UROMAR DE CORTEZ JUNIO 15,16, 2012

HERMOSILLO SONORA

EVALUACION Y OPCIONES DE TRATAMIENTO DE LA FALLA BIOQUIMICA POSTERIOR A

PROSTATECTOMIA RADICAL POR CANCER LOCALIZADO DE PROSTATA

Dr. Elías Zonana Farca.

La PR ha probado un excelente control del cáncer cuando esta confinado a la glándula.

Aproximadamente 30,000 hombres al año en EEUU pueden tener recurrencia del cáncer después de la PR*

Entre el 27% y 53% de los hombres sometidos a PR tienen niveles detectables del APE dentro de los 10 años siguientes.**

*Moul JW. J Urol. 2000;163:1632- 1642 **Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al. JAMA 281: 1591–1597, 1999

La mayoría de las recaídas, 95% ocurre en los primeros 5 años.

A pesar de migración del CaP a etapas tempranas y volúmenes menores de tumor, el 38% al 52% de los pacientes con PR, tienen enfermedad extraprostática en el estudio histológico.*, **.* Ward JF,ZinckeH,Bergstrahl EJ,. J Urol 2004. ** Bott SR, Freeman AA, Stenning S, et al. BJU Int 2005.

Historia natural de la progresión posterior a la recurrencia del APE

después de la PRHospital Johns Hopkins, Baltimore M.

Estudio retrospectivo 3273 ptsSeguimiento medio 10 años (2 meses- 21 años.)

3263 pts

PRR

3 años

329 pts

7 años tiempo

promedio

144 pts (44%)

Metástasis a distanciaAPE>0.2 ng/ml Muerte

5 años tiempo

promedio

Eisenberger MA, Partin AW, Pound CR, Epstein J, Walsh P: Proc Am Soc Clin Oncol 2003

Factores que predisponen a la falla bioquímica (FB) posterior a

la PR APE preoperatorio. Duplicación del APE preopertorio. Etapa clínica Etapa patológica - Márgenes quirúrgicos positivos. (MQS+) - Extensión extraprostática establecida (EEP) - Invasión a vesículas seminales (IVS) Suma de Gleason Tiempo de duplicación del APE (TdAPE)

APE preoperatorioRangos de recurrencia bioquímica (APE) posterior

A PR de acuerdo al APE preoperatorio.Fuente APE (ng/mL) Recurrencia

(%) 5 años

10 años Catalona y cols _ <10 7

--- >10 30

--Kupelian y cols _ <20 40

--- >20 70

---Lerner y cols _ <10 20

-- >10 40 --

Pound y cols _ <10 -- 25

>10 -- 70

Partin y cols _ <10 20 30 (7a)

>10 50 50 (7a)

El APE es un factor pronóstico importante de recurrencia

Neulander EZ, Soloway M. Urology 2003

Duplicación del APE preoperatorio

La velocidad del APE por año antes del diagnostico de 2 o mas ng/ml identifican paciente de alto riesgo de recurrencia y progresión de la enfermedad.

D´Amico AB y cols N. Engl J Med 2004

Etapa clínica

30 – 60% de los pacientes sometidos a prostatectomía radical en etapa clinica T1-2 tiene etapa patológica pT3.

60% de los pacientes en etapa clínica T2 tienen etapa patológica pT3.

E. Mukamel, J. de Kernion. Cancer 1987

Etapa patológicaEstado de los márgenes

quirúrgicos Es positivo cuando existen

células tumorales en el margen entintado de la cápsula.

MQS+ sugiere que el tumor no ha sido resecado completamente

30% a 40% de los pts con MQS+ desarrollan recaída después de la PR Neulander EZ, Soloway M. Urology

2003

Sitio y numero de MQS +

Márgenes posterolaterales y de base de vejiga son de mayor riesgo

Márgen apical, mayor frecuencia mejor pronostico.

Departamento de Urología y Patología Universidad Estatal de Wayne. Detr.

Mich. 590 pts con PR (1990-1994)

Revisión de las piezas Qx por dos uropatólogos

Objetivo.Determinar porcentaje de pts con margen positivo del ápex en ausencia de otros MQS +,EEP y o invasión a VS.Seguimiento medio a la pts 38.7 meses (3.5 a

66.5 meses)

Fesseha T y cols. J Urol 1997

Departamento de Urología y Patología Universidad Estatal de Wayne. Detr.

Mich. 590 pts - 237 pts (37%) con MQS y EEP

237 pts - 33 pts (5.5%) un solo márgen apical

33 pts - solo 3 pts tuvieron FB (APE > 0.4ngs)

En este estudio la tasa de FB con solo márgen apical es la misma que para los pts con Ca confinado a la glándula. Fesseha T y cols. J Urol 1997

Stamey describió 2 tipos de MQS+*:

1.- Asociados a la Extensión extracapsular del cáncer.

2.- Incisión inadvertida de la cápsula en un cáncer confinado.

Stamey, T. A, Viers, A. A, McNeal, J. E., Link, P. C.: J. Urol., 1990.

En algunas series la incisión dentro del cáncer es común, siendo responsable del 61 al 73% de los sitios de los MQS+.*,**

En la mayoría de las series los MQS+ son reportados en los sitios de extensión prostática establecida.

• *Stamey, T. A, Viers, A. A, McNeal, J. E., Link, P. C.: J. Urol., 1990.• ** Ackerman y cols J. Urol.1993.

MQS+ El ápex es sitio común de presencia

tumoral. Ausencia de cápsula sobre la parte

posterior del ápex lo que facilita la escisión dentro del tumor

38% de los sitios de los MQS+ sin EEP fueron de la parte media de la próstata (Hospital Metodista *)

No solo el ápex es sitio común de escisión potencial.

Ohori M et al . J. Urol 1995

Significado de los MQS+ en presencia o ausencia de EEP

Pacientes con MQS+ sin EEP mejor pronóstico, similar a los que tienen el cáncer confinado.

En un estudio del Hospital Metodista Houston Tx*, 23 pts con MQS+ sin EEP seguidos por 5 años no mostraron evidencia de recurrencia

MQS + es únicamente significativo en pts con EEP y no en aquellos con Ca confinado a la próstata.

Ohori M, Wheeler TM, Kattan ME, Goto Y, y Scardino PT. J. Urol 1995

Significado de los MQS+ en presencia o ausencia de EEP

En un estudio de la Clínica Mayo la SVLFB a 5 años en 355 pts sometidos a PR entre 1986-1993.*

78% de SVLFB para pts con un solo MQS+

55% para pts con MQS+ y EEPLa existencia de MQS+ y EEP tienen

mayor impacto en el pronóstico que solo MQS+.

*Chang L, et al. Cancer: 1999

MQS+ La amplia variación en

la frecuencia de los MQS+ ocurre por las diferentes técnicas para procesar la pieza qx de PR.

El Dr Epstein procesa sus piezas con cortes transversales con espesor de 2 a 3 mm a diferencia de otros patólogos que lo realizan cada 5 mm cortes en cuadrantes

Relación del prónostico y la extensión de los márgenes

Estudio retrospectivo de 117 pacientes de 1991 a 1999 en el MD Anderson Cancer Center en Texas

se revisaron la piezas patológicas de los pacientes sometidos a PR con MQS +.

se reviso la extensión de estos márgenes positivos mediante la suma del total de la longitudes de las áreas con márgenes positivos.

seguimiento posterior a PR promedio de 43 meses sin tratamiento adyuvante. Ochiain A, Sotelo T, Troncoso P, Babaian J. Urology 71, 2008

Relación del pronostico y la extensión de los márgenes

El % de sobrevida global libre de progresión bioquímica fue de 74.6%.

la sobrevida libre de progresión en base a la longitud del margen positivo

1 mm o menos:87.3% 1.1 a 3 mm: 80.2% + de 3 mm: 52.4%Ochiain A, Sotelo T, Troncoso P, Babaian J. Urology 71,

2008

Localización de la enfermedad recurrente o persistente

Diferenciar una recurrencia local de una progresión sistémica que inicia con metástasis microscópicas ocultas es importante. si se contempla tratamiento adicional.

Es difícil conocer la verdadera incidencia de la recurrencia local cuando esta se inicia con los métodos actuales de diagnóstico.

Examen digital rectal

Poco confiable para detectar recurrencia local cuando el APE se eleva.

Menos del 5% *

Neulander EZ, Soloway M. Urology 2003

Biopsia de la anastomosis uretrovesical

30% a 50% con APE elevado con o sin EDR anormal.*,**

Antecedente de MQS+, EEP, pueden predecir una biopsia positiva.

Biopsia negativa no excluye recurrencia local

Biopsia positiva no excluye recurrencia sistémica.* Jhaveri FM, and Klein Semin Urol Oncol 17: 130–134, 1999.

** Fowler JE Jr, Brooks J, Pandey P, et al: J Urol 153 ,1995.

Cinética del APERecurrencia sistémica:

APE con niveles detectables después de la PR, o valores elevados antes del primer año.

Velocidad del APE > 0.75 ng/ml por año, o Td APE antes de 6 a 10 ms.

Recurrencia local APE detectable de 1 a 2 años después

de PR, con velocidad < a 0.75 ng/ml por año, TdAPE > de 10 ms.

Factores predictores de desarrollar enfermedad metastásica (Tablas de Pound)

SUMA DE GLEASON

5 - 7 8 - 10TIEMPO DE FALLA DEL APE

> 2 años < 2 años

TDAPE > 10 meses < 10 meses

PROBABILIDAD S/L METASTASIS:

3 años 95% 54% 5 años 92% 30% 7 años 87% 21%

Eisenberger MA, Partin AW, Pound CR, Epstein J, Walsh P: Proc Am Soc Clin Oncol 2003

Estudios de Imagen

TAC y RMN poca sensibilidad y especificidad para identificar enfermedad loco regional que empieza.

Gammagrafía ósea negativa (APE > 30 ng/ml)

ProstaScintRadioinmunocentellografia con

Anticuerpos monoclonales marcados con indio 111

Estos anticuerpos reconocen una glicoproteína de membrana, que solo se expresa en las células epiteliales prostáticas.

Al tiempo de su aprobación por la FDA: Sensibilidad 62%

Especificidad 72% Certeza 68%

Moul JW. J Urol. 2000.

Tomografía por emisión de positrones (PET)

El PET F18 FDG tiene poca sensibilidad para detectar recaídas tempranas.

El PET C11 Acetato y Colina tienen una sensibilidad superior.

Una limitante del PET para la detección temprana de la enfermedad es que su resolución espacial es demasiado baja. (8mm aproximadamente)

18F Colina PET/CT para detección temprana de recurrencia de CaP posterior

a PR.

284 pts con valores de APE > 2 ng/ml promedio 1.4 ng/ml (0.6-3.7 ng/ml) post PR con EDR y estudios convencionales de imagen negativos Sensibilidad 85.7%Especificidad 82.3%Valor predictivo positivo 98.7%Valor predictivo negativo 26.9%

Simone G. y Colbs. Roma-Italia Resumen 177 AUA, Atlanta, G 2012

18F Colina PET/CT para detección temprana de recurrencia de CaP posterior a PR. En un subgrupo de pts. con APE entre

0.2 y 1.0 ng/ml. : Sensibilidad: 73.4% Especificidad: 78.5% VPP: 94.0% VPN: 39.2%

Simone G. y Colbs. Roma-Italia

Resumen 177 AUA, Atlanta, G 2012

C11 Colina PET/CT en el diagnostico de recurrencia a ganglios linfáticos , en pacientes con FB post PR. Validación con análisis Istopatologico

71 Pts con FB con imagen subjetiva de recurrencia en ganglios linfáticos en el PET/CT .A todos lo pacientes se les practico ya sea con linfadenectomia pélvica bilateral de salvamento ( 16 pts-22.5%) o combinación de linfadenectomia pélvica y retroperitoneal (55 pts-77.5%). APE 2 vs. >2 ng/ml.59 de 71 pts (83%) con positivo el C11 Colina PET/CT tuvieron comprobación histológica de metástasis en ganglios.Sensibilidad 75.5%, Especificidad 77.9%, Valor predictivo positivo 78.5%, Valor predictivo negativo 74.7%; Certeza 76.6%. Suardi N y Colbs. Milan – Italia

Resumen 182 AUA Atlanta G. 2012

Opciones de Tratamiento Existe falta de consensos en el

tratamiento de los pacientes con falla bioquímica del APE después de la PR.

50% de los urólogos recomiendan observación

30% alguna forma de supresión androgénica

20% radioterapia.* Ornstein DK, Colberg JW, Virgo KS, et al: Urology 1998.

Radioterapia Por muchos años la radioterapia ha

sido empleada en pacientes con Ca de próstata en etapa pT3.

El tiempo adecuado para su aplicación ha sido motivo de confusión y debates.

Falta de solidez en estudios retrospectivos no confiables, poblaciones heterogéneas no randomizadas.

Radioterapia Tratamiento Adyuvante (RTA) 3

meses después de la PR a pacientes con APE detectable en el postoperatorio de PR; signos patológicos como MQS+, EEP e IVS.

Terapia de Salvación (RTS) al tiempo de la recurrencia bioquímica o clínica

Radioterapia Adyuvante MQS+ factor predictor de

recurrencia después de la PR

Estudios no randomizados han mostrado beneficios en estos pacientes, con enfermedad microscópica con posibilidad de ser erradicada.

LEIBOVICH Y COLS.Estudio retrospectivo

Clínica Mayo. Rochester Minnesota

3701 pts PR (1987-1996)

816 un solo MQ+

76 RTA63 Gy (50-68)

76 observación(similares edad, sitio de margen,Gleason,

ploidia)

88% libre de FB 59% libres de FB

* Leibovich BC, Engen DE, Patterson DE, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997.

PT2

Radioterapia de salvamento RTS

Indicaciones APE permanentemente

detectable. Recurrencia local, clínica,

palpable o por biopsia (o ambos). Elevación retardada del APE sin

evidencia de enfermedad clínica después de APE indetectable post PR

Radioterapia de Salvamento

Los registros del comité de investigación estratégica para el Ca P (CAPSURE) indican.

Menos del 50% de los pts con falla en la PR reciben RTS.

La mayoría de la terapia hormonal no ofrece posibilidades de cura

Radioterapia de Salvamento

54% de los urólogos recomiendan observación de los pacientes con falla bioquímica posterior a la PR. Difiriendo la RT hasta demostrar recurrencia local.

Ornstein DK, Colberg JW, Virgo KS, et al: Urology 1998

Radioterapia de Salvamento

La ASTRO considera que el punto de corte del APE debe de ser de 1.5 NG/ML *

Un nivel pre radioterapia mayor de 2 ng/ml estuvo asociado con progresión de la enfermedad después de la RTS. **

Estudios retrospectivos han mostrado buenos resultados con la RTS, cuando se aplicó en niveles del APE entre 0.2 y o.5 ng/ml. ***

* Cox JD y cols. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol. 1999.** Stephenson AJ y cols. JAMA 2004.

Radioterapia de Salvamento Stephenson y Cols en reciente

informe:* 1540 pts con RTS 1987 – 2005Todos los pts con APE de 0.2 ng/ml o más. Pts con APE 0.2 ng/ml a 0.5 ng/ml SVLR 48 % Pts con APE 1.5 ng/ml o más SVLR 18 %Seguimiento medio de 4.5 años

*Stephenson AJ, Pollack A, Kattan MW, Scardino PTProc Am Soc Clin Oncol 2006

En el año del 2005 aparecen los informes de 3 estudios clásicos fase III randomizados para valorar la utilidad de la RTA en pacientes sometidos a PRR con MQS+, EEP y o IVS.

Estudios randomizados comparando radioterapia adyuvante (RTA) Vs

Observación (O) en pacientes con PR en pT3

Estudio Sobrevida libre de falla bioquímica(RTA Vs O)

Sobrevida libre de progresión

clínica(RTA Vs O)

EORTC 22911(Bolla M, Lancet 2005)

74% vs 52.6%

85% vs 75.5%

ARO 96-02/AUO AP 09/95)(Wiegel T, J Clin Oncol 2005)

81% vs 50%

81% vs 60%

SWOG S8794(Thompson IM, J Urol 2009)

61% vs 38%

84% vs 69%

Aunque hubo respuesta de los pacientes con diferentes grupo de riesgo, los estudios EORTC 92111 y ARO 96-02/AUO AP 09/95),

son de seguimiento cortos para evaluar el efecto de la RTA en la sobrevida global.

En el estudio SWOG 8794 si hubo

evidencia del beneficio sobre la sobrevida global y sobrevida libre de metástasis

En el grupo de observación EORTC 22911 56% de los pts no tuvieron recaída y en el SWOG 38%.

Probablemente 50% se estaría sobretratando con los efectos adversos de RT con mayores costos.

Comentarios de evidencia Para la mayoría de los urólogos que se

enfrentan a un pacientes con pT3 con APE indetectable la estrategia mas común es.

Esperar a que el APE alcance un umbral determinado (1.5 ng/ml ASTRO)

Este abordaje puede colocar al paciente de en alto riesgo de metástasis y muerte.

Comentarios de evidencia A la fecha los estudios clínicos no han

demostrado que la RTS despúes de PR reduzca el riesgo de metástasis o mejore en la sobrevida global.

Estudios de la Universidad del Johns Hopkins * mostraron que menos del 20% de los hombres permanecen libres de falla bioquímica dentro de los 5 años siguientes a la RTS lo cual cuestiona la utilidad de este abordaje.

Cadeddu J.A et al J. Urol 1998.

Comentarios de evidencia La estrategia de esperar a la falla

bioquímica aunque los pts tienen una inicial superior calidad de vida y pocos pacientes recibirían RT

Al ocurrir la recaída los pacientes están expuestos a una mayor carga de tratamientos, lo que afectaría su salud y una mas mala calidad de vida.

RTA vs. RTST en PTS con Ca localmente avanzado post prostatectomia radical y lifadenectomia pelvica. Estudio Multi- institucional Europeo.*

515 pts.

pT2-4,pN0

313 pts. Con RTA con APE indetectable después de cirugía.

105 pts. Con RTST (radioterapia de salvamento «temprana») cuando APE <0.3-<0.5 ng/ml.

*Briganti A, y cols . European Urology Supplements 2011; vol: 10, 93-94.

RTA vs. RTST en PTS con Ca localmente avanzado post prostatectomia radical y lifadenectomia pelvica. Estudio Multi- institucional Europeo.*

Reporte final en 232 pts. :

a) 143pts. con RTAb) 89pts. con RTST Analisis comparativo de los factores de

riesgo: APE preoperatorio, etapa patológica y Gleason de pieza Qx.

Dosis de radiación ≤ 66 Gy Seguimiento promedio : 78.5 meses

Sobrevida libre de FB en pacientes que recibieron RTA vs. RTST cuando el APE < 0.5 ng/ml.

2 años 5 años 8 años

143 pts. Con RTA 95% 82% 73.9%

89 pts. Con RTST 85% 65.5% 45.5%

Sobrevida libre de FB en pacientes que recibieron RTA vs. RTST cuando el APE < 0.3 ng/ml.

2 años 5 años 8 años

110 pts. Con RTA 91.7% 78.2% 70.7%

65 pts. Con RTST 81.5% 63.4% 44.2%

Los autores concluyen que la radioterapia de salvamento «temprana» es este estudio comparativo demostró tener un efecto desventajoso o perjudicial sobre la sobrevida libre de FB en comparación con la RTA

Tratamiento Hormonal (TH) concomitante a RTA y RTS

Tumores prostáticos- Ratas Dunning R3327-G. efecto supra-aditivo de la TH y RT, mas si TH se inicia antes de RT.

Disminución proliferación celular, modulación de la apoptósis, sensibilizando a la célula tumoral a la RT.*

* Joon DL, Hasegawa M, Zagars GK, Pollack A, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 1997

Estudios clínicos Randomizados en T3 :

RTOG 86-10 (Roach M, Pilepich MV, J Clin Oncol 2007) RTOG 85-31 (Pilepich MV. Int J Radiat Oncol Biol Phys

2005) RTOG 92-02 (Hanks GE J Clin Oncol 2003) EORTC 2283 (Bolla M, Lancet 2002) D´Amico y cols (JAMA 2004)

Tratamiento Hormonal (TH) Adyuvante a Radioterapia

Beneficios de la TH Adyuvante a la RT

Pacientes con T2-T3-T4-N1-M0Estudio No Pts Duración

de THSeguimient

oSobrevida global

RT+ TH vs solo RT RTOG 86-10 456

4 mes 10 años 43% vs 34%

RTOG 92-02 1554

2 años 5 años 81% vs 70.7%

RTOG 85-31 977 Indefinido

10 años 49% vs 39%

EORTC 2283 415 3 años 5 años 79% vs 62%

D´Amico 206

6 meses

4.5 años 88% vs 78%

OTRO ESTUDIO RANDOMIZADO DEL TRATAMIENTO COMBINADO EN CAP

LOCALMENTE AVANZADO:

Estudio del Programa Temprano del Cáncer (EPC), 2 años de bicalutamida 150 mg (o hasta progresión) más RT vs. RT sola: p=0.001 bicalutamida mas PR vs PR y observación: p=0.004 *

Ambos estudios mostraron disminución significativa del riesgo de progresión y mortalidad especifica a favor del tratamiento combinado McLead DG, Iversen P. BJU Int

2006

Todos estos estudios randomizados mostraron el beneficio en el control local de la enfermedad, en la sobrevida libre de progresión bioquímica y química en pts con CaP localmente avanzado.

En los estudios 92-02, 85-31 y 2283 la mejoría fue mas notable en pts de alto riesgo (Gleason 8-10) cuando el TH combinado con RT fue mas prolongado.

En el estudio EORTC 2283 el beneficio en la sobrevida global fue en todos los grupos estratificados.

La duración optima de la TH no se ha establecido.

La TH ha sido usada por intervalos cortos de 4 meses, 6 meses, 2 años, 3años , o indefinidamente en estudios randomizados fase III con enfermedad de alto riesgo.

Hay que considerar los riesgos cardiovasculares y metabólicos que se han observado en los pts con TH prolongado.

TRATAMIENTO HORMONAL ADYUVANTE A PROSTATECTOMIA

RADICAL EN CANCER LOCALMENTE AVANZADO

La supresión androgénica adyuvante a cirugía en los pts. CaP localmente avanzado ha demostrado ser efectiva en el pronóstico de los pts.

105 pts

31 pts RTAy BA 6 meses

2 meses antes RT74 pts

Solo RTA 60-70 Gy.

SLFB56%

SLFB37%

SLLR 100%

SLLR 70%A 5 años

*Eulau SM, Tate DJ, Stamey TA, Bagshaw MA. Int J Radiol Oncol Biol Phys 1998.

Estudio retrospectivo Escuela de Medicina Universidad de Stanfford (1985-1995) 105 pts

consecutivos tratados con RTA después de PRR.*

ECOG- EST 388698 pts etapa clínica T1b-T2 con PR y LPB con

ganglios positivosSeguimiento medio 11.9 años

Resultados Grupo I PR y TH inmediata

47 pts

Grupo II PR y observación

TH dif 51 pts

Sobrevida media libre de falla bioquímica

13.9 años22 pts (47%)

2.4 años44 pts (88%)

Evidencia clínica de recurrencia y APE

13.9 años19 pts (40%)

4.1 años38 pts (75%)

Pts fallecidosMuertes por CaP

17 pts (36%)7 pts (15%)

28 pts(55%)25 pts (48%)

Sobrevida global 64% 45%

Messing EM et al. Lancet Oncology 2006.

Conclusiones 1.-En grandes series de la comunidad

internacional de hombres sometidos a PR, un tercio de ellos pueden tener MQS+

2.- Ante la presencia de un MQS+ en pieza quirúrgica de PR, debe demostrarse la existencia de EEP.

3.- MQ+ es únicamente significativo en pacientes con EEP y no en aquellos en que el tumor esta confinado a la glándula

Conclusiones 4.- MQ+ es el único factor de riesgo

que puede ser causado en forma inadvertida por el cirujano.

5.- MQS +, EEP, invasión a VS son factores de riesgo a tener falla bioquímica y por lo tanto, progresión clínica de la enfermedad.

6.-El optimo tratamiento de los pacientes con enfermedad extraprostática posterior a la PR aun no se ha establecido.

Conclusiones 7.-Los MQS+ son predictores de

recurrencia local, y estos pts son los que mejor responden a la RTA.

8.- La RTA se ha usado por mas de tres décadas para reducir el riesgo de la enfermedad.

9.- La RTA para pts con CaP, pT3 reduce significativamente el riesgo de progresión bioquímica y clínica.

Conclusiones 10.- Las evidencias basadas en el

conocimiento científico han mostrado que la RT y HTA en pts con enfermedad patológica pT3 tienen un impacto positivo en la SLFB, SLRC y SG.

11.- Para los otros grupos de pts, el monitoreo cuidadoso y ante la 1era evidencia de la elevación del APE (0.2 ng/ml) ofrecer la TS y no esperar a que el APE alcance valores de 1.0 ng/ml o 1.5 ng/ml , ya que estos pacientes están en riesgo de desarrollar Mets y morir por la enfermedad.

12.- Estos tratamientos deben ser discutidos con los pts y manejadas según la preferencia de los mismos.