Oswaldo Silva

5to «B»

Dr.- Carlos García

INDICE

1. Introduccion.2. Metodos .3. Validacion de los Metodos Analiticos.4. Resultados.5. Discusión.6. Bibliografia.

DISCUSIO

N

BIBLIOGRA

FIA

RESULTA

D

VALIDAC.

METODOS

INTRODUCCION

La zidovudina es un agente antiviral(antirretroviral), análogo de nucleósidos, de acciónvirostática selectiva y altamente activo invivo contra retrovirus, entre los que se incluye elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Estabilidad de una formulación de zidovudina tabletas 300 mg.

Se desarrolló la validación de un métodoanalítico por cromatografía líquida de altaresolución, aplicable al estudio deestabilidad de zidovudina tabletas 300 mg.

Este estudio se realizó por los métodos de vida deestante y de estabilidad acelerada mediantecromatografía líquida de alta resolución,validado en el Centro de Investigación yDesarrollo de Medicamentos (La Habana, Cuba).

INTRODUCCION:

INDICE

Todos los reactivos utilizados fueron degrado HPLC, procedentes de la Riedel-deHaen. En el ensayo se empleó uncromatógrafo (KNAUER) con detectorUV/VIS (KNAUER) ajustado a 265 nm,un inyector con un rulo de 20 µL eintegrador (SHIMADZU CR 8 A). Laseparación se realizó isocráticamente conel empleo de una columna Lichrospher100 RP-18 endcapped (5 µm) (250 x 4mm), y un flujo de 1,35 mL/min.

El método cromatográfico establecidopara realizar el control de la calidadde la materia prima, fue con unapureza de 99,1 %. El productoterminado en forma de tabletas, fueelaborado en el CIDEM, identificadocomo los lotes 6001, 6002 y 6003,fabricado en enero de 2006, con fechade vencimiento enero de 2008, el cualcumplió con las especificaciones decalidad establecidas para el control dela calidad de las tabletas.

MÉTODOS QUE SE USARON .

INDICE

La fase móvil óptima, consistió en una mezcla de 3,0 g deacetato de sodio y 1,3 de 1-octanosulfonato de sodio en900 mL de agua, a esa solución se le adicionaron 90 mLde metanol y 40 mL de acetonitrilo, ajustándose el pH a5,3 con ácido acético glacial.

Para el análisis se disolvió una cantidadexacta de la sustancia de referenciaquímica en agua destilada primeramente ydespués en fase móvil, de modo que seobtuviera una solución con unaconcentración final de 0,12 mg/mL.

Para el análisis de las muestrasse seleccionaron aleatoriamente20 tabletas y se trituraron enmortero hasta obtener un polvofino. Se pesó exactamente unacantidad del polvo equivalente a1,5 g de zidovudina.

Se transfirió a un volumétrico de 500 mL yse adicionaron 50 mL de agua agitandomecánicamente durante 30 min.Seguidamente se adicionaron 150 mL demetanol y se agitó mecánicamente por 20min. La dilución se realizó con agua y seenrasó y agitó. Luego se procedió a filtrar.

Se tomó una alícuota de 4mL de la solución anteriory se trasvasó a unvolumétrico de 100 mL,para diluir con agua hastael enrase y se agitó.

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VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO

Para el estudio de la linealidad de la respuesta del detector sepreparó una curva de calibración con soluciones patrón dezidovudina en un intervalo de concentraciones de 60 a 144µg/mL, que representan del 50 al 120 % de la concentraciónteórica del principio activo en la solución. Se determinó laecuación de la recta, el coeficiente de correlación, la pruebaestadística de significación de la pendiente Sb rel(%), loscoeficiente de variación de los factores de respuesta y elensayo de proporcionalidad.

Se evaluó la precisión del método a travésde los estudios de repetibilidad y precisiónintermedia. La repetibilidad se estudiósobre la base de 8 determinaciones, conellas se determinaron los valores medios, ladesviación estándar y el coeficiente devariación.

INDICE

ESTUDIO DE ESTABILIDAD.Este estudio se realizó por los métodos devida de estante y estabilidad acelerada. Seemplearon muestras de los lotes 6001,6002 y 6003, producidos en el Laboratoriode Formas Sólidas del CIDEM y envasadosen Frasco plástico, formato F-6, con tapahermética y con anillo de inviolabilidad.

ESTABILIDAD ACELERADA.En los estudios de estabilidad acelerada, sealmacenaron las muestras de los lotesestudiados en un horno a temperaturacontrolada de 40 ºC y 75 % de humedadrelativa; se valoraron al inicio, 1, 2, 3 y 6meses. Además se realizaron los estudiosde humedad y de la luz (a luz natural); seanalizaron al inicio y a los 3 meses, con elobjetivo de determinar la estabilidad delmedicamento ante el efecto de la luz y lahumedad, así como la efectividad delenvase empleado.

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ESTABILIDAD POR VIDA DE ESTANTE.En el estudio de estabilidad por vida de estante, los lotes estudiadosse almacenaron a temperatura ambiente (30 ºC) y protegidos de laluz; se valoraron al inicio, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses de fabricados. Serealizó la determinación del conteo microbiológico de las tabletas alinicio y al final del estudio (24 meses); se empleó para ello el métodogeneral para la realización del conteo microbiológico, reportado en laFarmacopea de los Estados Unidos (USP 30, 2007).

ESTABILIDAD EN FRASCO EN USO.En el estudio de estabilidad de frasco en uso, ellote estudiado se almacenó a temperaturaambiente (30 ºC) y protegidos de la luz; sedestapaba el frasco todos los días por un espaciode 3 min, se simulaba la administración delmedicamento por parte de los pacientes y sevaloraron al inicio, 7, 14, 21 y 31 días de iniciadoel estudio. Se realizó la determinación delconteo microbiológico de las tabletas al inicio yal final del estudio (31 días); se empleó para elloel método general para la realización del conteomicrobiológico, reportado en la Farmacopea delos Estados Unidos (USP 30, 2007).

INDICE

Tabla 5. Estudio de vida de estante.

PARÁMETROS

Tiempo

(meses)

Lotes

6001 6002 6003

CARACTERÍSTICAS

ORGANOLÉPTICAS

0 Responde Responde Responde

3 Responde Responde Responde

6 Responde Responde Responde

9 Responde Responde Responde

12 Responde Responde Responde

18 Responde Responde Responde

24 Responde Responde Responde

DISOLUCIÓN

(%)

0 98,5 ± 1,4 95,5 ± 1,9 93,7 ± 1,4

3 92,7 ± 1,9 94,7 ± 1,5 94,7 ± 1,5

6 94,8 ± 1,3 96,2 ± 1,2 93,8 ± 1,6

9 93,6 ± 1,2 96,2 ± 1,4 96,8 ± 1,7

12 96,5 ± 1,8 93,8 ± 1,8 98,3 ± 1,0

18 95,7 ± 1,3 94,9 ± 1,5 95,7 ± 1,4

24 93,4 ± 1,6 96,2 ± 1,1 97,5 ± 1,7

VALORACIÓN

(%)

0 98,5 ± 0,6 99,5 ± 0,4 99,0 ± 0,8

3 98,0 ± 0,9 99,0 ± 0,8 98,8 ± 0,5

6 97,0 ± 0,7 98,3 ± 0,9 97,9 ± 0,6

9 96,8 ± 0,8 98,0 ± 0,6 97,5 ± 0,5

12 96,6 ± 0,6 98,0 ± 0,7 97,2 ± 0,4

18 96,4 ± 0,9 97,6 ± 0,6 97,2 ± 0,7

24 95,7 ± 0,7 96,8 ± 0,7 96,5 ± 0,6

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN

(%)

0 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

3 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

6 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

9 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

12 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

18 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

24 Inapreciables Inapreciables Inapreciables

CONTEO MICROBIOLÓGICO0 Cumple Cumple Cumple

24 Cumple Cumple Cumple

INDICE

El conjunto de los resultados del estudio de estabilidad acelerada a40 ºC y 75 % de humedad relativa, demostraron la estabilidad delproducto. Durante el período evaluado, los 3 lotes analizadosmantuvieron las características organolépticas, la disolución y lavaloración.

Se demostró la estabilidad térmica del producto ya que después detranscurridos 6 meses se mantuvo la concentración conforme conlos límites establecidos en las especificaciones de calidad delproducto terminado, reportados en la Farmacopea de los EstadosUnidos (USP 30, 2007)5.

DISCUSION.

Por otra parte, los resultados de la valoración delas muestras sometidas al efecto de la luzprobaron que el tratamiento no alteró elcontenido de principio activo en las tabletas a los3 meses de realizado el estudio; el medicamentono presentó cambios en los valores de valoración,disolución ni en las características organolépticas.

INDICE

DISCUSION.

De los resultados mostrados en la tabla 5 se infiereque el producto mantuvo los parámetros quedeterminan su calidad, tanto en su etapa inicial comotranscurridos 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. Además, no seobservaron cambios en los aspectos organolépticos, ladisolución y la valoración durante el tiempo dealmacenamiento estudiado.

Los resultados del conteo microbiológicorealizado el inicio y al final de estudiodemostraron la estabilidad microbiológicadel producto terminado. A partir de estosresultados se proponen 2 años de validez,como tiempo de expiración, para laformulación de tabletas de zidovudina 300mg empleando como material de envasefrasco plástico, formato F-6, con tapahermética y con anillo de inviolabilidad.

INDICE

Los resultados del estudio de frasco en uso de las tabletas dezidovudina 300 mg, se encuentran dentro de los límitesestablecidos para el producto terminado, y se demostró laestabilidad del producto en las condiciones de uso de este.

En conclusión, el método analítico validado por CLAR parael estudio de estabilidad de las tabletas de zidovudina 300mg, resultó específico, lineal, exacto y preciso en el intervalode concentraciones estudiadas.

Los resultados de los estudios de estabilidad acelerada y devida de estante, reportados en la Regulación 16-2000 delCECMED para Buenas Prácticas de Fabricación deProductos Farmacéuticos, demostraron la estabilidad delproducto por espacio de 24 meses a temperatura ambiente,ya que en todos los casos los resultados se encontrarondentro de los límites establecidos en las especificaciones decalidad de las tabletas de zidovudina 300 mg.

DISCUSION.INDIC

E

BIBLIOGRAFIA.

Goodman A, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. TomoII. 3ra ed. La Habana: Editorial Científico Técnica; 1994. p. 466-7.

PDR. Physician´s Desk Reference. 57 ed. New York: Inc at Montuale; 2003.

Dierksneier G. Métodos cromatográficos. Editorial Científico Técnica: LaHabana; 2005. p. 1-4, 256-412.

United States Pharmacopoeial Convention. USP XXX. United StatesPharmacopoeia Convention. 30 ed. Rockville: Mack Printing; 2007.Versión electrónica en CD.

Regulación No. 16-2000: Buenas Prácticas de Fabricación de ProductosFarmacéuticos. La Habana: Centro Estatal para el Control deMedicamentos (CECMED); 2000.

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