EXPERIENCIA DEL PROGRAMA DE TRASPLANTE DE CELULAS ...

Trasplante de médula ósea 101

TRABAJOSORIGINALES

EXPERIENCIA DEL PROGRAMA DE TRASPLANTE DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA JUAN P. GARRAHAN

INTRODUCCIONEl trasplante de células progenitoras hemato-

poyéticas (CPH) o trasplante hematopoyético (TH)es, desde hace más de tres décadas, la única ola mejor modalidad terapéutica para diversas en-fermedades hematológicas, oncológicas, inmu-nológicas y metabólicas en Pediatría1.

El número de pacientes transplantados se haincrementado año tras año debido a la disponibi-lidad de nuevas fuentes de tejido hematopoyéti-

Dres. M. Bonduel1, C. Figueroa Turienzo1, R. Staciuk1, E. Raslawski2, M. Zelasko3, H. Paganini4, L. Salvia5, S. Quintana6, A. del Pozo7.

Servicios de: 1 Trasplante de Médula Osea; 2 Radioterapia; 3 Inmunología y Reumatología; 4 Control Epdemiológico eInfectología. 5 Salud Mental; 6 Social; 7 Hemoterapia.Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanCorrespondencia: M. Bonduel.Combate de los Pozos 1881 - Ciudad Autónoma de Buenos AiresHospital de Pediatría Juan P. Garrahan

RESUMENIntroducción: El trasplante hematopoyético (TH) es la úni-ca o la mejor modalidad terapéutica para diversas enferme-dades en Pediatría. Objetivos: Describir el programa de THdesarrollado en el Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P.Garrahan” y analizar prospectivamente la evolución de unacohorte de niños y adolescentes que recibieron en formaconsecutiva TH en la Unidad de TH. Resultados: 261 pa-cientes recibieron un TH alogénico y 5 pacientes un TH au-tólogo; 175 pacientes eran varones. La edad mediana fuede 8.2 años, (rango 0.1-21). Las patologías más frecuentesfueron la Anemia aplásica adquirida severa (25%) y las Leu-cemias agudas (46%). La tasa de mortalidad temprana fue12.3% (IC95%: 8.7-16.7%) y la tardía de 10.1% (IC95%=6.8-14.3%). La probabilidad de sobrevida global fue de62% (IC95%=0.3971- 0.8095) mediana (rango) de segui-miento de 45.6 meses (0.4-183.4). Las cataratas y los tras-tornos endocrinológicos fueron las complicaciones tardíasmás frecuentes. Los sobrevivientes presentaron una bue-na capacidad funcional y calidad de vida. Conclusiones:La selección de los pacientes y donantes, el desarrollo dela infraestructura de apoyo para la preparación de pacien-tes y donantes, y la capacitación del personal involucradodirecta e indirectamente ha permitido alcanzar resultadosde mortalidad relacionada al trasplante, sobrevida y calidadde vida comparables a los publicados por centros con vas-ta experiencia en pacientes pediátricos.

Palabras clave: trasplante hematopoyético alogénico,trasplante con sangre de cordón umbilical, niños, adoles-centes.

Medicina Infantil 2009; XVI: 101 - 109.

ABSTRACTIntroduction: Hematopoietic stem-cell transplantation (HT)is the only or best therapeutic modality in a variety of disea-ses in children. Objectives: To describe the program of HTdeveloped at the Hospital de Pediatría “Prof. Dr. Juan P.Garrahan” and to prospectively analyze the evolution of a co-hort of children who consecutively underwent HT at the HTunit. Results: 261 patients underwent allogeneic HT and 5patients autologous HT; 175 patients were boys. Medianage was 8.2 years (range: 0.1-21). The most frequent pat-hologies were severe acquired aplastic anemia (25%) andacute leukemia (46%). Early mortality rate was 12.3% (CI95%: 8.7-16.7%) and long-term mortality rate was 10.1% (CI95%: 6.8-14.3%). Overall probability of survival was 62%(CI 95%: 0.3971- 0.8095) and median time of follow-up was45.6 months (range: 0.4-183.4). Cataracts and endocrino-logical dysfunction were the most frequently found long-term complications. The survivors had a good functionalcapacity and quality of life. Conclusions: Patient and donorselection, development of a supportive infrastructure forpatient and donor preparation, and training of direct- andindirectly involved personnel has allowed for results of trans-plant-related mortality, survival, and quality of life that arecomparable with results published by centers with a vast ex-perience in pediatric patients.

Key words: allogeneic hematopoietic stem-cell transplan-tation, umbilical cord blood transplantation, children, ado-lescents.

Medicina Infantil 2009; XVI: 101 - 109.

T.O. Tras medula Junio 2009 24/6/09 11:04 01

http://medicinainfantil.org.ar

102 Medicina Infantil Vol. XVI N° 2 Junio 2009

co2,3, registros internacionales y nacional de do-nantes voluntarios4, y bancos públicos de sangrede cordón umbilical (SCU)5.

Las CPH (conocidas como “stem cells”, “cé-lulas madre o troncales”) de la médula ósea o desangre periférica se obtienen por punciones múl-tiples en las crestas ilíacas posteriores bajo anes-tesia general o peridural, o bien de sangre peri-férica mediante procedimientos de aféresis.

Hay tres tipos TH: alogénico, singénico y au-tólogo. En el TH alogénico el paciente (receptor)recibe las CPH de un donante familiar o de un do-nante voluntario. El TH singénico es aquel en elque el donante y receptor son gemelos idénticos.El TH autólogo consiste en la obtención de CPHde médula ósea o de sangre periférica del pacien-te, su criopreservación y reinfusión al mismo pa-ciente luego del uso de quimioterapia en dosisaltas que ocasiona un fallo medular irreversible.

El TH alogénico tiene como objetivo principalsustituir la hematopoyesis del paciente por sertotal o parcialmente defectuosa o por estar infil-trada por células neoplásicas6. Además, el siste-ma inmune del donante contribuye con un efec-to antineoplásico, conocido como reacción delinjerto contra la neoplasia, que ha sido bien ca-racterizado en leucemias agudas y crónicas7.

El principal factor limitante de los TH alogéni-cos es la disponibilidad de un donante compati-ble debido a que solamente el 25-30% de los pa-cientes cuentan con un donante familiar histoi-déntico3.

El empleo de donantes no familiares, que se ini-ció en la década del 908, se ha incrementado enlos últimos años. El Bone Marrow Donors World-wide (BMDW) es un registro internacional quecuenta con el listado de donantes voluntarios adul-tos y unidades de SCU existentes9. Actualmenteengloba 60 registros de donantes de 44 países y42 bancos públicos de SCU de 26 países (a febre-ro del 2009 se habían registrado 12.931.197 do-nantes voluntarios y unidades de SCU). En pa-cientes pertenecientes a ciertas etnias se ha lo-grado encontrar un donante histoidéntico no fa-miliar en 50 a 70% de los casos, desconociéndo-se esta probabilidad en pacientes de poblacio-nes multiétnicas o minorías étnicas10.

La utilización de SCU ha permitido desde 1988,la realización con éxito de TH alogénicos en pacien-tes con enfermedades muy variadas11. Se caracte-riza por sus diferencias biológicas respecto a lamédula ósea, perfil antigénico que incluye minoríasétnicas y disponibilidad inmediata para realizar elTH12. En 1996 se inició en el Servicio de Hemote-rapia del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahanun Programa de colecta de sangre de cordón um-bilical para familias que tuvieran niños con enfer-medades en las que el TH constituye una alterna-

tiva terapéutica. En abril de 2005, comenzaron enese servicio las actividades del Banco Público deSangre de Cordón Umbilical, que convierte a la Ar-gentina en el tercer país de América latina, luegode México y Brasil en contar con un establecimien-to de este tipo ([email protected]).

El régimen de acondicionamiento al receptor esun factor fundamental del TH que se utiliza pre-vio a la infusión de las CPH. En los TH alogéni-cos tiene un efecto mieloablativo para eliminarlas células con defectos intrínsecos de la hema-topoyesis o células neoplásicas, y un efecto inmu-nosupresor para permitir el implante sostenidodel injerto. La mayoría de los regímenes de acon-dicionamiento se componen de dos o más drogasquimioterápicas y/o radioterapia13.

La irradiación corporal total comenzó a utili-zarse en el Servicio de Radioterapia del Hospitalde Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan” a partirde abril de 1995. Se decidió el fraccionamientode las dosis como método para aumentar el índi-ce terapéutico y disminuir la toxicidad. En estehospital se utiliza el esquema de 12 Gy en 6 frac-ciones en 3 días consecutivos con verificacióndosimétrica “in vivo”14.

La enfermedad del injerto contra huésped(EICH), las infecciones, la toxicidad por fármacos,la enfermedad veno-oclusiva hepática y el fallo orechazo del injerto, constituyen las principalescomplicaciones que ocasionan morbilidad y mor-talidad relacionada con el TH15-19.

La EICH se caracteriza por alteraciones cutá-neas, hepáticas y gastrointestinales. Tiene dosformas de presentación, aguda y crónica, con ca-racterísticas clínicas, inmunológicas e histológicasparticulares20-22.

Al comienzo de los años 80, con la incorpora-ción de la ciclosporina, se comenzaron a imple-mentar diferentes estrategias de profilaxis y tra-tamiento de la EICH aguda23. Una de estas alter-nativas fue la técnica para extraer los linfocitos Tde la médula ósea utilizando lectina de soja y gló-bulos rojos de carnero24. En julio de 1995 se efec-tuó esta técnica por primera vez en el Servicio deInmunología del Hospital de Pediatría Juan P. Ga-rrahan para realizar un trasplante de médula óseacon un donante no histoidéntico en un niño conInmunodeficiencia combinada severa. En la ac-tualidad los laboratorios de procesamiento deCPH utilizan métodos conocidos como de selec-ción positiva que consisten en identificar a la CPH,purificarla y desechar el resto de las células. Deesta manera se consigue una elevada reproduci-bilidad y eficacia en el grado de selección celu-lar y se evita el uso de proteínas de origen animalen humanos25.

El TH autólogo, como parte de la intensifica-ción del tratamiento en niños con neoplasias, ha

T.O. Tras medula Junio 2009 24/6/09 11:04 Page 102



mejorado la sobrevida en un grupo reducido de pa-tologías por lo que su indicación debe estar inclui-da en protocolos de investigación clínica promo-vidos por sociedades científicas y servicios deTH, y aprobadas por los comités de ética de lasinstituciones26.

Los avances en el tratamiento de soporte, queincluye la profilaxis y el tratamiento precoz de lasinfecciones más frecuentes, han permitido mejo-rar la sobrevida de un número creciente de pa-cientes pediátricos15. En este contexto variables“duras” como la sobrevida resultan insuficientespara describir la efectividad y limitaciones del TH,así como el de otros tratamientos intensivos27. Elestado de salud, la capacidad funcional y sobretodo la calidad de vida relacionada con la salud(CVRS), concepto que incorpora la mirada del pa-ciente y su familia, se han convertido en aspec-tos fundamentales en el momento de evaluar losresultados de un programa de trasplante28-30.

El 6 de abril de 1994 se realizó el primer tras-plante alogénico en la Unidad de Trasplante deMédula Ósea del Hospital de Pediatría Juan P.Garrahan. Fue la primera vez que se efectuó un THen un hospital público pediátrico en Argentina. Lapaciente era una adolescente de 13 años con Leu-cemia mieloide crónica proveniente de la Provin-cia de Santiago del Estero. La donante fue su her-mana histoidéntica quien donó médula ósea. Ac-tualmente esta paciente de 28 años se encuentraen remisión de su enfermedad y tiene una buenacalidad de vida.

La Unidad de TCPH requirió remodelacionesedilicias, que motivó la detención de su actividaddurante aproximadamente 2 años. Durante los 13años en los que estuvo habilitada, se efectuaronTH en pacientes con enfermedades muy variadas,se utilizaron diversas fuentes de tejido hemato-poyético y se emplearon diferentes regímenes deacondicionamiento y medidas de soporte19,22,31-36.

El objetivo de este estudio es analizar pros-pectivamente la evolución de una cohorte de ni-ños y adolescentes que recibieron en forma con-secutiva TH en la Unidad de Trasplante de Mé-dula Ósea del Hospital de Pediatría Juan P. Ga-rrahan.

MATERIAL Y METODOSe efectuó un estudio prospectivo de una co-

horte de niños y adolescentes que recibieron con-secutivamente TH desde abril de 1994 hasta mar-zo de 2009 en el Servicio de Trasplante de Médu-la Ósea del Hospital de Pediatría Juan P: Garra-han. Los pacientes que fueron trasplantados enotro centro y que requirieron seguimiento en nues-tro servicio fueron excluidos de este estudio. Enesta etapa del programa de TH no se realizaronprotocolos experimentales. Se analizaron sus ca-

racterísticas demográficas, diagnóstico al ingre-so, tipo de TH, procedencia, frecuencia de com-plicaciones infecciosas severas (bacteriemias, in-fecciones fúngicas invasivas, infección por cito-megalovirus (CMV), mortalidad temprana (consi-derada como aquella que acontece antes de los100 días del trasplante) y mortalidad tardía, sobre-vida global y sobrevida de los grupos de pacien-tes con las patologías que se transplantaron conmás frecuencia.

En los sobrevivientes con un seguimiento demás de dos años después del TH, se analizó suestado de salud (antropometría, presencia de com-promiso de órganos y número de órganos compro-metidos), capacidad funcional medida con esca-la de juego de Lansky y calidad de vida relacio-nada con la salud (CVRS) mediante el PedsQL4.0. Este es un instrumento genérico diseñadopara evaluar CVRS en niños y adolescentes me-diante un cuestionario auto-administrado, con ver-siones para los pacientes y sus padres. Consta de23 items que se agrupan en cuatro dominios: fí-sico, emocional, social y escolar, con opcionesde respuestas en escala Likert, que se transfor-man en una puntuación de 0 a 100 (peor a mejorCVRS) y resumen en tres escalas sumarias: total,físico y psico-social. Por su carácter genérico es-te instrumento permite comparaciones entre pa-cientes con diferentes condiciones crónicas desalud o con población sana. Las mediciones deCVRS se iniciaron a partir de la validación de laversión argentina del PedsQL 4.0 en el año 200637.

La unidad de trasplante de médula ósea delhospital tiene 7 habitaciones individuales con ba-ño, 5 con filtros de aire HEPA (High Efficiency Par-ticle Arresting) y 2 con flujo laminar.

A todos los pacientes se les colocó un catétersemiimplantable (2 o 3 lúmenes) que permitió la ad-ministración de quimioterapia, inmunosupresores,infusión de las CPH, soporte hemoterápico, anti-microbianos, nutrición parenteral, así como la ob-tención de muestras de sangre. El día 0 fue con-siderado aquel en el se infundieron las CPH. Lospacientes permanecieron internados en aislamien-to hasta que se alcanzó la recuperación hemato-lógica y se controlaron las complicaciones. Dife-rentes regímenes de acondicionamiento con doso más agentes quimioterápicos e inmunosupreso-res (ciclofosfamida 120 o 200 mg/kg, etopósido60mg/kg, busulfán 16 o 20 mg/kg, melfalán 140mg/m2, fludarabina y globulina antilinfocitaria) fue-ron utilizados previo al TH dependiendo de la edad,diagnóstico y tipo de trasplante. Los pacientescon leucemia linfoblástica aguda mayores de 2años recibieron ICT hiperfraccionada (12Gy en 6fracciones) y etopósido (60 mg/kg). Se utilizaron co-mo profilaxis de EICH aguda ciclosporina combi-nada con metotrexato o corticoides y depleción




de linfocitos T de la médula ósea con lectina de so-ja y glóbulos rojos de carnero en ciertos tipos deInmunodeficiencia combinada severa.

Todos los pacientes recibieron fluconazol y ci-profloxacina durante el periodo de acondiciona-miento y neutropenia. Se utilizó aciclovir comoprofilaxis de infección por el virus de herpes sim-ple hasta el día + 45, y cotrimoxazol como profi-laxis de la infección de Pneumocystis jiroveci has-ta 6 meses de suspendido el tratamiento inmu-nosupresor, que en caso de toxicidad hematoló-gica, se reemplazó por pentamidina inhalatoria.

Se realizó control semanal de antigenemia pa-ra detectar infección por CMV a partir del recuen-to de neutrófilos ≥ 500/mm3 hasta el día +100.Cuando la antigenemia fue negativa al día + 45,se efectuó cultivo rápido para CMV en el lavadobroncoalveolar (LBA). Los pacientes con antige-nemia o LBA positivos recibieron tratamiento conganciclovir o foscarnet38. Todos los componentessanguíneos transfundidos fueron irradiados y fil-trados.

La profilaxis de enfermedad veno-oclusiva he-pática consistió en 100 U/kg/día de heparina só-dica en infusión continua desde el inicio del régi-men de acondicionamiento hasta el día +21.

Los pacientes recibieron factor estimulante decolonias granulocítico (G-CSF) desde el día +8hasta lograr la reconstitución hematológica.

Los pacientes que requirieron monitorización in-vasiva, soporte inotrópico o ventilación mecáni-ca fueron asistidos en la Unidad de Cuidados In-tensivos del hospital.

Cada familia fue evaluada por el Servicio So-cial previo al ingreso a la Unidad de Trasplante, su-mándose al seguimiento profesionales del Servi-cio de Salud Mental cuando la familia o el equi-po de trasplante lo consideraron necesario.

Al ingreso a la unidad de trasplante los pacien-tes fueron evaluados por el Servicio de Kinesio-logía, recibiendo instrucciones para mantener unaactividad física adecuada durante la etapa de in-ternación.

Análisis estadísticoLos datos se registraron en una base en Excel

y fueron procesados con el programa estadísticoStata 4.5. Se reporta la frecuencia de las distin-tas variables categóricas, la mediana y rango delas variables numéricas. La probabilidad de so-brevida global se calculó siguiendo el método deKaplan y Meier. Las diferencias en distribución desobrevida entre pacientes con leucemia linfoblás-tica aguda y leucemia mieloblástica aguda fueroncomparadas con el test log rank.

RESULTADOSEn un período de 13 años, 261 pacientes reci-

bieron un TH alogénico y 5 pacientes un TH au-tólogo; 175 pacientes eran varones y 91 mujeres.La edad mediana de la cohorte fue de 8.2 años,(rango 0.1-21). Dieciséis pacientes (6%) con THalogénico requirieron un segundo trasplante Losdiagnósticos al ingreso, tipos de trasplantes he-matopoyéticos y procedencia se muestran en laTablas 1, 2 y 3.

Las frecuencias global y grados severos deEICH aguda fueron de 49% y 9.2%, respectiva-mente. La frecuencia de EICH crónica fue de22.3%, siendo el compromiso extenso de 13.3%.

Números de pacientes/trasplantes 266 / 282

Diagnósticos al ingreso- Anemia aplásica adquirida severa 65 / 71- Leucemia linfoblástica aguda 73- Leucemia mieloblástica aguda 41 / 42- Leucemia mieloide crónica 11 / 12- Síndromes mielodisplásicos 10 / 11- β Talasemia Mayor 11- Inmunodeficiencia primarias 34 / 41- Fallos medulares constitucionales 3- Mielofibrosis primaria 2- Leucemia mielomonocítica juvenil 2- Eritroblastopenia congénita 2- Neutropenia congénita severa 1- Hemoglobinuria paroxística nocturna 1- Osteopetrosis 1- Porfiria eritropoyética congénita 1- Adrenoleucodistrofia 1- Linfoma de Hodgkin 2- Linfoma no Hodgkin 1- Neuroblastoma 1- Sarcoma de Ewing 2- Retinoblastoma 1

TABLA 1: DIAGNOSTICOS AL INGRESO.

Trasplantes hematopoyéticos alogénicos Números de pacientes/trasplantes 261 / 277

Trasplantes con donantes familiares Histoidénticos

- médula ósea 235- células progenitoras de sangre periférica 4- sangre de cordón umbilical 4- médula ósea y sangre cordón umbilical 1

No histoidénticos - médula ósea 2- médula ósea con depleción de linfocitos T 22

Trasplantes con donantes no familiares Histoidénticos

- sangre de cordón umbilical 5- células progenitoras de sangre periférica 3

No histoidénticos - células progenitoras de sangre periférica 1

Trasplantes hematopoyéticos autólogos- células progenitoras de sangre periférica 5

TABLA 2: TIPOS DE TRASPLANTES HEMATOPOYETICOS.




Las causas de mortalidad temprana y tardíade los pacientes que recibieron un TH alogénicose describen en la Tabla 4. Ningún paciente conTH autólogo presentó mortalidad relacionada altrasplante. Un niño con retinoblastoma falleciópor progresión de su enfermedad a los 5 mesesdel TH.

En la Figura 1 se observa la curva de sobrevi-da y la probabilidad de sobrevida del total de pa-cientes trasplantados con una mediana (rango)de seguimiento de 45.6 (0.4-183.4) meses.

La Figura 2 muestra las curvas de sobrevida delos distintos grupos evaluados. Se observa queexiste una diferencia estadísticamente significa-tiva cuando se compara las probabilidades de so-brevida de los pacientes con anemia aplásica ad-quirida severa (grupo 1) y el grupo de pacientescon leucemia agudas (grupo 2 y 3).

Estado de salud, capacidad funcional y CVRS de los sobrevivientes

Ciento treinta y un pacientes (66% de los tras-plantados hasta diciembre del 2006) alcanzaronuna sobrevida libre de eventos superior a dosaños. Cinco pacientes fallecieron posteriormente,tres por recaída leucémica y dos por infeccionesasociadas a EICH crónica. La antropometría delos sobrevivientes muestra una mediana de tallade -0,4DS (r -3,73 - 2,73), con solo 3% con unatalla inferior a -2DS. El 46% presenta alguna se-cuela o complicación tardía. En la Tabla 5 se enu-meran las más frecuentes y el momento de pre-sentación. El 94% tenía en su último control unpuntaje de Lansky > 80 (capacidad para jugar ac-

Trasplantes hematopoyéticos alogénicos

ArgentinaBuenos Aires 90 Río Negro 6Corrientes 18 Chaco 6CABA* 16 Mendoza 5Santa Fe 14 Formosa 5Santiago del Estero 13 Neuquén 3Misiones 12 San Luis 3Córdoba 12 Chubut 3Jujuy 10 La Pampa 2Entre Ríos 9 La Rioja 2Salta 9 Catamarca 1Tucumán 9 Santa Cruz 1San Juan 8

Paraguay 4

Trasplantes hematopoyéticos autólogos

ArgentinaBuenos Aires 2 Misiones 1

Paraguay 2

* Ciudad Autónoma de Buenos Aires

TABLA 3: PROCEDENCIA DE LOS PACIENTES.

Mortalidad Temprana relacionada al trasplante(<100 días post-trasplante)

InfecciónSepsis

- Stenotrophomonas maltophilia 1- Corynebacterium sp 1- Fusarium solani 1- Pseudoallescheria boydii 1- Toxoplasmosis diseminada 1- Sin confirmación microbiológica 2

Neumonía- Virus sincicial respiratorio 1- Adenovirus 1- Pneumocystis jirovecii 1- Citomegalovirus 2- Sin confirmación microbiológica 2- Infección del SNC por Aspergillus fumigatus 1

EICH aguda - Neumonía por citomegalovirus 1- Neumonía por adenovirus 1- Sepsis por adenovirus 1- Sepsis por Pseudomonas aeruginosa 1- Sepsis por sin confirmación microbiológica 2- Sepsis por hongo filamentoso 1- Toxoplasmosis de SNC 1- Neumonía sin confirmación microbiológica 2- Síndrome hemofagocítico asociado a Herpes simple 1- Síndrome linfoproliferativo 1- Síndrome de disfunción múltiple de órganos 1- Shock cardiogénico post-paro 1

Toxicidad- Síndrome de muerte súbita 2- Taponamiento cardíaco 1- Enfermedad venooclusiva hepática 1

HemorragiaHemorragia en SNC por trombocitopenia refractaria 1

Tasa de mortalidad temprana: 34/277= 12.3% (IC95%= 8.7-16.7%)

Mortalidad Tardía relacionada al trasplante(>100 días post-trasplante) Infección

- Sepsis por Pseudomonas aeruginosa 1- Sepsis sin confirmación microbiológica 1- Infección diseminada por Bacilo de Calmette- Guérin 1- Neumonía sin confirmación microbiológica 2

EICH crónica- Mielitis transversa post-varicella zoster 1- Neumonía por citomegalovirus 1- Bronquiolitis obliterante 1- Neumonía sin confirmación microbiológica 3- Lesiones múltiples en SNC

sin confirmación microbiológica 1- Sepsis por Streptoccocus pneunoniae 1- Sepsis por Klebsiella pneumoniae 1- Muerte súbita 1

Tasa de mortalidad tardía:15/277= 5.4% (IC95%= 3.1-8.8%)

Mortalidad por Recaída leucémica y neoplásicaRecaída leucémica y neoplásica

- Recaída LLA 16- Recaída LMA 10- Recaída LMC 1- Recaída tumor germinal 1

Tasa de mortalidad por recaída: 28/277= 10.1% (IC95%= 6.8-14.3%)

TABLA 4: MORTALIDAD.




tivamente con pocas restricciones). En la Tabla 6se muestran los puntajes del PedsQL con que seevalúan los sobrevivientes y sus padres, compa-rándolos con una población sana de referenciaque fue evaluada en el proceso de validación delinstrumento.

Reporte de los pacientes y controles sanos en puntajes.Mediana (rango)

Pacientes (n= 66) Controles (n=105)

Total 87 (46.7-100) 78.3 (38-95.7) p= 0.1Físico 93.8 (34.4-100) 81.3 (37.5-100) p= 0.03Psicosocial 83.3 (46.7-100) 78.3 (31.7-95) p= 0.1Emocional 80 (15-100) 75 (25-100) p= 0.37Social 95 (35-100) 90 (30-100) p= 0.33Escolar 80 (35-100) 75 (20-95) p=0.05

Reporte de los padres de los pacientes y controles.Mediana (rango)

Pacientes (n= 66) Controles (n=105)

Total 83.7 (40.2-100) 83.7 (43.5-100) p= 0.77Físico 90.6 (21.9-100) 87.5 (50-100) p= 0.94Psicosocial 85 (23.2-100) 82.7 (40-100) p= 0.93Emocional 80 (12.5-100) 80 (20-100) p= 091Social 95 (15-100) 90 (0-100) p= 0.37Escolar 80 (25-100) 80 (25-100) p=0.38

TABLA 6: CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LASALUD. COMPARACION ENTRE LOS SOBREVIVIENTES YUNA POBLACION SANA DE REFERENCIA UTILIZANDOEL PEDSQL 4.0.

Figura 1: Curva de sobrevida del total de pacientes tras-plantados.

Figura 2: Curvas de sobrevida. Comparación entre los pa-cientes con Anemia aplásica adquirida severa y Leucemiasagudas.

Complicación Número Meses de pos-trasplante

pacientes Mediana (rango)

Cataratas 14 21 (0-85)

Otras complicaciones oculares* 3 41 (24-97)

Insuficiencia gonadal** 13 39 (0-113)

Hipotiroidismo 12 30 (17-114)

Compromiso neurológico *** 12 2 (1-51)

Osteonecrosis 5 9 (8-35)

Incapacidad ventilatoria restrictiva 5 10 (5-66)

Incapacidad ventilatoria obstructiva 6 34 (12-60)

Litiasis biliar 3 26 (24-78)

Hepatitis crónica 2 18 y 32

Alteraciones metabólicas # 2 30 y 60

Deficiencia de hormona de crecimiento 2 65 y 69

Escoliosis 1 30

* Toxoplasmosis ocular, desprendimiento de retina, atrofia óptica.** 12 mujeres y 1 varón.*** Retraso global del desarrollo, encefalopatía progresiva

epilepsia, déficit motor focal. # Diabetes tipo 2, dislipemia.

TABLA 5: COMPLICACIONES TARDIAS EN 131 PACIEN-TES SOBREVIVIENTES DE TRASPLANTES HEMATOPO-YETICOS ALOGENICOS.




DISCUSIONDesde el inicio de la actividad de la Unidad de

Trasplante de Médula Ósea del Hospital de Pe-diatría Juan P. Garrahan en abril de 1994, se hanrealizado progresivamente TH alogénicos con do-nante familiar y no familiar, y TH autólogos en pa-cientes con patologías muy variadas utilizandotodas las fuentes de tejido hematopoyético dispo-nibles en la actualidad.

La infección es una de las complicaciones másfrecuentemente asociadas a la mortalidad tem-prana relacionada al TH. La conjunción de diver-sos factores de riesgo como son la neutropeniaprolongada, la alteración de la barrera cutáneo-mu-cosa por efecto de la mucositis, el uso de caté-teres de larga permanencia y la profunda depre-sión del sistema inmunológico, la EICH aguda querequiere el uso de inmunosupresores, predisponena la aparición de esta complicación. La variacióndel peso de los distintos factores de riesgo a lolargo de la evolución luego del trasplante se re-fleja en el predominio de diferentes agentes in-fecciosos en cada etapa del trasplante: bacterias,hongos y el virus Herpes simple durante el perío-do de neutropenia y mucositis; infecciones vira-les, Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii du-rante los 3-4 meses siguientes e infecciones porel virus de varicella zoster y bacterias capsula-das en la etapa más tardía que se prolonga másallá del año en los pacientes con EICH crónica39.Esta posibilidad de predecir el riesgo para los di-ferentes agentes ha permitido establecer estra-tegias de profilaxis o tratamiento temprano que enel caso de esta cohorte resultaron efectivas paraacotar el riesgo sin que se observara el surgimien-to de cepas multiresistentes40,41.

En este estudio se analizaron la sobrevida dedos de las patologías que se trasplantan con másfrecuencia en Pediatría. La Anemia aplásica seve-ra es considerada una emergencia hematológicapor su elevada mortalidad. En este grupo de pa-cientes, en el que la mayoría tuvieron caracterís-ticas de mal pronóstico por el retraso en la deri-vación, indicación de transfusiones múltiples ytratamiento inmunosupresor previo al TH, se ob-tuvo una sobrevida similar a la publicada por cen-tros que trasplantaron pacientes con esta patolo-gía más precozmente42.

Las leucemias agudas constituyen el grupo deneoplasias más frecuentes en niños y adolescen-tes. Los diferentes protocolos de quimioterapiaen curso han logrado una tasa de curación globalde aproximadamente el 75% de los pacientes conleucemias linfoblásticas agudas y el 40% de lospacientes con leucemia mieloblástica aguda43. Enlos pacientes de mal pronóstico, el TH con do-nante familiar o no familiar, es la alternativa tera-péutica a considerar. Durante esta etapa del pro-

grama de TH del hospital, se realizaron TH en losniños con leucemias agudas con donante fami-liar histoidéntico en primera remisión en aquellosconsiderados de alto o muy alto riesgo y en losniños que lograron una segunda remisión luegode una recaída hematológica. La sobrevida librede enfermedad (SLE) fue 55% en este grupo depacientes mientras que las probabilidades de SLEreportada en otros estudios fueron entre el 45 yel 65% según el número de pacientes trasplanta-dos, criterios de inclusión utilizados y experien-cia del centro44,45. La causa más frecuente de mor-talidad en pacientes pediátricos con leucemiasagudas post-TH alogénico es la recaída leucémi-ca44,45. Por tal motivo se observó en este estudiouna diferencia estadísticamente significativa alcomparar las probabilidades de sobrevida de lospacientes con Anemia aplásica adquirida severay aquellos pacientes con Leucemias agudas.

El número reducido de pacientes que recibie-ron un TH con donante no familiar en la Unidad deTH hasta la actualidad no permite obtener conclu-siones acerca de la sobrevida con este tipo detrasplante.

Es de esperar que el avance en la tipificaciónHLA, tratamientos inmunosupresores y control delas infecciones, mejoren la evolución de los pacien-tes trasplantados a partir de donantes no fami-liares en un futuro próximo.

El riesgo de secuelas y efectos tardíos en lossobrevivientes de TH es un hecho bien conocidoy que en algunas series alcanza al 90% de lospacientes46-49. Sus causas son múltiples e inclu-yen tanto la enfermedad y el tratamiento previo co-mo las complicaciones del trasplante. El antece-dente de irradiación corporal total y de EICH cró-nica son los factores de riesgo más importantes50.Este riesgo aumentado de complicaciones tar-días, que incluye un mayor riesgo de neoplasiassecundarias51, hace que los pacientes requieranuna atención especial de su salud por el resto desu vida, la que debe incluir tanto la detección y tra-tamiento oportuno de las complicaciones comola promoción de un estilo de vida saludable52.

Al analizar la CVRS en la población de sobre-vivientes que fue evaluada observamos que supuntaje promedio es alto, comparable e incluso su-perior en algunos aspectos a la población sana dereferencia. Esto podría relacionarse con cambiosen la valoración de CVRS luego de haber supera-do la etapa más difícil de trasplante53. Sin embar-go análisis de subgrupos que exceden los obje-tivos de este trabajo muestran que la existenciade secuelas, el antecedente de enfermedad ma-ligna y un mayor compromiso previo al trasplan-te constituyen factores de riesgo para la CVRSde los sobrevivientes54. La falta de cohesión fami-liar y las condiciones socioeconómicas adversas,




frecuentes en nuestro medio y que la enfermedadcrónica agrava, constituyen factores de riesgoadicionales para la calidad de vida de los pacien-tes y sus familias y hacen necesaria una visiónholística en su seguimiento55-57.

CONCLUSIONESLos resultados de este estudio muestran la po-

sibilidad de realizar con éxito procedimientos dealta complejidad en un hospital público en Argen-tina.

La selección de los pacientes y donantes, el de-sarrollo de la infraestructura de apoyo para la pre-paración de pacientes y donantes, y la capacita-ción del personal involucrado directa e indirecta-mente ha permitido alcanzar resultados de mor-talidad relacionada al trasplante, sobrevida y ca-lidad de vida comparables a los publicados porcentros con vasta experiencia en pacientes pe-diátricos.

REFERENCIAS1. Velardi A, Locatelli F. Stem Cell Transplantation. In: Kliegman

RM, Behrman RE, Jenson HB et al. Nelson Textbook of Pedia-trics, 18 th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2007, chapter 134.

2. Champlin RE, Schmitz N, Horowitz MM et al. Blood stem cellscompared with bone marrow as a source of hematopoietic cellsfor allogeneic transplantation. Blood 2000; 95: 3702-09.

3. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ et al. Outcomes of transplan-tation of unrelated donor umbilical cord blood and bone ma-rrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lan-cet. 2007; 369: 1947-54.

4. Ballen KK, King RJ, Chitphakdithai P et al. The national ma-rrow donor program 20 years of unrelated donor hematopoie-tic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9 Suppl): 2-7.

5. Sullivan MJ. Banking on cord blood stem cells. Nat Rev Can-cer 2008; 8: 555-63.

6. Guinan EC, Bierer B. Principles of Bone Marrow and StemCell Transplantation. In Nathan DG, Oski FA. Hematology ofInfancy and Childhood. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders.1998: 336-72.

7. Truitt RL, Johnson BD. Principles of graft-vs.-leukemia reacti-vity. Biol Blood Marrow Transplant. 1995; 1: 61-81.

8. Ottinger H, Grosse-Wilde M, Schmitz A et al. Immunogeneticmarrow donor search for 1012 patients: a retrospective analy-sis of strategies, outcome and costs. Bone Marrow Transplant.1994; 14 Suppl 4: S34- 8.

9. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO et al. Twenty years of un-related donor bone marrow transplantation for pediatric acuteleukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. BiolBlood Marrow Transplant 2008; 14 (9 Suppl): 16-22.

10. Vann Rood JJ, Oudshoorn M. Eleven million donors in Bone Ma-rrow Donors Worldwide! Time for reassessment ?. Bone MarrowTransplant 2008; 41: 1-9.

11. Gluckman E, Devergie A, Bourdeau-Esperou H et al. Transplan-tation of umbilical cord blood in Fanconi's anemia. Nouv Rev FrHematol 1990; 32: 423-5.

12. Gluckman E, Devergie A, Thierry D et al. Clinical applications ofstem cell transfusion from cord blood and rationale for cord bloodbanking. Bone Marrow Transplant 1992; 9, Suppl 1: 114-7.

13. Schattenberg AV, Levenga TH. Differences between the diffe-rent conditioning regimens for allogeneic stem cell transplanta-tion. Curr Opin Oncol 2006; 18: 667-70.

14. Donato V, Tacri V, Zurlo A et al. Fractionated total body irradia-tion in allogeneic bone marrow transplantation in leukemia pa-tients: analysis of prognostic factors and results in 136 patients.Radiother Oncol 1998; 48: 267-76.

15. Milano M, Faraci M, Dini G et al. Early complications followinghaematopoietic SCT in children. Bone Marrow Transplant 2008;41, Suppl 2: S39-42CS.

16. Léger CS, Nevill TJ. Hematopoietic Stem Cell Transplanta-tion: A primer for the primary care physician. CMAJ 2004; 170:1569-77.

17. Kumar S, DeLeve LD, Kamath PS et al. Hepatic veno-occlusivedisease (sinusoidal obstruction syndrome) after hematopoieticstem cell transplantation. Mayo Clin Proc 2003; 78: 589-98.

18. Dykewicz CA. Summary of the Guidelines for Preventing Op-portunistic Infections among Hematopoietic Stem Cell Trans-plant Recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-44.

19. Staciuk R, Figueroa C, Casimir L et al. Complicaciones infec-ciosas en niños receptores de trasplante hematopoyético alo-génico en seguimiento ambulatorio. Medicina Infantil 2008;15: 20-6.

20. Jacobson DA, Vogelsang BG. Acute graft versus host disease.Orphanet Journal of Rare Diseases 2007; 2: 35-46.

21. Shlomchik WD, Lee SJ, Couriel D et al. Transplantation´s Grea-test Challanges: Advances in Chronic Graft-versus-Host Disea-se. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13: 2-10.

22. Figueroa C, Staciuck R, Pierini A et al. Enfermedad de injerto con-tra huésped crónica en Pediatría. Medicina Infantil 2004; 24-9.

23. Hogan WJ, Store R. Use of cyclosporine in hematopoietic celltransplantation.Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 367S-71S.

24. Reisner Y, Kapoor N, Kirkpatrick D et al. Transplantation for se-vere combined immunodeficiency with HLA-A, B, D, DR incom-patible parental marrow cells fractionated by soybean aggluti-nin and sheep red blood cells. Blood. 1983; 61: 341-48.

25. Buckley RH, Schiff S, Schiff R et al. Haploidentical bone marrow-transplantation in human severe combined immunodeficiency. Se-min Hematol 1993; 30(Suppl. 4): 92-104.

26. Hale GA. Autologous hematopoietic stem cell transplantationfor pediatric solid tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2005; 5:835-46.

27. Braton SL, Van Duker H, Statler KD et al. Lower hospital mor-talityand complications after pediatric hematopoietic stem celltransplantation. Crit Care Med 2008; 36: 923-27.

28. Aaronson NK. Methodologic issues in assessing the quality oflife of cancer patients. Cancer 1991; 67 (3 suppl): 844-50.

29. Valderas JM, Ferrer M, Alonso J. Health-related quality of life ins-truments and other patient-reported outcomes. Med Clin (Barc)2005; 125 Suppl 1: 56-60.

30. Syrjala K. Assesment of Quality of life in Hematopoietic CellTransplantation Recipients. Blume K, Forman SJ, Appelbaun FR. Thomas Hematopoietic Cell Trasplantation. Third Edition. Vic-toria. 2004: 507-18.

31. Bullorsky EO, Bonduel M, Shanley C et al. Transplante de mé-dula ósea en Anemia Aplástica Severa. Medicina 1998; 58: 130-4.

32. Bonduel M, del Pozo A, Zelasko M et al. Successful related um-bilical cord blood trasnsplant due to graft failure following T celldepleted non identical bone marrow transplantation in a chidwith mayor histocompatibility complex class II deficiency. Bo-ne Marrow Transplant 1999; 24: 437-40.

33. Figueroa C, Allaria A, Chantada G et al. Derrame pericárdicoasociado al trasplante de células precursoras hematopoyéticas.Arch argent pediatr 2000; 98: 87-91.

34. Bonduel M, Santos P, Figueroa Turienzo C et al. Atypical skin le-sions caused by Curvularia sp and Pseudallescheria boydii in twopatients after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Ma-rrow Transplant 2001; 27: 1311-13.

35. Bonduel M, Zelasko M, Figueroa C et al. Successful treatmentof autoimmune hemolytic anemia with rituximab in a child withsevere combined immunodeficiency following nonidentical T-cell-depleted bone marrow transplantation. Bone Marrow Trans-plant 2005; 35: 819-21.

36. Bonduel M, Staciuk R, Figueroa C et al. Unrelated cord bloodtransplantation and reduced-intensity conditioning regimen forgraft failure in a child with Major Histocompatibility Complexclass II deficiency. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 839.

37. Roizen M, Rodríguez S, Bauer G et al.Validation of the Argenti-nean Spanish version of the PedsQL™ 4.0 Generic Core Sca-les in children and adolescents with chronic diseases: Measu-ring health-related quality of life in low-income settings. HealthQual Life Outcomes. 2008; 6: 59.

38. Figueroa C, Bonduel M, Paganini H et al. Detección de citome-galovirus en sangre y lavado broncoalveolar y tratamiento pro-filáctico o preventivo con ganciclovir en niños receptores detrasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 162-6.




39. Zaia JA. Infections associated with bone marrow transplantation.In: Infections in immunocompromised infants and children. Ch-ristian C. Patrick. Churchill Livingstone New York. 1992: 261-76

40. Leibovici L, Paul M, Cullen M et al. Antibiotic prophylaxis inneutropenic patients: new evidence, practical decisions. Can-cer 2006; 107: 1743-51.

41. Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, Vettenranta K et al. Invasive fun-gal infections in pediatric bone marrow transplant recipients:single center experience of 10 years. Bone Marrow Transplant2000; 26: 999-1004.

42. Georges G, Storb R. Allogeneic hematopoietic cell transplanta-tion for aplastic anemia. Blume K, Forman SJ, Appelbaun F R.Thomas Hematopoietic Cell Trasplantation. Third Edition. Victo-ria. 2004: 981-1001.

43. Pui CH, Sharappe M, Riveiro RC et al. Chilhood and adolescentlymphoid and myeloid leukemia. Hematology Am Soc HematolEduc Program. 2004: 118-45.

44. Margolis DA, Casper JT. Allogeneic transplantation for acutemyeloid leukemia in children. Blume K, Forman SJ, AppelbaunF R. Thomas Hematopoietic Cell Trasplantation. Third Edition.Victoria. 2004: 1040-54.

45. Davies SM, Ramsay NKC, Kersey JH. Allogeneic hematopoie-tic cell transplantation for acute lymphoblastic leukemia in chil-dren. Blume K, Forman SJ, Appelbaun F R. Thomas Hematopoie-tic Cell Trasplantation. Third Edition. Victoria. 2004: 1067-83.

46. Leung W, Ahn H, Rose SR et al. A prospective cohort study oflate sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem celltransplantation.Medicine 2007; 86: 215-24.

47. Leiper AD. Non-endocrine late complications of bone marrowtransplantation in childhood: part I. Br J Haematol 2002; 118:3-22.

48. Leiper AD. Non-endocrine late complications of bone marrowtransplantation in childhood: part II. Br J Haematol 2002; 118:23-42.

49. Brennan BM, Shalet SM. Endocrine late complications of bonemarrow transplantation in childhood. Br J Haematol 2002; 118:58-66.

50. Socié G, Salooja N, Cohen A et al. Nonmalignant late effectsafter allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003;101:3373-85.

51. Baker KS, DeFor TE, Burns LJ et al. New Malignancies AfterBlood or Marrow Stem-Cell Transplantation in Children andAdults: Incidence and Risk Factors. J Clin Oncol 2003; 21:1352-58.

52. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A et al. Recommended scree-ning and preventive practices for long-term survivors after he-matopoietic cell transplantation: joint recommendations of theEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation, the Cen-ter for International Blood and Marrow Transplant Research, andthe American Society of Blood and Marrow Transplantation. BiolBlood Marrow Transplant 2006; 12:138-51.

53. Andrykowski MA, Bishop MM, Hahn EA et al. Long-term health-related quality of life, growth, and spiritual well-being after he-matopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2005; 23:599-608.

54. Clarke SA, Eiser C, Skinner R. Health-related quality of life in sur-vivors of BMT for paediatric malignancy: a systematic review ofthe literature. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 73-82.

55. Phipps S, Rai SN, Leung WH et al. Cognitive and academic con-sequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol2008; 26: 2027- 33.

56. Barrera M, Boyd-Pringle LA, Sumbler K et al. Quality of life andbehavioral adjustment after pediatric bone marrow transplan-tation. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 427-35.

57. Barr RD. Costs and consequences of stem cell transplantationin children. Pediatric Transplant 2003; 7 (Supll. 3): 7-11.



EXPERIENCIA DEL PROGRAMA DE TRASPLANTE DE CELULAS ...

Documents

Transcript of EXPERIENCIA DEL PROGRAMA DE TRASPLANTE DE CELULAS ...