Hernández Juárez Nayda ElizabethInfante Rodríguez Cynthia

Torres Flores Diana AlejandraVera López Ma. de Jesús

Enero 2009 8-B

FACTORES QUÍMICOSFACTORES FÍSICOS

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•Grupos étnicos migrantes

•Profesiones específicas

•Consumo de tabaco

•Factores genéticos

FACTORES IMPORTANTES DETERMINANTES DEL RIESGO

DE CÁNCER HUMANO

LOS CÁNCERES HUMANOS SON UNA MANIFESTACIÓN DE LA CONDUCTA PERSONAL Y CULTURAL, SUPERPUESTA A LA

SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA DE CADA INDIVIDUO

CARCINÓGENOS QUÍMICOS•Especificidad por ciertos órganos

•Actúan contra células epiteliales

•Causan daños genéticos

DAÑOS EN EL DNA

•Exposiciones ambientales

•Activación de rutas mutagénicas endógenas

La mayoría de los tumores inducidos químicamente son de origen clonal

NATURALEZA DE LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS

CARCINÓGENOS QUÍMICOS

• GENOTÓXICOS

• NO GENOTÓXICOS

• AMBOS

Carcinógenos genotóxicos• Transfieren grupos alquilo simples o complejos a las bases del

DNA.

– N-nitrosos– Epóxidos alifáticos– Alfatoxinas– Mostazas– Hidrocarburos aromáticos policíclicos

• Tendencia a unirse a sitios específicos de DNA determinada por la secuencia de nucleótidos.

• Potentes mutágenos, propensos a causar desapareamiento o deleciones.

• Daños macrogenéticos.

Carcinógenos no genotóxicos

• Genotoxicidad no demostrada.

• Pesticidas y herbicidas.

• Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa.

• Efectos hormonales.

Epidemiología Molecular

DOS PRINCIPIOS FUNDAMENTALES

1. Carcinogénesis proceso de múltiples etapas• Episodios genéticos• Caracterización de un factor de riesgo una tarea difícil

2. Gran variabilidad – En la respuesta a la exposición a un carcinógeno– Procesos carcinogénicos según el individuo– Respuesta humana no es homogénea – No puede ser representativo de grupos mas susceptibles o resistentes

Epidemiología MolecularEpidemiología Molecular

Epidemiología Molecular

Medirse en el ADN de las células diana

• Datos actuales:

– Aductos carcinógeno-DNA reflejan una dosis biológicamente eficaz

– Combinación de una exposición

– Fenotipo de susceptibilidad e inducción » Activación metabólica» Inhibición de la desintoxicación » Falla de las enzimas responsables de la reparación

de DNA» Fallo del mecanismo de control:

ApoptosisCitotoxicidad

Tabaquismo causa de Ca. en el Ser Humano

• 96% de todos los canceres de pulmón

• Riesgo relacionado con la dosis

• Influido por el grado de adicción a la nicotina• Consumen + cigarrillos para mantener los niveles de nicotina en

sangre

• Cigarrillos con niveles de nicotina + bajos

• la exposición a los carcinógenos del tabaco

• Mujeres muestran > susceptibilidad• Afroamericanos

• Humo de tabaco contiene + de 40 mutágenos y carcinógenos

• Exposición al humo de tabaco

Produce formación de aductos

Daño en el DNA se asocia:– Mayor intercambio de cromátidas hermanas– Formación de micronúcleos – Mutaciones:

» Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa» Conversiones G T en el gen oncosupresor p53

Pulmón Cuello uterinoLaringe

N-nitrosaminas Posibles carcinógenos humanos

• Cáncer de:– Estómago– Esófago– Hígado– Vejiga urinaria– Pulmón

• Exposición • Formación endógena de N-nitrosaminas

– Nitratos presentes en los alimentos – Directamente de fuentes alimentarias – Principal fuente de exposición

» Carnes procesadas » La cerveza*

Exposicióna alimentosExposicióna alimentos

Exposición al humo de tabaco

• Capacidad de huésped para formar de N-nitrosaminas se asocia:

– Cáncer de estómago– Cáncer de esófago

• Las N-nitrosaminas sufren activación metabólica por acción:

– Citocromos P450 (CYP2E1, CYP2A6, CYP2D6)– Forman aductos de DNA – Detectado en los tejidos diana asociados a cánceres específicos

• El daño del DNA es reparable– Variación en las tasas de reparación según el individuo

Amidas y aminas aromáticasy la carcinogénesis humana

• Aminas arílicas aromáticas• Cáncer de vejiga • Cohortes expuestas por motivos profesionales

» Trabajadores de la industria de los colorantes

Exposición a 4,4-metilenbis(2)-cloroanilina

» Fumadores

• Aminas heterocíclicas

Se forman:• Cocinar carne, aves y pescado

– Exposición profesional a:– Pesticidas – Herbicidas– Insecticidas

– Trabajadores expuestos a arsénico– Pesticida inorgánico – > riesgo de cáncer de piel, pulmón y hematológico

– Herbicidas 2,4-D y clorofenoles– Sarcoma– Enfermedad de Hodgkin– Linfoma no hodgkinianiano

Polimorfismo y su relación con el riesgo de Cáncer

Alelo de riego CYP1A1 Aumenta riesgo de Ca. de pulmón en personas con menores grados de tabaquismo

Genotipo de acetilación lenta de la N-acetiltransferasa 2

Aumenta el nivel de aductos de 4-aminobifenilo y hemoglobina

Fenotipo de metabolización intensa del alelo secundario CYPE21 y CYP2D6

Aumentan el nivel de aductos de 7-metildesoxiguanosinasa en el tejido pulmonar

Fenotipo de metabolización intensa CYP2D6

Aumenta Ca de pulmón en personas expuestas a amianto o hidrocarburos aromáticos policíclicos

Fenotipo de acetilación rápida de N-acetiltransferasa 2 y CYP1A2

Aumenta riesgo de Ca de colon por exposición a alimentos que contienen aminas heterocíclicas

Genotipo de acetilación lenta N-acetiltransferasa 2

Aumenta riesgo de Ca de mama

Genotipo nulo M1 para glutatión-S- transferasa

Aumenta riesgo de Ca de pulmón

– Polimorfismo estudiado en un principio

– Reacciones hipotensoras en personas tratadas con “debrisoquina”– Aun no se conoce su participación

» Antihipertensores B-bloquedores» Antidepresivos triciclicos» Antiarrítmicos

– Relacionado con el Ca de pulmón

– Actualmente existe mas de 15 polimorfismo

Citocromo P450 CYP2D6 Citocromo P450 CYP2D6

– Controlado por 2 alelos autosómicos

» Acetilación rápida rango dominante» Acetilación lenta rango recesivo

– Las rutas metabólicas » NAT1» NAT2

– Varia según el sustrato – Son complejas– Consiste tanto en activación como en desintoxicación

Polimorfismo de N-acetilación

• Fenotipo de acetilación rápido• Cáncer de colon

• Fenotipo de acetilación lento• Cáncer de vejiga

Acetiladores lentosAcetiladores lentos

Con exposición pasiva al humo de tabaco, riesgo > de formar aductos que los fumadores activos

Ca.de mama mujeres caucasicas, > riesgo cuando son fumadoras

Aflatoxina y el Cáncer de Hígado

• Canceres mas frecuentes en el mundo

• Causa • Infección por hepatitis B• Exposición a Aflatoxina • Abuso del alcohol

• Exposición a aflatoxinas presentes en los alimentos

• Aflatoxinas producidas:• Aspergillus flavus• Aspergillus parasiticus • Mohos contaminan:

Maíz CacahuateSorgoarroz

• Aflatoxinas mas comunes:• B1, B2, G1, G2

• El riesgo de carcinoma hepatocelular:

Directamente relacionado con el grado de contaminación en regiones geográficas

Inversamente relacionado con la residencia en países industrializados

B1 el carcinógeno mas potenteB1 el carcinógeno mas potente

• Atención en la prevención de Ca de hígado

– Vacunación contra la hepatitis

– Administración de agentes quimioprofilácticos» Oltipraz

Activa las rutas de desintoxicación de las glutatión-S-transferasas

Inhibe a CYP1A2 y CYP3A4

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Radiaciones ionizantes• Liberación local de grandes cantidades de

energía.

• Para romper fuertes enlaces químicos.

• Se clasifican como:– particuladas

• Electrones• Protones• Partículas

• neutrones

– electromagneticas• los rayos X• Rayos γ

Partículas cargadas

Partículas no cargadas

• La dosis o cantidad de radiación:– Se expresa en términos de la energía absorbida por unidad de masa de

tejido.

• La unidad es el GY

• La calidad de una radiación:

Se expresa en términos de la densidad promedio de ionización a lo largo de los recorridos de las partículas cargadas.

Radiaciones de baja transferencia de energía lineal (baja LET)• Rayos x

Radiaciones de alta transferencia de energía lineal (alta LET)• Particulas

Etiología del cáncer: factores físicos

• La exposición a dosis absorbidas iguales de radiaciones de alta y baja LET no resulta el mismo efecto biológico.

• La eficacia biológica relativa de las emergías de alta LET es mayor que las de baja LET.

Etiología del cáncer: factores físicos

Dosis de radiación a la que está expuesta la población humana

• Radón (55%)

Principal fuente

En el hogar

Se deposita en el árbol traqueobronqueal.

Umbral (radon promedio anual 4 pCi/L

• Interna (naturales) 11%

• Médicas 11%

Etiología del cáncer: factores físicos

• Terrestre 8%

• Cósmica 8%

• Medicina nuclear 4%

• Productos de consumo 3%

• Otras :Ocupacional 0.3%

Lluvia radiactiva <0.3%

Ciclo de fuel nuclear 0.1%Miscelánea 0.1%

Etiología del cáncer: factores físicos

Cánceres inducidos por la radiación

• Trabajadores de los rayos X• Cáncer de piel

• Mineros de uranita y uranio• Cáncer de pulmón.

• Pintores de diales de radium• Tumores óseos.

• Pacientes con material de contraste• Cáncer de hígado.

• Supervivientes de bomba atómica• Leucemia y tumores sólidos.

Etiología del cáncer: factores físicos

• Pacientes con radioterapia• Leucemia

• Niños irradiados• Cáncer de tiroides

• Radioterapia por mastitis postparto• Cáncer de mama.

Etiología del cáncer: factores físicos

Sensibilidad de los diferentes tejidos

• La susceptibilidad de los tejidos varían ampliamente.

Naturaleza estocástica del cáncer inducido por radiación

•Efecto estocástico:

•No tiene umbral

•La intensidad del efecto es independiente de la dosis (aunque la probabilidad de su aparición aumenta con la dosis).

•Cualquier dosis conlleva algún riesgo.

Periodo de latencia

• Siempre hay un intervalo de latencia

– La leucemia tiene un periodo de latencia corto.

– Los tumores sólidos tienen una latencia más larga

• Parte del intervalo de latencia se puede deber al tiempo necesario

para que el tumor alcance un tamaño suficiente.

• El periodo de latencia por tanto es mayor cuando la

exposición es precoz en la vida.

Estimaciones del riesgo

• Por la radiación de baja LET se basa en la experiencia humana.

• Dependen casi exclusivamente de los supervivientes de la bomba atómica.

• El modelo favorecido actualmente es un modelo de riesgo relativo dependiente del tiempo.

• La incidencia excesiva del cáncer es una función de:• Dosis• Dosis al cuadrado• Edad en el momento de la exposición• Periodo desde la exposición.• Sexo.

Factores genéticos

• No existe una clara influencia

• Algunas pruebas son sugestivas.

• Se asocia un riesgo elevado de cáncer con algunas enfermedades

genéticas

• Ataxia telangiectasia.

• No se ha demostrado una mayor susceptibilidad al cáncer inducido

por radiación.

Edad y sexo

• El cáncer Generalmente aumenta con la edad.

• El cáncer inducido por la radiación.• Es > cuando la exposición se produce a edades más tempranas.

• Cánceres de: mama, pulmón, estomago, tiroides y tejido conjuntivo.

• El riesgo global del cáncer inducido por la radiación:• Es ligeramente > en las mujeres que en los varones.

Riesgos de la carcinogénesis después de la radioterapia.

• Algunos investigadores sugieren que:• Dosis ente 40 y 60 Gy

• Áreas limitadas

• No aumenta significativamente la incidencia de segundos cánceres.

• Otros describen:• Carcinogénesis en exceso

• Dosis sustanciales a órganos sanos.

• Dos grandes estudios publicados:

• Carcinoma de cérvix uterino• Pacientes tratadas (radioterapia)• Dosis del orden de varios cientos de Gy aumenta el riesgo de

cáncer de:

– Vejiga -recto

– Vagina -hueso

– Cuerpo uterino -ciego

– Linfoma no hodgkin.

• Una dosis de varios Gy aumentaba el riesgo de• Cáncer de estomago• Leucemia

Riesgos de cáncer después de radiología diagnóstica

• La inducción de la leucemias se ha asociado • Radiación

• Se ha estimado que en Un año de practica

radiológica• 1740 tumores malignos mortales

• 580 tumores no mortales

• La mitad de las cuales podría ser leucemia.

Mecanismos de la carcinogénesis por radiación

• Los cánceres humanos– Resultado de un oncogén dominante activo

– Deleción de un gen supresor

• Los oncogenes se activan:– Mutación puntual

– Traslocación cromosómica

– Amplificación genética.

• La eliminación del gen supresor

•Pequeña o gran deleción

• La radiación es muy eficaz para producir– Deleciones

– Translocaciones cromosómicas

• Son posibilidades para el cáncer producido por radiación.

• Cáncer de piel

• Carcinoma de células basales

• Carcinoma de células escamosas

» Varones» Blancos» Áreas expuestas a la luz solar

Carcinogenésis por radiación ultravioleta

• Radiación ultravioleta– Lesiona el ADN– Inductor de cáncer de piel– Exposición crónica repetida –

causa principal de Ca. de células basales y de escamosas

• Estudios epidemiológicos– Episodios de quemadura aguda por radiación UV

solar – melanoma– Exposición continua a largo plazo a la radiación UV –

ca. de piel no melanoma, carcinoma de células basales y escamosas

Variación en la susceptibilidad al cáncer de piel inducido por radiación UV

• Mas frecuente en poblaciones blancas• Infrecuente entre grupos étnicos muy pigmentados• Origen céltico – susceptibilidad alta

Susceptibilidad genéticaExposición a radiación UV solar

Depleción del ozono y cáncer de piel

• La capa de ozono de la estratosfera actúa como una capa absorbente muy eficaz que impide que las longitudes de onda de las radiaciones UV mas efectivas biológicamente alcancen la tierra y a la población humana

• A principios de los 70 surgió por primera vez la preocupación por la depleción del ozono.

Mecanismos del cáncer inducido por luz ultravioleta

Defensa vs la mutagénesis y carcinogénesis inducidas por UV

Reparación eficaz del ADN

El proceso de reparación depende de la naturaleza de la lesión

Vía de reparación de la excisión de nucleótidos

Mecanismo de “corte y parcheo”

Se eliminan las bases lesionadas y los nucleótidos adyacentes y se sintetizan nuevas bases en una reacción dependiente del molde.

Estudios con células de individuos deficitarios en reparación del ADN

Xeroderma pigmentoso

Síndrome de Cockayne

Tricotiodistrofia

La reparación esta unida a la trascripción, en la cual el ADN transcrito se repara mucho mas rápidamente que el ADN no

transcrito

En las células sensibles a UV, que contienen mutaciones en los factores de transcripción, la reparación disminuye en todo el genoma

Radiación UVDímeros

de pirimidina

Fotorreactivación enzimática

Suprime inducción de transformación oncogénica en fibroblastos humanos in vitro

Se han identificado oncogenes ras activados en células de cáncer de piel humano

Luz ultravioleta e inmunología

– Transformación de las células normales en células neoplásicas– Producción de cambios antigénicos en la piel– Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra estos antígenos

Fotocarcinogénesis Tres actividades separadas de las radiaciones UV

La exposición de la piel humana a la radiación UV lleva a la expresión de células T supresoras

Exposición a dosis bajas de radiación UV produce una respuesta de hipersensibilidad por contacto

Exposición durante un tiempo después de la exposición inicial a rayos X aumenta el efecto carcinógeno de la radiación ionizante

Xeroderma pigmentoso

• Enfermedad autosómica recesiva

• Descrita hace mas de un siglo

• Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen anormalidades neurológicas

• Lesiones oculares – opacificación de la cornea, pigmentación y telangiectasia de la conjuntiva

• Padres de los pacientes – heterocigóticos

ASBESTOS

Clasificación de las fibras

Asbesto Termino comercial amplio para un grupo de silicatos minerales hidratados que se producen de forma natural y cristalizan de una forma fibrosa

Serpentinas

Anfíbolas

Minerales, enfermedad y tamaño

• Fibras largas y delgadas – mas carcinogenas

Riesgo sanitario del asbesto

• Es mas probable que se produzca mesotelioma por exposición a fibras anfíbolas que a crisotilas

Mesotelioma

Surgen de las superficies mesoteliales de la pleura y el peritoneo, tienen un aspecto pleomórfico

Estos tumores no invaden los tejidos subyacentes profundamente pero producen metástasis

Difícil de tratar

Pronostico malo

Cáncer de pulmón - es el mas frecuente entre los trabajadores del asbesto

Latencia y modelos para estimación del riesgo

• Los tumores se producen en trabajadores del asbesto entre los 15 y 40 años después de la exposición

• Periodo de latencia relacionado con:– Tipo de cáncer– Nivel de exposición– Edad al momento de la primera exposición

• El mesotelioma tiene el mayor periodo de latencia

Mecanismos de la carcinogénesis por asbesto

• Los asbestos y las fibras de cristal se fagocitan en cultivos de células, acumulándose en la región perinuclear del citoplasma

• Las células fagocitan selectivamente las fibras mas largas

• Aneuploidia es un hallazgo consistente

• Fibras de asbesto – citotóxicas de un modo dosis – dependiente.

• Radicales hidroxilo

• Hierro

• Enzimas antioxidantes– Catalasa– Superóxido dismutasa

Estudios utilizando sistemas de valoración con dianas genómicas grandes no esenciales

Fibras de asbesto son mutagénicas y producen largas deleciones multilocus

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