FARMACOGENÉTICA ¿Investigación o Asistencia? · En la actualidad, a efectos legales un test...

FARMACOGENÉTICA¿Investigación o Asistencia?

22 NOVIEMBRE 2011

Teresa Requena Caturla

Subdirección de Farmacia Servicio Madrileño de Salud

Directora de investigación de la SEFH

Contenido

�Validación de biomarcadores predictivos de la respuesta a fármacos.

�Uso de pruebas farmacogenéticas en la asistencia sanitaria.

�Regulación de pruebas farmacogenéticas

En la actualidad, a efectos legales un test farmacogenómico esta catalogado como una prueba de diagnóstico in vitro, dentro de la clasificación de productos sanitarios y debe cumplir la legislación española:

REAL DECRETO 1662/2000, de 29 de septiembre , sobre productos sanitarios para diagnóstico "in vitro"

Regulación de pruebas farmacogenéticas


Cualquier producto sanitario que consista en un reactivo, producto reactivo, calibrador, material de control, estuche de instrumental y materiales, instrumento, aparato, equipo o sistema, utilizado solo o enasociación con otros, destinado por el fabricante a ser utilizado «in vitro»para el estudio de muestras procedentes del cuerpo humano , incluidas las donaciones de sangre y tejidos, sólo o principalmente con el fin de proporcionar información: relativa a un estado fisiológico o patológico, o relativa a una anomalía congénita, o para determinar la seguridad y compatibilidad con receptores potenciales, o para supervisar medidasterapéuticas.

RD 1662/2000, de 29 de septiembre, sobre productossanitarios para diagnóstico in vitro


Sólo podrán comercializarse y ponerse en servicio productos sanitarios para diagnóstico «in vitro»que ostenten el marcado CE.


- Sólo los productos del anexo II del RD requieren conformidad por un Organismo Notificado europeo, para obtener el marcado CE, en otro caso, es responsabilidad del fabricante cumplir la norma para poner el marcado CE en el producto



•Autorización de comercialización del producto

•Calidad de la fabricación del producto

No contempla la validez clínica de la prueba

¿ Incluye las pruebas con fines predictivos?


El presente Real Decreto no se aplicará a los

productos destinados a ser utilizados exclusivamente

en una institución sanitaria o en locales situados en

las inmediaciones directas de ésta y que son

fabricados en la misma institución, siempre que no se

cedan a otra entidad jurídica.


La excepción


Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica

Titulo VAnálisis genéticos, muestras biológicas y biobancos:

Objeto: Establecer los requisitos que deben cumplir lasinstituciones y las personas que realicen los análisisgenéticos y traten o almacenen datos genéticos de carácter personal y muestras biológicas.

Documentación de la EMA:1. Terminología en Farmacogenética. 2. Muestras farmacogenómicas y manejo de

datos.3. ICH E15: definiciones de biomarcadores,

farmacogenética, farmacogenómica, datos genómicos, categorías de codificación de muestras.

4. Uso de PGx en la evaluación PD de medicamentos.

5. ICH E16: Conformidad de Biomarcadores genómicos relacionados con la respuesta a fármacos (Dic 2010).

6. Aspectos metodológicos de los biomarcadores en el desarrollo clínico (junio 2011 en consulta).


ICH E16 Conformidad de Biomarcadores genómicos

relacionados con la respuesta a fármacos (Dic 2010).


Describe las recomendaciones para solicitar descentralizadamente la conformidad de un biomarcador genómico: contexto, estructura y formato de la solicitud.

La evaluación de la conformidad asegura que en el contexto de su uso, un biomarcador refleja adecuadamente un proceso biológico o una respuesta y da soporte al uso del mismo, bien sea durante el desarrollo de un fármaco o después de su comercialización.

ICH E16 Conformidad de Biomarcadores genómicos

relacionados con la respuesta a fármacos (Dic 2010).

•Datos analíticos de la prueba

•Estudios no clínicos ( in vitro, animales)

•Estudios clínicos: retrospectivos o

prospectivos

ICH 16- BIOMARCADORES GENÓMICOS

� Selección de pacientes en un estudio clínico

� Valoración del estado de la enfermedad o de su pronóstico.

� Valoración del mecanismo de acción: farmacológico, del efecto terapéutico, de la toxicidad o de las RAMs

� Optimización de la dosis: NOEL y NOAEL en modelos animales, algoritmo de dosificación, determinación de “likely dose range”.

� Monitorización de la respuesta a fármacos: Seguridad/ Eficacia

� Maximización de la eficacia: Indicación o predicción de la eficacia de un fármaco

� Minimización de la toxicidad o RAM: Indicación o predicción de la toxicidad de un fármaco, detección, monitorización del inicio o reversibilidad de las reacciones adversas

OBJETIVO DEL BIOMARCADOR

ICH 16- BIOMARCADORES GENÓMICOS

PARÁMETROS CRÍTICOS DEL BIOMARCADOR

�Uso ligado o no a un medicamento o a una familia de medicamentos

�Diagnóstico de una enfermedad y fenotipos, pronósti co, o estadio

�Recogida de muestras

�Especificaciones de la prueba

�Tejido o procesos fisiológicos o patológicos

�Especies

�Demografía, ascendencia o/y origen geográfico

�Factores ambientales


Drug Therapeutic Area Biomarker

Abacavir Antivirals HLA-B*5701

Aripiprazole Psychiatry CYP2D6

Arsenic Trioxide Oncology PML/RARα

Atomoxetine Psychiatry CYP2D6

AtorvastatinMetabolic and Endocrinology LDL receptor

Azathioprine Rheumatology TPMT

Boceprevir Antivirals IL28B

Brentuximab Vedotin Oncology CD30

Busulfan Oncology Ph Chromosome

Capecitabine Oncology DPD

Carbamazepine Neurology HLA-B*1502

etc etc etc

Warfarin Hematology VKORC1

112 20 33

FDA


FDA

DrugTherapeutic

AreaBiomarker Label Sections

Abacavir Antivirals HLA-B*5701

Boxed Warning, Contradindications, Warnings and Precautions, Patient Counseling Information

Aripiprazole Psychiatry CYP2D6 Clinical Pharmacology

Arsenic Trioxide Oncology PML/RARα

Boxed Warning, Clinical Pharmacology, Indications and Usage, Warnings

Atomoxetine Psychiatry CYP2D6

Dosage and Administration, Warnings and Precautions, Drug Interactions, Clinical Pharmacology

Regulación y Disponibilidad de pruebas farmacogenéticas

FDAHay 15 fármacos con referencia al test

farmacogenético en la sección de la FT: Dosis y administración

Clopidogrel- WARNING BOX: hace referencia a los metabolizadores lentos (2% blancos, 4% negros y 14% chinos)

Warfarina: matriz de dosificación inicial según polimorfismos CYP2C9 y VKORC1, si prueba disponible.

CYP2C9 and VKORC1 genotype information, when available, can assist in selection of the initial dose of warfarin

Table 1: Three Ranges of Expected Maintenance COUMADIN Daily Doses Based on CYP2C9 and VKORC1 Genotypes

CYP2C9 † VKORC1 *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3

GG 5-7 mg 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg

AG 5-7 mg 3-4 mg 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg

AA 3-4 mg 3-4 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg 0.5-2 mg

Victrelis y (IL28B rs12979860, a

C to T change- hepatitis C• 12.5 Pharmacogenomics • A genetic variant near the gene encoding interferon-lambda-3 (IL28B

rs12979860, a C to T change) is a strong predictor of response to PegIntron/REBETOL. IL28B rs12979860 was genotyped in 653 of 1048 (62%) subjects in SPRINT-2 (previously untreated) and 259 of 394 (66%) subjects in RESPOND-2 (previous treatment failure) [see Clinical Studies (14) for trial descriptions]. Among subjects that received at least one dose of placebo or VICTRELIS (Modified-Intent-to-Treat population), SVR rates tended to be lower in subjects with the C/T and T/T genotypes compared to those with the C/C genotype, particularly among previously untreated subjects receiving 48 weeks of PegIntron and REBETOL (see Table 9).

• - 19 -• Among previous treatment failures, subjects of all genotypes appeared to have

higher SVR rates with VICTRELIS-containing regimens. The results of this retrospective subgroup analysis should be viewed with caution because of the small sample size and potential differences in demographic or clinical characteristics of the substudy population relative to the overall trial population.

Uso de pruebas farmacogenéticas en la asistencia sanitaria: Ética clínica

MARCO LEGISLATIVO


Los profesionales están obligados a realizar una prueba farmacogenómica, con el consentimiento del paciente, cuando ésta es un requisito recogido en la ficha técnica del medicamento ( EMA, AEMyPS), el test está disponible y tiene marcado CE.

Ética de mínimosPrincipios de no maleficencia/Autonomía


Los profesionales deberían recomendar al paciente una prueba farmacogenómica, cuando haya evidencia de que ello podrásuponer una mejora en el tratamiento, o en el pronóstico del paciente. La prueba, que ha de estar disponible, deberá cumplir los niveles de calidad exigidos.

Ética de máximosPrincipios Beneficencia/Autonomía

Uso de pruebas farmacogenéticas en la asistencia sanitaria- variables relevantes

Farmacogenómica: Medicina Personalizada y Predictiv a.Genoma España/Fundación OPTI 2009

Administración sanitaria-justicia

distributiva

PRUEBAS FARMACOGENÉTICAS RECOMENDACIÓN EN LA

PRÁCTICA CLÍNICA

Guías ACCE 2010Academy of the American Association for Clinical Chemistry

NACB recommends the use of grades to determine the strength of evidence for practice guidelines, as follows:

� A. The NACB strongly recommends adoption; there is good evidence that it improves important health outcomes and concludes that benefits substantially outweigh harms.

� B. The NACB recommends adoption; there is at least fair evidence that it improves important health outcomes and concludes that benefits outweigh harms.

� C. The NACB recommends against adoption; there is evidence that it is ineffective or that harm outweighs benefit.

� I. The NACB concludes that the evidence is insufficient to make recommendations; evidence that it is effective is lacking, of poor quality, or conflicting; and the balance of benefits and harms cannot be determined.

Guías ACCE 2010Academy of the American Association for Clinical Chemistry

NACB grades the quality of the overall evidence on a 3-point scale, as follows:

� I. Evidence includes consistent results from well-designed, well-conducted studies in representative populations.

� II. Evidence is sufficient to determine effects, but the strength of the evidence is limited by the number, quality, or consistency of the individual studies; generalizability to routine practice; or indirect nature of the evidence.

� III. Evidence is insufficient to assess the effects on health outcomes because of limited number or power of studies, important flaws in their design or conduct, gaps in the chain of evidence, or lack of information. Expert consensus is the basis for the recommendation.

Recomendaciones ACCE 2010Aspectos regulatorios PGx-FDA

• Recomendación 1

Un test puede ser requerido en una terapia, cuando el fármaco se co-desarrolla con el test. Los pacientes pueden ser tratados con el fármaco, únicamente, cuando el resultado del mismo se obtiene antes del inicio del tratamiento(A-I).

¿Cúando un test PGx es recomendado o requerido parauna decisión clínica?

� Recomendación 2

El test puede ser recomendado antes de la selección de la terapia o de una dosis, en una población particular deficiente en actividad de una enzima polimórfica (B-II).

¿Qué tipo de información PGx debe ser incluída en la autorización de un fármaco o test PGx?


La disponibilidad del test debe ser mencionada en la FT y prospecto autorizado para informar al profesional sanitario y al paciente (B-II).

¿Qué nivel de evidencia es requerido antes de que un test pueda ser considerado para su uso clínico y conste en la FT?

RECOMENDACIÓN 4

Los test farmacogenéticos deben ser adecuadamente validados para el uso que se pretende. La información adicional sobre seguridad y eficacia dependerá del nivel de riesgo, que el uso de los resultados del test, pueda provocar directamente en la terapia del paciente (A-II).

¿Cómo deben ser ligados los estudios con test y fármacos para obtener una co-autorización?


Se debará incluir el test farmacogenético en la solicitud contemplando los componentes críticos en el ensayo clínico del fármaco para demostrar que el uso del test afecta a la terapia de la forma pretendida (B-II).

Recomendaciones ACCE 2010 Fármaco Grado de recomendación-nivel de

evidencia de la prueba PGx

Azatioprina A-I

Warfarina A-II

Tamoxifeno B-III

Atomoxetina B-III

Irinotecan A-II

Abacavir A-II

VALIDACIÓN DE BIOMARCADORES PREDICTIVOS DE LA RESPUESTA A

FÁRMACOS

Programa ACCE de los CDCs (EEUU)� Validez analítica

� Validez clínica

� Utilidad Clínica

� Aspectos éticos, sociales y legales

� Consecuencias para los servicios sanitarios

Rendimiento Diagnóstico

Efectividad, seguridad y coste-efectividad

•Fiabilidad

•Sensibilidad, especificidad y valores predictivos en

relación con el genotipo. (Genotipo bien definido y

estándar de referencia)

Validez analítica Exactitud con la que una prueba de

laboratorio es capaz de identificar una determinada variante genética.

• Sensibilidad, especificidad y valores predictivos en relación con el fenotipo.

• Validez externa, validez interna y relevancia clínica.

•Estudios epidemiológicos: caso-control o cohortes

Validez clínica Exactitud con que una prueba predice un

resultado clínico determinado.

Ensayos clínicos de calidad que evalúen la estrategia completa de intervención (pruebas farmacogenéticas y tratamiento individualizado), con un periodo de seguimiento lo suficientemente largo como para valorar los resultados finales

más relevantes para los pacientes y para los sistemas sanitarios.

Utilidad clínicaEs la probabilidad de que la realización de una prueba tenga un efecto en términos

de salud, contabilizando los efectos, tanto de los resultados positivos como de los

negativos

Evaluación de las consecuenciassociales y de las implicaciones éticas� Incorporación a la clínica de pruebas no validadas.

� Calidad de los laboratorios. Acreditación.

� Acceso equitativo a las pruebas validadas.

� Información genética a terceros y discriminación.

� Polimorfismos huérfanos

Valoración del impacto económicoy organizativo

� Costes de las pruebas genéticas

� Estimación de los costes de los cambios necesarios en los circuitos de atención y en el tratamiento de las personas que presentan un resultado positivo.

Guías de publicación y evaluación de estudios PGx

�Asociación genética: STREGA

�Epidemiología molecular: SROBE-ME

EQUATORwww.equator-network.org

EMA-Metodología de validación de biomarcadores (RP-Jun 2011)

� Clasificación de los biomarcadores:� Predictivos

� Pronósticos

� Desarrollo de los biomarcadores� Estudios exploratorios:

� Estudios no aleatorizados (cohortes, caso-control, una sóla rama) : sesgos de selección por muestra pequeña

� Estudios aleatorizados (RCT- evaluación prospectiva o restrospectiva ej panitumumab): caros, complicados, requieren evidencia preliminar de la asociación genotipo-fenotipo

� Estudios confirmatorios -BMK : VPN y VPP

� Diseños de estudios para la validación prospectiva:

� RCTs diseños sin selección, enrriquecidos, basados en marcadores, híbridos, adaptativos

Conclusiones� La EMA ya solicita la evaluación de biomarcadores previa

a la comercialización de los mismos.

� El nivel de evidencia requerido para su validación es el ensayo clínico

� Los biomarcadores de fármacos ya comercializados requieren del mismo nivel de validez clínica, pero dada la dificultad de financiación de RCTs, entran en la práctica clínica como recomendados, pero no requeridos.

� Los biomarcadores PGx no validados y no recomendados por FT o guías MBE deben usarse sólo en investigación clínica

teresa.requenac@ salud.madrid.org

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