PROFILAXIS EN EL PACIENTE HEMOFÍLICO

OSWALDO ORTIZ ZÚÑIGA

DEFINICIÓN DE PROFILAXIS

Tratamiento sustitutivo continuado de larga

duración en hemofilia severa mediante la

administración intravenosa regular de concentrado de factor

HEMORRAGIAS ESPONTANEAS

ARTROPATIA HEMOFILICA

INICIO DE PROFILAXIS PRIMARIA

1) Hemofilia grave (en este grupo se incluirán los menores de 2 años) después de su primera hemartrosis.2) Hemofilia grave en un paciente inquieto que presente múltiples hematomas musculares (no equimosis) especialmente en cabeza.3) Hemofilia grave posterior a una HIC fuera del periodo de RN.

Criterios de inclusión

•Terapia de reemplazo regular iniciada antes del daño articular.•Es convertir el fenotipo severo en moderado FVIII >1%

DOSIS EN PROFILAXIS PRIMARIA

VALORACIÓN DE RESULTADOS

•Valoración clínica de hemorragias.•Determinación de niveles valle de factor.•Valoración musculo esquelética

•Puntuación ortopédica recomendada por el Comité Consultor Ortopédico de la OMS.•Puntuación radiológica de Pettersson

INTERRUPCIÓN DE PROFILAXIS PRIMARIA

•MASAC, la WHO y la WFH recomiendan que la profilaxis continúe mientras se pueda durante toda la vida, ya que los riesgos de las hemorragias no desaparecen en la edad adulta, la gravedad de la hemofilia es la misma y los beneficios de la profilaxis se experimentan por igual en todos los tramos de edad.•En función del patrón hemorrágico del paciente.

PROFILAXIS SECUNDARIA

•Todo pcte. que no entre en el grupo anterior, en el cual ya existe daño articular.•Dosis son iguales pero por periodos cortos de 6 a 8 semanas.•Se inicia en una articulación diana para no proceder a sinioviortesis o para rehabilitacion pre y post sinoviortesis o cirugía.

Criterios de inclusión:1) Tratamiento de la sinovitis en articulación sana previamente.2) Detener o disminuir sangrado para detener progresión de destrucción articular (articulación diana) y permitir rehabilitación física intensiva. 3) Para mejorar estado de articulación y musculatura en espera se una sinovectomía química o quirúrgica u otra cirugía de la articulación.

Criterios de exclusión:1) Presencia de inhibidores2) Negativa del paciente

DEFINICION DE INHIBIDOR

• Aloanticuerpos tipo IgG dirigidos frente a factores de la coagulación que neutralizan la actividad de los factores.

• Complicación actual más importante en el tratamiento de los pacientes hemofílicos.

• Aparición en los primeros años de vida, hemofilia grave.• El tratamiento de estos pacientes supone un gran reto para el

médico• Similar número de hemorragias, pueden ser más graves• Necesidad de mayores recursos humanos y económicos

• Incidencia de 25-35% en hemofilia A grave.• En hemofilia B mucho menos frecuentes

(<5%)• Aparición tras las primeras exposiciones• En hemofilia A moderada y leve 7-10%• Influencia de factores endógenos.• Influencia de factores ambientales

EPIDEMIOLOGIA

Defectos moleculares graves

(mutaciones nulas)

- Grandes deleciones

- Mutaciones sin sentido

- Inversiones (intrón 22)

Alto riesgo

Prevalencia >30%

Defectos moleculares leves

- Pequeñas deleciones

- Inserciones

- Mutaciones puntuales (cambio aminoácido/lugares procesamiento ARN)

Bajo riesgo

Prevalencia <10%

FACTORES DE RIESGO GENÉTICOS

• Profilaxis• Efecto protector

• Edad de la primera exposición.• Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03.• van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79.

• Intensidad del tratamiento• Dosis altas ≥5 días en primera exposición

• Tipo de concentrado y modo de administración???.• Activación del sistema inmune

• Exposición al factor coincidiendo con fenómenos inflamatorios, infecciones bacterianas, víricas, vacunaciones, cirugía, hemorragias importantes, extravasación de factor

• extravasación de factorFACTORES DE RIESGO

NO GENÉTICOS

• Hemofilia A grave• Genéticamente predispuesto• Primeros meses de

tratamiento• Primera exposición intensiva

¿Cuándo Detectar Inhibidores?

• Screening periódico• Cada 3 exposiciones o cada 3-4 meses

• Hasta 20-50 primeras exposiciones

• Cada 4 meses • Hasta los 10 años ó 200 exposiciones.

• Después, determinaciones anuales• Tras cambio de producto: más intenso.• Ante sospecha o cirugía programada.

• Mala respuesta al tratamiento sustitutivo habitual

Los inhibidores no aumentan la frecuencia de las hemorragias en hemofílicos graves, pero sí que dificultan su tratamiento

En hemofilias moderadas o graves sí que pueden modificar el perfil clínico del paciente

• Erradicación de inhibidor: Tratamiento de inmunotolerancia

• Tratamiento de los episodios hemorrágicos• Profilaxis de los episodios hemorrágicos

TRATAMIENTO DE INHIBIDORES

INMUNOTOLERANCIADEFINICIÓN

•Estrategia terapéutica para desensibilizar el sistema inmune por medio de una exposición intensiva y repetida a este antígeno.•Única estrategia demostrada exitosa para adquirir tolerancia al antígeno especifico para el Factor VIII.•Constituye actualmente el tratamiento optimo y de elección para erradicar el inhibidor del FVIII-FIX

Óptimo: <10 UB

Retrasar inicio inmunotolerancia hasta <10 UB (o <5UB)

Evitar uso de productos que contengan FVIII

Uso episodios de hemorragia con productos bypass

Éxito 85-95%

INICIO DE INMUNOTOLERANCIA

Protocolos clásicos de inmunotolerancia

BONN MALMÖE VAN CREVELD

FVIII 100-150 UI/ Kg/día

FEIBA 50 UI/kg/12 h

FVIII infusión continua (10-14 días)

Ciclofosfamida

Inmunoglobulinas IV

Columnas adsorción proteína A (si título inicial >10 UB)

FVIII 25-50 UI/12 h x 1-2 semanas

Después 25 UI/kg a días alternos

90-100% 85-90% 60-82%

No modificables

Potencialmente modificables

Factores predictivos confirmados

Factores predictivos propuestos

Título máximo histórico inhibidor

Título previo inicio inmunotolerancia

Dosis FVIII

Genotipo FVIII

Coestimulación inmunológica

Tipo concentrado FVIII

Factores que influyen en resultado inmunotolerancia

• Erradicación del inhibidor• Normalización de la

recuperación (>66%)• Normalización de la vida

media del FVIII (>6 h)• Ausencia de respuesta

amnéstica

INMUNOTOLERANCIA OBJETIVOS

• Baja respuestaRespuesta amnéstica leveTítulo<5 UB–Dosis altas factor VIII/IX

• Alta respuestaRespuesta amnéstica intensaTítulo >5 UB–CFCP activados (FEIBA®)

–FVIIr activado (NovoSeven®)

PRECOCIDAD

TRATAMIENTO DE EPISODIOS HEMORRAGICOS

FEIBA® vs FVIIra®

FEIBA® FVIIr activado

Origen plasmático Origen recombinante

Riesgo trombótico Menor riesgo trombótico

Elevación título inhibidor No elevación título inhibidor

Anafilaxia hemofilia B No anafilaxia hemofilia B

Mayor vida media Vida media más corta

Menor coste Mayor coste

Temperatura ambiente (6 meses) Temperatura ambiente

Teitel J et al. Haemophilia 2007; 13: 256-263

MONITORIZACIÒN CLÍNICA

Dosificación50-100 UI/12 h (máximo 200 UI/kg/día)No asociar antifibrinolíticos

Dosis estándar90 g/kg cada 2-3 horas iv (80-90%)

Megadosis270-300 g/kg dosis única iv85% eficacia 1 dosisMenor duración del dolorBaja tasa resangradoNo mayor consumo factorNo efectos adversosMejor calidad de vida

FEIBA® vs FVIIra®

PROFILAXIS

• Meta-análisis. N=33• Dosis media 50-100 UI/kg 3-4 veces/semana• Reducción media 70% hemartros en 94%

pacientes• Pacientes en inmunotolerancia: Reducción 78%• No complicaciones

Período preprofilaxis 3 meses

Período profilaxis 3 meses

Período postprofilaxis 3 meses

N=22 15.7 años (5-56) (27% <12 años) Hemofilia A o B Inhibidores alta respuestaFVIIra 90 g/kg/día (11 pacientes)/270 g/kg/día (11 pacientes)

• Reducción sangrado período profilaxis:– Global: 48% (90 g/kg) 64% (270 g/kg) (p<0.0001)

– Diana: 43% (90 g/kg) 63% (270 g/kg) (p<0.0001)

• Reducción sangrado período postprofilaxis:

– 27% (90 g/kg) (p<0.01) 50% (270 g/kg) (p<0.0001) (p<0.0001)

• Situación articular similar durante período estudio

• Mejora calidad vida– Absentismo 38% (p. preprofilaxis) vs 16.7% (p. profilaxis) (p=0.012)

• Descenso consumo FVIIra

• No efectos secundarios