FARMACOLOGÍADEL SISTEMA HEMATOPOYÈTICO

Dr. BENJAMÍN CASTAÑEDA CASTAÑEDA

Profesor Principal de Farmacología

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

GENERAL:Promover el uso racional de los fármacos en la terapéutica

ESPECÍFICOSA.- Conocer la farmacología del Hierro

B.- Conocer la farmacología de la Vit. B12 y Ácido fólico C.- Conocer la farmacología de los fármacos moduladores de la

coagulación

C.- Conocer la farmacología de los moduladores de la hemostasia

FARMACOLOGÍA DE LA

SANGRE

ANEMIA NEUTROPENIA TROMBOSIS HEMORRAGIA

DISFUNCIONES DE

LA SANGRE

HIERROSiglo XIX, Blaud usò píldoras de He para tratar clorosisPersistió por un siglo, objetado por Bunge1932: Castle demostró su importancia como hematínico50 mg / k en varones y 38 mg /k en mujeres

ESENCIAL O FUNCIONAL:Hemoglobina, mioglobina, enzimas mitocondrialesCitocromos, otras enzimas: catalasas, peroxidasas

NO ESENCIAL O DE ALMACENAMIENTO:Unido a la ferritina del sistema reticuloendotelial y hepatocitos

FÁRMACOS ANTIANÉMICOS

HIERRONec.diaria: hombre 1 mg; mujer 1.4 mg, gestante 4 a 5 mg2/3 de Hierro corporal en HbComponente de: mioglobina, citocromos, catalasas,peroxidasaMetaloflavoproteinas (xantino-oxidasa); oxidasa de alfa glicerofosfato.Absorción principal en duodenoTe, yema de huevo, salvado disminuyen absorciónVit. C y ácido mejora absorción. Sólo 10-20 %Exceso almacenado como ferritina (hemosiderina: 33 % reser)En plasma unido a transferrinaEn deficiencia de Fe: sulfato ferrosoExcreción: 0,5-1mg (adulto). Mujer: 2-3 mg; gestante: 3 mg

FÁRMACOS ANTIANÉMICOS

HIERROSENSORES REGULADORES DE LA ABSORCIÓN

Sensor dietético Sensor de depósito Sensor eritropoyéticoALMACENAMIENTOFerritina: Agregado polinuclear de He. férrico con algo de fosfato

FÁRMACOS ANTIANÉMICOS

Deficiencia nutricional más prevalente en el mundoMás afectados: niños y mujeresDisminuye capacidad de trabajo físicoDisminuye capacidad motora espontáneaAlteraciones de la inmunidad celularMayor susceptibilidad a infeccionesDisminuye capacidad bactericida de neutròfilosMayor riesgo de parto prematuroMayor mortalidad perinatalRetardo del crecimientoDisminución de capacidad de concentración Disminuye el rendimiento intelectual

CONSECUENCIAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

Distribución del He. en el organismo

Dieta1-2 mg

MúsculoMioglobina

300 mg

Transferrina3 mg

Médula ósea300 mg

Hígado1000 mg

HematíesCirculantes

1,800 mg

Pérdidas (digestivas,Menstruación)

1-2 mgSistema retículoendotelial

600 mg

VITAMINA B12 Y FOLATOCofactores esenciales en síntesis de ADNCausa de anemia megaloblásticaAmbos interdependientesRequerimiento diario: Vit. B12: 2 a 3 ug. Reservas: 3000- 5000 ugVit. B12 + Factor intrinseco: abs. IleoAc. FÓLICO: 400 ug. ; gestantes: 500- 600 ug. Absorción: duodeno y parte alta de yeyuno (requiere: pteroil- glutamil carboxipeptidasa)En embarazo, alcoholismo, fármacos (fenitoina): deficiencia de ác. FólicoRequerimiento diario normal en tratamiento: Vit. B12: 100ug1 mg diario de folato oral

FÁRMACOS ANTIANÉMICOS

NEUTRÓFILOS: Principales células defen- soras de infecciones bacterianasCAUSAS DE NEUTROPENIAquimioterapia mielosupresoraAnalgésicos, AINEs, Sulfas, Cloranfenicol,Penicilinas semisintéticas, Cefalosporinas,Antipsicóticos, anticonvulsivantes,Antagonistas H2 , LES, Artritis reumatoide,Procesos malignos, Virus, TBC.

NEUTROPENIA

TRATAMIENTO

FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOSG-CSFGM-CSF (Factor estimulante de crecimiento de granulocitos y macrófagos )

EFECTOS ADVERSOSDolor óseo; síndrome de trassudado capilarpulmonar con edema pulmonar e insuficiencia cardíaca.Fiebre, cefalea, malestar (GM_CSF)

NEUTROPENIA

PROCESOS

PROCOAGULANTES COAGULANTES

HEMOSTASIA NORMAL

FIBRINOLÍTICOS

ANTICOAGULANTES

FACTORES DE LA COAGULACIÓN I: Fibrinógeno II: Protrombina III: Tromboplastina tisular IV: Calcio V: Proacelerina VII: ProconvertinaVIII: Globulina. Anti hemofílica IX: Factor Christmas X: Factor de Stuart-Power XI: PTA (antecedente de tromboplastina del plasma) XII: Factor de HagemanXIII: Factor estabilizante de fibrina

ANTICOAGULANTES

SUCESOS TEMPRANOS DE LA HEMOSTASIA

•ADHESIÓN

•ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

•AGREGACIÓN

ANTICOAGULANTES

ADHERENCIA AL SITIO DAÑADO INTERACCIÓN DE RECEPTORES GLUCOPROTEICOS DE INTEGRINA A PROTEINAS DE LA MATRIZ ( colágeno)

FACTORES von WILLEBRAND CIRCULANTES SE FIJAN A LA MATRIZ DE COLÁGENO EXPUESTA Y EL COMPLEJO MATRIZ-Vwf HACE POSIBLE LA UNIÓN A LAS PLAQUETAS A TRAVÉS DEL RECEPTOR GLUCOPROTEICO DE LA MEMBRANA PLAQUETARIA GPIb-IX

AGREGACIÓN: UNIÓN DEL FIBRINÓGENO AL RECEPTOR PLAQUETARIO GIIb-IIIa PLAQUETAS ACTIVADAS LIBERAN EL CONTENIDO DE SUS GRÁNULOS Y ESTIMULAN ACTIVIDAD PROCOA- GULANTE (superficies fosfolipídicas de unión)

ANTICOAGULANTES

FISIOLÓGICOSINHIBIDOR DE LA VÍA DEL FACOR TISULAR (TFPI)

• INHIBE AL COMPLEJO: FACTOR TISULAR-VIIa • SE UNE, EN PRIMER LUGAR, AL FACTOR Xa POSTERIORMENTE AL COMPLEJO: FACTOR TISULAR-VIIa, FORMANDO UN COMPLEJO CUATERNARIO .• HEPARINA: LIBERA EL TFPI, DEL ENDOTELIO, A LA CIRCULACIÓN• PROTEINA C (activada) Y SU COFACTOR: PROTEINA S (dependientes de la Vit. K), PRINCIPAL INHIBIDOR DE FACTOR Va y VIIIa

ANTICOAGULANTES

FISIOLÓGICOSANTITROMBINA III ( ATIII )

HEPARINA COMO COFACTOR DE ATIII AUMENTA LA INACTIVACIÓN DEL FACTOR Xa Y LA TROMBINA PERSONAS CON DEFICIENCIA DE ATIII, PROTEINA C y PROTEINA S TIENEN ALTO RIESGO DE TROMBOSIS VENOSAS ( hereditaria y sindrome nefrótico )

ANTICOAGULANTES

FISIOLÓGICOSSISTEMA FIBRINOLÍTICO

• PRODUCE LISIS DE LOS COÁGULOS DE FIBRINA • REGULADO PRINCIPALMENTE POR ENZIMA ACTIVADORA DEL PLASMINÓGENO DE TIPO TISULAR ( tPA )• LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICO SON:• EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO Y LA ALFA-2-ANTIPLASMINA SON INHIBIDORES DEL SISTEMA FIBRINOLÍTICO

ANTICOAGULANTES

HEPARINAGLUCOSAMINOGLUCANO

• CADENAS DE RESTOS ALTERNANTES DE D-glucosamina y un ácido URÓNICO • HEPARINA ESTÁNDAR ES PREPARACIÓN HETEROGÉNEA CON PESOS MOLECULARES ENTRE 5000 Y 30000 kD PESOS MOLECULARES MÁS BAJOS SON MÁS ACTIVOS SOBRE FACTOR Xa QUE CONTRA TROMBINA• EFECTO ANTICOAGULANTE POR UNIÓN A ATIII, ACELE- RANDO SU INHIBICIÓN POR TROMBINA, Xa, IXa (1000 veces) • ATIII ES ALFA-GLOBULINA QUE INHIBE SERINA PROTEASAS

ANTICOAGULANTES

HEPARINA• SE UNE A RECEPTORES DE MACRÓFAGOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES DONDE ES RÁPIDAMENTE INTERNALI- ZADA Y DEGRADADA ( MECANISMO SATURABLE) • DEGRADADA LENTAMENTE EN RIÑON (cinét. de 1º orden)• VIDA MEDIA DEPENDE DE LA DOSIS (30 min con 25 u/kg, 60 min con 100 u/kg, 150 min con 400 u/kg)• EFICAZ EN: - Prevención de trombosis venosa - Tratamiento de tromboembolismo venoso profundo - Trtto. Inicial de angina inestable e infarto cardíaco - Prevención de coagulación en catéteres - Anticoagular dispositivos extracorpóreos - Tratamiento de trombosis arterial

ANTICOAGULANTES

HEPARINA• EFECTOS ADVERSOS - MARGEN FARMACOTERAPÉUTICO ESTRECHO - PRINCIPAL COMPLICACIÓN LA HEMORRAGIA - POCO FRECUENTE PERO GRAVE: TROBOCITOPENIA - TROMBOSIS PARADÓJICA - OSTEOPOROSIS: A LARGO PLAZO (más de 3 meses) - DEFICIENCIA DE MINERALOCORTICOIDES ( largo plazo )CONTRAINDICADA: Alergia a heparina, hemorragia activa, trombocitopenia, púrpura, hipertensión arterial grave, hemorragia endocraneal, úlceras, amenaza de aborto, TBC activa.TRATAMIENTO: Protamina 1 mg / 100 u heparina, no exceder de 50 mg

ANTICOAGULANTES

HEPARINA DE BAJO PESOMOLECULAR (HBPM) - SE OBTIENE POR FRACCIONAMIENTO, POR HIDRÓLISIS QUÍMICA O POR DESPOLIMERIZACIÓN DE HEPARINA NO FRACCIONADA - PESO MOLECULAR MEDIO DE 5000 Kd (1000- 10,000) - PROPORCIÓN ANTITROMBINA/ANTIFACTOR Xa SE REDUCE DE 1:1 A 1:4 - MEJORES PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS, POR MENOR FIJACIÓN A LAS PROTEINAS - MENOR INTERACCIÓN CON LAS PLAQUETAS - MAYOR VIDA MEDIA QUE LA ESTÁNDAR - BIODISPONIBILIDAD DEL 90% (ESTÁNDAR= 20%)

ANTICOAGULANTES

WARFARINA • EFECTOS ANTICOAGULANTES DE WARFARINA PUEDEN CONTRARRESTARSE CON DOSIS BAJAS DE VITAMINA K

• INDICACIONES: - PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TROMBOEMBOLISMO - PROFILAXIS DE ICTUS TROMBÓTICOS O EMBÓLICOS - PROFILAXIS DE RECURRENCIA DE INFARTO - PACIENTES CON PRÓTESIS VALVULARES - FIBRILACIÓN AURICULAR• BUENA ABSORCIÓN ORAL, BUENA BIODISPONIBILIDAD• ALTA LIGAZÓN PROTEICA• ACUMULACIÓN HEPÁTICA• PRINCIPAL EFECTO ADVERSO: HEMORRAGIA• ATRAVIESA PLACENTA Y ES TERATÓGENA• ALTA CAPACIDAD DE INTERACCIONES

ANTICOAGULANTES

WARFARINA EFECTOS ADVERSOS• HEMORRAGIA (DOSIS, ANTIPLAQUETARIOS)

• NECROSIS CUTÁNEA (trombosis extensa microvascula- ción; deficiencia de proteínas C y S?

• HEPARINA SIMULTÁNEA EVITA NECROSIS CUTÁNEA

• EFECTO TERATÓGENO

ANTICOAGULANTES

WARFARINA INDICACIONES• PRÓTESIS VALVULARES CARDÍACAS

• FIBRILACIÓN AURICULAR

• TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

• INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO

• PROFILAXIS DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

• EMBOLISMO SISTÉMICO EPISÓDICO

ANTICOAGULANTES

• DISOLVER TROMBOS PATOLÓGICOS INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO ( 6 primeras horas ) TRATAMIENTO INICIAL DE OCLUSIÓN VAS. PERIFÉRICA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EMBOLISMO PULMONAR MASIVO

• SU ACTIVIDAD TROMBOLÍTICA SE FUNDA EN LA CAPACIDAD DE AUMENTAR LA GENERACIÓN DE PLASMINA, A PARTIR DE SU PRECURSOR, EL PLASMINÓGENO

• AGENTES TROMBOLÍTICOS ESTREPTOCINASA, UROCINASA COMPLEJO ACTIVADOR PLASMINÓGENO-ESTREP- TOCINASA ANISOILADO (APSAC)

TROMBOLÍTICOS

• ESTREPTOCINASA (SK) SE OBTIENE DEL ESTREPTOCOCO beta-HEMOLÍTICO DEL GRUPOA A, ES SUMAMENTE ANTIGÉNICO CARECE DE ACTIVIDAD ENZIMÁTICA INTRÍNSECA INFUSIÓN IV: COMBINA CON PLASMINÓGENO, ACTIVANDO A LA PLASMINA

• COMPLEJO ACTIVADOR PLASMINÓGENO- ESTREPTOCINASA ES UNA SK MODIFICADA, VIDA MEDIA 4 VECES MAYOR QUE SK, SUMAMENTE ANTIGÉNICA

• UROCINASA (UK) SE PURIFICA A PARTIR DE CÉL. RENALES HUMANAS Y EL ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO RECOMBINANTE CONVIERTEN PLASMINÓGENO EN PLASMINA( ruptura de enlace arginina-valina), NO ANTIGÉNICA

TROMBOLÍTICOS

• ACTIVADORES FISIOLÓGICOS DE LAS PLAQUETAS TROMBINA ADENOSINA TRIFOSFATO ( ADP ) ADRENALINA, COLÁGENO AC. ARAQUIDÓNICO, TROMBOXANO A2

• INHIBIDORES FISIOLÓGICOS DE LAS PLAQUETAS PROSTACICLINA ( PGI2 ) ÓXIDO NÍTRICO

ANTIPLAQUETARIOS

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Inhibidores de síntesis AAS, Trifusal, Ditazol, Camonagrel de TXA2 Dazoxibén, Picotamida, Ridogrel

Estimulantes de los PGE, Carbaciclina (Adenilciclasa) nucleótidos cíclicos Nitritos, Dipiridamol (Guanilciclasa)

Antagonistas R-ADP Ticlopidina, Clopidogrel

Inhibidores directos Trombina r-Hidrudina, desirudina, Inogatrán

Antagonistas R- IIb/IIIa Roxifibán, Tirofibán, Integrilina Otros Pentoxifilina, Dextranos, Vit E,

dieta rica en ác. dihomogammalinoleico

ANTIPLAQUETARIOS

• TICLOPIDINA

INTERFIERE CON LA UNIÓN DEL FIBRINÓGENO, INDU- CIDA POR ADP, A LOS RECEPTORES DE LA MEMBRANA PLAQUETARIA INHIBICIÓN AGREGACIÓN PLAQUETARIA IRREVERSIBLE BUENA Y RÁPIDA ABSORCIÓN VÍA ORAL Cmáx. EN 2 HORAS CONCENTRACIÓN ESTABLE EN 14- 21 DIAS METABOLIZACIÓN HEPÁTICA IMPORTANTE Y ELIMI- NACIÓN RENAL INDICADA: PREVENCIÓN ICTUS TROMBÓTICO RECURREN. RAMS: NEUTROPENIA, AGRANULOCITOSIS

ANTIPLAQUETARIOS

• CLOPIDOGREL

BLOQUEO DE LA UNIÓN DEL ADP A SU RECEPTOR: P2Y12

MÁS POTENTE QUE TICLOPIDINA

MENOS EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTO ANTIAGREGANTE INICIA AL 2º DÍA; MÁXIMO 4-5 DÍAS

PERSISTE DE 7-9 DÍAS DE SUSPENDIDO

POSEE ESTRUCTURA QUÍMICA COMÚN A AAS (metilcarboxi),

POR LO QUE INHIBE A LA COX

INHIBE SÍNTESIS DE TXA O ESTÍMULO EN LA PRODUCCIÓN

DE OXIDO NITRICO

ANTIPLAQUETARIOS

• DIPIRIDAMOL APROBADO POR FDA, COMO ANTIPLAQUETARIO EN 1986 NO INHIBE AGREGACIÓN PLAQUETARIA AL USAR SOLO

UNIDO A WARFARINA PROLONGA LA SUPERVIVENCIA

DE PLAQUETAS EN INSUFICIENCIA CARDÍACA VALVULAR

MANTIENE EL Nº DE PLAQUETAS EN PACIENTES

SOMETIDOS A CIRUGÍA CARDÍACA ABIERTA

ANTIPLAQUETARIOS

• NUEVOS AGENTES ANAGRELIDA QUINAZOLINA ACTIVA POR VÍA ORAL ALTA ESPECIFICIDAD CONTRA MEGACARIOCITOS REDUCE RECUENTO PLAQUETARIO EN FORMA SELECTIVA.

DE CONFIRMARSE NO TENER EFECTO LEUCEMÓGENO, SERÍA DE ELECCIÓN ENTRATAMIENTO DE TROMBOCITEMIA

C7E3, SC-5486A, INDOBUFENO, RIDOGREL(antagonista de sintetasa y receptor de tromboxano a2 )

ANTIPLAQUETARIOS

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