Cáncer de Endometrio: Opciones y Nuevas Dianas …...1 A li A t l Ob t t G l I t 2010 Ma BB3...

Carcinoma de Endometrio Avanzado y Recurrente – Opciones y Nuevas Dianas

Cáncer de Endometrio:

Opciones y Nuevas Dianas en el Cáncer

de Endometrio Avanzado y Recurrente

A d J F éAna de Juan FerréOncología Médica

H. U. Marqués de Valdecilla – [email protected]

Carcinoma de Endometrio Avanzado y Recurrente – Opciones y Nuevas DianasCarcinoma de Endometrio Avanzado y Recurrente – Opciones y Nuevas Dianas

Esquema

Introducción

Esquema

Tratamiento sistémico– Hormonoterapiap– Quimioterapia– Nuevos agentesNuevos agentesTratamiento local– CirugíaCirugía– RadioterapiaConclusionesConclusiones


IntroducciónTumor ginecológico más frecuente

↑ Incidencia 17 casos/100000 habitantes-año

Introducción

↑ Incidencia 17 casos/100000 habitantes añoEn España, tercer tumor tras mama y colorrectal

Ed d 55 65 añosEdad: 55-65 años25% en premenopáusicas5% en menores de 40 años (10% Lynch)

Es la neoplasia con mayor tasa de curaciónDiagnóstico precoz: metrorragia menopáusicaDiagnóstico precoz: metrorragia menopáusicaCirugía, Radioterapia y Quimioterapia

5-10% debut metastásico y 20-30% recaídas; Supervivencia 5 años <5-10% y mediana < 1 año


FIGO

Etapa Definición SG 5 añosI C t i

FIGO

IIAIB

Cuerpo uterinoNo o < 50% miometrio

≥ 50% miometrio90%

II Invade estroma cervical 60-77%

III Extensión loco-regionalIIIAIIIB

IIIC1

Tumor en serosa y/o anejosVagina o parametrios

Ganglios pélvicos27-40%

IIIC1IIIC2

Ganglios pélvicosGanglios para-aórticos

IV Vejiga/recto o a distanciaIVAIVB

Afectación vesical y/o intestinoMetástasis a distancia

<5-10%


TiposTipos

Tipo I (80Tipo I (80--85%)85%) Tipo II (10Tipo II (10--15%)15%)Tipo I (80Tipo I (80 85%)85%) Tipo II (10Tipo II (10 15%)15%)Endometriode Células claras y seroso papilar

Estrógeno dependiente Estrógeno independenciaEstrógeno-dependiente Estrógeno-independenciaMejor pronóstico Peor pronóstico

Bajo grado Alto gradoBajo grado Alto gradoDiagnóstico en etapas iniciales Diagnóstico en etapas avanzadas

Inestabilidad de microsatélitesMutaciones PTEN (50-80%)

Mutación k-ras (13-26%)β-catenina (25-38%)

EGFR (46%)

Mutaciones p53 (80-90%)Inactivaciones p16 (40%)

Sobreexpresión HER-2 (18%)EGFR (34%)EGFR (46%) EGFR (34%)

Zagouri F et al. Int J Gynaecol Obstet 2010


HormonoterapiaHormonoterapia


Estudio Fármaco n Respuestas SLP SG

Hormonoterapia

GOG-811 Medroxiprogesterona 200 mg 145 25% 3,2 m 11,1

GOG-811 Medroxiprogesterona 1000 mg 144 15% 2,5 m 7

GOG-81F2 Tamoxifeno 20 mg/12 horas 68 10% 1,9 m 8,8

GOG-1533 Tamoxifeno alternando conMedroxiprogesterona 56 27% 2,7 m 14 mMedroxiprogesterona

GOG4 Tamoxifeno + Medroxiprogesterona 61 33% 3 m 13 m

Medroxiprogesterona No hay efecto dosis respuesta

1. Thigpen JT et al. J Clin Oncol 19992. Thigpen JT et al. J Clin Oncol 2001

Tamoxifeno Respuestas, aunque pobres

2. Thigpen JT et al. J Clin Oncol 20013. Fiorica JV et al. Gynecol Oncol 2004

4. Whitney CW et al. Gynecol Oncol 2004


H t iHormonoterapia

Análogos LH-RHgEstudios con resultados discordantes

Receptores LH/hCG en ovario, pero también en endometrio, miometrio, trompa↑ R LH/hCG ál 1

Inhibidores de Aromatasa

↑ Receptores LH/hCG respuesta a análogos1

Inhibidores de Aromatasa

Autor Agente n Líneas previas Respuestas SGg p p

Rose2 Anastrozol 23 1 9 % 6 m

1 A li A t l Ob t t G l I t 2010

Ma BB3 Letrozol 28 Progestágenos (31%) 9,4 % 6,7 m

1. Arcangeli A et al. Obstet Gynecol Int 20102. Rose PG et al. Gynecol Oncol 2000

3. Ma BB et al. Int J Gynecol Cancer 2004


El CE expresa Receptores Hormonales

Hormonoterapia

El CE expresa Receptores HormonalesTasa de Respuestas 11 – 56 %

Duración media de respuestas <10 mesesp

Pacientes candidatas

Tumores tipo I, bien diferenciadosMetástasis pulmonaresMetástasis pulmonares

Intervalo libre de enfermedad prolongado

Decruze SB et al. Int J Gynecol Cancer. 2007


QuimioterapiaQuimioterapia

Primera Línea


Quimioterapia Agente ÚnicoQuimioterapia – Agente Único

Fleming GF et al. J Clin Oncol 2007


Quimioterapia – Combinación

Estudio Esquema n Resp SLP SG

Quimioterapia – Combinación

GOG-481 ADR 60 mg/m2

ADR 60 mg/m2 y CTX 500 mg/m2 y132144

22%30%

3.2 m3,9 m

6,9 m7,3 m

EORTC ADR 60 mg/m2 87 17% 7 m 7 m558722

gCDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2 90 43% 8 m 9 m

GOG-1073 ADR 60 mg/m2

CDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2

150131

25%42%

3,8 m5 7

9,2 m 9CDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2 131 42% 5,7 m 9 m

GOG-1634 CDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2

ADR 50 mg/m2 y PAC 150 mg/m2 157160

40%43%

7,2 m 6,0 m

12,6 m13,6 m

GOG 1775 CDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2

CDDP 50 mg/m2, ADR 45 mg/m2 y PAC 160 mg/m2

129134

34%57%

5,3 m8,3 m

12,315,3

1. Thigpen JT et al. J Clin Oncol 19942. Aapro MS et al. Ann Oncol 2003

3. Thigpen JT et al. J Clin Oncol 20044. Fleming GF et al. Ann Oncol 20044. Fleming GF et al. Ann Oncol 20045. Fleming et al. J Clin Oncol 2004

Humber CE et al. Ann Oncol 2007


Quimioterapia – Combinación – GOG 177Quimioterapia – Combinación – GOG 177

Ca endometrio etapa III IV yCDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2

Ca. endometrio etapa III-IV y Recurrencia

Enfermedad medible CDDP 50 mg/m2, ADR 45 mg/m2 y PAC 160 mg/m2PAC 160 mg/m2

SLP SG




Ca endometrio etapa III IV yCDDP 50 mg/m2 y ADR 60 mg/m2


Enfermedad medibleCDDP 50 mg/m2, ADR 45 mg/m2 y

PAC 160 mg/m2

G-CSF

Toxicidades AP TAPAP TAPNeutropenia g4Fiebre neutropénica

50%3%

36%2%

Plaquetopenia g3-4 3% 22%Neurotoxicidad g2-3 5% 39%Muertes 0 5



Selección de PacientesSelección de Pacientes

EdadHTAHTADM

ObesidadComorbilidades ToxicidadComorbilidades

Zagouri F et al. Gynecol Oncol 2010

o c dad

Zagouri F et al. Gynecol Oncol 2010Humber CE et al. Ann Oncol 2007


Q i i t i C bi ióQuimioterapia – CombinaciónFase II Carboplatino y paclitaxel

Estudio Esquema n Resp SLP SG

Hoskins1 Carboplatino AUC 5-7 y PAC 175 mg/m2 63 50-75% 6-23Hoskins Carboplatino AUC 5-7 y PAC 175 mg/m 63 50-75% 6-23

Price2 Carboplatino AUC 5 y PAC 135-175 mg/m2 20 63%

Sorbe3 Carboplatino AUC 5 y PAC 175 mg/m2 66 67%

Dimopoulos4 Cisplatino 75 mg/m2 y PAC 175 mg/m2 24 67% 8,4 m 17,6 mp p g y g , ,

GOG 1775 TAP 134 57% 8,3 m 15,3 m

1. Hoskins PJ. J Clin Oncol 20012. Price FV. Sem Oncol 1997

3 Sorbe B Int J Gynecol Cancer 20083. Sorbe B. Int J Gynecol Cancer 2008 4. Dimopoulos MA et al. Gynecol Oncol. 2000

5. Fleming et al. J Clin Oncol 2004


QuimioterapiaQuimioterapia

Segunda Línea


Quimioterapia – 2ª Línea – GOG 129 – seriesQuimioterapia – 2 Línea – GOG 129 – series

Agente n Respuestas Prob SLP>6 m SGEtopósido 25 0 0,08 8,7Paclitaxel 48 25 0,21 9,9

ADR liposomal pegilada 43 9 0,23 8,2Topotecan 28 7 0,25 9,0Oxaliplatino 52 13 0,27 10,9

Docetaxel 27 8 0,11 6,477% QT previa

96% platino previo

Pemetrexed 27 4 0,28 9,4Ixabepilona 50 12 0,20 8,794% pacl previo


Epotilona, estabilizadora de i túb lmicrotúbulos

Actividad en tumores resistentes a taxanos

β-tubulina clase III

►Estudio de fase II, n=52, tras prog. a QT

► Ixabepilona 40 mg/m2 en 3 h día 1º cada 3 s

►CaracterísticasEdad mediana: 64 añosEdad mediana: 64 añosRT previa: 42%, HT previa: 16%, Tax: 94%

►Respuestas: 12%; EE: 60%

►SLP 2,9 m y SLP a 6 meses: 20%

►Toxicidades: Neutropenia 52%, GI 24%, Neurológica 18%, infección 16%, general 20%

Dizon DS et al. J Clin Oncol 2009


IXAMPLE2I b il

Ca. endometrio avanzado O recurrente

Ixabepilona

O recurrente1 línea previa de QT Adriamicina o

PaclitaxelPaclitaxel


Nuevas DianasNuevas Dianas

AntiangiogénicosVEGF

Inhibidores de mTOR VEGFmTOR

Inhibidores FGFRInhibidores PI3K

Inhibidores EGFR A ti HER2Inhibidores EGFR Anti-HER2


Alteraciones GenéticasAlteraciones Genéticas

Tipo I (80Tipo I (80--85%)85%) Tipo II (10Tipo II (10--15%)15%)p (p ( )) p (p ( ))

Ganancia función- k-ras 15-30% 0-5%- HER2- β-catenina- EGFR

10-20%31-47%

46%

9-30%0-3%34%EGFR 46% 34%

Pérdida de función- PTEN 50-80% 10%PTEN- p53- Inestabilidad microsatélites

p16

50 80%10-20%

20-40%10%

90%0-5%40%- p16

-E-cadherina10%

10-20%40%

62-87%1 Ok d T t l Ob t t G l I t 20101. Okuda T et al. Obstet Gynecol Int 2010

2. Zagouri F et al. Gynecol Oncol 2010


Inhibidores de mTORInhibidores de mTOR

PI3KPTEN

AKT

mTORC1

Inhibidores mTORTemsirolimusE li

S6K1

núcleoEverolimus

Ridaforolimus4E-BP1


Inhibidores de mTORInhibidores de mTOR

Agente n QT previa Resp EE Duración, Agente n QT previa Resp EE mesesTemsirolimus, ev1

Temsirolimus ev12925

NoSí (1)

24%4%

69%46%

7,33 25Temsirolimus, ev 25 Sí (1) 4% 46% 3,25

Everolimus, vo2 35 Sí (1-2)Endometrioide 0% 43% 4,5

D f li 3 45 Sí (0 1 2) 7% 26% <4Deforolimus3

Ridaforolimus, vo4

Ridaforolimus, vo5

456435

Sí (0-1-2)Sí (1-2)

No

7%4,3%7,7%

26%17%58%

<43,6

6,6-7,9

1. Oza AM et al. J Clin Oncol 20112. Slomovitz BM. Cancer 2010

3. Colombo N et al. J Clin Oncol 2007; 25 suppl: abstr 55164. Oza AM et al. J Clin Oncol 2011; 29 suppl: abstr 5009☻

5. Mackay H et al. J Clin Oncol 2011; 29 suppl; abstr 5013 ☻


Fase II: Ridaforolimus frente QT/ProgestágenosFase II: Ridaforolimus frente QT/Progestágenos

Oza AM, Poveda A, et al. J Clin Oncol 2011; 29 suppl; abstr 5009


C

1 Everolimus y letrozol (Slomovich BM J Clin Oncol 2011:29 suppl; abstr 5012)

Combinaciones

1. Everolimus y letrozol (Slomovich BM. J Clin Oncol 2011:29 suppl; abstr 5012)Prometedor

2 GOG 248: Temsirolimus y Megestrol/Tamoxifeno2. GOG 248: Temsirolimus y Megestrol/Tamoxifeno(Fleming GF. J Clin Oncol 2011:29 suppl; abstr 5014)

Efectos trombóticos y actividad no suficiente

3. Biomarcadores (Meyer LA. J Clin Oncol 2011:29 suppl; abstr 5016)Pérdida de PTEN, Expresión PS6K, y mutaciones en KRAS no

l ió t t t i tcorrrelación con respuesta a tratamiento


AntiangiogénicosAntiangiogénicos

↑ VEGF angiogénesis y peor pronósticoKamat AA, et al. Clin Cancer Res 2007

1. Bevacizumab (Aghajanian C. J Clin Oncol 2011)N=56, QT previa: 1 (63,5%) – 2 (36,5%); RT previa (55,8%)R 13 % SLP l 6 40 4% SLP 4 2 SG 10Respuestas: 13,5%; SLP a los 6 m: 40,4%; SLP: 4,2 m; SG: 10,5 m

2. Talidomida (McMeekin DS. Gynecol Oncol 2007) Resp: 12,5%; SLP 6 m: 8,3%

3. Sunitinib (Correa R. J Clin Oncol 2010: 28 suppl; abstr 5038) Resp: 15%; SLP 2,5 m

4. Sorafenib (Nimeiri HS. Gynecol Oncol 2010) Resp: 5%; SLP 6 m:13%


Inhibidores de EGFR y/o HER2Inhibidores de EGFR y/o HER2

A t QT i R SLP 6Agente n QT previa Resp SLP 6 mErlotinib1 34 No 12,5%Gefitinib2 26 Sí (1-2) 3 8% 0 15Gefitinib 26 Sí (1 2) 3,8% 0,15Lapatinib3 30 Sí (1) 3,3% 0,10

Cetuximab4 5%Trastuzumab5 34 Sin límite 0%

1. Oza AM et al. J Clin Oncol 20082. Leslie KK. J Clin Oncol 2009: 27 suppl; abstr e16542

3. Dizon DS. ASCO 2011, educational session4. Slomovitz B. Gynecol Oncol 2010: 116,13

5. Fleming GF et al. Gynecol Oncol 2010


Primera Línea M1 - Fase II – GOG 86PPrimera Línea M1 - Fase II – GOG 86P

Paclitaxel día 1º,ac a e d a ,Carboplatino día 1º y Bevacizumab día 1º cada 3 s


E f d d dibl

Paclitaxel día 1º,Carboplatino día 1º y Temsirolimus día 1º y 8º cada 3 sEnfermedad medible

Ixabepilona día 1º

Temsirolimus día 1 y 8 cada 3 s

Ixabepilona día 1 ,Carboplatino día 1º y Bevacizumab día 1º cada 3 s


Tratamiento LocalTratamiento Local

RadioterapiaCirugía


La mayoría en los 3 primeros años la mitad son sintomáticas

RecaídasLa mayoría en los 3 primeros años, la mitad son sintomáticasGrupo heterogéneo: histología, grado, etapa, tratamiento previo, ILP, localización de la recaída, radioterapia previa o no, PS1/3 son pélvicas (1/2 cúpula vaginal)

Cirugía radical Radioterapia↑ILE ↓ grado no RT previa

C t l l l 65 75%

↑ILE, ↓ grado, no RT previaAdenocarcinoma, tamaño

40 50%

Selección cuidadosa de pacientes

Control local 65-75%Supervivencia 5 años 43-70%

40-50%


Barlin JN. Gynecol Oncol 2010

►14 estudios, 672 pacientes, publicados de 1997 2009

►Limitaciones: Series retrospectivas, no randomizadas y con pocas pacientes

►Se excluyen exenteraciones pélvicas

►Cit d ió ó ti ( id ≤2 ) 52 75% ió l t 18 75%►Citorreducción óptima (residuo ≤2 cm): 52-75% y resección completa: 18-75%

►10 estudios evalúan cirugía primaria y 4 en recurrencia

►Variables relacionadas con supervivencia Características pacientesS d l ió►Variables relacionadas con supervivencia

►Cirugía completa (beneficia)

►Radioterapia complementaria (beneficia)

Sesgo de selecciónCriterios de cirugía óptimaNo se especifica si quién recibe

RT/QT tiene cirugía óptima/completa

►Quimioterapia complementaria (perjudica)p p


Chan JK. J Clin Oncol 2011

N=18338, SEER, 1988 2005Pacientes tratadas por Ginecólogos oncólogos (21,4%)

Mayores- Mayores- Linfadenectomías con mayor número de ganglios- Etapas más avanzadas- Más tumores de alto grado

Más quimioterapia en etapas avanzadas- Más quimioterapia en etapas avanzadas

Gine Onc Gine NO OncII IV 79% 73%II-IV 79% 73%III-IV 72% 64%


Conclusiones

1 Hormonoterapia en tumores endometrioides bien

Conclusiones

1. Hormonoterapia en tumores endometrioides, bien

diferenciados, con ILP prolongado y M1 pulmón

2. Quimioterapia Combinaciones 2 fármacos (incluso 3)

3. Nuevas dianas Inhibidores de mTOR, Bevacizumab…3. Nuevas dianas Inhibidores de mTOR, Bevacizumab…

Necesidad de factores predictores

4. Rescate de recaídas centrales (RT o cirugía) (y otras?)

…Adecuada selección de las pacientes y de los tumores

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