FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER IIMOLECULAR DEL CÁNCER II

Dr. JULIO SUCA YANARICODr. JULIO SUCA YANARICO

Médico cirujano Radio-OncólogoMédico cirujano Radio-Oncólogo

Docente Facultad Medicina UCSMDocente Facultad Medicina UCSM

FACTORES DE CRECIMIENTO FACTORES DE CRECIMIENTO Y CÁNCERY CÁNCER

Los FC son péptidos, forman parte de Los FC son péptidos, forman parte de red de la comunicación intracelular red de la comunicación intracelular

Modulan: crecimiento, desarrollo, Modulan: crecimiento, desarrollo, diferenciación y metabolismo celular diferenciación y metabolismo celular

Mensajeros químicos que unidos a Mensajeros químicos que unidos a receptor específico, inducen un cambio receptor específico, inducen un cambio

PRODUCCION Y FUNCION PRODUCCION Y FUNCION DE FACT. DE CRECIMIENTODE FACT. DE CRECIMIENTO

FC se sintetiza en la célula, excreta al FC se sintetiza en la célula, excreta al extracelular para función de extracelular para función de crecimiento: autocrino y/o paracrinocrecimiento: autocrino y/o paracrino

Funciona como modulador positivo o Funciona como modulador positivo o negativo de actividad celular: puede negativo de actividad celular: puede activar o inhibir expresión de genes activar o inhibir expresión de genes específicos específicos

Fisiopatología para Fisiopatología para Factores de crecimientoFactores de crecimiento

Unión de FC con receptor activa la Unión de FC con receptor activa la fosfolipasa C que hidroliza un fosfolipasa C que hidroliza un fosfolípido de membrana, el PIP2 fosfolípido de membrana, el PIP2 (fosfatidil inositol difosfato) y obtener (fosfatidil inositol difosfato) y obtener IP3 (inositol trifosfato) y DAG IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol) que funciona como (diacilglicerol) que funciona como segundos mensajeros celulares segundos mensajeros celulares

Fisiopatología para Fisiopatología para Factores de crecimientoFactores de crecimiento IP3 aumenta el PH y concentración de IP3 aumenta el PH y concentración de

Ca intracelularCa intracelular DAG activa a la proteinkinasa C (PKC) DAG activa a la proteinkinasa C (PKC)

vinculada a crecimiento y proliferación vinculada a crecimiento y proliferación celularcelular

Factores de crecimiento, Factores de crecimiento, moléculas y proliferación celular moléculas y proliferación celular

Factor de crecimiento en Factor de crecimiento en Ciclo celularCiclo celular La respuesta mitógena celular por FC es bifásica:La respuesta mitógena celular por FC es bifásica: ""FC de competenciaFC de competencia": regula pasaje de G0 a G1 ": regula pasaje de G0 a G1

(ingreso al ciclo)(ingreso al ciclo) ""FC de progresiónFC de progresión": determina ingreso a fase S ": determina ingreso a fase S

(duplica el ADN)(duplica el ADN) Necesita acción contínua de FCs para que pase las Necesita acción contínua de FCs para que pase las

fases del ciclo; si el estímulo cesa, regresa a G0. fases del ciclo; si el estímulo cesa, regresa a G0. En algunas células la ausencia total de estímulo En algunas células la ausencia total de estímulo

provoca la muerte celular (Apoptosis)provoca la muerte celular (Apoptosis)

Antagonistas de los Antagonistas de los Factores de crecimientoFactores de crecimiento

Algunas citoquinas como: Algunas citoquinas como: TGF-b (factor crecimiento TGF-b (factor crecimiento

transformante beta) es un FC transformante beta) es un FC IF (interferón) IF (interferón) FNT (factor de necrosis tumoral) FNT (factor de necrosis tumoral) Las células en G1 tratadas con TGF-b Las células en G1 tratadas con TGF-b

pasan a G0pasan a G0

Interacción entre Interacción entre Factores de CrecimientoFactores de Crecimiento TGF-a: potente mitógeno secretado TGF-a: potente mitógeno secretado

por fibroblastos por fibroblastos Inhibido por: Inhibido por:

– TGF b (Factor crecimiento transformante TGF b (Factor crecimiento transformante beta) beta)

– Bloqueo receptor TGF-r por drogas Bloqueo receptor TGF-r por drogas (suramin o anticuerpos monoclonales)(suramin o anticuerpos monoclonales)

INTERACCION FC con INTERACCION FC con HORMONASHORMONAS

Los Estrógenos aumentan Los Estrógenos aumentan – Los TGF-a (Mitógeno) Los TGF-a (Mitógeno) – Los receptores EGF-R Los receptores EGF-R – Aumentan la proliferaciónAumentan la proliferación

TGF-b (Tipos 1 al 5) potente inhibidor del TGF-b (Tipos 1 al 5) potente inhibidor del crecimiento epitelial crecimiento epitelial Es inhibido por los Es inhibido por los estrógenos estrógenos

Es estimulado por antiestrógenos como Es estimulado por antiestrógenos como Tamoxifeno Tamoxifeno

Factores de crecimiento y Factores de crecimiento y cáncercáncer

RECEPTORES DE FACTORES RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTODE CRECIMIENTO

Los receptores de FC de membrana, son Los receptores de FC de membrana, son glicoproteínas con actividad tirosinkinasa. glicoproteínas con actividad tirosinkinasa.

Tienen dominio extracelular con Tienen dominio extracelular con especificidad de unión, dominio especificidad de unión, dominio transmembrana y un dominio citoplasmático transmembrana y un dominio citoplasmático con actividad kinasa, su mutación anula con actividad kinasa, su mutación anula completamente la acción del FCcompletamente la acción del FC

Receptor de factor de Receptor de factor de crecimiento y cáncercrecimiento y cáncer

HER-2/NEUHER-2/NEU

El HER-2/NEU es protooncogen, si se El HER-2/NEU es protooncogen, si se amplifica, un Oncogen, y receptor de amplifica, un Oncogen, y receptor de factor de crecimiento epidermalfactor de crecimiento epidermal

Oncogen codifica proteína Oncogen codifica proteína transmembrana de parecido transmembrana de parecido estructural al EGFr que es mitogénico estructural al EGFr que es mitogénico

HER-2/NEU: Aplicabilidad HER-2/NEU: Aplicabilidad ClínicaClínica HER-2/NEU es un receptor de factor de HER-2/NEU es un receptor de factor de

crecimiento, anticuerpos dirigidos contra la crecimiento, anticuerpos dirigidos contra la porción extracelular podría inhibir su porción extracelular podría inhibir su actividad de promotor del crecimiento actividad de promotor del crecimiento

El oncogen es una proteína transmembrana El oncogen es una proteína transmembrana parecido al EGF-R que es mitogénico, por lo parecido al EGF-R que es mitogénico, por lo tanto podrían usarse falsos Her-2/Neu para tanto podrían usarse falsos Her-2/Neu para bloquear tales estímulos mitogénicos bloquear tales estímulos mitogénicos

1.-GENES Factores de 1.-GENES Factores de Crecimiento y sus ReceptoresCrecimiento y sus Receptores

 sis    secretada PDGF Glioblastoma

erb-B membrana Receptor Ca  mama  ,  glioblas-EGF toma,Ca.C.yC.,riñon 

próstataerb-B2ó neu     membrana Receptor Ca mama,Ca ovario,ó HER-2  factor crec.Ca glándula salival fms membrana Recept.CSF-1 trk membrana Receptor NGF RET membrana Recept.GF Ca tiroides

Transducción de señalesTransducción de señales

GRACIAS… POR NO FUMARGRACIAS… POR NO FUMAR