FACTORS DE RISC I PRONÒSTIC DE LA PNEUMÒNIA

ADQUIRIDA EN LA COMUNITAT EN EL PACIENT AMB

MALALTIA PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÒNICA.

IMPACTE DE LA RESPOSTA INFLAMATÒRIA

Investigadors principals:

Dr. Antoni Torres Martí

Hospital Clínic i Provincial de Barceloba – IDIBAPS

Dra. Rosario Menéndez Villanueva

Hospital Universitari La Fe, València

Durada: 3 anys

2

1. Resum

El projecte es va dur a terme a 2 hospitals universitaris terciaris

(Hospital Clínic de Barcelona i Hospital La Fe de València). Consta de

dues parts:

- Estudi de casos i controls per investigar els factors de risc de

pneumònia adquirida en la comunitat (PAC) en malaltia pulmonar

obstructiva crònica (MPOC) hospitalitzats i comparar-los amb pacients

MPOC hospitalitzats per infecció respiratòria. Per fer-ho vam

comparar factors de l’hoste i presentació clínica, etiologia microbiana,

paràmetres d’inflamació en sang (citocines, procalcitonina i proteïna

C reactiva) i polimorfismes genètics del TNF i la proteïna B del

surfactant (Lt alfa 250, TNF alfa 308, SPB 2680C) entre ambdós

grups de pacients MPOC emparellats per edat i data d’ingrés.

- Estudi de cohorts de seguiment de pacients amb PAC i MPOC versus

dos grups controls: MPOC exacerbada i PAC sense MPOC; a més de

les variables clíniques i l’etiologia microbiana, vam mesurar els

paràmetres d’inflamació el dia 1, 3 i 30 respecte de l’ingrés. Els

polimorfismes genètics es mesuren el dia 1.

Les tres cohorts de pacients es van seguir durant un any per

determinar la mortalitat després d’un any d’hospitalització.

A tots els pacients inclosos se’ls va fer un seguiment des del seu

ingrés hospitalari per PAC (amb MPOC o sense) o exacerbació de la

seva MPOC, i se’ls van fer frotis faringis, proves microbiològiques

habituals (esput –conreu i antibiograma, Gram i recompte de

colònies–, Ag de Legionella i pneumococ en orina, hemocultius,

serologia de virus i atípiques) i extracció de sang (dies 1, 3 i 30) per

a paràmetres d’inflamació i genètica. Es va avaluar la resposta

3

terapèutica i estabilitat clínica, tot definint en els casos de PAC i

MPOC exacerbada aquells que presenten un fracàs al tractament

antibiòtic. Durant la resta de l’ingrés es van valorar les complicacions

i els dies d’estada hospitalària, i es van recollir totes aquelles

variables ja definides en l’estudi. En el cas dels pacients MPOC es van

fer proves funcionals respiratòries al cap d’un mes de l’ingrés

hospitalari (en els casos sense proves en els 6 mesos previs a

l’ingrés) i a l’any, així com el control d’aguditzacions posteriors.

Paral·lelament, es va fer un subestudi per avaluar l’efecte de l’esput

de pacients amb MPOC i/o PAC sobre canvis fenotípics en una línia

cel·lular de macròfags in vitro. Es van comparar quatre grups: 16

esputs de pacients amb MPOC sense pneumònia, 15 de pacients amb

PAC sense MPOC, 11 de pacients amb PAC i MPOC i finalment 7

esputs induïts de controls sans.

2. Resultats

Es detallen tot seguit els resultats més importants de les 3 poblacions

en estudi.

Resultats descriptius dels 3 grups en estudi: MPOC

exacerbada, PAC i PAC + MPOC.

- Amb referència a l’estudi de casos i controls per determinar els

factors de risc de PAC en els pacients amb MPOC i comparar-los amb

MPOC exacerbada, hem trobat que:

1. Els pacients amb MPOC exacerbada tenen una obstrucció més greu

que els pacients amb PAC + MPOC. De la mateixa manera, el grau de

dispnea prèvia és superior també en els MPOC versus els pacients

amb PAC+MPOC.

4

2. Els pacients MPOC amb més hores de requeriment

d’oxigenoteràpia prèvia tenen amb més freqüència exacerbació que

pneumònia.

3. Els pacients amb MPOC que desenvolupen pneumònia en comptes

d’exacerbació greu tenen un ús significativament superior de

broncodilatadors d’acció llarga i menor d’acció curta, sense

diferències significatives en relació amb el tractament de corticoides

inhalats.

4. La necessitat de VMNI durant l’ingrés és significativament superior

en l’MPOC exacerbada que en la pneumònia.

Taula 1. Dades demogràfiques, hàbits tòxics i gravetat inicial dels

tres grups en estudi

PAC PAC +

MPOC

MPOC P*

N (%) 268 102 114

Edat, mitjana ± DE 64,7±19 72,1±9.2 69,3±9,4 0,003

Sexe, H/D (%) (58/42) (98/2) (94/6) 0,000

Fumador (%)

No

Sí + exfumador

50%

50%

7

93

0

100 0,000

Enolisme (%)

No

Sí+ exenolisme

93

7

83

17

82

18 0,04

Escala de Fine (%) 0.04

5

• I-III

• IV-V

58

42

36

64

--

Taula 2. Resultats d’estadi funcional segons criteri GOLD, SEPAR i

dispnea en pacients MPOC estratificada amb o sense PAC.

PAC+MPOC MPOC P*

Estadi funcional GOLD

(%)

I

IIA

IIB

III

10

52

35

3

2

39

44

14

0,002

Estadi funcional SEPAR

(%)

Lleu

Moderat

Greu

29

55

16

25

39

36

0,04

Grau dispnea basal (%)

I

II

III

IV

12

38

42

7

5

31

55

8

0,03

Oxigenoteràpia (%)

<18h/dia

≥18h/dia

15

7

11

21

0,06

6

Resultats globals de fracàs terapèutic, reingrés hospitalari i

mortalitat en la cohort de PAC amb MPOC o sense.

- Amb referència a l’estudi de seguiment de cohorts, les troballes més

rellevants són:

1. La mortalitat en el grup amb PAC sense MPOC és significativament

superior respecte del grup PAC+MPOC i MPOC exacerbada.

a) En les pneumònies, la mortalitat va ser significativament superior

en els pacients amb més inflamació sistèmica inicial i al dia 3:

citocines IL-6 i IL-8 i PCR.

b) En els pacients amb MPOC, la gravetat inicial de la pneumònia,

mesurada per l’escala de Fine, és més gran que en els pacients sense

MPOC, malgrat que la mortalitat i el fracàs són menors.

2. Els nivells d’inflamació sistèmica són significativament superiors el

dia 1, amb un descens mitjà del 50% al dia 3 i un altre descens al dia

30.

a) La inflamació sistèmica que provoca la pneumònia és almenys 5

vegades superior a la produïda per l’exacerbació d’MPOC.

b) La inflamació sistèmica en la pneumònia del pacient amb MPOC és

lleument inferior a la pneumònia en altres comorbiditats.

7

Figura 1. Diferències en el percentatge de fracàs i mortalitat dels

pacients amb PAC+MPOC (més gran en el grup amb PAC sense

MPOC) i més percentatge de reingressos en el grup amb MPOC

associada.

3. Resultats de citocines en les tres poblacions

Taula 3. Resultats en el grup de pneumònies (amb POC i sense) de

marcadors i citocines segons fracàs terapèutic o no. Resultats

expressats en mitjanes (P25-P75)

FRACÀS

NO SÍ P*

PCR

• dia 1

(mg/l)

• dia 3

144,4 (82,8-

268,2) 48,1

(18,2-101,8)

242,2 (182,5-

350,9) 159,4

(87,9-240,0)

0,000

00,00

0,35(0,09- 0,39(0,16-8,65) 0,057

8

PCT

• dia 1

(ng/ml)

• dia 3

1,60)

0,11(0,09-

0,39)

0,24(0,09-1,18) 0,01

IL-6

• dia 1

(pg/ml)

• dia 3

83(29-219)

21(9-44)

228(145-1176)

103(48-253)

0,000

0,000

IL-10

• dia

1(pg/ml)

• dia 3

3(0-11)

10(4-19)

3(0-13)

15(6-20,5)

0,6

0,2

Prova U de Mann-Whitney

4. Resultats del subestudi de la línia cel·lular

Tot seguit es descriuen per punts els resultats més rellevants

d’aquest subestudi vinculat al projecte:

1. Els macròfags incubats amb esput obtingut de pacients amb PAC

van mostrar expressió més elevada de les citocines inflamatòries TNF

i IL-6.

2. En els macròfags incubats amb esput de pacients amb MPOC es va

observar una inducció del receptor de la manosa, l’arginasa i de la IL-

6, però no del TNF.

3. En els pacients amb MPOC i PAC es va detectar un increment

moderat tot i que no significatiu del receptor de la manosa i de

l’arginasa i del TNF, però només la inducció de la IL-6 va ser

sostinguda.

9

Conclusions

a) L’esput dels pacients amb MPOC i PAC indueix una activació de

macròfags diferent de la induïda per l’esput dels pacients amb PAC o

MPOC aïllades.

b) Aquesta diferència en l’activació podria resultar en una diferent

resposta inflamatòria que podria impactar en el pronòstic observat en

els pacients MPOC que desenvolupen PAC.

3. Rellevància i possibles implicacions clíniques dels resultats

finals

- S’han detectat diferències en la medicació emprada en els pacients

amb MPOC que desenvolupen pneumònia o exacerbació greu, la qual

cosa permet caracteritzar millor aquesta població i determinar el curs

de la malaltia. Aquesta informació pot ajudar en les estratègies

preventives.

- Aquest estudi ha permès conèixer millor la resposta inflamatòria

sistèmica en l’MPOC amb pneumònia o amb exacerbació, la qual cosa

pot contribuir a un millor maneig de la malaltia. El perfil de resposta

inflamatòria té implicacions pronòstiques, i pot contribuir a dissenyar

estratègies de tractament diferents segons el perfil d’aquesta

resposta.

- D’una manera complementària, l’anàlisi de la resposta inflamatòria i

de la diversa activació fenotípica del macròfag pulmonar en MPOC,

amb PAC o sense, pot permetre aprofundir en una aproximació

terapèutica amb un abordatge diferent.

10

4. Publicacions

S’ha publicat un estudi amb la part de base de dades de PAC sense

incloure MPOC exacerbada i que tot seguit es detalla:

Rosario Menéndez1,7 MD, PhD, Raquel Martínez1,7-9 MD, Soledad

Reyes1 MD, Jose Mensa MD2,7, Xavier Filella3 MD, Mª Angeles Marcos4

MD, Angela Martínez1 RN, Cristina Esquinas5 RN, Paula Ramirez6 MD,

Antoni Torres5,7 MD, PhD.

Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in

community-acquired pneumonia.

Thorax 2009 (en premsa).

R Menéndez, R Martinez, S Reyes, J Mensa, E Polverino, X Filella, C

Esquinas, A Martinez, P Ramirez, A Torres.

Biological markers and clinical stability in community-acquired

pneumonia. do they add information?

Clinical Infectious Diseases 2009 (en revisió).

Gutierrez PT, Closa D, R Piñer, O Bulbena, R Menéndez, Torres A.

Differential macrophage activation phenotype in COPD patients with

community-acquired pneumonia.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (enviat).