FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La...

12
* Servicio de Mastología, Hospital Universitario Austral. ** Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Austral. *** Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Universitario Austral. **** Servicio de Oncología Clínica, Hospital Universitario Austral. ***** Servicio de Radioterapia, Hospital Universitario Austral. Correo electrónico para la Dra. Diana Montoya: [email protected] 275 Revista Argentina de Mastología 2013; 32(116): 275-286 FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES MAMARIAS POR MÁRGENES POSITIVOS Centro Mamario, Hospital Universitario Austral Montoya Diana,* Elias Andrea Silvina,* Mosto Julián,** Schejtman Darío,*** Beccar Varela Eduardo,* Paleta Claudio,**** Mc Lean Leonardo H,* Sanguineti Marta,*** Bastacini Vanina,*** Nasute Paola,*** Benedek Elide,*** Varela Mónica,**** Chiozza Jorge,***** Mc Lean Ignacio * RESUMEN Introducción La cirugía conservadora de la mama junto con la radioterapia es el tratamiento estándar del carcinoma mamario en estadios iniciales. El estado de los márgenes tiene una relación directa con las recidivas locales y la presencia de márgenes positivos o cercanos implica la necesidad de una cirugía adicional. Los rangos de enfermedad residual hallada en especímenes de segundas cirugías son altamente variables, al igual que los factores anatomopatológicos relacionados. Objetivos Evaluar el número de cirugías adicionales necesarias por márgenes positivos o insuficientes en las pacientes operadas en el Centro Mamario del Hospital Uni- versitario Austral (HUA). Identificar el porcentaje de enfermedad residual y factores relacionados con el mismo. Material y métodos Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de 659 pacientes con cuadrantectomía o biopsia radioquirúrgica (BRQ) por carcinoma mamario en el HUA entre diciembre del 2000 y diciembre del 2012. Las variables consideradas fueron: edad, tipo de cirugía realizada, tipo de margen comprometido, tamaño tumoral, grado histológico, componente intraductal extenso (CIE) y perfil inmuno- histoquímico, y su relación con la presencia de enfermedad residual. Resultados Se identificaron 68 pacientes (10%) reoperadas por márgenes positivos (75%) o cercanos (25%). La enfermedad residual fue hallada en el 68% de los casos. Con rangos simi- lares entre márgenes comprometidos (66%) o insuficientes (70%). En el análisis bivariado la única variable que se mostró significativa fue el ta- maño tumoral >3 cm [chi de Pearson (1) = 6,7194; p=0,0095; RR: 1,56 (IC 95%: 2

Transcript of FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La...

Page 1: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

* Servicio de Mastología, Hospital Universitario Austral.** Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Austral.

*** Servicio de Diagnóstico por Imágenes, Hospital Universitario Austral.**** Servicio de Oncología Clínica, Hospital Universitario Austral.

***** Servicio de Radioterapia, Hospital Universitario Austral.Correo electrónico para la Dra. Diana Montoya: [email protected]

275

Revista Argentina de Mastología 2013; 32(116): 275-286

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN

REOPERACIONES MAMARIAS POR MÁRGENES POSITIVOS

Centro Mamario, Hospital Universitario Austral

Montoya Diana,* Elias Andrea Silvina,* Mosto Julián,** Schejtman Darío,***Beccar Varela Eduardo,* Paleta Claudio,**** Mc Lean Leonardo H,*

Sanguineti Marta,*** Bastacini Vanina,*** Nasute Paola,*** Benedek Elide,***Varela Mónica,**** Chiozza Jorge,***** Mc Lean Ignacio *

RESUMEN

Introducción

La cirugía conservadora de la mama junto con la radioterapia es el tratamiento

estándar del carcinoma mamario en estadios iniciales. El estado de los márgenes

tiene una relación directa con las recidivas locales y la presencia de márgenes

positivos o cercanos implica la necesidad de una cirugía adicional. Los rangos de

enfermedad residual hallada en especímenes de segundas cirugías son altamente

variables, al igual que los factores anatomopatológicos relacionados.

Objetivos

Evaluar el número de cirugías adicionales necesarias por márgenes positivos

o insuficientes en las pacientes operadas en el Centro Mamario del Hospital Uni-

versitario Austral (HUA). Identificar el porcentaje de enfermedad residual y factores

relacionados con el mismo.

Material y métodos

Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de 659 pacientes

con cuadrantectomía o biopsia radioquirúrgica (BRQ) por carcinoma mamario en

el HUA entre diciembre del 2000 y diciembre del 2012. Las variables consideradas

fueron: edad, tipo de cirugía realizada, tipo de margen comprometido, tamaño

tumoral, grado histológico, componente intraductal extenso (CIE) y perfil inmuno-

histoquímico, y su relación con la presencia de enfermedad residual.

Resultados

Se identificaron 68 pacientes (10%) reoperadas por márgenes positivos (75%)

o cercanos (25%).

La enfermedad residual fue hallada en el 68% de los casos. Con rangos simi-

lares entre márgenes comprometidos (66%) o insuficientes (70%).

En el análisis bivariado la única variable que se mostró significativa fue el ta-

maño tumoral >3 cm [chi de Pearson (1) = 6,7194; p=0,0095; RR: 1,56 (IC 95%: 2

Page 2: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

276 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

1,09-2,21) con una interacción entre edad y tamaño tumoral significativa: chi de2

Pearson (1): 3,8984; p=0,0483; RR: 1,56 (IC 95%: 1,09-2,21)].

Conclusiones

La necesidad de una segunda cirugía por margen comprometido o insuficiente

es una eventualidad poco frecuente con rangos variables de identificación de res-

tos tumorales. Algunos factores anatomopatológicos pueden predecir la persisten-

cia de enfermedad residual, siendo en nuestra serie el tamaño tumoral >3 cm la

variable identificada como predicción independiente.

Palabras clave

Cáncer de mama. Márgenes positivos. Reescisión. Cáncer residual.

SUMMARY

Introduction

Conservative breast surgery and radiotherapy are the standard treatment in the

first stages of breast carcinoma. The state of the sample’s margins is directly re-

lated to local relapse and the presence of positive or close margins indicates the

need of additional surgery. The range of residual illness found in patients subjected

to secondary surgeries is highly variable, as well as the related anatomopathologi-

cal factors.

Objectives

Evaluate the number of additional surgeries due to positive or insufficient mar-

gins in patients operated at the Hospital Universitario Austral’s Breast Center. Iden-

tify the percentage of residual illness and factors related to it.

Materials and methods

W e made a retrospective analysis of the clinical records of 659 patients with

tumorectomy or radio surgical biopsy for mammary carcinoma at the Hospital Uni-

versitario Austral between December 2000 and December 2012. The variables tak-

en into account were: age, type of surgery carried out, type of involved margin, tu-

mor size, histological grade, extensive intraductal component and Immunohisto-

chemical profile, and how they relate to the presence of residual illness.

Results

W e identified 68 patients (10%) reoperated due to positive (75%) or close

(25%) margins. Residual illness was identified in 68% of the cases, with similar ra-

tios between positive (66%) or close (70%) margins.

In the bivariate analysis, the only variable that proved significant was a tumor

size larger than 3 cm [Pearson Chi (1): 6.7194; p=0.0095; relative risk: 1.56 (IC2

95%: 1.09-2.21) with a significant interaction between age and tumor size: Pearson

Chi (1): 3.8984; p=0.0483; relative risk:1.56 (IC 95%:1.09-2.21)].2

Conclusions

The need for a second surgery due to positive or close margins is not common

with variable tumoral remnant identifying ranges. Some anatomopathological fac-

tors can predict the persistence of residual illness, in our series, the tumor size

>3 cm was the variable identified as independent predictor.

Key words

Breast cancer. Positive margins. Residual cancer.

Page 3: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES... 277

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

INTRODUCCIÓN

La tumorectomía mamaria más radioterapiadel volumen mamario, es actualmente parte deltratamiento estándar del carcinoma mamario enestadios iniciales. La obtención de márgenes ne-gativos es fundamental en la evolución de laspacientes, ya que los mismos tienen un impactodirecto en la recidiva local.1

Si bien se encuentra en continua discusiónla medida exacta necesaria para considerar unmargen como negativo o suficiente, es aceptadoen forma categórica que la presencia de márge-nes positivos es un fuerte factor de predicción derecidiva local y se aconseja una nueva escisiónquirúrgica hasta lograr un margen adecuado.Sin embargo, esto puede llevar a un deteriorodel resultado cosmético inicial, estrés quirúrgico,el incremento de los costos y muchas veces elretraso del inicio de los tratamientos adyuvantes.

En las series internacionales publicadas, losrangos de márgenes positivos en cirugía con-servadora oscilan entre 20% y 40%. A su vez,2

en el 30% al 65% de las mastectomías realizadaspor márgenes comprometidos no se encuentraenfermedad residual.3

Con estos antecedentes, el objetivo de nues-tra investigación fue evaluar el número de se-gundas cirugías por márgenes positivos o insu-ficientes en las pacientes tratadas en el CentroMamario del Hospital Universitario Austral; co-mo así también, la identificación de otros facto-res relacionados con la presencia de enfermedadresidual en las piezas quirúrgicas.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se analizaron en forma retrospectiva lashistorias clínicas de las pacientes operadas enel Centro Mamario del Hospital UniversitarioAustral entre diciembre de 2000 y diciembre de2012.

Criterios de inclusión

• Pacientes con diagnóstico de carcinoma demama invasor o ductal in situ, a las cuales seles realizó una tumorectomía o biopsia ra-dioquirúrgica (BRQ) en caso de tratarse delesiones no palpables.

• Sin criterios clínicos o imaginológicos quecontraindique un procedimiento conserva-dor.

• Pacientes con estudio anatomopatológicodiferido que muestre células tumorales encontacto con la superficie coloreada con tin-ta china (definido como margen positivo) oa una distancia <4 mm (margen cercanoconsiderado por el equipo de mastólogoscomo insuficiente).

Criterios de exclusión

• Pacientes cuya primera cirugía haya sidorealizada fuera del Hospital UniversitarioAustral.

• Pacientes que no hayan completado el tra-tamiento quirúrgico en el Hospital Univer-sitario Austral.

En pacientes con lesiones palpables se reali-zó una tumorectomía con electrobisturí guiadapor el reparo anatómico del tumor. En todas lasoperaciones el equipo quirúrgico incluyó un mé-dico de staff ampliamente entrenado en proce-dimientos oncológicos. Se realizó el reparo es-tandarizado mediante hilos de diferente longi-tud, de los márgenes superior, externo y anteriora fin de la correcta orientación de la pieza. Serealizó el entintado con tinta china del material,con el posterior corte del mismo a fin de confir-mar el diagnóstico histológico y la valoración demárgenes. Todos las pacientes tuvieron informeintraoperatorio de márgenes libres, contandocon la presencia de un patólogo especializado

Page 4: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

278 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

en patología mamaria dentro del quirófano yrealizando en ese mismo momento, de ser nece-sario, una ampliación de la resección.

En las pacientes con lesiones no palpables serealizó una biopsia radioquirúrgica según técni-ca, con confirmación mamográfica o ecográficade la lesión, reparo anatómico de la misma y es-tudio de márgenes en diferido.

Los márgenes de resección fueron conside-rados como positivos, si células del tumor con-tactaban con la tinta china, o insuficientes si lasmismas se encontraban a una distancia <4 mm.El informe anatomopatológico sólo especificó ladistancia más cercana del tumor al margen. Ladefinición de margen insuficiente fue variandodurante el período que abarca este estudio ya medida que fueron surgiendo las evidenciascientíficas al respecto. Por esto, la indicación deampliación de márgenes insuficientes en nuestraserie varía en rangos desde menos de 1 mm has-ta 4 mm.

A los fines de este estudio, toda vez que elcompromiso del margen fue por un único focose lo denominó compromiso focal del mismo(definido como tumor presente en el margen entres o menos campos microscópicos de bajo au-mento usando objetivo 4x). Si esto ocurrió enmás de un foco, en forma extensa o de variossectores se lo denominó compromiso multifocaldel margen de resección.

Para la definición del subtipo molecular delcáncer de mama y siguiendo las recomenda-ciones del consenso de St. Gallen de 2011, se4,5

realizó una aproximación en base a los hallazgosinmunohistoquímicos.

Luego de la cirugía, la indicación de trata-mientos adyuvantes (hormonoterapia y/o qui-mioterapia) fue decidida de acuerdo a la esta-dificación de la enfermedad y parámetros clíni-cos de cada paciente.

Siempre que se conservó la mama, se indicóradioterapia del volumen mamario y boost condosis habituales.

Se analizaron las siguientes variables y su re-lación con la presencia de enfermedad residualen las segundas cirugías: edad (mayor o menorde 45 años), tipo de cirugía realizada (tumorec-tomía o biopsia radioquirúrgica en lesiones nopalpables), tipo de margen comprometido (focalo multifocal), tamaño inicial de la lesión (mayoro menor de 3 cm), grado histológico (GH1 a 3),presencia de componente intraductal extenso(CIE) y perfil inmunohistoquímico.

La elección de puntos de corte por edad(mayor o menor de 45 años) y tamaño tumoral(mayor o menor de 3 cm) fue elegida en formaarbitraria para el correcto estudio bivariado.

Se utilizó para el análisis bivariado el test dechi cuadrado (Pearson) y para el análisis de re-gresión logística se utilizó un análisis explorato-rio con técnica tipo backward.

RESULTADOS

Entre diciembre del 2000 y diciembre del2012 se realizaron en el Centro Mamario delHospital Universitario Austral 436 cuadrantec-tomías y 223 BRQ, sobre un total de 913 pa-cientes operadas por carcinoma de mama, loque arroja un porcentaje de 72,17% de cirugíasconservadoras.

De estos 659 casos, se identificaron 68 casos(10%) en 67 pacientes (uno de ellas fue bilate-ral), que fueron reoperadas por márgenes posi-

Carcinoma invasivoDuctal invasivoLobulillar invasivoDucto-lobulillarTubularMucinosoCDIS con microinvasiónCDIS

4131

23113

27

Tabla I. Tipo histológico de los tumores.

GH1 GH2 GH3

6 (9%) 26 (38%) 36 (53%)

Tabla II. Distribución por grado histológico.

Page 5: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES... 279

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

tivos o cercanos. De ellas, 8 pacientes (12%)fueron operadas en más de dos oportunidadespor la persistencia de márgenes comprometidos.

Según la condición previa de lesión palpa-ble o no, fue necesario una retumorectomía en40 casos de las 436 cuadrantectomías (9,17%) yen 28 casos de las 223 BRQ (12,55%).

El rango de edad osciló entre 31 y 73 años,con una media de 45 años.

El tiempo de seguimiento fue de 1 a 120meses, con una media de 34 meses.

La exploración axilar no se realizó en 39 pa-cientes, en 18 casos se realizó biopsia de gangliocentinela (BGC), en 9 casos BGC más vacia-miento axilar y en 2 casos vaciamiento axilardirecto.

En la Tabla I se describen las variantes ana-tomopatológicas y en la Tabla II la distribuciónsegún el grado histológico.

Del estudio inicial de márgenes de resec-ción, los mismos fueron positivos en 51 pacien-tes (75%) e insuficientes o adyacentes en 17pacientes (25%) con una distancia entre <1 a4 mm.

Respecto de las pacientes con compromisodel margen de resección, éste fue multifocal en39 casos (57%) y focal en 29 casos (43%).

El componente intraductal extenso estu-vo presente en 29 de 41 carcinomas invasores(70%).

Con respecto al perfil inmunohistoquími-co, 48 pacientes fueron de tipo luminal (71%),11 pacientes de tipo HER-2 (16%) y 9 pacientesde tipo triple negativo (13%).

Las pacientes con márgenes positivos o nosatisfactorios, fueron tratadas en la segunda ciru-gía con una retumorectomía en 43 casos (63%)y 25 pacientes necesitaron una mastectomía(37%). De las 43 pacientes anteriores, 8 pacien-tes luego de la retumorectomía continuaron conmárgenes comprometidos, por lo que fueron so-metidas a mastectomía. Esto llevó a que el nú-mero final de retumorectomías fuera 35 pacien-tes (51%) y 33 casos mastectomías (49%).

El hallazgo de restos tumorales en la segun-da cirugía fue positivo en el 68% de los casos(46 pacientes) y negativo en el 32% restante(22 pacientes).

La enfermedad residual hallada fue carci-noma ductal in situ (CDIS) en 34 pacientes, en6 casos carcinomas ductales invasores, en 2 ca-sos CDIS con microinvasión, en 2 casos lobu-lillares infiltrantes y 2 casos carcinomas lobuli-llares in situ.

CaracterísticasCon enfermedad

residual (%)Sin enfermedad

residual (%) p

Clasificación celularLuminalHER-2Triple negativo

19 (65)4 (100)4 (57)

11 (35)0 (0)3 (43)

No significativo

Compromiso del margenMultifocalFocal

30 (65)16 (35)

9 (41)13 (59)

No significativo

Tamaño tumoralMayor de 3 cmMenor de 3 cm

28 (61)18 (39)

6 (27)16 (73)

0,0095

Componente intraductal extensivoPresenteAusente

20 (74)7 (25)

9 (64)5 (36)

No significativo

Tabla III. Relación entre distintas variables y enfermedad residual.

Page 6: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

280 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

Cuando analizamos en forma discriminadala presencia de carcinoma residual en pacientesexclusivamente con márgenes informados comopositivos, la relación fue del 66%. Es decir, de51 pacientes con márgenes positivos, 34 de ellastenían enfermedad residual.

Cuando analizamos exclusivamente los ca-sos de márgenes negativos pero consideradosinsuficientes (<4 mm) se halló tumor residual enun porcentaje similarmente alto, 70% de los ca-sos (12/17 pacientes).

En la Figura 1 se ilustra la relación entre ladistancia del margen cercano y la presencia deenfermedad residual.

En la Tabla III se presenta la relación entrelas distintas variables estudiadas y la presenciade enfermedad residual. En el seguimiento deestas pacientes operadas y reoperadas por már-genes positivos, una de ellas desarrolló una re-cidiva local.

En el análisis bivariado la única variableque se mostró significativa fue el tamaño tumo-ral >3 cm [chi de Pearson (1): 6,7194; valor2

p=0,0095; riesgo relativo: 1,56 (IC 95%: 1,09-2,21)]. Es decir, aquellas pacientes que presen-

taron tamaño tumoral >3 cm presentaron unaincidencia de enfermedad residual (ER) del60,9%, con un riesgo 56% mayor que el restode las pacientes (en forma estadísticamente sig-nificativa, valor p=0,0095 e IC95% que no con-tiene la unidad).

Se encontró una interacción entre edad ytamaño tumoral significativa: chi de Pearson2

(1): 3,8984; valor p=0,0483, riesgo relativo1,56 (IC 95%: 1,09-2,21). Es decir, si las pa-cientes son menores de 45 años y el tamaño es>3 cm (20 individuos) el riesgo de aparición deenfermedad residual es de 1,4 (40% mayor) queen aquellas pacientes >45 años y con tama-ño tumoral <3 cm (en forma significativa valorp=0,0483; RR 1,41; IC 95%: 1,05-1,89).

En el análisis multivariado de regresión lo-gística se encontró que el modelo con mayorbondad de ajuste fue el conformado por las va-riables tamaño tumoral >3 cm; edad <45 años;tipo de cirugía de mama, cuadrantectomía; ygrado histológico 2. La única variable que resul-tó significativa en todas las combinaciones posi-bles fue el tamaño tumoral.

En la Tabla IV se puede observar la proba-

Figura 1. Relación entre la distancia del margen cercano y enfermedad residual.

Page 7: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES... 281

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

bilidad de presentar enfermedad residual segúnlas diferentes combinaciones posibles.

DISCUSIÓN

El tratamiento conservador del carcinomamamario es sin duda alguna una opción válidaen el abordaje local de los tumores mamarios.1,2

La obtención de márgenes negativos tiene unimpacto directo en la disminución de las reci-divas locales y en la sobrevida específica porcáncer.3

El hallazgo de márgenes positivos se en-cuentra en el 20-40% de las cirugías conserva-doras y el rango de reoperaciones varía entre un10% y 57%.6-10

En nuestra casuística el porcentaje de reo-peraciones fue bajo (10%), posiblemente debidoal diagnóstico histopatológico por punción pre-via en la mayoría de las pacientes y a la presen-cia del patólogo dentro del quirófano acompa-ñando el procedimiento.

Una mayor controversia existe en la defini-ción del margen negativo adecuado. Si bien enla actualidad algunos autores como Morrow ycol. (basados en los criterios de inclusión de los11

trabajos NSABP-B06, B17 y B24) consideranque es suficiente que las células tumorales notoquen la tinta que colorea el margen, este con-cepto ha ido variando ampliamente a través delos últimos años.

Por otro lado, trabajos nacionales como lospublicados por Bernardello, Núñez De Perro12 13

y Vuoto, han coincidido en identificar al mar-14

gen <5 mm como predicción de recidivas lo-cales.15,16

En nuestra experiencia y dado que nuestraserie es retrospectiva, con más de 10 años, sepropuso ampliación de márgenes con una me-dida hasta 4 mm.

En la actualidad y a la luz de los nuevos co-nocimientos publicados sobre el tema, utilizamoscomo punto de corte 1 mm en carcinomas infil-trantes y 2 mm en carcinomas in situ.

Si bien en las reoperaciones, como aquí lomostramos, puede haber persistencia tumoralhasta en el 70% de los casos, es de esperar quegran parte de esta carga residual será lo suficien-temente baja como para ser tratada con trata-miento radiante o terapia sistémica, ya que elestado de los márgenes no garantiza por sí soloel control local de la enfermedad.11

ModeloLn

(odds)Antilogaritmo

(odds)Probabilidad

(%)

IC 95%

Lim. inf. Lim. sup.

BasalTam_mas_3 cm + GH2Tam_mas_3 cm + menor_45 + GH2Tam_mas_3 cm + tipo_cir_mama = cuad + GH2Tam_mas_3 cmTam_mas_3 cm + menor_45 +

tipo_cir_mama = cuad + GH2Tam_mas_3 cm + GH3Tam_mas_3 cm + menor_45Tam_mas_3 cm + menor_45 + GH3Tam_mas_3 cm + tipo_cir_mama = cuadTam_mas_3 cm + tipo_cir_mama = cuad + GH3Tam_mas_3 cm + menor_45 +

tipo_cir_mama = cuadTam_mas_3 cm + menor_45 +

tipo_cir_mama = cuad + GH3

0,28713592,26216762,12603631,86780131,8063519

1,731671,6846871,67022061,54855571,41198561,2903207

1,2758543

1,1541894

1,3326053029,6038848,3815788196,4740462546,08819652

5,650081675,3907633595,3133397914,7046703184,1040964133,633951777

3,581760001

3,171451597

57,190,689,386,685,9

85,084,484,282,580,478,4

78,2

76,0

45,483,682,078,577,6

76,575,775,573,471,068,6

68,4

65,9

68,997,596,794,794,2

93,593,092,891,589,888,2

88,0

86,2

Tabla IV. Análisis multivariado. Probabilidad de presentar enfermedad residual.

Page 8: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

282 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

Creemos importante resaltar que la necesi-dad de una reintervención por un margen com-prometido o insuficiente, puede ocurrir a pesarde la correcta evaluación preoperatoria de lasimágenes, el exhaustivo análisis intraoperatorioy el procedimiento quirúrgico macroscópica-mente adecuado, realizado por un grupo de pro-fesionales entrenados en cada una de las áreas.

En nuestra serie, el número de reoperacio-nes fue del 10% del total de cirugías conserva-doras realizadas, siendo ligeramente mayor enlos casos de lesiones no palpables en compara-ción a las lesiones palpables (12,55% vs. 9,17%,respectivamente); si bien la diferencia de hallaz-go de tumor residual por cirugía realizada nodemostró ser significativa (chi de Pearson (1):2

1,1759; valor p=0,278).Los rangos de enfermedad residual detec-

tados en las reoperaciones mamarias por már-genes positivos o cercanos son ampliamente va-riables, oscilando entre el 40% y 81%.15,16

Nosotros encontramos un porcentaje de per-sistencia tumoral del 68%, predominando el ha-llazgo de carcinoma ductal in situ residual. Es-te porcentaje de presencia de enfermedad resi-dual fue similarmente alto tanto en los casos conmárgenes comprometidos previamente por tu-mor (66%), como aquellos casos de márgenesnegativos considerados insuficientes (70%). Enalgunos trabajos publicados, los márgenes posi-tivos predicen un 38% a 67% de tumor residual,a diferencia del 7% al 36% de hallazgo en már-genes negativos pero cercanos. Por su parte17

Cellini y col., al igual que en nuestra serie, en-18

cuentra porcentajes similares entre ambos gru-pos (68,0% y 52,8%, respectivamente).

Nuestra interpretación del elevado porcenta-je de restos tumorales persistentes, radicaría enalgunas características específicas del tumor, pe-ro también se basa en un exhaustivo análisisanatomopatológico de los mismos.

Varios estudios han investigado la presenciade factores de predicción de enfermedad resi-dual en retumorectomías por márgenes positi-

vos, siendo los más destacables la edad, el ta-maño tumoral, el alto grado, la presencia decomponente intraductal extenso, la histologíalobulillar.7,19,20

El número de márgenes comprometidos y laextensión del cáncer en el margen afectado tam-bién ha sido descripto como un factor asocia-do. En nuestra experiencia y en concordan-18,21

cia con lo publicado por Kotwall, encontramos22

diferencias no significativas de enfermedad resi-dual en márgenes comprometidos en forma fo-cal o multifocal.

En nuestro análisis el modelo con mayorbondad de ajuste fue el conformado por las va-riables: tamaño tumoral >3 cm; edad <45 años;tipo de cirugía de mama, cuadrantectomía; ygrado histológico 2.

En nuestra serie y coincidentemente a otrosestudios publicados, el factor que mostró signi-15

ficación como predicción independiente de en-fermedad residual fue tamaño tumoral >3 cm.Este dato, si se combina con la edad <45 años,mostró una interacción significativa con un RRde 1,41.

Por otro lado, el perfil inmunohistoquími-co de los tumores podría tener aquí, como entantos otros aspectos, un papel fundamental. Sibien no existe en la actualidad evidencia quesustente la modificación del tratamiento local enbase al perfil molecular, Miller y col. identifi-23

caron al HER-2 como una predicción indepen-diente de márgenes positivos. Atalay y col. so-15

bre 104 pacientes con un 45% de hallazgo deenfermedad residual, identificaron en el análisismultivariado a la presencia de HER-2 y una re-lación entre tumor y espécimen >70% comopredicción independiente.

En nuestra serie, cuando analizamos el im-pacto del perfil inmunohistoquímico en la con-dición positiva de tumor residual, considerandoen forma específica los carcinomas infiltrantes,todas las pacientes HER-2 positivas con márge-nes comprometidos o insuficientes, tuvieron en-fermedad residual en las reoperaciones (si bien

Page 9: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES... 283

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

es escaso el número de pacientes). Esta diferen-cia no se observó en los otros grupos.

CONCLUSIONES

La cirugía conservadora más radioterapia, esuna opción efectiva de tratamiento del carcino-ma mamario. En nuestra experiencia la presen-cia de márgenes positivos o considerados insu-ficientes, obligó a la ampliación de los mismosen el 10% de los procedimientos conservadores.El hallazgo de tumor residual fue similarmentealto con márgenes positivos (66%) o cercanos(70%) y su identificación depende fundamen-talmente de un exhaustivo análisis anatomopa-tológico. Algunos factores pueden predecir lapersistencia de enfermedad residual, siendo ennuestra serie el tamaño tumoral >3 cm la va-riable identificada como predicción indepen-diente.

REFERENCIAS

1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-yearfollow-up of a randomized trial comparing total mas-tectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradia-tion for the treatment of invasive breast cancer. N EnglJ Med 2002; 347: 1233-41.

2. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-yearfollow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for earlybreast cancer. N Engl J Med 2002; 347: 1227-32.

3. Meric F, Mirza NQ, Vlastos G, et al. Positive surgicalmargins and ipsilateral breast tumor recurrence predictdisease specific survival after breast-conserving thera-py. Cancer 2003; 97: 926-33.

4. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, et al. Strategiesfor subtypes—dealing with the diversity of breast can-cer: highlights of the St. Gallen International ExpertConsensus on the Primary Therapy of Early BreastCancer 2011. An Oncol 2011; 22: 1736-1747.

5. Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index,HER2 status, and prognosis of patients with luminal Bbreast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736-750.

 6. Bani MR, Lux MP, Heusinger K, et al. Factors corre-lating with reexcision after breast-conserving therapy.Eur J Surg Oncol 2009; 35: 32-7.

7. Tartter PI, Bleiweiss IJ, Levchenko S. Factors asso-ciated with clear biopsy margins and clear reexcision

margins in breast cancer specimens from candidatesfor breast conservation. J Am Coll Surg 1997; 185:268-73.

8. Mullenix PS, Cuadrado DG, Steele SR, et al. Second-ary operations are frequently required to complete thesurgical phase of therapy in the era of breast conser-vation and sentinel lymph node biopsy. Am J Surg2004; 187: 643-6.

9. Mc Lean L, Santillán F. Cirugía limitada en cáncer demama. Rev Argent Cirug, 1988; 54: 167.

10. Gori  J, Castaño R, Domínguez J, Puga A, Medici R.Resultados a 10 años del tratamiento conservadordel cáncer de mama. Rev Argent Mastol 1991; 10:286-298.

11. Morrow M, Harris J, Schnitt S. Surgical margins inlumpectomy for breast cancer –bigger is not better.N Engl J Med 2012; 367(1): 79-82.

12. Bernardello E, Margossian J, Muller Perrier G, et al.Recidivas locorregionales del tratamiento conserva-dor del cáncer de mama. Rev Arg Cirug 1993; 64:150-154.

13. Núñez De Pierro A. Allemand D, Agejas G. Trata-miento conservador del cáncer de mama. Evaluaciónde los resultados en 1306 casos. Experiencia del gru-po de trabajo del Hospital Juan A. Fernández de Bue-nos Aires. Rev Arg Mastol 2004; 23(78): 69-93.

14. González Zimmerman, Uriburu JL, Vuoto D y col.Factores de riesgo de recidiva local luego de trata-miento conservador en cáncer de mama. Rev ArgMastol 2010; 29(103): 101-114.

15. Atalay C, Irkakan C. Predictive factors for residualdisease in re-excision specimens after breast-conserv-ing surgery. Breast J 2012; 18(4): 339-44.

16. Skripenova S, Layfield LJ. Initial margin status forinvasive ductal carcinoma of the breast and subse-quent identification of carcinoma in reexcision speci-mens. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 109-14.

17. Wazer D, Schmidt-Ullrich R, et al. The value of breastlumpectomy margin assessment as a predictor of re-sidual tumor burden. Int J Radiant Oncol Biol Phys1997; 38: 291-9.

18. Cellini C, Hollenbeck ST, Christos P, et al. Factors as-sociated with residual breast cancer after re-excisionfor close or positive margins. Ann Surg Oncol 2004;11: 915-20.

19. Voguet L, Hebert T, Leveque J, et al. Patient age andpositive margins are predictive factors of residual tu-mor on mastectomy specimen after conservative treat-ment for breast cancer. Breast 2009; 18: 233-7.

20. Dillon MF, Hill ADK, Quinn CM, McDermott EW,O’Higgins N. A pathologic assessment of adequatemargin status in breast-conserving therapy. Ann SurgOncol 2006; 13: 333-9.

21. Darvishian F, Hajdu SI, DeRisi DC. Significance of

Page 10: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

284 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

linear extent of breast carcinoma at surgical margin.Ann Surg Oncol 2003; 10: 48-51.

22. Kotwall C, Ranson M, Stiles A. Relationship betweeninitial margin status for invasive breast cancer and re-sidual carcinoma. Am Surg 2007; 73: 337-343.

23. Miller AR, Brandao G, Prihoda TJ, Hill C, Cruz AB Jr,Yeh IT. Positive margins following surgical resection ofbreast carcinoma: analysis of pathologic correlates. JSurg Oncol 2004; 86: 134-40.

DEBATE

Dr. Etkin: Quería hacer una pregunta deorden técnico, especialmente en las lesiones ma-marias no palpables que tienen marcación pre-quirúrgica. ¿Utilizan el electrobisturí o electro-coagulación previa a la extirpación de la piezacon referencia a los márgenes?, o piensan quepuede ser una dificultad técnica para el patólogoen lo que hace al margen y la mancha, digamosasí, que deja la resección con electrobisturí. ¿Noes preferible hacerlo a bisturí frío?

Dr. Mc Lean: Según nuestro entender elelectro bisturí no causa ninguna dificultad en laperiferia digamos, para evaluar el margen de re-sección. Me gustaría que el Dr. Mosto que es elpatólogo diga su opinión.

Dr. Etkin: ¿No se confunde la marca delelectrobisturí y la marcación?

Dr. Mc Lean: A no ser que con el electro-bisturí se empiece a quemar y produzca carbónen el tejido mamario, no va a haber ninguna di-ficultad.

Dr. Mosto: En general no tenemos proble-mas con el electrobisturí que produce en algu-nos sectores alguna distorsión del tejido que noexcede el 0,5 mm o menos de la parte periférica,pero en realidad no hay demasiados problemasdesde el punto de vista técnico. Es más, a vecesayuda a saber qué es el margen que estamosevaluando, porque se ve que por ahí pasa todoel bisturí.

Dr. Núñez De Pierro: Dr. Mc Lean impe-cable el trabajo. Una pregunta, que en realidadson dos. ¿Tienen idea de la media de tamaño

tumoral de las piezas y la media de tamaño tu-moral de la pieza de tumores de más de 3 cm?

Dr. Mc Lean: Ese dato así, el tamaño deresección de la pieza, no lo tengo. En cambio lepuedo decir que tenemos medido el margen deresección. Ese dato está estipulado en los infor-mes, pero no lo analizamos nosotros.

Dr. Núñez De Pierro: La pregunta es pa-ra ver si realmente los 3 cm significan algo o esproducto de que la pieza no es ampliable al in-finito en eso, ya por que razones geométricasel margen puede quedar más veces compro-metido.

Dr. Mc Lean: A ver si entiendo un pocoel punto. A las pacientes con tumores de más de3 cm igual se les hizo ampliación y no se notóque había más lesión residual, a diferencia delas que tenían menos tamaño en centímetros,pero no veo, Dr. Núñez De Pierro, el punto endonde por ahí si la resección fue más grande,eso puede cambiar en que haya más o menoslesión residual.

Dr. Núñez de Pierro: Si la media es muydiferente, en general respecto a las lesiones demás de 3 cm, no hay razón que explique y es eltamaño tumoral; si las medias son muy próxi-mas hay un problema geométrico.

Dr. Poet: Muy lindo el trabajo Dr. Mc Lean.Quería saber si valoraron las pacientes con lapresencia del patólogo en el quirófano y si tuvie-ron pacientes con ampliación de margen y quéresultados tuvieron en esas pacientes, o ningunatuvo ampliación de margen intraquirúrgico.

Dr. Mc Lean: Como decíamos, en todasestas pacientes el patólogo recibía las piezas ylas analizaba macroscópicamente o el patólogoen su estudio veía que en el margen había du-das en el quirófano, nos decía, ampliemos acá.

Dr. Poet: De ésas, ¿tuvieron enfermedadresidual?

Dr. Mc Lean: No lo analizamos. Nosotroslo que analizamos es que en toda paciente quese operó, en el mismo procedimiento se hizo laresección y la ampliación. Toda esa pieza fue

Page 11: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCINOMA RESIDUAL EN REOPERACIONES... 285

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

considerada en este estudio como pieza inicial.No hemos desglosado si las pacientes tuvieronuna única resección o una resección más am-pliación, sino que el margen fue suficiente por lomenos en ese momento, por el informe del pa-tólogo intraoperatorio.

Dra. Montoya: Para comentar un poco loque preguntaba el Dr. Núñez De Pierro con re-lación a las medias de los tamaños. Lo intenta-mos obtener, porque justamente es muy intere-sante. Hay trabajos que analizan la relación vo-lumen tumoral con volumen de la pieza de re-sección y cuando esta relación es mayor al 70%es un factor de predicción independiente. Lo in-tentamos hacer, pero es bastante dificultoso; es-to es una serie retrospectiva, nos implicaba tenerabsolutamente todas las medidas, la verdad esque no las teníamos, pero lo consideramos. Di-gamos que como variable absoluta el tamañomayor de 3 cm nos resultó significativo, perocreo que si hubiéramos podido establecer esarelación, hubiera sido muy rico también.

Dr. Allemand: ¿Las retumorectomías fue-ron inmediatas o mediatas?

Dr. Mc Lean: ¿Mediatas o inmediatas conqué tema?

Dr. Allemand: Con respecto a que si elDr. Mosto le informaba el margen en el momen-to, ¿las ampliaban en ese momento?

Dr. Mc Lean: Por supuesto que si en elmomento de la cirugía el Dr. Mosto nos decíatienen un margen comprometido o ese margenestá muy próximo, en el mismo momento se ha-cía la ampliación; de todas maneras no son es-tos casos. Estos casos son las pacientes que seoperaron, se fueron a su casa y en el informediferido nos decían que el margen no es el ade-cuado, está comprometido y se reoperaban.

Dr. Allemand: Y la segunda pregunta, ¿lesirve la referencia que tienen en la pieza de lacuadrantectomía, para después orientarse en loque tienen que ampliar, o hacen sistemática-mente la ampliación de todos los bordes?

Dr. Mc Lean: No. Tenemos la suerte deque tenemos al patólogo en el quirófano, le da-mos la pieza en la mano y él viene con la sec-ción de la pieza. Él sabe perfectamente y nosmuestra si hay un margen. Sabemos exactamen-te cuál es el margen, ampliamos ese margen. Sihay duda, por supuesto que ampliamos todoslos márgenes.

Dr. Allemand: Eso en la operación, ¿peroen la diferida?

Dr. Mc Lean: En la diferida es más difícil,porque si bien el patólogo nos informa cuál es elmargen comprometido, porque que él lo tiene ylo ve; para nosotros quirúrgicamente a veces noes tan fácil decir a ver abramos la incisión y vea-mos cuál es la anterior, uno puede tener eso co-mo reparo para ir más hacia el lado anterior o ellado comprometido.

Dr. Allemand: En esta serie, que es del2000 hasta ahora, tienen seguramente pacientescon y sin punción previa, ¿eso lo analizaron co-mo variable o no?

Dr. Mc Lean: No lo pudimos ver, lo quesucede es que la gran mayoría tiene punciónprevia.

Dr. Allemand: ¿La mayoría de las pacien-tes tenía punción?

Dr. Mc Lean: Casi todas.Dr. Lehrer: Quería felicitar por el trabajo.

Vi una radiografía de una pieza operatoria, perono sé si lo hacen de rutina, y en el caso en quelo hacen, por qué no lo incluyeron como un fac-tor en el estudio.

Dr. Mc Lean: Todas las pacientes que tie-nen lesiones no palpables y que la manifestaciónes mamográfica de rutina, se hace mamografíade la pieza operatoria. Eso que pusimos fue sim-plemente para ilustrar el inicio de la discusión,pero está en nuestra sistemática de biopsia ra-dioquirúrgica. Toda paciente con lesión no pal-pable cuya manifestación es la mamográfica, sehace una radiografía de la pieza operatoria, pormás que en la cirugía la estemos palpando, ha-

Page 12: FACTORES DE PREDICCIÓN DE CARCI NOMA … de... · distancia más cercana del tumor al margen. La definición de margen insuficiente fue variando ... Mucinoso CDIS con microinvasión

286 MONTOYA DIANA, ELIAS ANDREA SILVINA, MOSTO JULIÁN, SCHEJTMAN DARÍO, ...

Rev Arg Mastol 2013; 32(116): 275-286

cemos radiografía de la pieza operatoria; y des-pués el estudio del Dr. Mosto, el estudio intra-operatorio.

Dr. Lehrer: ¿Por qué no incluyeron si esta-ba cerca, si estaba lejos, los resultados?

Dr. Mc Lean: No nos pareció como un fac-tor que pudiese estar condicionándonos. Másimportante fue la información que el patólogonos estuviese dando en el quirófano en el mo-

mento, si nos podía dar una información, másallá del informe de la radiografía de la lesión.

Dr. Schejtman: Un poco para aclararle alDr. Allemand. Nosotros en la sistemática, comodijo el Dr. Mc Lean, hacemos siempre la radio-grafía de la pieza y si se informa en el momento,es que ellos amplían. Por eso no forma parte, talvez, de estos casos que eran donde estaba com-prometida la anatomía patológica.