Evolución de la pigmentación en la especie humana
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Revisio ´n Evolucio ´ n de la pigmentacio ´ n en la especie humana Evolution of pigmentation in humans Esteban J. Parra Departamento de Antropologı ´a, Universidad de Toronto, Canada ´ La pigmentacio ´ n es uno de los fenotipos (p. ej., caracterı ´sticas visibles) ma ´ s variables en la especie humana. El color de la piel, el cabello y los ojos esta ´ determinado principalmente por la melanina, un te ´ rmino gene ´rico utilizado para describir un grupo complejo de biopolı ´meros sintetizados por ce ´lulas especializadas conocidas como melanocitos. La evidencia disponible sen ˜ ala que la seleccio ´ n natural causa la variacio ´n observada en la pigmentacio ´ n, pero los factores evolutivos especı ´ficos no han sido completamente dilucidados. Recien- temente, ha habido importantes avances en nuestro entendi- miento del sistema pigmentario, principalmente guiados por estudios en modelos animales, y tambie ´n por estudios de los deso ´ rdenes de la pigmentacio ´ n en los humanos. En contraste, existen todavı ´a muchas lagunas en nuestro conocimiento de la base gene ´ tica de la variacio ´ n normal de la pigmentacio ´ n en nuestra especie. En este artı ´culo, revisare ´ las principales hipo ´ tesis evolutivas que se han propuesto para explicar la distribucio ´ n de la pigmentacio ´ n y el estado actual de nuestro conocimiento sobre los genes involucrados en la variacio ´n pigmentaria en poblaciones humanas. Finalmente, dedicare ´ la u ´ ltima parte de esta revisio ´ n a las implicaciones derivadas de la historia evolutiva y la distribucio ´n geogra ´ fica de la pigmentacio ´ n de la piel en relacio ´n con la salud pu ´ blica. Un repaso a la biologı ´a de la pigmentacio ´n La melanina es el principal pigmento de nuestra piel, el cabello y los ojos, aun cuando otros cromo ´ foros, tales como la hemoglobina, tambie ´ n tienen un papel de menor importancia en la pigmentacio ´ n de la piel. La melanina no es un compuesto u ´ nico. Ma ´ s bien es una mezcla de biopolı ´meros sintetizados en ce ´ lulas especializadas llamadas melanocitos, las cuales esta ´n localizadas en la capa basal de la epidermis, en el bulbo piloso y en el iris. Dentro de los melanocitos, la produccio ´n de melanina se lleva a cabo en pequen ˜ as partı ´culas denominadas melanosomas. En la piel, los melanosomas son transferidos desde los melanocitos a otras ce ´lulas de la piel (queratinoci- tos), y los queratinocitos eventualmente migran a las capas superiores de la epidermis. Dentro de los queratinocitos, los melanosomas se encuentran agregados en torno al nu ´ cleo, y proporcionan proteccio ´ n contra los efectos dan ˜ inos de los rayos ultravioleta (RUV). En el cabello, los melanocitos tambie ´n transfieren melanosomas a queratinocitos que a su vez migran y se diferencian para formar el tallo del cabello. En contraste con la piel y el cabello, en el iris los melanosomas se encuentran u ´ nicamente dentro de los melanocitos, y el tipo de melanina y la densidad y distribucio ´ n de los melanosomas son los principales determinantes del color de los ojos. Aunque existen diferencias en la densidad de melanocitos en funcio ´ n del lugar en el cuerpo, la variacio ´ n en el nu ´ mero de melanocitos no parece ser el principal factor causante de las diferencias de pigmentacio ´n entre las poblaciones humanas. Ma ´s bien, las diferencias en pigmentacio ´n se deben a dos factores importantes: la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los melanocitos y la forma y la distribucio ´n de los melanosomas (fig. 1). La piel con poca pigmentacio ´ n es rica en las formas ma ´s claras de la melanina (eumelanina cafe ´y feomelaninas amarillo/rojo), y los melanosomas tienden a ser menos pigmentados, de menor taman ˜ o y empacados en grupos. La piel ma ´s oscura tiene ma ´s melanina, enriquecida con las formas ma ´s oscuras de la melanina. Adicionalmente, los melanosomas de los individuos de piel oscura son ma ´s pigmentados, ma ´s grandes y distribuidos en unidades aisladas 1 . Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79 Correo electro´nico: [email protected]. PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel 0213-9251/$ – see front matter # 2010 Elsevier Espan ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.09.020 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 14/03/2011. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
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Revision
Evolucion de la pigmentacion en la especie humana
Evolution of pigmentation in humans
Esteban J. Parra
Departamento de Antropologıa, Universidad de Toronto, Canada
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79
PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
La pigmentacion es uno de los fenotipos (p. ej., caracterısticas
visibles) mas variables en la especie humana. El color de la piel,
el cabello y los ojos esta determinado principalmente por la
melanina, un termino generico utilizado para describir un
grupo complejo de biopolımeros sintetizados por celulas
especializadas conocidas como melanocitos. La evidencia
disponible senala que la seleccion natural causa la variacion
observada en la pigmentacion, pero los factores evolutivos
especıficos no han sido completamente dilucidados. Recien-
temente, ha habido importantes avances en nuestro entendi-
miento del sistema pigmentario, principalmente guiados por
estudios en modelos animales, y tambien por estudios de los
desordenes de la pigmentacion en los humanos. En contraste,
existen todavıa muchas lagunas en nuestro conocimiento de
la base genetica de la variacion normal de la pigmentacion en
nuestra especie. En este artıculo, revisare las principales
hipotesis evolutivas que se han propuesto para explicar la
distribucion de la pigmentacion y el estado actual de nuestro
conocimiento sobre los genes involucrados en la variacion
pigmentaria en poblaciones humanas. Finalmente, dedicare la
ultima parte de esta revision a las implicaciones derivadas de
la historia evolutiva y la distribucion geografica de la
pigmentacion de la piel en relacion con la salud publica.
Un repaso a la biologıa de la pigmentacion
La melanina es el principal pigmento de nuestra piel, el cabello
y los ojos, aun cuando otros cromoforos, tales como la
hemoglobina, tambien tienen un papel de menor importancia
en la pigmentacion de la piel. La melanina no es un compuesto
unico. Mas bien es una mezcla de biopolımeros sintetizados en
Correo electronico: [email protected]/$ – see front matter # 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos losdoi:10.1016/j.piel.2010.09.020
celulas especializadas llamadas melanocitos, las cuales estan
localizadas en la capa basal de la epidermis, en el bulbo piloso
y en el iris. Dentro de los melanocitos, la produccion de
melanina se lleva a cabo en pequenas partıculas denominadas
melanosomas. En la piel, los melanosomas son transferidos
desde los melanocitos a otras celulas de la piel (queratinoci-
tos), y los queratinocitos eventualmente migran a las capas
superiores de la epidermis. Dentro de los queratinocitos, los
melanosomas se encuentran agregados en torno al nucleo, y
proporcionan proteccion contra los efectos daninos de los
rayos ultravioleta (RUV). En el cabello, los melanocitos
tambien transfieren melanosomas a queratinocitos que a su
vez migran y se diferencian para formar el tallo del cabello. En
contraste con la piel y el cabello, en el iris los melanosomas se
encuentran unicamente dentro de los melanocitos, y el tipo de
melanina y la densidad y distribucion de los melanosomas son
los principales determinantes del color de los ojos.
Aunque existen diferencias en la densidad de melanocitos
en funcion del lugar en el cuerpo, la variacion en el numero de
melanocitos no parece ser el principal factor causante de las
diferencias de pigmentacion entre las poblaciones humanas.
Mas bien, las diferencias en pigmentacion se deben a dos
factores importantes: la cantidad y el tipo de melanina
sintetizada en los melanocitos y la forma y la distribucion de
los melanosomas (fig. 1). La piel con poca pigmentacion es rica
en las formas mas claras de la melanina (eumelanina cafe y
feomelaninas amarillo/rojo), y los melanosomas tienden a ser
menos pigmentados,de menor tamano y empacados en grupos.
La piel mas oscura tiene mas melanina, enriquecida con las
formas mas oscuras de la melanina. Adicionalmente, los
melanosomas de los individuos de piel oscura son mas
pigmentados, mas grandes ydistribuidosenunidadesaisladas1.
derechos reservados.
[()TD$FIG]
African Asian European
Figura 1 – Diferencias poblacionales en los patrones de
tamano y distribucion de los melanosomas en la piel.
Reproducida de Barsh, 20031, con permiso de PLoS Biology.
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Distribucion de la pigmentacion en poblacioneshumanas
La distribucion de la pigmentacion de la piel difiere de la
observada en otras caracterısticas fenotıpicas y en la mayorıa
de los marcadores geneticos. En el ano 2002, Relethford2
estimo que el 88% del total de la variacion en la pigmentacion
de la piel puede explicarse por las diferencias entre los
principales grupos geograficos. Este valor contrasta con el que
se ha descrito en numerosos estudios geneticos autosomicos,
los cuales indican que para un marcador genetico promedio
en los humanos, la variacion entre los principales grupos
geograficos tıpicamente explica solo entre el 10 y el 15% de la
diversidad total3. Claramente, la pigmentacion de la piel
[()TD$FIG]
1–12
12–14
15–1718–20
21–23
24–26
27–29
30+
Figura 2 – Mapa del mundo que muestra la distribucion de la pi
geografo Italiano R. Biasutti. Los numeros mayores representan
Sciences Department, Palomar College, San Marcos, California,
vary_1.htm).
muestra una distribucion atıpica, especialmente conside-
rando el origen reciente de los humanos anatomicamente
modernos (ca 200.000 anos). La figura 2 muestra la distribu-
cion global de la pigmentacion de la piel basada en el mapa del
geografo italiano Renato Biasutti. El color de la piel tiende a ser
mas oscuro en las areas ecuatoriales y tropicales (Africa
subsahariana, sur de Asia, Australia y Melanesia) que en las
areas alejadas del ecuador. El factor subyacente que explica
esta fuerte correlacion entre la pigmentacion cutanea y la
latitud parece ser la intensidad de la radiacion (RUV), la cual
es mayor en el ecuador y disminuye progresivamente al
aumentar la latitud. Los datos disponibles indican con
claridad que la distribucion de la pigmentacion cutanea en
la especie humana ha estado muy influida por los valores de
RUV.
En contraste con la pigmentacion cutanea, la cual muestra
una gran correlacion con la latitud, la variacion en el color del
cabello y de los ojos es mas restringida geograficamente. La
mayorıa de las poblaciones humanas tienen cabello e iris
oscuros. El cabello pelirrojo y rubio se encuentran principal-
mente en poblaciones europeas (la mayor frecuencia de
cabello pelirrojo ocurre en Gran Bretana e Irlanda y la mayor
frecuencia del pelo rubio, en los paıses nordicos), aun cuando
el pelo rubio es una caracterıstica tambien presente en algunas
poblaciones australianas y melanesias. De forma parecida, los
colores de iris mas claros (azul, verde, avellana) se encuentran
principalmente en poblaciones europeas, aunque tambien
estan presentes en poblaciones del norte de Africa, Asia
occidental y sur de Asia4.
Hipotesis en relacion con la evolucion de lapigmentacion cutanea en la especie humana
Numerosas hipotesis se han presentado para explicar la
evolucion de la pigmentacion cutanea en poblaciones
20°N
20°S
Equator
gmentacion cutanea. El mapa esta basado en el trabajo del
colores de piel mas oscuros. Fuente O’Neil (Behavioral
Estados Unidos, http://anthro.palomar.edu/vary/
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humanas, tomando en consideracion la relacion observada
entre los valores de melanina y la latitud. En esta seccion
discutire brevemente las principales hipotesis. Informacion
adicional puede encontrarse en Robins5 y Jablonski6. De
acuerdo con la mayorıa de los autores, el factor subyacente
que explica la distribucion geografica de la pigmentacion
cutanea en la especie humana parece ser la exposicion a la
RUV. La melanina actua como una capa fotoprotectora de la
piel. De particular importancia es el papel de la melanina en el
filtrado de la radiacion ultravioleta proveniente del sol (280-
400 nm). Ademas, la melanina (en particular la eumelanina)
tambien tiene un efecto protector sustrayendo radicales libres
reactivos y otros oxidantes. Existen varios factores selectivos
que podrıan guiar la evolucion de piel altamente melanizada
en las regiones ecuatoriales y tropicales con alta incidencia de
RUV.
La melanina como protectora de las quemaduras por el sol ydel riesgo de cancer
La melanina actua como un filtro natural de los rayos solares
y es especialmente efectiva para la proteccion contra los
efectos daninos de la radiacion electromagnetica de peque-
nas longitudes de onda (�300 nm), que son las mas daninas
para el ADN y las proteınas. Las quemaduras solares graves
pueden causar danos a las glandulas sudorıparas, lo cual
puede generar un trastorno en la termorregulacion, y
tambien generar un riesgo adicional de infeccion de las
celulas cutaneas danadas. Por lo tanto, en los ambientes
tropicales, dentro de los cuales se dio la evolucion temprana
de nuestra especie, la piel oscura, con grandes cantidades de
eumelanina que absorbe la RUV, serıa muy ventajosa,
mientras que la piel clara, sujeta a quemaduras solares,
dano a las glandulas sudorıparas e infecciones, serıa
desfavorecida por la seleccion natural. Tambien es bien
conocido que la exposicion al sol por tiempo prolongado
puede generar cancer en la piel cuando la RUV dana los
genes que normalmente inhiben el crecimiento canceroso.
Existe evidencia que indica que hay diferencias importantes
en el riesgo de cancer de piel dependiendo del tipo de piel,
siendo la piel oscura mucho menos susceptible a este tipo de
cancer.
La melanina y la proteccion contra la fotolisis de los nutrientes(folato)
La luz solar, particularmente la radiacion ultravioleta, no
solamente es danina para la piel, sino que tambien puede
afectar a algunos nutrientes esenciales, particularmente el
folato. El folato es necesario para la sıntesis y la reparacion del
ADN, y la deficiencia de folato puede generar complicaciones
durante el embarazo y una multitud de anormalidades
fetales, incluidos defectos en el tubo neural, como la espina
bıfida y la anencefalia. La deficiencia de folato fue una causa
importante de mortalidad perinatal y posnatal en algunas
poblaciones antes de la introduccion de suplementos pre-
ventivos7. El folato tambien tiene un papel clave en la
espermatogenesis. Central a esta discusion es el hecho de
que el folato es extremadamente sensible a la RUV7. Esto
apunta a que en areas geograficas con altas concentraciones
de RUV, individuos de piel clara sufriran mas deficiencia de
folato que aquellos con piel oscura. Debido al papel
importante del folato en varios procesos biologicos clave,
es probable que el mantenimiento de los valores optimos de
folato ha estado bajo la influencia de la seleccion natural. Es
importante mencionar que las dos hipotesis descritas ante-
riormente son compatibles y ya sea individualmente o
combinadamente pueden explicar la pigmentacion oscura
rica en eumelanina observada en regiones con alta incidencia
de RUV. Sin embargo, estas hipotesis son insuficientes para
explicar la distribucion geografica global de la pigmentacion
cutanea (fig. 2). Para explicar la fuerte correlacion entre la
pigmentacion cutanea con la latitud (o con la RUV), es
necesario clarificar los factores evolutivos causantes de la
reduccion de la pigmentacion de la piel en las regiones con
poca RUV. En la siguiente seccion, sumarizo las dos hipotesis
mas importantes.
La melanina y la sıntesis de vitamina D
Aun cuando los efectos de la RUV en la piel son en general
daninos, hay una excepcion importante: la radiacion RUV es
esencial para la sıntesis de vitamina D en la piel. Aunque
algunas fuentes nutritivas tienen cantidades sustanciales de
vitamina D (particularmente el pescado graso y el aceite de
pescado, la yema de huevo y las carnes de los organos), la
sıntesis cutanea es la principal fuente de vitamina D8. La
vitamina D tiene un papel clave en el metabolismo de los
huesos y su deficiencia produce raquitismo en los ninos y
osteomalacia en los adultos. En anos recientes, se han
reconocido otras funciones de la vitamina D, incluidas la
inmunorregulacion y la regulacion de la diferenciacion y la
proliferacion celular.
La hipotesis de la vitamina D explica la distribucion
moderna de la pigmentacion humana como resultado de un
balance entre la seleccion natural que favorece la proteccion
contra las quemaduras solares y la destruccion del folato en
regiones con alta exposicion a la RUV, y la seleccion que
favorece la pigmentacion clara en regiones lejanas del
ecuador para facilitar la sıntesis de vitamina D. Una persona
con piel oscura requiere al menos 10 veces mayor exposicion
a la luz solar que una persona con piel clara para producir la
misma cantidad de vitamina D8. Esto senala que individuos
con piel mas oscura estarıan en desventaja selectiva para
sintetizar vitamina D en regiones de baja RUV. Es posible que
el mecanismo selectivo mas importante fuera el efecto bien
conocido de la vitamina D en el crecimiento de los huesos
y el desarrollo. Sin embargo, es importante hacer notar que
investigaciones realizadas en la ultima decada indican
claramente que el papel de la vitamina D va mas alla de
la homeostasis del calcio. Los receptores de la vitamina D
estan presentes en el rinon, los queratinocitos, los osteo-
blastos, los linfocitos activados T y B, las celulas beta del
pancreas, el intestino delgado, la prostata, el colon y la
mayorıa de los organos del cuerpo (incluyendo el cerebro, el
corazon, la piel, las gonadas, la prostata y el busto), y la
vitamina D tiene un papel importante en la prevencion de
enfermedades autoinmunitarias, el control de patogenos
invasores y la regulacion del crecimiento y la diferenciacion
de las celulas8.
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Seleccion sexual
La idea de que la seleccion sexual podrıa ser la causa de la
variacion del color de la piel tiene una larga historia. En el libro
El descenso del hombre, Charles Darwin9 dijo que las diferencias
observadas para algunas caracterısticas humanas, incluyendo
la pigmentacion, podrıan ser el resultado de la seleccion
sexual. De hecho, existe evidencia que indica que la
pigmentacion es un criterio importante para la seleccion de
la pareja en los humanos, lo cual condujo a varios autores a
postular que la seleccion sexual ha sido un factor importante
de la distribucion no solo de la piel, sino tambien del pelo y el
color de los ojos10,11. Por supuesto, la seleccion natural y la
seleccion sexual no son mutuamente excluyentes, y es posible
que ambas hayan conformado la distribucion actual de la
pigmentacion humana, ya sea como factores primarios o
secundarios. Varios autores han senalado esta posibilidad,
aunque algunos ponen mas enfasis en la seleccion natural y
asignan a la seleccion sexual un papel secundario7, mientras
que otros creen que la seleccion sexual tiene un papel mas
prominente11.
Para cerrar esta seccion, es necesario mencionar que hay
otras hipotesis para explicar la distribucion de la pigmen-
tacion de la piel. Por ejemplo, Wassermann12 relaciono la
pigmentacion oscura de la piel con la resistencia a las
infecciones bacterianas, parasitarias y virales, y Post et al13
senalaron que la despigmentacion de la piel podrıa generar
resistencia al dano por el frıo.
La base genetica de la variacion normal de lapigmentacion
A pesar de la importancia fisiologica y evolutiva de la
pigmentacion, nuestro conocimiento de la base genetica de
la variacion normal de la pigmentacion en nuestra especie es
todavıa incompleto1. La pigmentacion de las areas no
expuestas de la piel (pigmentacion constitutiva) es bastante
estable durante la vida de un individuo y no cambia mucho
debido a factores ambientales5. La pigmentacion constitutiva
es un rasgo poligenico, pero el numero de genes y la naturaleza
exacta de las variantes alelicas que determinan el contenido
de melanina son aun poco conocidos. Las investigaciones de
los desordenes de la pigmentacion humana, tales como el
albinismo, combinadas con estudios de la pigmentacion en
modelos animales han aumentado considerablemente nues-
tro conocimiento sobre el sistema pigmentario y han generado
un nuevo entendimiento de los genes involucrados en la
produccion y regulacion de la melanina. Entre los genes mas
importantes, cabe destacar: a) los genes que codifican el
complejo enzimatico de la tirosinasa (TYR, TRP1 y DCT), que
esta localizado en la membrana de los melanosomas y causa la
conversion enzimatica del aminoacido tirosina en melanina;
b) los genes que codifican otras proteınas localizadas dentro de
los melanosomas, que tienen un papel importante en la
melanogenesis (MATP, OCA2, SILV, SLC24A5); c) los genes
involucrados en la regulacion de la sıntesis de melanina,
incluyendo hormonas y receptores (a-MSH, MC1R, ASIP, ATRN);
d) los genes que codifican factores de transcripcion involu-
crados en la produccion de melanina (PAX3,MITF, SOX10); e) los
genes que codifican proteınas implicadas en el transporte y
construccion de los melanosomas (MYO5A, MYO7A, RAB27A,
CHS1, HPS1-6), y f) los genes que codifican receptores (KIT,
ENDRB) y ligandos (EDN3, KITLG) que controlan la migracion y
diferenciacion de los melanoblastos. La figura 3 muestra una
representacion de un melanocito indicando algunos de los
genes involucrados en el sistema pigmentario. Dadas la
herencia poligenica de la pigmentacion y la complejidad del
sistema pigmentario, no es sorprendente que haya sido muy
complicado identificar los genes causantes de la variacion de
la pigmentacion de la piel, el cabello y el iris. Sin embargo, la
situacion ha cambiado drasticamente en la ultima decada, y
un numero creciente de genes se ha asociado con la variacion
normal de la pigmentacion. En la siguiente seccion, se indican
los genes mas importantes identificados hasta la fecha.
MC1R. Este es uno de los genes caracterizados de modo mas
exhaustivo. Su papel en la variacion normal de la pigmentacion
fue clarificado en estudios que mostraron una asociacion de
algunas de sus variantes alelicas con cabello pelirrojo y piel
clara14–17. El gen MC1R codifica un receptor de la familia de los
receptores de la melacortina y tiene un papel crucial en la
sıntesis de eumelanina o, alternativamente, feomelanina, en
los melanocitos. Cuando la hormona estimuladora de los
melanocitos (a-MSH) se liga al receptor MC1R, se incrementan
los valores intracelulares de AMP cıclico y la actividad de la
enzima tirosinasa. El resultado es la produccion de eumelanina
en los melanocitos. Por el contrario, cuando se liga al receptor
MC1R un ligando alternativo, la proteına de senalizacion agouti
(ASIP), se reduce la actividad de la tirosinasa y se sintetiza
feomelanina. El gen MC1R muestra un patron muy interesante
de polimorfismo en poblaciones humanas18. Rana et al19 y
Harding et al20 secuenciaron este gen en muestras de varios
continentes, y observaron una falta de diversidad sorprendente
en poblaciones de Africa subsahariana. En particular, no se
encontro ninguna variante no sinonima (p. ej., variantes
alelicas que introducen un cambio en la secuencia de
aminoacidos de la proteına) en ninguna de las muestras
africanas analizadas. De modo semejante, la frecuencia de
variantes aminoacıdicas en otras poblaciones de piel oscura
(Papua, sur de Asia) era muy baja. Esta falta de diversidad
genetica en el gen MC1R en poblaciones de piel oscura puede
explicarse como resultado de la accion de la seleccion
purificadora en el gen MC1R, eliminando mutaciones que
podrıan promover la sıntesis de feomelanina en regiones con
alta incidencia de RUV18. La situacion es muy diferente en
Europa y el este y sudeste de Asia, donde el gen MC1R es
altamente polimorfico. De hecho, los valores de diversidad
nucleotıdica observados en estas poblaciones para el gen MC1R
son mas altos que los valores observados en otros genes18. Se
han descrito mas de 30 alelos en poblaciones europeas, y mas
de 20 son variantes no sinonimas21. Es destacable que al menos
nueve de estas variantes no sinonimas estan presentes en
frecuencias de mas del 1% en poblaciones europeas. Cuatro de
estas mutaciones estan fuertemente asociadas con el fenotipo
de cabello pelirrojo/piel clara (Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp
y Asp294His), y otras tres muestran una asociacion mas debil
(Val60Leu, Val92Met y Arg163Gln)22. Estudios in vitro han
mostrado que varias de estas mutaciones tienen una capacidad
reducida de ligarse a la hormona a-MSH (p. ej., Val92Met), o
para activar la adenililciclasa (p. ej., Arg151Cys, Arg160Trp y
[()TD$FIG]
SLC24A5
OA1
TRP1 TYR-MSH
-MSH
POMC
-MSH
EDN3
UVRDAGTT
ACTHDCT
OCA1 (P gene)
SILV
ASIP
ATRIN
cAMP
HPS1-6
MYO5A
PAX3
SOX10KIT
EDNRBEDN3
KITLG
FGFR2
MITF MYO7ARAB27A
LYSTMC1R
Eumelanosome
TYR
Pheomelanosome
* ** *
**
Figura 3 – Representacion grafica de un melanocito que muestra proteınas importantes en la pigmentacion. Fuente:
modificado de figura original de Norton y Shriver (comunicacion personal).
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–7970
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Asp294His)23–25. Esto explica la asociacion de estas variantes
con fenotipos caracterizados por un rico contenido en
feomelanina. Es importante resenar que los individuos que
poseen estas variantes funcionales se queman facilmente y
tienen una capacidad reducida para broncearse, y numerosos
estudios han indicado que estas variantes incrementan el
riesgo de diversos tipos de cancer de piel26. Los melanocitos que
expresan estas variantes funcionales muestran una reduccion
en la produccion de eumelanina y un mayor efecto citotoxico
de la RUV27.
El patron de polimorfismo del gen MC1R no se ha estudiado
tan exhaustivamente en poblaciones asiaticas como en
poblaciones europeas. Sin embargo, los datos disponibles
indican altos grados de polimorfismo en el este y sudeste de
Asia19,20,28–30. Las poblaciones asiaticas se caracterizan por altas
frecuencias de dos variantes no sinonimas, Arg163Gln y
Val92Met, que tambien estan presentes en frecuencias mucho
mas bajas en Europa30. Nakayama et al30 han descrito
recientemente tres variantes funcionales que presentan redu-
ciones dramaticas de la actividad del receptor MC1R en
muestras asiaticas. Estas variantes estan restringidas a latitu-
des elevadas, lo cual indica que la adaptacion a los valores de
RUV ha tenido un importante papel en la distribucion de las
variantes alelicas del gen MC1R en poblaciones humanas.
Los impresionantes avances en el campo de la paleogene-
tica han permitido obtener informacion sobre la variacion
genetica presente en homınidos ya extintos, como los
neandertales. En concreto, un estudio reciente del grupo de
Lalueza-Fox31 ha descrito secuencias parciales del gen MC1R
en dos neandertales de Italia (Monti Lessini) y Espana
(El Sidron). Ambas muestras tienen una mutacion (R307G)
no descrita anteriormente en poblaciones humanas moder-
nas. Asimismo, utilizando ensayos funcionales, estos autores
mostraron que las celulas que expresan esta mutacion tienen
valores intracelulares de AMP cıclico (tanto basales como
inducidos por a-MSH) sustancialmente menores que las
celulas que expresan el alelo alternativo. La presencia de
alelos parcialmente funcionales indica que algunos neander-
tales podrıan haber sido pelirrojos y/o tener la piel clara. Dado
que la mutacion R307G no se ha observado en mas de 3.700
muestras contemporaneas analizadas hasta la fecha, la
interpretacion mas plausible de los datos es que ha habido
evolucion convergente de alelos con funcion reducida en
neandertales y la poblacion humana moderna, en vez de la
hipotesis alternativa de flujo genico de los neandertales al
hombre moderno.
SLC24A5. El gen «dorado» (SLC24A5) ha tenido un papel muy
importante en el proceso evolutivo que resulto en la reduccion
de las concentraciones cutaneas de melanina en poblaciones
europeas32. El descubrimiento del papel de dicho gen en la
pigmentacion humana tuvo lugar de un modo atıpico.
Investigadores que trabajaban con el pez cebra (Danio rerio),
un organismo modelo utilizado en muchos laboratorios,
descubrieron que una variante alelica que truncaba la proteına
codificada por el gen slc24a5 causaba el fenotipo «dorado» del
pez cebra, que se caracteriza por su pigmentacion reducida
con relacion al fenotipo salvaje32 (fig. 4). Asimismo, se observo
que esta proteına esta conservada en otros vertebrados, y que
se podıa recuperar los valores de melanina inyectando ARN
mensajero humano en los embriones del pez cebra dorado. El
[()TD$FIG]
A
B
C D
Figura 4 – Fotografıa que muestra las diferencias
pigmentarias entre el fenotipo salvaje del pez cebra (A) y el
pez cebra dorado (B). Las bandas pigmentarias del pez
cebra dorado son mas claras que las del pez cebra salvaje.
Los melanoforos del pez cebra dorado (D) contienen menos
melanosomas que los del tipo salvaje (C). Fuente: Lamason
et al, 200532.
[()TD$FIG]
YRI
0.5A
0.4
0.2
Het
eroz
ygos
ity
0.1
0
46.00 46.05 46.20 46.3046.25
AA
AG
GG
B
Δ Melanin index
Num
ber
of in
divi
dual
s
0
0
0-25 -14 -14 +240
8
20
12
16
24
24
68
10121416
1
2
3
4
5
Position on chromosome 15 (MB)46.1546.10
SLC24A5 CTXN2
NYEF2 SLC12A1
0.3
CHBJPTCEU
Figura 5 – A: evidencia de la accion de la seleccion natural
en la region del gen SLC24A5 en poblaciones europeas. Se
observa una reduccion drastica de la heterocigosidad en la
muestra europea (en rojo), pero no en la muestra africana
o asiatica. B: histogramas que muestran la distribucion de
pigmentacion en una muestra afroamericana. Los
homocigotos GG tienen mayores concentraciones de
melanina que los heterocigotos AG y los homocigotos AA
(la diferencia es 9,5 y 7 unidades pigmentarias,
respectivamente). Fuente: Lamason et al 200532.
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79 71
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gen dorado codifica un intercambiador de cationes que tiene
un papel importante en la morfogenesis de los melanosomas y
tambien en la melanogenesis. Cuando los investigadores
estudiaron la informacion disponible para el gen humano
SLC24A5 en la base de datos del proyecto HapMap
(http://www.hapmap.org), observaron un patron de polimor-
fismo muy inusual. Diversos polimorfismos de nucleotido
sencillo (single nucleotid polimorphism: SNP), incluyendo una
variante no sinonima (rs1426654) que codifica alanina o
alternativamente treonina en el aminoacido 111 de la
proteına, mostraban unas diferencias extremas de frecuencia
entre la muestra europea y las muestras africana y asiatica.
Para el SNP rs1426654 el alelo ancestral, que codifica alanina,
es el alelo mas frecuente en las muestras asiaticas y africanas
(93-100%), mientras que el alelo derivado que codifica treonina
presenta una frecuencia muy elevada (98,7-100%) en la
muestra europea. Ademas de este patron atıpico de diferen-
ciacion, en la muestra europea (al contrario que en las
muestras africana y asiatica) se observo una reduccion
dramatica de la heterocigosidad (p. ej., variacion genetica),
que abarcaba una region de 150 Kb (fig. 5). Esta reduccion de la
heterocigosidad es una de las caracterısticas tıpicas de la
accion de la seleccion natural en el genoma. El siguiente paso
fue investigar si el SNP rs1426654 tenıa un papel en la variacion
normal de la pigmentacion. Con este fin, se analizo si el
polimorfismo rs1426654 estaba asociado con los valores de
melanina (medidos de modo cuantitativo por medio de
reflectometrıa) en una muestra afroamericana y otra muestra
afrocaribena. Lamason et al32 observaron que los individuos
que tenıan uno o dos alelos que codificaban treonina tenıan
una pigmentacion mas clara que los homocigotos para el alelo
ancestral que codifica alanina (fig. 5). Se estimo que el gen
SLC24A5 explica entre el 25 y el 38% de las diferencias de
pigmentacion observadas entre poblaciones africanas y
europeas32. Un estudio mas reciente en una muestra del sur
de Asia33 ha indicado que la variante rs1426654 es tambien
causante de un gran porcentaje de la variacion pigmentaria en
esta muestra (mas del 30%).
Este ejemplo demuestra la utilidad de estudios en modelos
animales para entender la diversidad fenotıpica observada en
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–7972
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la especie humana. Adicionalmente, el patron de polimor-
fismo observado en el gen SLC24A5 tiene importantes
implicaciones evolutivas. La presencia del alelo ancestral
alanina en frecuencias muy elevadas en poblaciones del este
de Asia y la falta de evidencia de la accion de la seleccion
natural en el gen SLC24A5 en dichas poblaciones senalan que
la reduccion del contenido cutaneo de melanina tuvo lugar, al
menos parcialmente, mediante mecanismos diferentes en
Europa y el este de Asia. En el ano 2007, Norton et al
caracterizaron la distribucion de frecuencias alelicas del
polimorfismo rs1426654 en las muestras del panel CEPH
(Centre d’Etude du Polymorphisme Humain), que incluye
mas de 1.000 individuos de 53 poblaciones de diversos
continentes35. La figura 6 muestra la distribucion del alelo
ancestral que codifica el aminoacido alanina y el alelo
derivado que codifica treonina en poblaciones mundiales. El
alelo que codifica alanina esta presente en frecuencias muy
altas en Africa subsahariana, el este y el sudeste de Asia,
America y Melanesia. Por el contrario, el alelo que codifica
treonina alcanza frecuencias del 100% en poblaciones euro-
peas, y tambien esta presente en frecuencias elevadas en
poblaciones geograficamente proximas, como el Medio
Oriente, el norte de Africa y Pakistan (frecuencias entre el
62 y el 100%).
OCA2/HERC2. El gen OCA2 (tambien conocido como gen p)
esta asociado con una de las formas mas comunes de
albinismo (albinismo oculocutaneo tipo 2). Sin embargo,
numerosos estudios recientes han demostrado que este gen
tambien esta involucrado en la variacion normal de la
pigmentacion. En particular, el papel de este gen en la
variacion del color de los ojos en poblaciones europeas ha
sido ampliamente demostrado en la ultima decada. En 1996,
Eiberg y Mohr36 observaron evidencia de ligamiento de la
pigmentacion del iris con la region del cromosoma 15 donde se
encuentra el gen OCA2. Numerosos estudios desde entonces
han confirmado y expandido este hallazgo37–44. Estos estudios
indican que el gen HERC2, situado muy proximo al gen OCA2,
es el determinante mas importante del color de los ojos,[()TD$FIG]
50
51
5352
3 4
943
4241
44
46
49
Figura 6 – Distribucion del polimorfismo rs1426654 en las mue
amarillo: alelo A (Thr). Fuente: Norton et al, 200734.
debido a mutaciones que regulan la expresion del gen OCA2.
Sulem et al42 indicaron que el SNP rs1667394, que esta
localizado en el intron 4 del gen HERC2, esta fuertemente
asociado con el color de los ojos y el cabello en una muestra de
Islandia. Kayser et al43 tambien observaron una fuerte
asociacion de polimorfismos del gen HERC2 y el color de los
ojos. Asimismo, describieron que el SNP rs916977 (el marcador
que mostraba una asociacion mas fuerte en dicho estudio)
presenta una distribucion clinal en Europa. Por su parte, Sturm
et al44 encontraron que un SNP en el intron 86 de HERC2,
rs12913832, predice el color del iris. Este SNP esta situado en
una secuencia altamente conservada que presenta un sitio de
union de un factor de transcripcion de tipo helicasa. El alelo C
del SNP rs12913832 elimina este sitio de union y esta asociado
con un color de ojos azul. El grupo del Dr. Sturm ha postulado
que este alelo conduce a una menor expresion del genOCA2 en
los melanocitos.
Investigaciones muy recientes han arrojado nueva luz
sobre el papel del gen OCA2 en la pigmentacion humana. En
concreto, nuestro grupo de investigacion ha mostrado que el
gen OCA2 tambien esta involucrado en la variacion de la
pigmentacion cutanea en poblaciones asiaticas45. Uno de los
aspectos mas interesantes de este hallazgo es que este proceso
evolutivo ha sido independiente del sucedido en poblaciones
europeas. Los polimorfismos asociados con el color de los ojos
en poblaciones europeas son totalmente diferentes de los
asociados con la pigmentacion cutanea en poblaciones
asiaticas. Por lo tanto, la misma region del genoma ha sido
objeto de la accion de la seleccion natural de modo
independiente en poblaciones europeas y asiaticas.
ASIP. Como se menciono anteriormente, la proteına de
senalizacion agouti es el antagonista del receptor MC1R, y
cuando se une a este receptor, promueve la sıntesis de
feomelanina. El SNP rs6058017 localizado en este gen se ha
asociado con fenotipos pigmentarios en poblaciones huma-
nas. En concreto, se ha indicado que el alelo G de este
polimorfismo esta significativamente asociado con cabello
oscuro, ojos marrones y piel oscura46,47. Un estudio reciente de
45
4847
36
30 2735
34
3222
2431
38
33
21
2526 28
29
37
39 40
2316
131514
19 20
17
18
1
1011
12
25
678
stras del panel de diversidad del CEPH. Azul: alelo G (Ala),
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79 73
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Voisey et al48 indico que el valor de ARN mensajero de ASIP es
aproximadamente 12 veces mas bajo en melanocitos que
portan el alelo G (homocigotos GG o heterocigotos AG) que en
homocigotos AA. Los valores mas bajos de agouti resultarıan
en un antagonismo reducido a la union de la hormona a-MSH
al receptor MC1R y, por lo tanto, en una produccion mas
elevada de eumelanina. Es interesante resenar que, al igual
que ocurre con el gen MC1R, variantes en el gen ASIP tambien
se han asociado con diversos tipos de cancer de piel, lo que
destaca la importancia de este sistema de senalizacion en la
predisposicion genetica a este tipo de cancer49,50.
KITLG. Este gen codifica el ligando del receptor KIT, y tiene
un importante papel en la migracion, proliferacion, diferen-
ciacion y supervivencia de los melanocitos. Dos estudios
recientes han demostrado que este gen esta implicado en la
variacion pigmentaria. Sulem et al42 indicaron que el SNP
rs12821256, que esta situado a 350 kb del gen KITLG en el
cromosoma 2, esta fuertemente asociado con el color del
cabello (rubio frente a castano; p = 1,9 � 10�14) en una muestra
de casi 3.000 individuos de Islandia. La asociacion fue
replicada en dos muestras adicionales (una de Islandia y otra
de Holanda). Los autores especularon que este polimorfismo
debe afectar la expresion del gen KITLG, o quiza este en
desequilibrio de ligamiento (p. ej., asociacion entre marcado-
res geneticos situados en el mismo cromosoma) con una
variante que afecta a la expresion de dicho gen. En un estudio
independiente51, otro grupo de investigadores mostraron que
el gen KITLG tiene un efecto significativo en la pigmentacion
cutanea en poblaciones humanas y, curiosamente, tambien en
la pigmentacion de las agallas y la zona ventral de una especie
de pez espinoso (Gasterosteus aculeatus). En la especie humana
el polimorfismo rs642742, que tambien esta alejado 326 kb del
sitio de comienzo de transcripcion del gen KITLG, estaba
significativamente asociado con el color de la piel en una
muestra afroamericana. Este es otro ejemplo destacable de
evolucion paralela de fenotipos pigmentarios en especies muy
alejadas filogeneticamente.
Los ejemplos arriba citados son tan solo una muestra de los
genes que determinan la fascinante diversidad pigmentaria
observada en nuestra especie. Hoy sabemos que, ademas de
los ya mencionados, hay muchos otros genes (MATP, HPS3,
IRF4, TPCN2, TYR, TYRP1, SLC24A4, LYST, NPLOC4 y DSCR9) que
estan involucrados en la variacion de la piel, el cabello y los
ojos. Con toda seguridad, esta lista continuara incrementan-
dose en anos venideros.
Interpretacion del proceso evolutivo que condujo ala actual variacion pigmentaria en la especiehumana
?
Cuales son los principales mensajes que se pueden extraer
sobre la evolucion de la pigmentacion a partir de los
numerosos estudios realizados hasta la fecha?
En primer lugar, los estudios geneticos y bioinformaticos
indican que la seleccion natural (y quiza tambien la seleccion
sexual) ha tenido un papel muy importante en la evolucion de
la pigmentacion. La disponibilidad de datos geneticos de
millones de marcadores dispersos por todo el genoma en
diferentes poblaciones ha hecho posible identificar regiones
del genoma donde hay evidencia clara de la accion de la
seleccion natural. Esto es posible porque cuando la seleccion
natural (o sexual) favorece determinadas variantes geneticas
que confieren ventaja a los organismos portadores, deja una
huella en el genoma que se puede identificar mediante
metodos bioinformaticos. La variante favorecida por la
seleccion natural incrementa su frecuencia con el paso del
tiempo y, como consecuencia, se altera el patron de
diversidad genetica observada en dicha region del genoma
con relacion al resto del genoma. Entre las caracterısticas
tıpicas de este proceso se incluyen el incremento en el
numero de variantes raras, la reduccion de la heterocigosidad
(diversidad genetica), el incremento del desequilibrio de
ligamiento y el incremento de la diferenciacion genetica entre
poblaciones. Numerosos estudios bioinformaticos han
demostrado que muchos genes involucrados en la pigmen-
tacion presentan las caracterısticas tıpicas de la accion de la
seleccion natural45,52–55. En este sentido, los genes relacio-
nados con la pigmentacion ofrecen uno de los mejores
ejemplos de la huella de la accion de la seleccion natural en el
genoma. Otros ejemplos interesantes en la especie humana
son los cambios que se han producido en el genoma como
consecuencia de la presion selectiva debida a la malaria56 y la
adaptacion al consumo de productos lacteos (p. ej., persis-
tencia de la enzima lactasa57).
En segundo lugar, el proceso evolutivo que ha determinado
la variacion pigmentaria de nuestra especie ha sido enorme-
mente complejo. La diversidad en el color de la piel, el cabello y
los ojos se debe a la accion de numerosos genes y sus
interacciones. Como ejemplo, en un reciente estudio, Liu
et al58 indicaron que, ademas de variantes en la region
OCA2/HERC2 antes mencionada, polimorfismos en ocho genes
adicionales estan asociados con el color de los ojos en una
muestra europea. Lo mismo se puede decir de la pigmentacion
cutanea y el color del cabello. Por otro lado, tambien sabemos
que la seleccion natural ha actuado sobre numerosos genes, y
de modo muy diverso. En algunos casos, la accion de la
seleccion natural se limito a un unico grupo poblacional (p. ej.,
evidencia de seleccion en el gen SLC24A5 en Europa). En otros
casos, la seleccion actuo de modo independiente en el mismo
gen, pero en diferentes poblaciones, donde favorecio diferen-
tes mutaciones (p. ej., diferente huella selectiva para el gen
OCA2 en Europa y este de Asia).
Nuestro conocimiento sobre la historia evolutiva de la
pigmentacion es todavıa bastante incompleto, pero las
investigaciones de la ultima decada han clarificado muchos
aspectos sobre este proceso. Me gustarıa terminar esta seccion
proporcionando mi propia interpretacion, basada en los datos
mas recientes de que disponemos. La especie humana
anatomicamente moderna aparecio en Africa hace aproxi-
madamente 200.000 anos, y permanecio allı durante decenas
de miles de anos, antes de migrar a otras regiones del planeta.
Se supone que estas poblaciones africanas tenıan la piel
oscura, ya que esto proporcionaba proteccion contra los
efectos nocivos de la RUV. Hace aproximadamente 50.000 anos
se producen migraciones a otros continentes. Se cree que hubo
una primera migracion costera que llego a Australia/Papua
Nueva Guinea, pasando por las costas del oceano Indico. Esta
migracion transcurrio primariamente en una zona tropical y,
por ello, es de suponer que la seleccion natural siguio
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–7974
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favoreciendo una pigmentacion oscura. Esta hipotesis parece
confirmarse por el hecho de que el gen MC1R, fundamental a la
hora de determinar el tipo de melanina que se sintetiza en los
melanocitos, presenta una variacion genetica reducida en
poblaciones africanas, del sur de Asia y de Papua. Ademas de
esta migracion costera, hubo otras migraciones que even-
tualmente desembocaron en la colonizacion de Europa y el
este de Asia. Al alejarse del ecuador, las poblaciones
anatomicamente modernas encontraron unas condiciones
ambientales muy diferentes de las existentes en los tropicos:
menores valores de RUV y mayores cambios estacionales.
Estas nuevas condiciones influıan negativamente en la
sıntesis cutanea de la vitamina D y la piel altamente
melanizada, al contrario de lo que sucedıa en los tropicos,
se vio desfavorecida por la seleccion natural. Este proceso
eventualmente condujo a la despigmentacion de las pobla-
ciones humanas en Europa y el este de Asia. Esta despigmen-
tacion ocurrio, al menos en parte, de modo independiente en
Europa y el este de Asia, y es un ejemplo fascinante de
evolucion convergente.
?
Cuando sucedio este proceso adap-
tativo en Europa y el este de Asia? No lo sabemos con
seguridad, pero tiene que ser posterior a la separacion de las
poblaciones europeas y asiaticas, hace aproximadamente
40.000 anos. Ademas de la seleccion natural, que favorecio la
piel altamente melanizada para proteger contra los RUV en
zonas tropicales y la piel con menor contenido en melanina
para favorecer la sıntesis de vitamina D en zonas alejadas del
ecuador, es posible que la seleccion sexual (ya que la
pigmentacion podrıa influir en el atractivo sexual y, por lo
tanto, en la capacidad reproductiva) haya tenido tambien un
papel relevante en la distribucion pigmentaria observada en la
especie humana.
Implicaciones de la evolucion de la pigmentacionpara la salud publica
En la seccion anterior resumı las principales hipotesis
evolutivas que se han presentado para explicar la distribucion
de la pigmentacion en poblaciones humanas. Aunque existen
todavıa algunos debates en relacion con los factores selectivos
involucrados, se acepta generalmente que la fuerte asociacion
entre la latitud y la pigmentacion es principalmente el
resultado de la accion de la seleccion natural que promueve
la adaptacion de las poblaciones humanas a las condiciones
del ambiente natural (en particular a la incidencia de RUV), un
proceso que probablemente tomo cientos de generaciones. Sin
embargo, como consecuencia de migraciones humanas
recientes, muchos individuos viven ahora en regiones geo-
graficas con diferentes condiciones ambientales de las que
imperaban cuando la poblacion evoluciono. Debido al impor-
tante papel que la pigmentacion tiene en la proteccion solar y
la sıntesis de la vitamina D, estas migraciones recientes tienen
implicaciones importantes en la salud publica: individuos con
piel clara tienen mayor riesgo de padecer cancer de piel,
particularmente en regiones con alta incidencia de RUV e
individuos con piel oscura que viven en regiones alejadas del
ecuador tienen mayor riesgo de enfermedades generadas por
la deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Estos asuntos se
discuten en la siguiente seccion.
Pigmentacion clara e incremento del riesgo de cancer de piel
La mayorıa de los efectos daninos de la luz solar (como
eritema y dano al ADN) provienen de la exposicion a
longitudes de onda UV. Las melaninas son un filtro natural
de la luz solar, particularmente en el espectro UV, por lo que
no es sorprendente que el riesgo de desarrollar cancer en la
piel este fuertemente relacionado con el color de la piel26. La
incidencia y la mortalidad del cancer de piel se correlacionan
fuertemente con la latitud, disminuyendo ambas lejos del
ecuador. Ademas, la incidencia del cancer de piel es mayor en
poblaciones de piel clara que en poblaciones de piel oscura en
la misma latitud. En ningun otro lugar es esto mas evidente
que en Australia, el paıs con mayor incidencia de cancer de
piel del mundo. Esto se aplica tanto al carcinoma de celulas
basales y al carcinoma de celulas escamosas como al de
melanoma maligno. La incidencia de estos tres tipos de
cancer de piel es cerca de 10 veces mayor en Australia
(particularmente en las regiones del norte tales
como Queensland y el Territorio Norte) que en el norte de
Europa. Se ha estimado que uno de cada dos australianos
desarrollara alguna forma de cancer de piel durante su vida
(http://www.cancercouncil.com.au/). Sin embargo, el cancer
de piel afecta en forma desproporcionada a los individuos de
piel clara y los aborıgenes australianos tienen una incidencia
mucho menor de esta enfermedad. Un estudio reciente ha
indicado que la pigmentacion constitutiva esta asociada con
el riesgo de cancer de piel59. De modo semejante, los
individuos que se queman facilmente y que no se broncean
tienen mayor riesgo de cancer de piel que los individuos con
otros tipos de piel60. El gen MC1R parece ser un elemento
importante en esta relacion. Como se menciono en la seccion
dedicada a la base genetica de la pigmentacion, diversas
variantes del gen MC1R que aparecen en frecuencias
polimorficas (> 1%) en poblaciones europeas muestran una
reduccion en la actividad de la proteına y estan asociadas con
cabello pelirrojo y piel clara. Los individuos con estas
variantes tienen una capacidad escasa de bronceado, y
tienden a quemarse la piel; estos factores incrementan el
riesgo a padecer cancer de piel61. No es sorprendente, pues,
que los principales polimorfismos asociados con cabello
pelirrojo, Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His, incrementen el
riesgo de padecer melanoma: ser portador de un alelo
incrementa el riesgo dos veces, y tener los dos alelos,
aproximadamente cuatro veces61. Estas variantes tambien
incrementan el riesgo de padecer carcinoma de celulas
basales, carcinoma de celulas escamosas y queratosis
actınicas61. El papel de los polimorfismos del gen MC1R en
el riesgo de cancer de piel tambien esta corroborado por
investigaciones recientes que indican que los melanocitos
que expresan las variantes con funcion alterada de MC1R son
mas sensibles a los efectos citotoxicos de los rayos UV27. En
resumen, la evidencia indica que la piel clara tıpica de
latitudes elevadas (como el norte de Europa) es un factor
significativo de riesgo de padecer diversos tipos de cancer,
particularmente en regiones con alta incidencia de RUV. La
incidencia de cancer de piel se ha incrementado de modo
drastico en las ultimas decadas y se ha convertido en un
importante problema de salud publica, no solo en Australia,
sino tambien en Europa y Norteamerica62,63, y se han
Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79 75
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implementado numerosos programas de prevencion para
limitar su impacto64,65.
Pigmentacion oscura y mayor riesgo de insuficiencia ydeficiencia de vitamina D
La sıntesis de vitamina D a traves de la exposicion de la piel a la
luz solar es la fuente mas abundante de vitamina D para la
mayorıa de la gente8. La radiacion UVB (280-320 nm) penetra
en la epidermis y se produce la fotolisis del 7-dehidrocolesterol
a previtamina D3, que luego sufre una isomerizacion
termal66,67 para convertirse en vitamina D3. La vitamina D3
entra en la circulacion unida a la proteına transportadora de
vitamina D, y sufre dos hidroxilaciones, la primera en el
hıgado para formar 25-hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] y la
segunda en el rinon para formar el producto activo, 1-25-
dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3]68. Dadas las propiedades
de la melanina como un filtro natural de la RUV, no es
sorprendente que la cantidad de melanina este inversamente
relacionada con la produccion de vitamina D en la piel. De
acuerdo con Holick8, una persona con piel oscura requiere al
menos 10 veces mas exposicion a la luz solar que una persona
con piel clara para producir la misma cantidad de vitamina D
en su piel. Chen et al67 tambien han demostrado que la
conversion de 7-dehidrocolesterol epidermico a previtamina
D3 es entre 5 y 10 veces mas eficiente en personas de piel clara
que en personas de piel oscura. Por lo tanto, la sıntesis de
vitamina D puede verse afectada por las concentraciones de
melanina, particularmente bajo condiciones de exposicion
limitada a RUV. Tal es el caso en las regiones alejadas del
ecuador, donde no existe suficiente RUV para sintetizar la
vitamina D durante un periodo sustancial del ano. A una
latitud de 40o norte (Boston), hay insuficiente radiacion UVB
para sintetizar vitamina D desde noviembre hasta principios
de marzo, y a una latitud de 52o norte (Edmonton, Canada),
este periodo en que la sıntesis de vitamina D no es posible se
extiende desde mediados de octubre a mediados de marzo69.
El mejor indicador de los valores de vitamina D es la
concentracion serica de 25-hidroxivitamina D, que mide la
cantidad de vitamina D que resulta de la sıntesis cutanea y
tambien la proveniente de la dieta68,70. En general, concen-
traciones sericas inferiores a 25 nmol/l se consideran indica-
tivas de deficiencia de vitamina D71,72, en tanto que
concentraciones inferiores a 50 nmol/l son indicativas de
insuficiencia de vitamina D72,73. Sin embargo, es importante
resenar que cada vez mas especialistas consideran valores por
debajo de 75 nmol/l como indicativos de insuficiencia.
Investigaciones recientes indican que hay una prevalencia
sorprendentemente alta de insuficiencia de vitamina D en
paıses alejados del ecuador, incluso en personas de piel
clara70,74–77. Sin embargo, la prevalencia de insuficiencia es
mas alta entre los grupos etnicos con concentraciones mas
elevadas de melanina. Una revision reciente indica que en los
Estados Unidos, a latitudes equivalentes (25-34,5oN), la
prevalencia de insuficiencia de vitamina D es muy alta en
afroamericanos (52-76%), intermedia en hispanos (18-50%), y
mas baja en personas de origen europeo (8-31%)78. Scragg
et al79 tambien indicaron que en Nueva Zelanda (latitud 40oS),
los maorıes e islenos del Pacıfico muestran concentraciones
significativamente mas bajas de 25(OH)D que los individuos de
origen europeo, despues de controlar por los efectos de la
edad, el sexo y la estacion del ano. Desafortunadamente, la
mayorıa de estos estudios no midieron la ingesta de vitamina
D en la dieta, que tambien puede presentar variaciones entre
los grupos etnicos80. Sin embargo, un estudio publicado por
Harris y Dawson-Hughes81 indico que, en Boston (latitud 40o
norte), los valores de 25(OH)D eran sustancialmente mas bajos
en mujeres afroamericanas que en mujeres de origen europeo,
incluso despues de considerar el efecto del peso corporal y la
ingesta de vitamina D. En un estudio reciente, nuestro grupo
de investigacion82 evaluo las concentraciones de vitamina D
en una muestra de jovenes (n = 107) de diferentes grupos
etnicos en Toronto (Canada). Se utilizo un diario de alimen-
tacion de 7 dıas para medir la ingesta de vitamina D y un
reflectometro para medir el contenido de melanina en la piel.
Casi el 75% de los individuos estudiados tenıan valores
insuficientes de vitamina D (definidos como concentraciones
sericas de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/l), pero habıa
diferencias significativas entre los diferentes grupos etnicos
(p < 0,001). En concreto, los valores de 25(OH)D eran mas
elevados en individuos de origen europeo que en individuos
originarios del este de Asia (China, Japon) o el sur de Asia
(India, Pakistan). Un analisis de regresion lineal indico que los
valores de 25(OH)D estaban correlacionados positivamente
con la ingesta de vitamina D (p < 0,001), y negativamente con
la pigmentacion de la piel (p = 0,023).
La actual epidemia de insuficiencia de vitamina D es de
relevancia en la salud publica, no solo por el bien conocido
efecto de la vitamina D en el metabolismo oseo, sino tambien
por su papel importante en la proteccion contra muchas
condiciones cronicas. Investigaciones recientes indican que,
ademas del hıgado y el rinon, otros tejidos tienen receptores
de la vitamina D, y son capaces de sintetizar el metabolito
activo de la vitamina D, 1,25(OH)2D3, a partir de su precursor
25(OH)D83,84. Esta vıa extrarrenal explica los efectos de la
vitamina D en la inmunomodulacion y la regulacion del
crecimiento y desarrollo celular (fig. 7). Aparentemente,
valores adecuados de vitamina D son importantes no solo
para proteccion contra el raquitismo, la osteomalacia u
osteoporosis, sino tambien para la proteccion contra varios
tipos de cancer (como cancer de mama, colon y prostata),
enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistemico, esclerosis multiple), enferme-
dades cardiovasculares e infecciones microbianas (p. ej.,
tuberculosis)8,83,85. En opinion de la mayorıa de los expertos
en vitamina D, la concentracion serica deseable de 25(OH)D
es > 75 nmol/l, y las recomendaciones de ingesta adecuada
de vitamina D de muchos paıses son insuficientes para
garantizar valores optimos de vitamina D, por lo que es
necesario reevaluar estas recomendaciones86. Dadas las
importantes funciones autocrinas y endocrinas de la
vitamina D, asegurar que la mayorıa de la poblacion tiene
valores optimos de vitamina D se ha convertido en un
importante objetivo para la salud publica. Se necesitan
mas estudios para evaluar el efecto de factores tales como
la edad, la dieta, la pigmentacion cutanea, la localizacion
geografica y la intensidad del sol en la sıntesis de
vitamina D, y para definir la cantidad de suplementos
de vitamina D requeridos para prevenir problemas de salud
en individuos de diferentes grupos etnicos.
[()TD$FIG]
Vitamin D
1,25(OH)2D
1,25(OH)2D25(OH)D
Kidney
Liver MonocytesMacrophages
Prostate glandBreastColonLungKeratinocytes
Regulation of cell growthand differentiation
Immunomodulation• Prevention of autoimmune diseases• Control of invading pathogens
Calcium homeostasisMuscle healthBone healthBlood pressure regulationCardiovascular healthNeurodevelopmentImmunomodulation
1,25(OH)2D
Figura 7 – Organos y tejidos capaces de sintetizar la forma activa de la vitamina D, 1,25(OH2)D3, que muestran sus multiples
papeles fisiologicos. Fuente: Hollis y Wagner, 200684.
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Conclusiones
En este manuscrito, he revisado nuestro conocimiento actual
de la evolucion de la pigmentacion de nuestra especie. La
pigmentacion muestra una notable diversidad en poblaciones
humanas, y en este sentido, es un rasgo atıpico; numerosos
estudios geneticos han indicado que la proporcion promedio
de variacion genetica debida a las diferencias entre los
principales grupos continentales es solo del 10-15% del total
de la variacion genetica. En contraste, la pigmentacion
cutanea muestra grandes diferencias entre las poblaciones
continentales. La razon de esta discrepancia puede ser
explicada principalmente por la gran influencia de la seleccion
natural, la cual ha conformado la distribucion de la pigmen-
tacion de acuerdo con un claro gradiente latitudinal. Es
erroneo, por lo tanto, suponer que las grandes diferencias
observadas en la pigmentacion cutanea pueden ser extrapo-
ladas a la mayorıa de los rasgos humanos. De hecho, los rasgos
fuertemente conformados por la seleccion natural son
notoriamente inapropiados para descifrar relaciones entre
las poblaciones. Las clasificaciones poblacionales basadas en
rasgos sujetos a una fuerte seleccion natural reflejan los
factores ambientales subyacentes. En este caso particular, una
clasificacion derivada de la pigmentacion cutanea principal-
mente captura las diferencias de exposicion a la RUV entre las
poblaciones, y muestra muy pobre concordancia con las
clasificaciones basadas en marcadores neutrales, los cuales
son las herramientas apropiadas que se utilizan para explorar
la historia humana. Es por lo tanto desafortunado que la
pigmentacion haya sido un rasgo omnipresente en las
clasificaciones «raciales» que explican de modo inadecuado
la diversidad observada en la especie humana. El estudio de los
genes causantes de la diversidad de la pigmentacion humana
pone de manifiesto la naturaleza tipo mosaico de la variacion
genetica. Nuestro genoma esta compuesto de mirıadas de
segmentos con diferentes patrones de variacion e historias
evolutivas. Debido al reciente origen de nuestra especie, la
mayorıa de los segmentos muestran pequenas diferencias
entre poblaciones humanas, pero algunas regiones genomi-
cas, particularmente aquellas bajo la influencia de la seleccion
natural, se separan considerablemente del patron promedio
del genoma humano y muestran mayores diferencias entre
poblaciones. Estas regiones genomicas probablemente tuvie-
ron un papel clave en el proceso de adaptacion de las
poblaciones humanas a los diferentes ambientes y tambien
podrıan explicar algunas de las diferencias poblacionales
descritas en los riesgos de enfermedad o en el metabolismo de
farmacos. Por lo tanto, de la misma forma que es erroneo
extrapolar los patrones de variacion observados en los rasgos
superficiales, tales como la pigmentacion, al resto del genoma,
es incorrecto sugerir, basandose en el marco genomico
«promedio», que la variacion entre poblaciones humanas es
irrelevante. En mi opinion, es paradojico que en el siglo XXI y
con el proyecto del genoma humano ya finalizado, tengamos
un conocimiento tan incompleto sobre la base genetica de
la pigmentacion. Hay muchas razones por las cuales elucidar
la base genetica y la historia evolutiva de la pigmentacion es
importante.
1. La pigmentacion es un rasgo que deberıa usarse como
ejemplo de los problemas que se pueden derivar de una
interpretacion simplista de la variacion humana, y para
educar al publico en general sobre la importancia de
estudiar la variacion utilizando un enfoque evolutivo en
lugar de tipologico.
2. La pigmentacion puede ser muy util para entender la
arquitectura genetica de rasgos complejos. La pigmenta-
cion de las areas no expuestas de la piel (pigmentacion
constitutiva) esta relativamente poco afectada por las
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influencias ambientales cuando se compara con otros
rasgos complejos, como la diabetes o la presion arterial, y
esto proporciona una oportunidad unica para estudiar
interacciones gen-gen sin el efecto de factores ambientales
que confunden la situacion.
3. La pigmentacion es relevante desde la perspectiva de la
salud publica, por su papel crıtico en la proteccion solar y la
sıntesis de la vitamina D. Nuestro entendimiento de los
genes involucrados en la variacion normal de la pigmenta-
cion ha aumentado considerablemente en la ultima decada.
A la velocidad actual de los descubrimientos, la proxima
decada esclarecera muchos de los vacıos que quedan en
nuestro conocimiento de la arquitectura genetica y la
historia evolutiva de este fascinante fenotipo.
Reconocimientos
EJP posee apoyo para la investigacion del Consejo Canadiense
para la Investigacion de las Ciencias Naturales y la Ingenierıa
(NSERC), de la Fundacion Canadiense para la Innovacion (CFI),
el Fondo para la Innovacion de Ontario (OIT) y el Premio de
Investigacion Temprana (ERA) del Gobierno de Ontario. Partes
de este artıculo fueron traducidos por el Dr. Juan L. Aguirre a
partir de su version original inglesa para la revista de
divulgacion cientıfica Conocimiento.
Puntos clave
� Las diferencias pigmentarias entre los principales gru-
pos poblacionales se deben a la diversidad observada
en la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los
melanocitos, y la forma y la distribucion de los mel-
anosomas en los queratinocitos.
� La distribucion de la pigmentacion de la piel en la
especie humana difiere de la observada en otras car-
acterısticas fenotıpicas y en la mayorıa de los marca-
dores geneticos. La pigmentacion cutanea muestra
una fuerte correlacion con la latitud.
� Esta distribucion se ha explicado como resultado de la
necesidad de proteccion contra los efectos daninos de
la radiacion ultravioleta en zonas tropicales y la nece-
sidad de favorecer la sıntesis de vitamina D en zonas
alejadas del ecuador.
� Muchos genes involucrados en la pigmentacion mues-
tran la huella de la accion de la seleccion natural, que
favorecio ciertas variantes alelicas dependiendo de las
condiciones ambientales.
� El proceso evolutivo que condujo a la despigmentacion
en Europa y este de Asia tuvo lugar, al menos en parte,
de modo independiente, y es un ejemplo claro de
evolucion convergente.
� La variacion observada en el contenido y el tipo de
melanina en la piel es relevante en terminos de salud
publica, debido a su influencia en el riesgo de cancer de
piel, ası como el riesgo de padecer deficiencia de vita-
mina D.
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