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E t t i d T t i t Cá dEstrategia de Tratamiento en Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado

Carlos Gómez MartínGrupo de Tumores Digestivos

Programa de Investigación ClínicaCentro Nacional de Investigaciones

Oncológicas (CNIO)

Cáncer de Páncreas Localmente Avanzado:Importancia y Actualidad del problema


Disease Stage Percent of Median Survival, Patients at Diagnosis

mos

Metastatic 60 6Locally advanced 25 9Resectable 15 15

QUE HEMOS APRENDIDO?

Diagnostico del Cáncer de Páncreas Localmente avanzado

Falta de Consenso en la definición de irresecabilidad:Falta de Consenso en la definición de irresecabilidad:

C it i NCCN*• Criterios NCCN*• Criterios de Loyer y Phoa**• Criterios Ad hoc según Institucion

Falta de seguimiento de las guias clinicas

Equipamiento y personal dedicado

Falta de seguimiento de las guias clinicas

* NCCN Guidelines v1,2012 26/Sep/2011 ** Loyer EM. Abdom Imaging 1996. Phoa SS. J Surg Oncol 2005.


Criterios Loyer y Phoa

i) infiltration of peripancreatic fatplanes, the hepatoduodenal ligament andthe .

ii) >180 encasement of the portal or superior mesenterici f h h i i ivein or of the hepatic or superior mesenteric artery

iii) infiltration of the vessel, i.e. ingrowth or thrombosis


Criterios NCCNBorderline resectable Tumors• No distant metastases• Venous involvement of the SMV/Portal vein demonstrating tumor abutment with or without impingement andnarrowing of the lumen, encasement of the SMV/Portal vein but without encasement of the nearby arteries, orshort segment venous occlusion from either tumor thrombus or encasement but with suitable vesselgproximal and distal to the area of the vessel involvement, allowing for safe resection and reconstruction.• Gastroduodenal artery encasement up to the hepatic artery with either short segment encasement or directabutment of the hepatic artery, without extension to the celiac axis.• Tumor abutment of the SMA not to exceed greater than 180 degrees of the circumference of the vessel wall.g g

• Distant metastases• Greater than 180 degrees SMA or celiac encasement,g ,• Unreconstructible SMV/portal vein occlusion


IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION. Equipos y personal dedicado

•Revision centralizada de 116 pcs con CPLA irresecable

•Procotolo de estudio radiológico : trifásico, c.i.v.

•Revision de todos los estudios por un único radiólogo sénior.


IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION

116

(107+9)73(68%)

59(55%) +9

C

24(22%) Metastasicos

5(12%)

P ibl M1

6 (5%)Resecable

se repite TAC

CPLA Irresecable

24 M1 (24/68)

Metastasicos Posibles M1

3 M1 confirmados

( )s

Laparoscopia

44(68%) CPLA I bl

Laparoscopia2 M1

No confirmados

2 M1

No confirmadosIrresecable

Laparoscopia LaparoscopiaLaparoscopia


IMPORTANCIA DE LA CORRECTA ESTADIFICACION. Seguimiento de Guias Clinicas

Revisión de 111 estudios de Ady/Neoady.

• 7 estudios (6,3%) emplearon los criterios NCCN.

• 45 estudios (40,5%) emplearon otros criterios definidos (inv vasc/T).

• 59 estudios (53,2%) no definen los criterios empleados.

TRATAMIENTO DEL CPLA RESECABLE

ADYUVANCIA vs NEOADYUVANCIA

Quimioterapia adyuvante: standard de tratamiento (Gem o 5 Fu)*

Quimioradioterapia Adyuvante**:Indicación discutidaIndicación discutidaPosible opción en casos de resección R1

Med OS: 20 1 – 23 6 mMed OS: 20.1 23.6 m.

* Bakkevold KE.Eur J Cancer 1993 GITSG Cancer 1987Klinkenbijl JH Ann Surg 1999 Takada T Cancer 2002Oettle H JAMA 2007 Neoptolemos JP JAMA 2010

** Neoptolemos JP NEJM 2004Van Laethem JCO 2009


NEOADYUVANCIA. QtRt seguida de Qx vs Qx.

1 único estudio Fase III (II) Randomizado: NTC00033543**Sponsor: AIO

(Interdisziplinare Arbeitsgruppe Gastrointestinaler Tumore der Deutschen Krebsgesellschaft)g )

Esquema: Gem/Cis/RT seguido de Cirugia vs Cirugia.

N previsto: 254 (2003‐2009)

No datos actualizados de reclutamiento desde 2009 (< 30% del total)

**http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00335543 acceso 17 Oct 2011


NEOADYUVANCIA

Sonja Gillen et al. PloS Medicine April 2010; 7 (4):e1000267

Grupo Num Total de estudios (%) Mediana de Pac por estudio (IQR)

T l 111 31 (19 46)Total 111 31 (19‐46)

Grupo 1 (resecables) 35 (31,5%) 32 (20‐50)

Grupo 2 (Irresecables) 57 (51 4%) 27 (18‐38)Grupo 2 (Irresecables) 57 (51,4%) 27 (18‐38)

Grupo 3 (mixto o indefinido)

19 (17,1%) 38 (24‐82)


NEOADYUVANCIA


V l i Q t tt N dAd 88 1% (85 7% d )• Valoracion Qx post tto NeoadAdy 88,1% pcs (85,7% resecados)73,6% de pacientes resecables tras neoadyuvancia.

• MedOS resecados: 23,3 m (12-54) vs 9.5 m No resecados

• % Sup 1 año: 78,9%


NEOADYUVANCIA


En C.P.L. Avanzado RESECABLE

Adyuvancia

≈

Neoadyuvancia

TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE.

• Solo 1 Randomizado1• Solo 1 Randomizado1

• Dosis de 50 Gy + 5FuQtRt vs Tto Soporte?

• 3 Fases III2 y 2 metaanalisis3

• 31% descenso de muertes por tumor.QtRt vs Rt?

• 5 ensayos randomizados (3 en los 80’)4

• Metaanalisis de los 4 antiguos3 :QtRt Qt? Metaanalisis de los 4 antiguos :• No Dif en OS entre QtRt y Qt• (HR0,79 IC0.32‐1.95)

QtRt vs Qt?

1Shinchi H Int J Radiat Oncol Biol Phys 20022Moertel CG Lancet 1969, Moerteal CG Cancer 1981, Cohen SJH Int J Radiat Oncol Biol Phys 20023 Yip D Cochrane Database Syst Rev 2006, Sultana JCO 2007.4GITSG JNCI 1988, Hazel JJ J Can Assoc Radiol 1981, Klaassen DJ JCO 1985, Chauffert B Ann Oncol 2008, G SG J C 988, a e JJ J Ca ssoc ad o 98 , aasse J JCO 985, C au e t O co 008,Loehrer PJ JCO 2011

TRATAMIENTO DEL CPLA IRRESECABLE

NEOADYUVANCIA . Qt vs QtRt

Estudio Fase III Randomizado: E4201**Sponsor: INTERGRUPO AMERICANO

Esquema: Gem vs Gem/RT.

N previsto: 316 (2003‐2007)N previsto: 316 (2003 2007)

N= 74 (23% del total teórico)

**Loehrer PJ. JCO doi:10.1200/JCO.2011.34.8904. Published ahead of Print October 3rd, 2011


NEOADYUVANCIA .


Grupo Num Total de estudios (%) Mediana de Pac por estudio (IQR)

T l 111 31 (19 46)Total 111 31 (19‐46)

Grupo 1 (resecables) 35 (31,5%) 32 (20‐50)

Grupo 2 (Irresecables) 57 (51 4%) 27 (18‐38)Grupo 2 (Irresecables) 57 (51,4%) 27 (18 38)

Grupo 3 (mixto o indefinido)

19 (17,1%) 38 (24‐82)


NEOADYUVANCIA .


• Valoracion Qx post tto NeoadAdy en el 46,9% pcs (69,9% resecados)33,2% de pacientes resecables tras neoadyuvancia.

• MedOS resecados: 20,5 m (9-62) vs 10,2 (6-21) m No resecados• % Sup 1 año: Resecados 79 8%% Sup 1 año: Resecados 79,8%


NEOADYUVANCIA vs ADYUVANCIA

En C.P.L. AvanzadoEn C.P.L. Avanzado IRRESECABLE

Neoadyuvancia obligada

Downstagin >30%

OS resecados


Que dosis de RT?

Q ?Que esquema?

Que tipo de QT?

Sonja Gillen PloS Medicine 2010

TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO

COMO MEJORAR LOS RESULTADOS TERAPEÚTICOS?

Combinando QT y QT/RT?

Empleando QT más agresiva?p g

Empleando Ag Biológicos conocidos?Empleando Ag. Biológicos conocidos?

Seleccionando mejor el tratamiento?


QT DE INDUCCION SEGUIDA DE QT/RT

4 Estudios: 1 fase II no randomizado1, 3 retrospectivos2,3,4.

Fase II No Randomizado. 25 pacs.Gem/Cis seguido de RT + 5Fu. medOS 17 m.

Retrospectivos:

• 2USA: 76 (323) psc. Gem o Gem/Cis seguido de Qt/Rt vs Qt/Rt. medOS 11 m

• 3Francia: 181 pacs QT induccion seguida de Qt/Rt medOS 11 4 m• 3Francia: 181 pacs. QT induccion seguida de Qt/Rt. medOS 11.4 m.

• 4UK: 48 pacs. Qt inducción seguida de Qt/Rt. medOS 17 m

1Ko AH Int J Radiat Oncol Biol Phys 20022Krishnan S Cancer 20073Huguet F JCO 2007g4Gillmore R, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010


QT DE INDUCCION SEGUIDA DE QT/RT

FASE III RANDOMIZADO LAP071 (NCT00634725).

Sponsor: GERCOR

Actualización ASCO2011

N i 902 R l d 323 (35 1%)(1 F b 2011)N previsto 902. Reclutados 323 (35.1%)(1 Feb 2011)

Doble Randomización: 1º Gems vs Gem/Erlotinib

2ª QT vs RT+ CapecitabinaQ p

No datos de eficacia ni seguridad comunicados.

1Hammel P JCO 2011 (29(Suppl) e14525



Empleando QT más agresiva?Empleando QT más agresiva?

Empleando Ag. Biológicos conocidos?

Seleccionando mejor el tratamiento?j


QUIMIOTERAPIA MAS AGRESIVA?



Empleando Ag. Biológicos conocidos?

S l i d j l i ?Seleccionando mejor el tratamiento?


CONOCIDOS?BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?CONOCIDOS?CONOCIDOS?


BIOLÓGICOS YA CONOCIDOS?


BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?


BIOLOGICOS YA CONOCIDOS?

10 pts re-esplorados QX:

•5 R05 R0

•3R?

•2 Irresecables2 Irresecables

Toxicidad ≥G3 en 80% pacs.

OS a 1 año (est): 47%OS a 1 año (est): 47%



Seleccionando mejor el tratamiento?Se ecc o a do ejo e t ata e to

• Biomarcadores pronósticos y de respuesta


SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES

Ghaneh P Gut 2007



69 pac incluidos.Análisis Patológico 41 casos (L 15, M1 14, Ind 8 , 4 no PE.)g ( , , , )

•11/15 (73%) IHQ Smad4(Dpc4) intacta tuvieron progresion local.

•10/14(71 4%) IHQ ( ) Smad4 tuvieron mts a distacia•10/14(71.4%) IHQ (-) Smad4 tuvieron mts a distacia.

P = .016


SELECCIÓN DE TRATAMIENTO SEGÚN BIOMARCADORES. FUTURO

• SPARC• ERCC1• TOPO1• TS

ENSAYO CNIO GI 01/2011.Ensayo fase II de selección

individualizada del tratamiento de• HER2• HER3• K‐RAS

individualizada del tratamiento de quimioterapia en pacientes con

carcinoma de páncreas avanzado en función de la determinación defunción de la determinación de dianas terapéuticas en el tejido

tumoral


CONCLUSIONES…..Y ESPERANZAS

OPTIMIZACION Y ESTANDARIZACION DEL DIAGNOSTICO

GENERALIZACION DEL TRATAMIENTO ADY/NEOADY. EN CASOS RESECABLES

ÓVALIDACION PROPECTIVA DE LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO DE ACUERDO AL PERFIL MOLECULAR DEL PACIENTE

Estrategia de Tratamiento en Cáncer de Páncreas Localmente AvanzadoPáncreas Localmente Avanzado

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