo y costes de los ensayos clínicos.
• Diferenciación del producto en el mercado.
• Recuperación de fármacos.
PRÁCTICA MÉDICA•Predecir respuesta terapéutica
•Prevenir efectos adversos
•Racionalizar terapia farmacológica
LA ECONOMIA•Disminución de gasto farmacéutico
•Disminución de hospitalizaciones
•Reducción estancias hospitalarias
FARMACOGENÉTICA
Implantación de la farmacogénetica en la práctica clínica
• Necesidad de adaptar estructuras
• Formación y educación de profesionales
• Toma de decisiones respecto a los fármacos candidatos a análisis farmacogenéticos: estudios de coste-eficacia
• Laboratorios y especialistas-Control de calidad
• Aspectos éticos y legales– Protección de los derechos de cada paciente, y el acceso a la
información generada
– Generación de mas medicamentos huerfanos y genotipos huerfanos• Los fármacos se dirigiran a los genotipos mas frecuentes• Los fármacos se dirigirán a las enfermedades más fáciles de tratar.• Los fármacos se dirigiran a los los genotipos mas adinerados
– Intimidad genética
• Estratificación de las poblaciones por su genotipo
• Discrimación contra individuos y discrimación contra grupos
FARMACOGENÉTICA
Vías de investigación en Farmacogenética:•Variación en la metabolización de fármacos•Variación en la capacidad de transporte de fármacos•Variación en la sensibilidad de las dianas a los fármacos
Brockmöller Brockmöller et alet al, 2008, 2008
MetabolizaciónMetabolización
SensibilidadSensibilidad
TransporteTransporte
SensibilidadSensibilidad
Algunos polimorfismos con efectos farmacogenéticos conocidos
FARMACOGENÉTICA
Vías de eliminación de fármacos
Vía Aporte %
Excreción renal 20 - 25
CYP3A4 30
CYP2D6 20
CYP2C9 / 19 10
Glucuronidación 10
Otras (acetilación, thiopurine metiltransferasa, dihidropirimidine dehidrogenasa)
5
FARMACOGENÉTICA
Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002, 360: 1155-1162
• La familia del citocromo P450 son hemoproteinas involucradas en cadenas de transporte de electrones.
• Son enzimas del metabolismo oxidativo (Fase 1): Oxida o reduce fármaco, comprende 57 genes (CYP).
• Evolutivamente antiguas estando presente en bacterias.
• Ubicada en mitocondrias y RES en en Hígado, Cerebro, Riñón, Pulmón e Intestino.
• Se denominan P450 porque absorben luz ultravioleta en una λ de 450 nm.
• 57 genes en humanos agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.
• Pueden actuar en la metabolización de:– Fármacos– Compuestos químicos estraños al organismo– Ácido araquidónico y icosanoides, – Colesterol y síntesis de ác.biliares, – Esteroides, – Vitamina D3, – Ácido retinoico – Otras funciones desconocidas
Citocromo P450
FARMACOGENÉTICA
Concentraciones de fármaco según Fenotipo Metabolizador
Importancia clínica:Importancia clínica:PM: acumulación del fármaco y reacciones adversas medicamentos (RAM).PM: acumulación del fármaco y reacciones adversas medicamentos (RAM).UM: dosis ineficaces debido a metabolización rápida o reacción muy intensa ante UM: dosis ineficaces debido a metabolización rápida o reacción muy intensa ante fármacos que tornan en metabolitos activos.fármacos que tornan en metabolitos activos.
Fenotipo metabolizadorGenotipo Tipo de respuesta a dosis típicas
Lento (PM)
Intermedio (I)
Eficiente (E)
Ultrarápido (UM)= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
Conc.
Tiempo
Actividad
normal
Actividad
reducida
no actividad
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
Actividad
Aumentada
FARMACOGENÉTICA
Vía principal en el metabolismo de los fármacos
Oxidación por familia de enzimas hepáticas:CYP450
Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de P450
P4502D6 P4501A2
P4502A6
P4503A
P4502C9/10
P4502C19
P4502E1
CYP2D6
CYP2C9/10CYP21A2
CYP2A6
CYP2C19
CYP2E1
CYP3A
FARMACOGENÉTICA
Familia CYP2
FARMACOGENÉTICA
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) esta localizado en el hígado y metaboliza sobre el 20% de los fármacos de uso común, en particular agentes cardiovasculares y psicotrópicos.Es la enzima con más polimorfismos más de 75 variaciones alélicas descritas que tienen repercusión clínica.
El citocromo P450 son monooxigenasas, localizadas en el cromosoma 22, las cuales catalizan muchas reacciones envueltas en el metabolismo de las drogas.
CYP2D6
FARMACOGENÉTICA
β-bloqueantes: Carvedilol, Metoprolol Antiarrítmicos de Clase I: Lidocaina, flecainida, Clorfenamina, Debrisoquina, Metoclopramid, Ondansetron, Tropisetron Opioides: Codeína, Tramadol, Dextrometorfano Antidepresivos: Imipramina, Amitriptilina, Notriptilina, Venlafaxine, Fluoxetine, Paroxetine, Tamoxifen, Vincristina
Sustratos del CYP2D6
Antihistamínicos: Clorfenamida, Difenidramina Antipsicóticos: Clorpromazina, Haloperidol Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Citalopram, Fluoxetina Bupropion, Celecoxib, Cimetidina, Clomipramina, Cocaina, Doxorubicina, Metoclopramida Metadona, Moclobemida, Quinidina, Ranitidina, Ritonavir, Terbinafina
Inhibidores del CYP2D6
Dexametasona Rifampicina
Inductores del CYP2D6
FARMACOGENÉTICA
Alelo Actividad Enzimática Frecuencia CYP2D6*1 Actividad normal 36.0% CYP2D6*2 Actividad normal 33.0% CYP2D6*3 Ausencia total de actividad metabólica 1.0% CYP2D6*4 Ausencia total de actividad metabólica 19.0% CYP2D6*5 Ausencia total de actividad metabólica 4.0% CYP2D6*6 Ausencia total de actividad metabólica 1.0% CYP2D6*8 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*9 Disminución de la actividad enzimática 2.5% CYP2D6*10 Disminución de la actividad enzimática 2.0%CYP2D6*14 Ausencia total de actividad metabólica CYP2D6*17 Disminución de la actividad enzimática CYP2D6*35 Aumento de la actividad enzimática 5.2% CYP2D6*41 Disminución de la expresión génica 8.4%
Fenotipo asociado a cada alelo (población Caucasiana)
Gen altamente polimórfico, con un gran número de alelos identificados, teniendo relevancia médica los alelos CYP2D6*3, CYP2D6*4 y CYP2D6*6
FARMACOGENÉTICA
Prevalencia en poblacion caucasicaTipo metabolización
metabolizadotes ultrarrápidos: múltiples copias del gen funcional. La frecuencia de dicho fenotipo en la población Caucasiana puede variar entre 1-10%.
metabolizadores lentos : 2 copias (combinadas de cualquier modo) de estos 4 alelos: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 y CYP2D6*6
metabolizadores intermedios: heterocigotos, con un alelo funcional y otro no funcional, o bien homocigotos para alelos parcialmente funcionales..
metabolizadores rápidos: heterocigotos u homozigotos para alelos funcionales.
1-10%.
80-94%.
5-10%.
FARMACOGENÉTICA
La detección de las variantes alélicas de CYP2D6 permite una farmacoterapia individualizada y mas segura.
Diferencias Interétnicas según los tipos de alelos
Etnia Alelos Alelos Alelos funcionales no funcionales parcialmente funcionales Caucasianos 71% 26% (CYPD6*4) 3%
Asiáticos 50% 9% 41% (CYP2D6*10)
Africanos 50% 15%(CYPD6*4,*5) 35% (CYP2D6*17)
Principales alelos según su funcionalidad en población Caucasiana
Alelos funcionales: *1, *2,*35
Alelos parcialmente funcionales: *9, *10, *17, *41
Alelos no funcionales: *3, *4, *5, *6
FARMACOGENÉTICA
Porcentaje de metabolizadores rápidos para el CYP2D6
Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186
FARMACOGENÉTICA
Antidepressants
Imipramine 30 75 130 180
Doxepin 35 77 120 170
Maprotiline 35 77 120 170
Trimipramine 37 83 125 175
Desipramine 40 76 117 165
Nortriptyline 48 90 115 155
Clomipramine 60 85 112 145
Paroxetine 65 90 108 143
Venlafaxine 68 85 105 130
Amitriptyline 70 90 105 135
Mianserin 70 87 110 135
Antipsychotics
Perphenazine 30 80 130 170
Thioridazine 37 82 127 165
Olanzapine 50 100 120 155
Zuclopenthixol 55 85 115 142
Aripiprazole 60 85 112 130
Flupentixol 68 80 117 135
Haloperidol 67 90 108 126
PM IM UM EM
Approximate dose adjustments according to the CYP2D6 phenotype as based on the meta-analysis by Kirchheiner et al. (Mol. Psy. 2004)
FARMACOGENÉTICA
Dosis requerida de Nortriptilina en función del genotipo Dosis requerida de Nortriptilina en función del genotipo
La Nortriptilina es un antidepresivo utilizado para el tratamiento de depresiones severas. En la figura se muestra la dosis requerida por día en función del genotipo del citocromo CYP2D6, que contribuye a su metabolización. Aquellos que lo eliminan más rápido necesitan una dosis más alta.
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
CYP2D6 y antidepresivos
paroxe
tine
mians
erin
venlafaxin
e PMIM
EMUM
138 138
186
114 114 10990 90
8666 74
68
0
50
100
150
200
Pe
rce
nta
ge
of
sta
nd
ard
do
se
Medications Genotypes
PM
IM
EM
UM
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.
FARMACOGENÉTICA
CYP2D6 y antipsicóticos
134146
126 139117
178
116
169
142113116107122
110129106126 11692 86 97 105 91
80 96
83 9070 74 76
6186
31
87
40 63020406080
100120140160180
Per
cent
age
of s
tand
ard
dose
Medications
PM
IM
EM
UM
Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.
FARMACOGENÉTICA
Presentar déficit o inhibición de CYP no necesariamente produce aumento del efecto farmacológico.
• La Codeina es un opiaceo de amplio uso, y baja potencia analgésica.
• 90% es metabolizada por CYP2D6 (desmetilación) a Morfina.
• 10% es metabolizado por CYP3A4 a norcodeína y codeína-6-glucuronico.
• 7% de los caucásicos son PM no son capaces de producir esta transformación escaso o nulo efecto analgésico.
• 10% de los caucásicos son UM Se intoxican con morfina en dosis habituales. Este resultado es empeorado si CYP3A4 es inhibido farmacológicamente.
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotiposResultados de estudios piloto
12,000$ / año
24 díasLento(“Metabolizador lento”)+ fármaco 2D6
7,300$ / año 15 díasNormal(“Metabolizador eficiente”)+ fármaco 2D6
Coste medio hospitalización por
año
Estancia media
hospitalización
GenotipoCYP2D6
Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000
FARMACOGENÉTICA
•En el CYP2C19*3 hay una sustitución de G636>A creándose un codón de parada anterior y produce una proteina truncada
•Son metabolizadores lentos (PM): 2-6% Caucásicos
15-20% Asiáticos10-20% Africanos
•En el CYP2C19*2 hay una sustitución de G681>A causando un error de lectura y produciéndose una proteína modificada
•Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 tiene relevancia, porque presentan una actividad enzimática disminuida
•El gen es polimórfico con mas de 20 alelos
CYP2C19
10q24.1-q24.3
FARMACOGENÉTICA
Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina, fluoxetina, imipramina, moclobemida
Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína
Benzodiacepinas: diazepam
Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol
Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital, indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida, primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido, (R)-warfarina (8-OH)
Sustratos del CYP2C19
FARMACOGENÉTICA
GENOTIPO FENOTIPO
Homozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*1 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*2 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1 // CYP2C19*3 - metabolizadores rápidos.
Homozigoto CYP2C19*2 // CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.
Homozigoto CYP2C19*3 // CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
Heterozigoto CYP2C19*2 // CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
CYP2C19*1: Alelo normalCYP2C19*2: Alelo actividad disminuida CYP2C19*3: Alelo actividad disminuida
Distribución de los atendiendo a su genotipo:
Polimorfismo del CYP2C19:
FARMACOGENÉTICA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tas
a en
% d
e cu
raci
ón
(n=28)
(n=25)
(n=9)
wt/wtwt/ CYP2C19*2wt/ CYP2C19*3
CYP2C19*2 / CYP2C19*3CYP2C19*2 / CYP2C19*2
H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curación = 52% (n=62)
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
FARMACOGENÉTICA
•La segunda en importancia metabólica.•En poblaciones presenta actividad continua Gaussiana Múltiples genes involucrados en su regulación.•Polimorfismos tienen poco importantes en clínica.•Importancia por Inducción / Inhibición: Su actividad puede variar hasta 400 veces
CYP3A4
Inhibidores Inductores Sustratos
Claritromicina Carbamazepina Carbamazepina
Eritromicina Oxcarbazepina Sertralina
Fluoxetina Fenitoina Venlafaxina
Ketoconazol Prednisona Benzodiazepinas
Cimetidina Dexametasona ACO
Diltiazem (Stress crónico) Clomipramina
Alcohol H. de San Juan Warfarina
Pomelo (250cc) Sildenafil
Mucha importancia comparado con genética.
FARMACOGENÉTICA
•Sin polimorfismos de importancia.•Principal inductor: Tabaco.•Si un sujeto deja de fumar bruscamente y mantiene dosis de fármacos puede intoxicarse.
CYP1A2
Mucha importancia comparado con genética.
Inhibidores Inductores Sustratos
Fluvoxamina Nicotina Amitriptilina
Ciprofloxacino Omeprazol Clomipramina
Pomelo Fenobarbital Mirtazapina
Repollo Haloperidol
Brócoli Olanzapina
Coliflor Clozapina
Carne asada a parrilla Paracetamol
FARMACOGENÉTICA
•Los pacientes con un genotipo metabolizador lento probablemente necesitan dosis mas bajas de S-Warfarina o Acenocumarol, teniendo mayor riesgo de sangrado.
Los alelos CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*6, CYP2C9*15 Y CYP2C9*25 son inactivos.
•El gen es polimórfico.
•El Citocromo P-450-2C9 localizado en el hígado metaboliza fármacos de uso común: : S-warfarin, Ibuprofen, Diclofenaco, accenocumarol.
CYP 2C9*2 y CYP 2C9*3
FARMACOGENÉTICA
Factores de coagulacion Vit. K dependientesFactores de coagulacion Vit. K dependientes(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)
EpoxidoReductasa
-Carboxylasa(GGCX)
Accenocumarol inhibe el ciclo de la Vitamina KAccenocumarol
Inactivación
CYP2C9
Farmacocinética
FARMACOGENÉTICA
•Frecuencia de alelos CYP2C9 de bajo metabolismo:
Europeos: CYP2C9*2 - 10.7% CYP2C9*3 - 8.5 %
Asiaticos: CYP2C9*2 - 0% CYP2C9*3 - 1-2%
Africanos: CYP2C9*2 - 2.9% CYP2C9*3 - 0.8%
•Metabolismo del Acenocumarol en función de los polimorfismos CYP2C9:
CYP2C9*1 (salvaje) - normalCYP2C9*2 (Arg144Cys) - bajo/intermedioCYP2C9*3 (Ile359Leu) - bajo
• La principal via para la eliminación del acenocumarol es a través de la oxidación en el hígado por el CYP2C9
FARMACOGENÉTICA
Factores de coagulacion Vit. K dependientesFactores de coagulacion Vit. K dependientes(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)(FII, FVII, FIX, FX, Protein C/S)
EpoxidoReductasa
-Carboxylasa(GGCX)
Accenocumarol inhibe el ciclo de la Vitamina KAccenocumarol
Inactivación
CYP2C9
Farmacocinética
FARMACOGENÉTICA
•La subunidad 1 del complejo vitamina K epoxi (VKORC1) es una proteína de membrana localizada en los hepatocitos.
•VKORC1 tiene un papel importante en la ruta de la vitamina K, la cual es esencial para la coagulación.
•Alta actividad de VKORC1 esta asociada con un incremento de la eficiencia de la coagulación.
•El efecto anticoagulante de los derivados cumarínicos es por la inhibición de la actividad VKORC1.
•Los polimorfismos C1173T y G-1639A reducen la actividad de VKORC1 y así aumenta el efecto de los derivados cumarínicos.
VKORC1
FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMOS VKORC1
Genotipo Fenotipo Dosis
Polimorfismo 1173
CC Homozigoto salvaje Normal Normal
CT Heterozigoto Normal Normal
TT Homozigoto mutante
Lento Reducida
Polimorfismo 1639
GG Homozigoto salvaje Normal Normal
GA Heterozigoto Normal Normal
AA Homozigoto mutante
Lento Reducida
FARMACOGENÉTICA
1 dosis oral de accenocumarol 30% de cambio en INR1 dosis oral de accenocumarol 30% de cambio en INR
Bodin, et al. Blood 2005Bodin, et al. Blood 2005
VKORC1VKORC1 afecta a la rapidez de respuesta del ciclo de la vitamina K afecta a la rapidez de respuesta del ciclo de la vitamina K
Polimorfismo 1639
FARMACOGENÉTICA
La FDA menciona en la etiqueta del Coumadin:
“The Food and Drug Administration highlights the opportunity for healthcare providers to use genetic tests (CYP2C9 & VKORC1) to improve their initial estimate of what is a reasonable warfarin dose for individual patients”.
FARMACOGENÉTICA
Los tests AmpliChip: Tecnología microarrays de Affimetrix
To address the relevant genetic variations, each array contains over 15,000 different probes complementary to sense and anti-sense P450 genomic DNA. Probes range in length from 18mer to 22mer
labeled DNA target
Oligonucleotide probe
**
**
*
CYP450 2D6 & 2C19
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
• El AmpliChip CYP450 está diseñado para genotipar y fenotipar pacientes para los genes CYP2D6 y CYP2C19.
• La información obtenida se utilizará para seleccionar los fármacos y las dosis para tratar pacientes. El uso de este test permitirá evitar reacciones adversas y optimizar la eficacia de los tratamientos.
• Este chip chequea 29 polimorfismos conocidos del gen CYP2D6, incluyendo delecciones y duplicaciones, y 2 polimorfismos del gen CYP2C19.
• Se utiliza un elevado número de sondas para analizar cada mutación lo que le confiere una muy buena fiabilidad.
FARMACOGENÉTICA
1. Psiquiatría• Antipsicóticos• Antidepresivos
2. Clínica del dolor• Antidepresivos• Opioides• Anticonvulsivantes
3. Cardiología• Beta-bloqueantes• Antiarrítmicos
4. Oncología• Tamoxifeno
CYP2D6 y CYP2C19
FARMACOGENÉTICA
AmpliChip combina tecnologías en PCR y microarray
PCR punto final
Detección basada en Array
8 hrs
Prepa. Muestra
Escaneo y
Analisis
Extracción ADN
Amplificacion Fragmentación / Marcaje
Hibridación
PCR
Informe
Muestra
FARMACOGENÉTICAEnzimas metabolizadoresEnzimas metabolizadores
De: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999De: Evans & Relling, Science 286:487-491, 1999
FARMACOGENÉTICA
inmunosupresores
inactiva Normalmentea esas drogas
FARMACOGENÉTICA
• N-acetiltransferasa: se metabolizan por acetilación: Isoniacida, fenelzina, hidralazina, sulfonamidas, dapsona, sulfonilureas, cafeina, procainamida,sulfametazina etc .
• Acetiladores rápidos (40-50% de europeos blancos y posiblemente latinoamericanos del sur) acetiladores lentos (50-60% Europeos y N/A caucásicos, afro-americanos, africanos negros,10-50% de la población china, 10% de los japoneses).
• Con frecuencia el metabolito acetilado es más tóxico que la droga original (isoniazida, sulfa, etc).
• En los acetiladores lentos se observan efectos tóxicos de sobredosis por disminución del metabolismo.
8p22
NAT2 -ACETILACIÓN
FARMACOGENÉTICA
T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS EN ACETILATORES LENTOS
•Hepatitis y neuropatías periféricas inducidas por isoniacida
•Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina
•Mielosupresión •Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopáticas
•Cáncer
FARMACOGENÉTICA
Epidermolisis bulosa por sulfametazina
FARMACOGENÉTICA
Farmacogenética de la Isoniacida
50% población acetilador rápido
0 10 20 30 40 50 60 umol/L
Núm
ero
de s
ujet
os
HepatotoxicidadMediada por metabolito acetilado
de Isoniacida (Acetilhidracina)
Las concentraciones plasmáticas de la Isoniacida presentan distribución bimodal.
50% población acetilador lento
Neuropatía periféricaMediada directamente por la
Isoniacida
Bajas concentraciones Isoniacida. Altas concentraciones Isoniacida.
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
• Factores huésped– Edad– Sexo– Etnia– Alcohol– Resistencia Insulina– Fibrosis/Cirrosis– Adherencia– Genética
• Factores virales– Carga viral– Genotipo– Cuasiespecies
• Factores del tratamiento– Régimen– Dosis y duración– Efectos adversos
Predictores de respuesta terapia Hepatitis C
FARMACOGENÉTICA
Polimorfismo Promotor de la IL28B en posición -3176 C/T (rs12979860)
Genotipo CC > tasa aclaramiento espontáneo del VHCTillmann HL. Gastroenterology. 2010;139:1586-92.
Genotipo CC >2 veces respuesta viral sostenida 55-80% genotipo CC, 20-40% genotipo CT o TT
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.Suppiah V, et al. Nat Genetics. 2009;41:1100-1104.Tanaka Y, et al. Nat Genetics. 2009;41:1105-1109.
Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010; 139:120-9.
Genotipo CC >respuesta viral rápida Thompson AJ, et al. Gastroenterology. 2010; 139:120-9.
Mayor eficacia del tratamiento antiviral con interferón
FARMACOGENÉTICA
Polimorfismo IL28B (rs 12979860 CC) se asocia con RVS
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401
1628 pacientes HCV G1
FARMACOGENÉTICA
Predictores de RVS con Interferón/Ribavirina
Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.
Factores Asociados con RVS Odds Ratio (IC 95%)
HCV RNA Basal (< vs ≥ 600,000 IU/mL)
1.0 10.0
Genotipo IL28B rs12979860 (CC vs TT)
7.3
Fibrosis Basal (METAVIR F0-F2 vs F3-F4)
4.2
3.0
6.1
5.11.1
5.62.4
4.1
Hispanos (n = 75)Afro Americanos (n = 191)Caucásicos (n = 871)
FARMACOGENÉTICA
Prevalencia de Alelos IL28B
Thomas DL, et al. Nature. 2009;461:798-802.
explicar variación geográfica en RVS
En Europa predice la respuesta al tratamiento con Interferón/Ribavirina
FARMACOGENÉTICA
HER2 codifica al receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2.
Interviene en el control del crecimiento celular, en los procesos de división y de reparación.
Los tumores con más copias de HER2 crecen y se diseminan con mas rapidez.
El 25% de los tumores de mama son HER2 +, siendo los más agresivos.
normal
FARMACOGENÉTICA
La HERCEPTINA es el medicamento diseñado para tratar cáncer de mama HER2 +: •La HERCEPTINA es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a las células tumorales que sobre-expresan HER2 bloqueándolos e interrumpiendo la señal de crecimiento ilimitado.
VALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIAVALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIA•ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las células la HERCEPTINA sólo a las HER2 +).•Menos efectos secundarios.
FARMACOGENÉTICA
• Cromosoma Filadelfia
• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)
• Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)
• Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9
• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis
• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
FARMACOGENÉTICA
N Engl J Med, 2002, Vol. 346, No. 9
FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
6. La respuesta al tratamiento con Tacrine en pacientes con Alzheimer :E2-E3 respuesta 4 veces mayor que E4-E4.(Farlow, et al, 1996 Ann NY Acad Sci 802: 101-110)
5. E4 => factor de riesgo para demencias y EA
4. E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
3. CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
2. Genotipos: E2-E2 ( 1.5%) E2-E3 (11.5%) E3-E3 (72.6%) E3-E4 (13.0%) E2-E4 ( 0.5%) E4-E4 ( 0.8%)
1. Alelos: E2 (cisteínas en 112 y 158) E3 (cisteína en 112 y arginina en 158) E4 (argininas en 112 y 158)
POLIMORFISMO APOE
FARMACOGENÉTICA
LA ATENCIÓN SE DEBE CENTRAR EN AQUELLOS TRATAMIENTOS DE BAJA EFICACIA, ELEVADO COSTE Y/O ALTOS EFECTOS SECUNDARIOS
PharmGKB DATABASE
EN PRÁCTICAMENTE TODAS LAS ESPECIALIDADES MÉDICAS Y EN CASI TODOS LOS GRUPOS DE FÁRMACOS HAY DATOS FARMACOGENÉTICOS.
EN TOTAL DE UN 25% DE LOS FÁRMACOS SE DISPONE DE INFORMACIÓN FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICA
UN MODELO DE MEDICINA INDIVIDUALIZADA
El paciente visita al medico
Mejor diagnostico ytratamiento
Información individual
Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoriaclinica
Kit delexperto
Analisis en tiempo real
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