Tipos de estudos

Observacionais- um ou mais grupos de pacientes so observados e caractersticas sobre esses so coletadas para anliseExperimentais- envolvem uma interveno- uma manobra controlada pelo investigador (droga, procedimento, tratamento)- e o interesse reside no efeito dessa interveno nos sujeitosTipos de estudos

Estudos observacionaisSandra Lago Moraes, maio/2012Descritivos (exploram as distribuies de doenas e caractersticas de sade em uma populao ou a sensibilidade e a especificidade de um teste)Estudos transversaisEstudos de coorte Estudos de casos-controle

Estudos transversaisTodas as medies so feitas em uma nica ocasioSo teis quando se quer descrever variveis e seus padres de distribuioTambm podem examinar associaes

Sandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos transversaisCom fator de risco;Com doenaCom fator de risco;sem doenaSem fator de risco;com doenaSem fator de risco;sem doenapopulaoamostra

Estudos transversais- pontos fortesNo necessrio esperar pela ocorrncia do desfecho, com isso so rpidos e de baixo custoComo no tem acompanhamento, no tem perdas o nico que fornece a prevalncia de uma doena ou um fator de riscoConveniente para se estudar redes de associaes causaisSandra Lago Moraes, maio/2012

ex.: Qual a prevalncia de infeco por clamdia em mulheres atendidas em ambulatrio de DST? e Essa prevalncia est associada ao uso de contraceptivos orais?Sandra Lago Moraes, maio/20121.Selecionar uma amostra de 100 mulheres atendidas em um ambulatrio de DST2.Medir as variveis preditora e de desfecho entrevistando as pacientes para ver a histria de uso de contraceptivos orais e enviar um esfregao cervical para anlise laboratorial de cultura de clamdias possvel:- examinar a idade como preditor do uso de contraceptivo oral- examinar o uso de contraceptivo oral como preditor de infeco por clamdia

Sandra Lago Moraes, maio/201220 mulheres tomavam contraceptivos orais4 (20%) com culturas positivas80 mulheres no tomavam contraceptivos orais8 (10%) com culturas positivas prevalncia geral de infeco por clamdia nessa amostra (que pode no representar a populao)= 12 em 100 (12%)Teve associao entre o uso de contraceptivo oral e clamdiaprevalncia relativa (razo de prevalncias) foi de 20%/10%=2,0

Estudos transversais pontos fracos difcil estabelecer relaes causais a partir de dados oriundos de um corte transversal no tempoSo pouco prticos para estudar doenas raras em amostras de indivduos da populao geralCapacidade limitada de estabelecer prognstico, histria natural e causa da doena Sandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de coorteCoorte: termo usado na Roma antiga para definir um grupo de soldados que marchavam juntosEstudos que acompanham grupos de sujeitos no tempoSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de coorteobjetivos principais:Descrever incidncia de certos desfechos ao longo do tempo Analisar as associaes entre os preditores e os desfechosSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de coorteprospectivos: nos quais o investigador define a amostra e mede as variveis preditoras antes de ocorrerem os desfechos. Pergunta: o que acontecer?

retrospectivos: nos quais o investigador define a amostra e coleta os dados sobre as variveis preditoras aps a ocorrncia dos desfechosSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de coorte prospectivoPopulaoCom doenaSem doenacom doenaSem doenaFator de risco Presente

Fator de riscoausenteAmostraPRESENTEFUTUROSandra Lago Moraes, maio/2012

Ex. Estudo sobre a sade de enfermeiras que avaliou a incidncia e os fatores de risco para doenas comuns em mulheresSandra Lago Moraes, maio/2012Coorte: em 1976- 121.700 enfermeiras registradas (25-42 anos) em 11 estados mais populosos dos Estados Unidos responderam a um questionrio sobre hbitos alimentares e outros potenciais fatores de risco. Cada 2 anos por 20 anosQuestionrios peridicos tambm incluam questes sobre a ocorrncia de uma srie de desfechos de doenas que foram confirmadas por reviso de pronturios mdicos

Ex. de estudo de coorte prospectivoSandra Lago Moraes, maio/2012Grande tamanho da coorte e o longo perodo de acompanhamento criaram uma oportunidade indita para estudar os fatores de risco para vrios tipos de doenas cardacas, cncer e outras doenas comunsConcluram por ex. que ingesto de altos nveis de fibra alimentar no previnem cncer de clon

Estudo de coorte prospectivo:pontos fortesPoderoso para definir a incidncia e investigar as potenciais causas de uma condio clnicaPermite medir variveis importantes de forma completa e acuradaEvita vis pelo conhecimento da presena do desfecho de interesse ou pelos efeitos biolgicos desteMuito adequados para o estudo dos antecedentes de doenas fataisSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de coorte prospectivopontos fracosForma cara e ineficiente para se estudar desfechos rarosQuando se estuda o desenvolvimento de uma doena em especial, deve-se excluir pessoas com histria dessa doenaSandra Lago Moraes, maio/2012

PopulaoCom doenaSem doenacom doenaSem doenaFator de risco Presente

Fator de riscoausenteAmostraEstudo de coorte retrospectivoPASSADOPRESENTESandra Lago Moraes, maio/2012

Ex. de estudo retrospectivo para descrever a histria natural de aneurismas da aorta torcica e os fatores de risco para a ruptura desses aneurismas

Sandra Lago Moraes, maio/2012Coorte: 133 habitantes de Olmstead, Minnesota, com diagnstico de aneurisma da aorta entre 1980 e 1995Coleta de dados sobre variveis preditoras: reviso dos pronturios dos pacientes para averiguar sexo, idade, tamanho do aneurisma e fatores de risco para doenas cardiovasculares no momento do diagnsticoColetaram dados dos registros mdicos para verificar se houve rompimento do aneurisma ou reparao cirrgica deste

Sandra Lago Moraes, maio/2012Constataram que o risco de ruptura em 5 anos era de 20% e que as mulheres tinham uma probabilidade 6,8x maior de ruptura que homens (IC de 95%, 2,3 a 20). Constataram ainda que 31% dos aneurismas com dimetros maiores que 6 cm, e nenhum dos aneurismas com dimetros menores que 4 cm, romperam.

Estudos de coorte retrospectivopontos fortespodem mostrar que as variveis preditoras precedem os desfechosNo tem o vis do conhecimento sobre o desfecho de interesse influenciar na medida de variveis preditorasDemandam menos recursos financeiros e tempo despendido na pesquisaSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de coorte retrospectivopontos fracoscontrole limitado que o investigador tem sobre como delinear a estratgia de amostragem da populao e sobre a natureza e a qualidade das variveis preditorasSandra Lago Moraes, maio/2012

Planejamento de um estudo de coorte (1)Definio de um grupo de sujeitos no incio do perodo de acompanhamento:Devem ser apropriados questo de pesquisa e disponveis para o acompanhamentoDevem ser relativamente semelhantes populao para a qual os resultados sero generalizadosO nmero de sujeitos recrutados deve fornecer preciso e poder adequadosSandra Lago Moraes, maio/2012

Planejando um estudo de coorte (2)A qualidade do estudo depende da preciso e acurcia das medidas das variveis preditoras e de desfechoA capacidade de inferir sobre causa e efeito tambm depende da completude da medio dos potenciais confundidoresCapacidade de acompanhar a coorte inteira deve ser uma meta importante Sandra Lago Moraes, maio/2012

Estratgias para minimizar perdas no acompanhamentoDurante o arrolamentoExcluir sujeitos com alta probabilidade de perdaObter informaes que permitam futura localizaoDurante o acompanhamentoContato peridico com os sujeitosPara os que no podem ser localizados por telefone ou correioSandra Lago Moraes, maio/2012

Estatsticas para a expresso da frequncia de uma doena em estudos observacionaisTipo de estudoEstatsticaDefiniotransversalprevalnciaNo de sujeitos que tm doena em um determinado momentoNo de sujeitos em risco naquele momentocoorteincidnciaNo de sujeitos que desenvolvem a doena no perodoNo de sujeitos em risco durante o perodo

Sandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de caso-controleSo geralmente retrospectivosIdentificam um grupo de sujeitos com a doena e outro sem ela; a partir da, olham para o passado para encontrar diferenas nas variveis preditoras que possam explicar por que os casos desenvolveram a doena e os controles no.Sandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de caso-controle

Populaocom a doenaPopulao muitomaior sema doenaFator de riscopresente Fator de riscoausente Fator de riscopresente Fator de riscoausente

Controles

Amostrasem a doena

Casos

Amostracom a doenaPASSADOPRESENTESandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de caso-controlepontos fortes

Eficincia para desfechos rarosUtilidade na gerao de hiptesesSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de caso-controle - pontos fracosFornecem informaes limitadas, pois no h como estimar diretamente a incidncia ou prevalncia da doena, nem o risco atribuvel ou o excesso de riscoS permite o estudo de um nico desfechoGrande suscetibilidade a vieses (amostragem separada dos casos e dos controles e medio retrospectiva das variveis preditoras)Sandra Lago Moraes, maio/2012

Formas de reduzir vis de amostragem Amostrar controles e casos de forma idntica (mesmo que no-representativa);Parear casos e controlesConduzir um estudo de base populacionalUsar vrios grupos-controle, amostrados de formas diferentes Sandra Lago Moraes, maio/2012

Formas de reduzir vis de medio diferencialObteno de medies histricas da varivel preditora

Cegamento dos sujeitos e observadoresSandra Lago Moraes, maio/2012

Ex. de estudo de caso-controleSandra Lago Moraes, maio/2012Como a vitamina K intramuscular (IM) administrada rotineiramente em recm-nascidos nos EUA, dois estudos que mostraram um aumento de 2x no risco de cncer infantil em crianas que receberam vitamina K por via IM causaram bastante polmica. Para investigar essa associao mais detalhadamente, investigadores alemes:

Sandra Lago Moraes, maio/20121.Selecionaram a amostra de casos- 107 casos com leucemia nos registros de Cncer Infantil da Alemanha2.Selecionaram a amostra de controles- 107 casos pareadas por sexo e data de nascimento e selecionadas aleatoriamente dentre as crianas que moravam na mesma cidade que os casos no momento do diagnstico 3.Mediram a varivel preditora- revisaram registros mdicos para determinar quais casos e controles haviam recebido vitamina K intramuscular logo aps o nascimento

Sandra Lago Moraes, maio/201269 casos dos 107 casos (64%) e 63 dos 197 controles (59%) haviam sido expostos a vitamina K IM, com uma razo de chances (odds ratio) de 1,2 (IC de 95%, 0,7 a 2,3)

O estudo no confirmou a associao entre vitamina K IM logo aps o nascimento e a subsequente leucemia infantil, embora a estimativa pontual e o limite superior do IC de 95% tenham deixado em aberto a possibilidade de um aumento clinicamente importante na leucemia

Direo da questoSandra Lago Moraes, maio/2012Coorte prospectivaCaso-controleCoorte retrospectivatransversalHOJE

Estudos de caso-controle aninhados um estudo de caso-controle que est aninhado em um estude de coorte prospectivo ou retrospectivoPonto de partida: coorte de sujeitos apropriada para a questo de pesquisa e um nmero de casos suficiente para dar poder estatstico adequado para responder questo de pesquisaSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de caso-controle aninhadoFator de riscoausenteFator de riscoausentePopulaoCoorte do estudo

DoenapresenteTodos oscasosDoenaausenteAmostrados controlesFator de riscopresenteFator de riscopresentePRESENTEMEDIES NO PRESENTE DEESPCIMES DO PASSADOSandra Lago Moraes, maio/2012

Ex. estudo de caso-controle aninhado para determinar se nveis elevados de hormnios sexuais esto associados a um aumento de risco de cncer de mama,

Sandra Lago Moraes, maio/2012Identificao de uma coorte com amostras armazenadas

Identificao dos casos no final do perodo de acompanhamento. Com base nas respostas dos questionrios de acompanhamento e na reviso de certides de bitos, identificaram 97 sujeitos que desenvolveram uma primeira manifestao de cncer de mama durante 3,2 anos de acompanhamento

Ex. estudos de caso-controle aninhadoSandra Lago Moraes, maio/2012Seleo dos controles. Amostra aleatria de 244 mulheres da coorte que no desenvolveram cncer de mama durante esse perodo de acompanhamentoMedio dos preditores nas amostras basais dos casos e dos controles. Os nveis de hormnios sexuais, incluindo estradiol e testosterona, foram medidos nas amostras de soro congelado do exame basal dos casos e controles. O procedimento laboratorial foi cego quanto procedncia das amostras, i.e., se eram dos casos e dos controles

Ex. estudos de caso-controle aninhadoSandra Lago Moraes, maio/2012Concluso: Mulheres com nveis elevados de estradiol ou testosterona apresentaram um risco 3x maior de vir a ter um diagnstico subsequente de cncer de mama que mulheres com nveis muito baixos desses hormnios

Estudos de caso-controle aninhadopontos fortesteis para medies caras de soro ou outros espcimes armazenados no incio do estudo e preservados para anlise posteriorPreserva todas as vantagens dos estudos de coorte decorrentes de medir as variveis preditoras antes da ocorrncia dos desfechosEvita os potenciais veses dos estudos de caso-controle convencionais que no podem fazer medies em casos fatais e que selecionam casos controles de populaes diferentesSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudos de caso-controle aninhadopontos fracosPossibilidade de que as associaes observadas se devam ao efeito das variveis confundidoras Possibilidade de que as medies tenham sido afetadas por doena pr-clnica latenteSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de coortes mltiplas e controles externos

Amostra com oFator de risco presenteAmostra com oFator de risco ausentePopulao 1(fator de riscopresente)Populao 2(fator de riscoausente)Com doenaSem doenaSem doenaCom doenaPRESENTEFUTUROSandra Lago Moraes, maio/2012

Ex. de coorte mltipla para averiguar se os mdicos expostos radiao apresentavam ndices mais elevados de mortalidade (tripla-coorte retrospectivo)

Sandra Lago Moraes, maio/20121.identificao de coortes com diferentes nveis de exposio2.Determinao dos desfechos. Os investigadores determinaram o estado vital de todos os membros dessas sociedades, incluindo o ano e a causa de morte dos que morreram

Ex. de coorte mltiplaSandra Lago Moraes, maio/2012Concluso: os radiologistas tinham taxas mais elevadas de mortalidade por cncer que os membros das outras duas sociedades, o que apia a hiptese de que a exposio radiao elevou essas taxas de mortalidade

Estudo de coortes mltiplas e controles externospontos fortesPode ser a nica forma factvel de estudar exposies raras e exposies a potenciais fatores de risco ocupacionais ou ambientaisO uso de dados de censos ou registros para constituir um grupo controle externo tem as vantagens adicionais de dar uma base populacional e de ser mais econmicoSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de coortes mltiplas e controles externospontos fracosAumenta o problema do confundimento

Dados importantes podem ter sido registrados de forma imprecisa, ou serem incompletos ou mesmo inexistentesSandra Lago Moraes, maio/2012

Estudo de caso-controle: Qual a influncia de uma histria familiar de cncer do ovrio no aumento do risco de desenvolver esse cncer?Sandra Lago Moraes, maio/2012Como voc selecionaria os casos?

Como voc selecionaria os controles?

Poderia ser composto de todas as mulheres (30-75 anos) com cncer de ovrio relatado em algum centro de refernciaPoderia ser uma amostra aleatria de todas as mulheres (30-75 anos) das mesmas cidades do centro. A amostra aleatria poderia ser obtida por meio de discagem aleatria

Comente as potenciais fontes de vis na amostragem de casos em controles

- Se a histria familiar de cncer do ovrio estiver relacionada somente com a forma mais agressiva, a associao entre histria familiar e o cncer pode ficar subestimada (casos mais graves podem j ter morrido ou se recusado a participar)- Tambm pode ocorrer que mulheres saudveis que tm parentes com cncer de ovrio se interessem mais em participar do estudo como controle do que as que no tm, o que pode aumentar artificialmente a prevalncia de histria familiar no grupo controle e a estimativa do risco para cncer do ovrio devido histria familiar ficaria falsamente baixa

Sandra Lago Moraes, maio/2012Como voc mediria a histria familiar de cncer do ovrio como a varivel preditora de interesse? Comente as possveis fontes de vis nessa medida.Perguntando-se o aos sujeitos se algum membro da famlia teve essa doena. Problema: vis da recordao. Em geral quem lembra melhor quem est com cncer. Tambm podem confundir com outros cnceres ginecolgicos ou com tumores benignos. Se os erros forem nos 2 grupos,

Como fortalecer a inferncia causal em estudos observacionais?

explicaoTipo de associaoO que realmente est ocorrendo na populaoModelo causal1. Acaso (erro aleatrio)EspriaO consumo de caf e o infarto no esto relacionados2. Vis (erro sistemtico)EspriaO consumo de caf e o infarto no esto relacionados3. Efeito-causaRealO infarto causa do consumo de cafConsumo Infartode caf4. ConfundimentoRealO consumo de caf est associado a um terceiro fator, extrnseco, que causa do infarto Fator X

Consumo Infartode caf5. Causa-efeitoRealO consumo de caf causa do infartoConsumo InfartoDe caf

CONSUMO DE CAF INFARTO DO MIOCRDIO

Para minimizar associaes espriasTipos de associao espriaFase de delineamento (como prevenir a explicao rival)Fase de anlise (como avaliar a explicao rival)Acaso (erro aleatrio)Vis (erro sistemtico)

Sandra Lago Moraes, maio/2012Aumentar o tamanho de amostra e outras estratgiasConsiderar cuidadosamente as potenciais consequncias de cada diferena entre a questo de pesquisa e plano de estudo quanto a: sujeitos, variveis preditoras, variveis de desfecho Interpretar o valor de P dentro do contexto de evidncias anterioresObter dados adicionais para verificar a ocorrncia de possveis vieses. Verificar a consistncia dos achados com estudos anteriores (dando preferncia a estudos com metodologias diferentes)

Para minimizar vieses...Populao-alvoTodos os adultosFenmenos de interesseQUESTO DE PESQUISAPREDITORConsumo relatado de cafAmostra pretendidapacientes no ambulatriodo investigador queconsentem em ser estudadosPLANO DE ESTUDOVERDADE NO UNIVERSOVERDADE NO ESTUDOCAUSAConsumo real de cafEFEITOInfarto real domiocrdioCausa-efeitoDESFECHODiagnstico de infarto nos registros mdicos

AssociaoinfernciadelineamentoERROSVariveispretendidas

Associaes que so reais mas no representam causa-efeitoTipo de associao realFase de delineamento (como prevenir a explicao rival)Fase de anlise (como avaliar a explicao rival)Efeito-causa (o desfecho , na verdade, causa do preditor)Confundimento (outra varivel est associada ao preditor e causa do desfecho)

Sandra Lago Moraes, maio/2012- Realizar um estudo longitudinal- Obter dados sobre a sequncia histrica das variveis

- Avaliar a plausibilidade biolgica - Avaliar os achados de outros estudos com delineamentos diferentes

Lidando com confundidores na fase de delineamentoestratgiavantagensdesvantagensespecificao- Fcil compreenso- Direciona a especificao da amostra de sujeitos para a questo de pesquisa- Limita a capacidade de generalizao- Pode dificultar a obteno de um tamanho de amostra adequado

Lidando com confundidores na fase de delineamentoestratgiavantagensdesvantagenspareamento

- Pode tornar a amostragem mais conveniente, facilitando a seleo de controles em um estudo de caso-controle- Pode demandar mais tempo e recursos financeiros, alm de ser menos eficiente que aumentar o no de sujeitos (ex. No de controles por acaso)- Pode eliminar a influncia de importantes confundidores constitucionais (ex. idade e sexo)

- Pode eliminar confundidores difceis de serem medidos

- Pode aumentar a preciso (poder estatstico) balanceando o no de casos e controles em cada estrato- A deciso de parear deve ser feita no incio do estudo e pode afetar de forma irreversvel a anlise e a formulao de concluses- Requer definio em uma etapa inicial sobre quais variveis so preditoras e quais so confundidoras- Elimina a opo de estudar as variveis pareadas como preditores ou como intermedirios na rota cusal

Estratgia de anlise para lidar com confundidoresestratgiavantagensdesvantagensestratificao- Fcil compreenso

- Flexvel e reversvel; a escolha sobre a partir de que variveis estratificar pode ser feita aps a coleta dos dadosO no de estratos limitado pelo tamanho de amostra necessrio para cada estrato: - poucas co-variveis podem ser consideradas simultaneamenteo no limitado de estratos por co-varivel leva a um controle parcial do confundimento necessrio que as co-variveis relevantes j tenham sido medidas

Estratgia de anlise para lidar com confundidoresestratgiavantagensdesvantagensAjuste estatstico- Mltiplos confundidores podem ser controlados simultaneamente- A informao contida nas variveis contnuas pode ser usada em sua completude- Flexvel e reversvel-O modelo pode no ter ajuste adequado:- Controle incompleto do confundimento- Estimativas errneas da magnitude- Os resultados podem ser de difcil compreenso- necessrio que as co-variveis relevantes j tenham sido medidas

Sandra Lago Moraes, maio/2012Aula baseada nos captulos 7, 8 e 9 do livro Delineando a Pesquisa Clnica. Uma abordagem epidemiolgica. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. 2ed. Porto Alegre: Artmed, 2003.Curso Delineamento de um projeto de pesquisa (aula 7)Sandra do Lago MoraesInstituto de Medicina Tropical, Universidade de So PauloMaio de 2012