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EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

UTILIDAD DE LA DETERMINACIÓN DE CORTISOL EN SALIVA

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Es la principal hormona suprarrenal, cumple un papel esencial en el mantenimiento de numerosas funciones del organismo y regula la secreción glucocorticoide en condiciones fisiológicas.

Su determinación se utiliza para el diagnóstico y control del tratamiento de trastornos funcionales de las glándulas suprarrenales.

La síntesis de cortisol está regulada principalmente por la concentración de adrenocorticotropina hipofisaria (ACTH)

Regulación de la ACTH:

Se regula a su vez por tres mecanismos:

Ritmo circadiano

Feed-back negativo

Estrés

CORTISOL

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PATOLOGÍA SUPRARRENAL EN LO REFERENTE A LOS GLUCOCORTICOIDES:

HIPERFUNCIÓN SÍNDROME DE CUSHING (SC) PRIMARIO O SECUNDARIO

HIPOFUNCIÓN ENFERMEDAD DE ADDISON PANHIPOPITUITARISMO IATROGENIA

NO FUNCIONAL TUMORES NO FUNCIONANTES PROCESOS QUÍSTICOS ETC.

CORTISOL

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CORTISOL

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CORTISOL TOTAL

ESTA DETERMINACIÓN INCLUYE TANTO EL LIBRE COMO EL LIGADO A PROTEINAS, SOBRE TODO A CBG.

LOS NIVELES NORMALES SUELEN ESTAR ENTRE 10 Y 20 μg/dL A LAS 8 HORAS DE LA MAÑANA

SALVO EN LOS NIVELES CLARAMENTE ELEVADOS O DISMINUIDOS NO SIRVEN PARA ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO DEFINITIVO.

DIVERSOS FACTORES PUEDEN ALTERAR LOS RESULTADOS

SECRECIÓN EPISÓDICA INDEPENDIENTE DEL RITMO CIRCADIANO

SITUACIONES QUE CURSAN CON AUMENTO DE LA CBG: EMBARAZO TOMA DE ESTRÓGENOS HIPERTIROIDISMO DIABETES AUMENTO CONGÉNITO

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SITUACIONES QUE CURSAN CON DISMINUCIÓN DE LA CBG HEPATOPATIAS SÍNDROME NEFRÓTICO MIELOMA ETC.

PROCESOS QUE CURSAN CON AUMENTO DE CORTISOL DEPRESIÓN ANSIEDAD ALCOHOLISMO OBESIDAD CUALQUIER SITUACIÓN DE ESTRÉS EN EL SÍNDROME DE CUSHING

PUEDE ESTAR DISMINUIDO O SER NORMAL CUANDO LA RESERVA SUPRARRENAL ESTA DISMINUIDA PERO SE PIERDE LA RESPUESTA NORMAL CON ESTIMULACIÓN CON ACTH.

ESTÁ DISMINUIDO EN LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL.

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POR DEBAJO DE 15 μg/dL DE NIVEL BASAL DEL CORTISOL HAY UNA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL INCUESTIONABLE Y LOS PACIENTES DEBEN RECIBIR SOPORTE HORMONAL.

POR ENCIMA DE UN VALOR DE 34 μg/dL RESULTA IMPROBABLE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL, ENTRE ESTOS LÍMITES ESTARÍA INDICADA LA PRUEBA DE ACTH.

SE PRESTA A ERRORES DE INTERPRETACIÓN EN CASO DE SINDROME DE CUSHING CÍCLICO QUE ES UN DESORDEN RARO PERO CADA VEZ MAS RECONOCIDO DE FLUCTUACIONES PERIÓDICAS DE LA PRODUCCIÓN DE ESTEROIDE SUPRARRENAL.

LA DETERMINACIÓN DE CORTISOL SE REALIZA HABITUALMENTE POR INMUNOANÁLISIS QUIMIOLUMINISCENTE TIPO SÁNDWICH EN DISTINTAS PLATAFORMAS ANALÍTICAS.

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RITMO DE CORTISOL

LA SECRECIÓN DE CORTISOL PRESENTA UN MARCADO RITMO CIRCADIANO.

ENCONTRAMOS DIFERENCIAS DE HASTA EL 60 % ENTRE PRIMERA HORA DE LA MAÑANA Y ÚLTIMA HORA DE LA NOCHE.

SI A LAS 8 HORAS A.M. SU VALOR ES DE ALREDEDOR DE 10 – 20 μg/dL, A LAS 23 – 24 HORAS SE ENCONTRARÁ ALREDEDOR DE 6 μg/dL.

LA PERDIDA DEL RITMO CIRCADIANO EN LOS SINDROMES DE CUSHING ES CARACTERÍSTICA, SIENDO ESTA DETERMINACIÓN ESPECIALMENTE ÚTIL CUANDO LOS NIVELES DE CORTISOL BASALES SON NORMALES O LIGERAMENTE ELEVADOS PERO NO SE PRODUCE EL DESCENSO NOCTURNO, LO QUE SE TRADUCE EN UNA PRODUCCIÓN ELEVADA, COMO ES EL CASO DE ENCONTARNOS ANTE UNA HIPERPLASIA SUPRARRENAL.

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CORTISOL LIBRE EN ORINA DE 24 HORAS

LA DETERMINACIÓN DE CORTISOL LIBRE EN ORINA ES UNO DE LOS MÉTODOS MAS UTILIZADOS PARA LA DETECCIÓN DEL SINDROME DE CUSHING

AISLADAMENTE ES LA PRUEBA MAS UTIL PARA SU DIAGNOSTICO.

ES UN BUEN ÍNDICE DE LA TASA DE PRODUCCIÓN DIARIA DE CORTISOL LIBRE, AL NO ESTAR SUJETA AL RITMO CIRCADIANO DE SECRECIÓN DE CORTISOL.

TAMPOCO SE AFECTA POR ALTERACIONES EN LA CONCENTRACIÓN DE CORTISOL TOTAL DEBIDAS A ALTERACIONES EN LAS PROTEINAS TRANSPORTADORAS.

NO OBSTANTE LA DETERMINACIÓN DE CLU REQUIERE UN PASO PREVIO DE EXTRACCIÓN CON SOLVENTES ORGÁNICOS, EVAPORACIÓN DE LOS MISMOS Y RESUSPENSIÓN DEL SEDIMENTO, QUE INTRODUCE POSIBLES IMPRECISIONES POR TRATARSE DE FASES MANUALES Y ESTA SUJETO A ERRORES DERIVADOS DE LA RECOGIDA DE MUESTRA DE ORINA DE 24 HORAS.

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LOS NIVELES NORMALES PUEDEN DIFERIR LIGERAMENTE DEPENDIENDO DEL MÉTODO DE CUANTIFICACIÓN UTILIZADO, PERO SUELEN OSCILAR ALREDEDOR DE LOS 35 – 140 μg/24 H.

SON MAS ÚTILES LOS VALORES ELEVADOS PARA EL DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE CUSHING QUE LOS DISMINUIDOS PARA LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL.

ESTA DETERMINACIÓN SE PUEDE AFECTAR: POR UNA MALA RECOGIDA DE ORINA DE 24 H.

PRESENTA FALSOS POSITIVOS: INGESTA ELEVADA DE LÍQUIDOS CONDICIONES FISIOLOGICAS O PATOLÓGICAS QUE INCREMENTEN LA PRODUCCIÓN DE

CORTISOL: GESTACIÓN TRASTORNO BIPOLAR OBESIDAD MORBIDA DEPRESIÓN ALCOHOLISMO DIABETES MELLITUS MAL CONTROLADA

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FALSOS NEGATIVOS: DAÑO RENAL MODERADO A SEVERO CON FILTRADO GLOMERULAR <60

mL/min EN EL SÍNDROME DE CUSHING CÍCLICO, CUANDO LAS MUESTRAS SE

RECOGEN EN UNA FASE INACTIVA DE LA ENFERMEDAD. EN EL SÍNDROME DE CUSHING LEVE, EN EL QUE SE PIERDE EL RITMO

CIRCADIANO PERO NO LLEGA A ALTERARSE EL CLU.

RECOGIDA DE LA ORINA DE 24 HORAS

NO USAR MEDICAMENTOS O CREMAS CON GLUCOCORTICOIDES

NO BEBER EXCESIVO LÍQUIDO

RECOGER LA ORINA SIN CONSERVANTES Y MANTENERLA EN FRIO SIN CONGELAR.

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CORTISOL LIBRE EN SALIVA

EL PASO DE CORTISOL LIBRE A SALIVA NO SE VE AFECTADO POR EL GRADO DE PRODUCCIÓN DE SALIVA.

LAS MODIFICACIONES EN EL NIVEL DE CORTISOL SÉRICO SE REFLEJAN EN MINUTOS A NIVEL SALIVAL, POR LO QUE ES MUY ÚTIL PARA TESTS DINÁMICOS.

EL CORTISOL LIBRE EN SALIVA REPRESENTA EL 70 % DEL CORTISOL LIBRE EN PLASMA, CON EL QUE GUARDA MUY BUENA CORRELACIÓN.

EN PACIENTES CON SÍNDROME DE CUSHING EL CORTISOL LIBRE EN SALIVA GUARDA UNA BUENA CORRELACIÓN CON EL MEDIDO EN ORINA.

LA MUESTRA EN SALIVA PUEDE RECOGERSE EN CASA, ES INDOLORA, NO ES INVASIVO EL PROCEDIMIENTO Y NO PRODUCE ESTRÉS

EL CORTISOL EN SALIVA SE MANTIENE ESTABLE VARIAS SEMANAS.

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LOS VALORES DE REFERENCIA POR ENZIMOINMUNOENSAYO QUIMIOLUMINISCENTE SON:

DETERMINACIÓN MATINAL: DE 0,07 – 0,69 μg/dL

DETERMINACIÓN VESPERTINA: DE 0,07 – 0,43 μg/dL

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ACTH

COMO EN EL CORTISOL HAY QUE TENER EN CUENTA LA SECRECIÓN EPISÓDICA, EL RITMO CIRCADIANO Y SU ALTERACIÓN POR EL ESTRÉS.

LOS VALORES NORMALES POR ENZIMOINMUNOANÁLISIS ELECTROQUIMIOLUMINISCENTE SON:

A LAS 8 AM

A LAS 23 H.

LA CONCENTRACIÓN BAJA DE CORTISOL CON ACTH PLASMÁTICA ELEVADA ES SUGESTIVA DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA.

NIVELES DE CORTISOL Y ACTH MATINALES INAPROPIADAMENTE BAJOS SUGIEREN ENFERMEDAD SECUNDARIA O TERCIARIA.

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NIVELES MODERADAMENTE ALTOS: SÍNDROME DE CUSHING DE ORIGEN HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA (HSRC)

NIVELES MUY ALTOS: SÍNDROME DE NELSON PRODUCCIÓN ECTOPICA DE ACTH INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA

NIVELES BAJOS: SÍNDROME DE CUSHING DE ORIGEN SUPRARRENAL INSUFICIENCIA SUPRARRENAL DE ORIGEN HIPOTALÁMICO O HIPOFISARIO.

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IS ORIGEN

CUSHING ORIGEN

HSRC

SUPRARREN

ECTÓ

H - H SUPR

H - H ADEN

CARC

ACTH

CORT

N N

R. ACTH

NO NO NO NO

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TEST DE ESTIMULACIÓN Y SUPRESIÓN

PRUEBAS DE FRENACIÓN CON DEXAMETASONA

CRIBADO CON 1 mg NOCTURNO A LAS 23 HORAS (PRUEBA DE NUGENT) VALOR NORMAL CORTISOL TOTAL < 1.8 μg/dL

CONFIRMACIÓN CON 2 mg/día DURANTE 2 DÍAS VALOR NORMAL CORTISOL TOTAL < 1,8 μg/dL y CLU < 20 μg/24 h.

DIAGNÓSTICO DE ORIGEN DEL SÍNDROME DE CUSHING (8 mg/día DURANTE 2 DÍAS O EN DOSIS ÚNICA NOCTURNA).

VALOR NORMAL DE CORTISOL < 50 % VALOR BASAL INDICA ORIGEN HIPOFISARIO (AMBAS PAUTAS)

CLU < 90 % ORIENTA HACIA ORIGEN HIPOFISARIO (PAUTA LARGA)

PARA SU REALIZACIÓN EVITAR: SITUACIONES DE ESTRÉS, MEDICAMENTOS INTERFERENTES EN LA ESTEROIDOGÉNESIS ADRENAL Y TOMA PREVIA DE GLUCOCORTICOIDES.

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INTERPRETACIÓN

CRIBADO CON SUPRESION DEBIL: NO HAY FRENACIÓN EN: NINGÚN CASO DE S. DE CUSHING EN UN PORCENTAJE CONSIDERABLE DE OBESOS ENFERMOS CON ANSIEDAD DEPRESIÓN ALCOHOLISMO SI HAY FRENACIÓN PRACTICAMENTE SE PUEDE EXCLUIR UN S. DE CUSHING, PERO

UNA RESPUESTA NEGATIVA NO ES DIAGNÓSTICA

CONFIRMACIÓN CON SUPRESIÓN DEBIL PROLONGADA: IGUAL INTERPRETACIÓN E INCONVENIENTES PERO MAYOR SENSIBILIDAD POR LA UTILIZACIÓN DEL CLU.

CONFIRMACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE ORIGEN CON SUPRESIÓN FUERTE: NO HAY RESPUESTA EN LOS S. DE CUSHING DE ORIGEN SUPRARRENAL, EN ALGÚN

ADENOMA HAY RESPUESTA ESCASA Y SI LA HAY EN LA MAYORÍA DE ORIGEN H – H QUE NO RESPONDIAN A LA SUPRESIÓN DEBIL

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PRUEBAS DE ESTIMULACIÓN CON CRH (HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA)

ES ÚTIL EN EL ENFERMEDAD DE CUSHING, YA QUE LA ACTH Y POR CONSIGUIENTE EL CORTISOL, RESPONDEN EXAGERADAMENTE, MIENTRAS QUE NO HAY RESPUESTA EN LOS TUMORES SUPRARRENALES, NI TAMPOCO EN EL SÍNDROME DE CUSHING POR PRODUCCIÓN ECTOPICA DE ACTH.

LA MAYORIA DE LOS PACIENTES CON PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH TIENEN CONCENTRACIONES PLAMÁTICAS BASALES ELEVADAS DE CORTISOL Y ACTH QUE NO RESPONDEN A LA CRH.

LOS PACIENTES CON PSEUDO-CUSHING (OBESOS, ENFERMOS CON ANSIEDAD, DEPRESIÓN, ALCOHOLISMO ETC.) PUEDEN PRESENTAR RESPUESTAS EQUÍVOCAS A AMBOS TEST (DXM Y CRH), LA COMBINACIÓN DE AMBAS PUEDEN DIFERENCIAR LA ENFERMEDD DE CUSHING HIPOFISARIA DEL PSEUDO-CUSHING.

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PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON ACTH

SIRVE PARA MEDIR LA RESERVA SUPRARRENAL, ESPECIALMENTE CUANDO LOS VALORES DE CORTISOL PLASMÁTICO ESTAN ENTRE 15-34 μg/dL, SIENDO MENOS ÚTIL EN LA EVALUACIÓN DE PACIENTES CON SÍNDROME DE CUSHING.

TEST CORTO

SE INYECTA 1 μg DE SYNACTHEN (ACTH) INTRAMUSCULAR O INTRAVENOSO Y MEDIR LOS VALORES DE CORTISOL A LOS 0, 30 Y OPCIONALMENTE A LOS 60 MIN.. SI EL INCREMENTO DE LA TASA DE CORTISOL ES INFERIOR A LOS 9 μg SE CONFIRMA LA PRESENCIA DE UNA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL RELATIVA.

TEST PROLONGADO

250 μg DE SYNACTHEN EN UNA ÚNICA DOSIS O A LO LARGO DE UN PERIODO DE 8 HORAS EN DOS DÍAS CONSECUTIVOS PRODUCE UN AUMENTO DE CORTISOL URINARIO DE 2 A 5 VECES EN LOS PACIENTES CON SÍNDROME DE CUSHING, CUYAS SUPRARRENALES PRESENTEN HIPERPLASIA BILATERAL Y UNA CAPACIDAD DE RESPUESTA SUPERIOR DEBIDO AL EXCESO CRÓNICO DE ACTH ENDÓGENA.

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APROXIMADAMENTE EN UN 50 % DE LOS CASOS DE ADENOMA SUPRARRENAL, LA ESTIMULACIÓN CON ACTH PRODUCIRA UN CLARO AUMENTO, A VECES INTENSO, DEL CORTISOL PLASMÁTICO Y URINARIO.

LOS CARCINOMAS SUPRARRENALES NO RESPONDEN POR LO GENERAL A LA ACTH.

LA DIFERENCIA ENTRE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA Y SECUNDARIA. EN LA IS PRIMARIA NO HAY RESPUESTA , EN LA SECUNDARIA HAY RESPUESTA RETARDADA POR NECESITAR LAS SUPRARRENALES UN ESTIMULO PROLONGADO.

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TEST DE HIPOGLUCEMIA INSULÍNICA VALORA LA RESPUESTA DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-ADRENAL AL ESTRÉS DE

FORMA DIRECTA Y GLOBAL Y SE CONSIDERA LA PRUEBA GOLD STANDARD PARA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA, PERO ES MOLESTA PARA EL PACIENTE, REQUIERE SUPERVISIÓN MÉDICA, NO SIEMPRE SE CONSIGUE UNA HIPOGLUCEMIA ADECUADA, SE HA CUESTIONADO SU SEGURIDAD EN NIÑOS Y SU COSTE ECONÓNMICO ES ELEVADO.

DEBIDO A ESTAS CONSIDERACIONES LA PRUEBA SOLO DEBERÍA REALIZARSE EN : LESIÓN HIPOFISIARIA RECIENTE (APOPLEGIA, CIRUGÍA) CUANDO SE REQUIERE VALORAR LA RESERVA ENDÓGENA DE GH CUANDO SE SOSPECHA HIPOPITUITARISMO Y EL TEST DE ESTÍMULO CORTO CON ACTH ES

NORMAL. ESTA PRUEBA ESTÁ CONTRAINDICADA:

ANCIANOS CARDIÓPATAS ENFERMEDAD CEROBROVASCULARES

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LA OBTENCIÓN DE MUESTRAS DE SALIVA PRESENTA ALGUNAS VENTAJAS SOBRE LOS MÉTODOS TRADICIONALES DE EXTRACCIÓN DE SANGRE.

ESTABILIDAD (VARIAS SEMANAS A TEMPERATURA AMBIENTE O EN NEVERA)

LA CONCENTRACIÓN DE CORTISOL EN SALIVA REFLEJA RAPIDAMENTE LA CONCENTRACIÓN DE CORTISOL LIBRE SÉRICA Y ESTA SE VE AFECTADA POR EL ESTRÉS.

SE RECOMIENDA HACER DOS TOMAS EN NOCHES CONSECUTIVAS ENTRE LAS 23 – 24 HORAS, INTENTANDO QUE EL PACIENTE LAS REALICE EN AQUELLAS NOCHES QUE ESTE RELAJADO Y NO ESTE SOMETIDO A ESTRÉS LABORAL O AMBIENTAL.

EVITAR COMER, BEBER, TOMAR CHICLES O LIMPIARSE LOS DIENTES AL MENOS 30 MIN. ANTES DE LA RECOGIDA, PERO PREFERIBLEMENTE 2 HORAS.

CARACTERISTICAS PREANALÍTICAS PARA EL CORTISOL EN SALIVA

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NO SE RECOMIENDA NI EL CONSUMO DE TABACO NI REGALIZ EL DÍA DE LA TOMA DE MUESTRA.

SE RECOMIENDA ENJUAGARSE LA BOCA A FONDO CON AGUA ANTES DE LA RECOGIDA.

NO ES VIABLE LA TOMA DE MUESTRA SI EN EL MOMENTO DE LA OBTENCIÓN EXISTE SANGRADO BUCAL, GINGIVITIS O LLAGAS BUCALES

ALERTAR SOBRE LA POSIBILIDAD DE CONTAMINARRSE LA SALIVA SI SE USAN GELES O CREMAS CON CORTICOIDES TÓPICOS Y POR TANTO ABSTENERSE .

PARA LA TOMA DE MUESTRAS SE UTILIZAN DISPOSITIVOS ESPECIALES DE RECOGIDA CON UNA ESPONJA DE ALGODÓN O MATERIALES SINTÉTICOS

CARACTERISTICAS PREANALÍTICAS PARA EL CORTISOL EN SALIVA

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LO MAS CORRIENTE ES USAR UNA TORUNDA DE MATERIAL SINTÉTICO QUE SE MASTICA DURANTE UN CORTO PERIODO DE TIEMPO, POSTERIORMENTE SE INTRODUCE EN UN CONTENEDOR Y ESTE EN UN SEGUNDO CONTENEDOR.

MANTENER LA MUESTRA REFRIGERADA O EN SITIO FRESCO HASTA SU ENTREGA EN EL LABORATORIO.

CARACTERISTICAS PREANALÍTICAS PARA EL CORTISOL EN SALIVA

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LA TÉCNICA UTILIZADA ES LA MISMA QUE PARA EL CORTISOL EN SUERO.

EL PASO INICIAL CONSISTE EN LA CENTRIFUGACIÓN PARA RECOGER LA SALIVA DEL CONTENEDOR EN EL TUBO EXTERIOR.

RANGOS DE REFERENCIA:

MAÑANA: 0,13 – 1,27 μg/dL (en el momento de despertar) 20 minutos después: 0,27 – 1,43 μg/dL

TARDE: VALORES DE 0,37 μg/dL

NOCHE: 23 – 24 horas: o,o5 – 0,60 μg/Dl

C ARACTERÍSTICAS ANALÍTICAS PARA EL CORTISOL EN SALIVA