121ADICCIONES (2003), VOL. 15, SUPL. 2

Estudios controlados en humanos de éxtasis

MAGÍ FARRÉ ALBADALEJO1,2, PERE N. ROSET ARISSÓ1,2, RAFAEL DE LA TORRE FORNELL1,3,SANDRA POUDEVIDA JÜRSCHIK1, SERGIO ABANADES LEÓN1,2; ANA Mª PEIRÓ PEIRÓ1,2,YOLANDA ÁLVAREZ GARCÍA1,2, NIEVES PIZARRO LOZANO1,3, MIREIA SEGURA AGULLÓ1,3,

JORDI CAMÍ MORELL1,3

1Unitat de Farmacología. Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM), Barcelona2Universitat Autònoma de Barcelona 3Universitat Pompeu Fabra, Barcelona

Enviar correspondencia: Magí Farré, Unitat Farmacologia, IMIM. Doctor Aiguader, 80. 08003 Barcelona. Tel 93 2211009; Fax 93 2213237; e-mail: mfarre@imim.es

Resumen

Objetivo: recopilar y analizar la información sobrelos efectos de la MDMA obtenida en estudios contro-lados en humanos. Método: la mayoría de ensayosanalizados han sido de diseño enmascarado a dobleciego, cruzados, con asignación aleatoria a la secuen-cia de tratamientos, y controlados con placebo y/ofármaco patrón. Resultados: además del incrementode la presión y frecuencia cardíaca, la MDMA incre-menta el consumo miocárdico de oxígeno sin efectosinotrópicos y puede incrementar el intervalo QTc enel ECG. El aumento de temperatura no fue significati-vo frente a placebo. Produce euforia, bienestar y acti-vación. No se han descrito ni alucinaciones ni ilusio-nes. En el EEG aumenta la actividad beta y disminuyela alfa. Aumenta de forma dosis-dependiente las con-centraciones de ACTH, cortisol, prolactina, dihidroe-piandrosterona y vasopresina. Inmunológicamente suefecto parece ser inmunosupresor. Su farmacocinéti-ca parece ser no-lineal con tendencia a la acumula-ción a dosis alta. Conclusiones: los estudios controla-dos han permitido conocer mejor la MDMA,profundizando en sus efectos subjetivos, y aportandodatos originales en cuanto a cambios hormonales einmunológicos. Se necesitan más estudios paradeterminar científicamente los efectos y toxicidad dela MDMA.

Palabras claves: MDMA, farmacocinética, efectosfarmacológicos, ensayo clínico controlado.

Summary

Objective: to compile and analyse knowledgeabout the pharmacodynamics and pharmacokineticsof MDMA from controlled clinical trials in humans.Methods: the typical design of the trials was masked(double blind), randomized, cross-over, and controlledwith placebo and/or an active drug. Results: MDMAincreases the heart rate, arterial blood pressure, oxy-gen consumption by the heart and produced an enlar-gement of the QTC interval in the ECG. No statisticaldifferences were found with placebo in the increaseof body temperature. MDMA induce euphoria, well-being and activation. Neither ilusions nor hallucina-tions were described. An increase of beta activity anda decrease of alpha activity in the EEG was seen. Adose-dependent increase in the plasma levels ofACTH, cortisol, prolactin, dehydroepiandrosterone andvasopresine was observed. Immunogically, MDMAposses an immunosupresor effect. Its pharmacokine-tic properties seems to be non-lineal, with a tendencyto accumulation at high doses. Conclusion: theresults obtained in these controlled clinical trials incre-ase our previous knowledge on MDMA and add newdata related to its hormonal and immunologicaleffects. Further studies are needed in order to betterunderstand the effects and toxicity of MDMA.

Key Words: MDMA, pharmacokinetics, pharmaco-logical effects, controlled clinical trial

LA INVESTIGACIÓN DE LA FARMACOLO-

GÍA HUMANA DE LAS DROGAS

La investigación de la farmacología clínicade las drogas comprende el estudio desu farmacodinamia (mecanismo de

acción, efectos farmacológicos, adversos yterapéuticos) y de su farmacocinética (absor-ción, distribución, metabolismo y excreción)en humanos. El conocimiento de los efectosy la farmacocinética de las drogas de abusoes distinto, según sean medicamentos o nolo sean. En el primer caso existirán investiga-ciones experimentales previas en humanos,mientras que serán escasas e incluso inexis-tentes en el segundo.

Cuando las drogas de abuso son (o fue-ron) medicamentos, es decir que se utilizanpara el tratamiento o prevención de enferme-dades, ya han sido investigadas como tales yhan sido objeto de un desarrollo farmacéuticoestándar. Este incluye estudios en animales yhumanos que permitan su registro y la apro-bación por las autoridades sanitarias. En elcaso de los fármacos con acción sobre el sis-tema nervioso central, si son derivados desustancias que pueden tener potencial deabuso o dependencia, o si pueden utilizarsepara el tratamiento de estos dos trastornos,es obligatorio realizar estudios en animalespara evaluar el potencial de abuso y depen-dencia y si es el caso reproducirlos en huma-nos. Estos estudios permitirán decidir sideben existir limitaciones para su prescrip-ción, dispensación y uso. La sustancia podráser incluida en su caso en algunas de las lis-tas de sustancias estupefacientes o psicotro-pas. Algunos de los fármacos objeto de estamonografía pertenecen al grupo de medica-mentos, comercializados en uno o varios paí-ses, con una indicación terapéutica concreta.Por ejemplo la ketamina, el oxibato sódico(gammahidroxibutirato sódico o GHB) o eldextrometorfano han sido estudiados enhumanos como medicamentos y se conocenmuchos aspectos de su farmacodinamia, far-macocinética, utilidad terapéutica y toxicidad.También es cierto que los aspectos relaciona-dos con su potencial de abuso, y los efectos

subjetivos que producen a las dosis habitual-mente utilizadas por los consumidores, nofueron investigados a fondo ya que se tratade fármacos antiguos y no se sospechó quepodrían llegar a ser objeto de abuso (Holland,2001).

Cuando una droga no es un medicamento,la mayoría de datos provienen de estudiosdescriptivos o series de casos en que seobservan las complicaciones agudas o cróni-cas tras su uso, y/o se describen los efectostípicos de la sustancia mediante entrevistas oencuestas a los consumidores. Esta es laforma más común para conocer los síntomasy las enfermedades provocadas por la sustan-cia. El saber es parcial, ya que al tratarse desustancias ilegales es casi imposible conocerla dosis ingerida. Además, muchas veces lasintoxicaciones agudas son por múltiples sus-tancias y sólo se conocen los efectos en unaparte de la población, la que acude a solicitarasistencia sanitaria por presentar complica-ciones médicas. En el caso de la farmacoci-nética los datos son anecdóticos e incomple-tos, con un valor limitado a la toxicologíaclínica o aspectos forenses. En cuanto a lasdescripciones o encuestas a los consumido-res, valen las limitaciones antes expuestasen cuanto a dosis, pureza, combinaciones yambiente de consumo.

Estas descripciones se basan en casosúnicos o series pequeñas. Aunque en ocasio-nes estos relatos se basan en un diseñoexperimental antes-después, nunca son estu-dios controlados y con garantías de garantíacientífica.

Ambas aproximaciones tienen limitacionesevidentes. Muchos de los efectos de las dro-gas no pueden determinarse en las intoxica-ciones, ni en las encuestas o entrevistas, ymucho menos su farmacocinética. Al tratarsede sustancias que no son medicamentos, elconocimiento científico sobre sus acciones yefectos en humanos es muy limitado, dándo-se la paradoja que, por ejemplo, mientrasque el consumo de la mayoría de las drogasde síntesis es muy elevado, el número deinvestigaciones farmacológicas en humanoses casi inexistente.

Estudios controlados en humanos de éxtasis122

Para conocer de forma adecuada la farma-cología humana de una droga se precisanestudios experimentales, en los que se admi-nistren estas sustancias en un contextoconocido, a ser posible en condiciones deensayo clínico aleatorio, enmascarado y con-trolado con placebo y/o sustancia patrón. Enestos estudios puede determinarse de formaprecisa la causalidad de los efectos observa-dos o narrados por los sujetos. Además per-miten el estudio de la farmacocinética del fár-maco en sangre, orina y otras matricesbiológicas (sudor, saliva, cabello).

La propia naturaleza experimental de estosestudios hace que deban realizarse siguiendolas recomendaciones de la Declaración deHelsinki, respetando los principios bioéticosbásicos de no maleficencia, justicia, benefi-cencia y autonomía. El objetivo es proteger alos individuos de posibles daños físicos o psi-cológicos. Por este motivo los estudios defarmacología humana de las drogas se reali-zan a dosis única o tras pocas dosis, y seseleccionan como participantes a sujetoscon experiencia previa con drogas que con-sienten voluntariamente a participar. Cuentancon la aprobación de un Comité Ético deInvestigación Clínica (CEIC) y de las autorida-des sanitarias (Agencia Española del Medica-mento) en el caso España. Los estudiosexperimentales de farmacología humana ayu-dan a entender los efectos de las drogas perodeben sumarse a los estudios observaciona-les antes mencionados. Los estudios obser-vacionales servirán para clarificar aquellos

aspectos que son imposibles de abordar conel diseño anterior y permitirán una aproxima-ción realista a las condiciones habituales deconsumo. Son imprescindibles para conocerlas pautas de consumo, las razones del uso yla importancia de las situaciones, las asocia-ciones con otras drogas, los efectos subagu-dos o crónicos, y las complicaciones médicasa corto, medio y largo plazo. Además actua-rán como señal de alarma para detectar pro-blemas que después pueden ser abordadosen experimentos planificados. Debe recordar-se que de acuerdo con las proposiciones dela Medicina Basada en Pruebas ( o Eviden-cias), los diferentes tipos de estudios propor-cionan un nivel de calidad de causalidad dis-tinto y que debe conocerse para poderinterpretar de forma adecuada los resultados(Tabla 1). Esta clasificación es aplicable sobretodo para evaluar los efectos farmacológicosy terapéuticos y la farmacocinética, peroresulta menos adecuada para ser aplicada enlos efectos indeseables de baja incidencia.Debe insistirse que un tipo de estudio noexcluye al otro y que ambos deben coexistir,ya que los estudios experimentales y losobservacionales son complementarios(Baños y Farré, 2002).

LA INVESTIGACIÓN CON MDMA

En general, excepto en los Estados Unidosde Norteamérica, la investigación en huma-

Farré, M.; Roset, P.N.; de la Torre, R.; Poudevida, S.;Abanades, S.; Peiró , A.Mª; Álvarez, Y.; Pizarro, N., Segura, M. y Camí, J. 123

Tabla 1. Gradación de mayor a menor de la calidad del nivel de la evidencia en función del rigor

científico del estudio (Agència d’Avaluació de Tecnologia Mèdica de Catalunya).

1. Metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados2. Ensayo controlado y aleatorizado de muestra grande3. Ensayo controlado y aleatorizado de muestra pequeña4. Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado (controles coincidentes en el tiempo)5. Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado (controles históricos)6. Estudios de cohorte7. Estudios de casos y controles8. Series clínicas no controladas. Estudios descriptivos. Comités de expertos9. Anécdotas o casos únicos

nos de las drogas de abuso encuentra dificul-tades difíciles de superar. Los propios esta-dos y las Naciones Unidas (ONU) son muyrecelosos con el uso de drogas y por ello limi-tan su investigación en humanos. Para algu-nas sustancias se ha dado la circunstancia deque han sido prohibidas sin contar con funda-mento ni conocimiento científico de sus efec-tos en humanos. Entre ellas se encuentra la3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA ocomúnmente éxtasis). Se sintetizó en 1912como producto intermedio, y parece que nofue investigada hasta principios de los añoscincuenta, en que se evaluó su toxicidad enanimales. En los años setenta la re-sintetiza-ron químicos como Alexander Shulgin queautoexperimentaron con ella. Además de losefectos típicos de los psicoestimulantes(euforia, bienestar, activación), les sorprendie-ron sus propiedades empatizantes. En esemomento la MDMA no era ilegal. La fama dela MDMA fue creciendo, algunos psiquiatrasempezaron a utilizarla en sesiones de psico-terapia y se difundió su empleo recreativocomo droga de abuso. En 1985, a la vista deque el consumo era importante en algunasciudades, el gobierno norteamericano propu-so prohibir la MDMA y lo consiguió (Holland,2001). Hasta ese momento no existía ningúnestudio sistemático ni riguroso de sus efec-tos, todo se basaba en algún estudio experi-mental no controlado y descripciones de losconsumidores.

Algo distinta es la historia de la 3,4-metile-nodioxianfetamina (MDA tenanfetamina ocomúnmente píldora del amor), que fuepatentada y estudiada en humanos en 1958como anorexígena, pero la investigación fueabandonada por sus propiedades psicoacti-vas. La MDA fue utilizada en los sesenta poralgunos psiquiatras durante sesiones de psi-coterapia y se inició su consumo recreativo.A principios de los setenta fue declarada ile-gal en los EEUU (Holland, 2001).

Desde inicios de los noventa el consumode MDMA ha sido fuente de preocupaciónen Europa, Norteamérica y Australia. Su con-sumo se asocia a ambientes festivos (raves)y determinados géneros musicales. En Espa-

ña se inició con la llamada ruta del bakalao yla música techno (Camí y Farré, 1996). Seconoce que probablemente más de un cente-nar de miles de jóvenes toman una o variaspastillas de éxtasis cada fin de semana ennuestro país. En el Reino Unido esta cifrasupera el medio millón. Resulta paradójicoque mientras millones de jóvenes tomabande forma incontrolada MDMA, las autorida-des sanitarias no permitían la investigaciónen situaciones controladas. No se conocía sumetabolismo o su farmacocinética en huma-nos, no estaba claro si tenía propiedades alu-cinógenas, y no se sabía que podía ocurrir sise administraba conjuntamente con otrassustancias. La ignorancia de aspectos bási-cos de una de las drogas más consumidasllevó a que a mitad de los noventa diferentesadministraciones permitieran iniciar estudiosexperimentales de farmacología clínica de laMDMA en humanos. La autorización se con-cedió primero en Estados Unidos (grupos delDr. Grob, Dr. Jones y Dr. Schuster) y Suiza(Dr. Vollenweider) y después en España (Dr.Camí), Reino Unido (Dr. Henry) y Holanda(Dr. Riedel). También se han realizado estu-dios experimentales con 3,4-metilenodioxee-tilanfetamina (MDE o Eva) en Alemania (Dra.Gouzoulis-Mayfrank) (Gouzoulis-Mayfrank etal, 1999a; Gouzoulis-Mayfrank et al, 1999b).Además se han autorizaron ensayos clínicospara estudiar los posibles efectos terapéuti-cos de la MDMA en España (Drs. Sopelana yBouso) y están pendientes de aprobación enlos EEUU e Israel (en el momento de cerrareste capítulo)(Kleinman y Holland, 2001).

ESTUDIOS CONTROLADOS DE ADMINIS-

TRACIÓN DE MDMA EN HUMANOS

Para poder realizar una evaluación científicade una sustancia se requiere que puedanneutralizarse las expectativas e influencias delos sujetos e investigadores, para ello se pre-cisa de la administración enmascarada de lostratamientos (doble ciego) y la asignación ale-atoria. La inclusión de placebo y/o un fármaco

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de referencia permitirá evaluar los efectos deforma comparativa y conocer aquellos queson propios de la sustancia activa. Todo ellojustifica la realización de estudios controladosbajo las condiciones antes expuestas cuandose quieren evaluar los efectos farmacológicosde una sustancia (Baños y Farré, 2002).

En el caso de la farmacocinética debe ad-ministrase el fármaco en condiciones estan-darizadas, recogiendo muestras de fluidosbiológicos a tiempos adecuados para poderdefinir los principales parámetros de interésque pueden relacionarse con los efectos o latoxicidad. En estos estudios se determinande forma exacta las concentraciones del fár-maco y/o sus metabolitos en los diferentesfluidos biológicos, por este motivo las exigen-cias metodológicas son menores al conside-rarse los resultados poco influenciables porlos sujetos y/o investigadores. Los diseñosexperimentales simples pueden ser adecua-dos. Aún así, la mayoría de estudios se reali-zan enmascarados al incluir simultáneamenteevaluaciones de efectos farmacológicos.

Los grupos antes citados han realizadodiferentes ensayos clínicos en los que se haadministrado MDMA en grupos reducidos devoluntarios sanos. Los protocolos fueronaprobados por un Comité Ético (y las autori-dades sanitarias según la legislación de cadapaís), los sujetos fueron informados de losriesgos y firmaron un consentimientos infor-mado. La mayoría de los ensayos fueronestudios enmascarados a doble ciego, conasignación aleatoria de los tratamientos, cru-zados y controlados con placebo y/o una sus-tancia patrón (anfetamina, meta-clorofenilpi-peracina o mCPP). Las dosis administradasde MDMA variaron desde 40 mg hasta 150mg (1.7 mg/kg; 140 mg/70 kg) en una admi-nistración única por vía oral, siendo las másestudiadas las comprendidas entre 100-130mg. A pesar de que la MDMA es un fármacoracémico, con dos estereoisómeros: el S-MDMA y el R-MDMA, en todos los estudiosse ha administrado la forma racémica.

El objetivo global fue estudiar los efectosfarmacológicos agudos de la MDMA, eva-luando constantes vitales (presión arterial,

frecuencia cardíaca, temperatura, diámetropupilar), electrocardiograma, efectos subjeti-vos (incluyendo escalas para medir euforia,sedación, estimulación, cambios en las per-cepciones, alucinaciones), y rendimiento psi-comotor. Además se han determinado cam-bios en concentraciones de hormonas(ACTH, cortisol, prolactina, dehidroepiandros-terona, vasopresina) (Henry et al, 1998; Fors-ling et al, 2001) o parámetros inmunológicos(Pacifici et al, 1999; Pacifici et al, 2000; Pacifi-ci et al, 2001a; Pacifici et al, 2001b; Pacifici etal, 2002). En varios se obtuvieron muestrasde sangre y orina para analizar las concentra-ciones de la MDMA y sus metabolitos, yasí definir sus parámetros farmacocinéti-

cos)(Fallon et al, 1999). En algunos de losensayos se incluyó la medición de varias delas variables antes descritas (Grob et al, 1996;Vollenweider et al, 1998; Mas et al, 1999;Camí et al, 2000; de la Torre et al, 2000b;Lester et al, 2000; Tancer y Johanson, 2001;Harris et al, 2002). También se ha estudiado laactividad cerebral mediante electroencefalo-grafía (reflejo de sobresalto y LORETA) o loscambios mediante tomografía de emisión depositrones (Chang et al, 2000; Frei et al,2000; Gamma et al, 2000; Liechti et al,2001b). Dada la complejidad de los diseños yel elevado número de variables estudiadas,cada ensayo clínico ha dado lugar a más deuna publicación.

Existen varios estudios en los que seintentó evaluar el posible mecanismo deacción de la MDMA, administrando se formasimultánea otros fármacos que podrían blo-quear o aumentar sus efectos (haloperidol,citalopram, ketanserina, paroxetina)(Liechti yVollenweider, 2001; Farré et al, 2002) y dosestudios de la interacción de la MDMA y eletanol (Hernández-López et al, 2002; Samyny cols, 2002).

Los resultados de los estudios controladoshan permitido confirmar y profundizar en losconocimientos previos, originados en intoxi-caciones, encuestas y estudios no controla-dos, sobre los efectos farmacológicos de laMDMA (Camí y Farré, 1996; Farré et al,2001a). También han aportado datos origina-

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les y desconocidos hasta la fecha y que hanpermitido comprender aspectos oscuros dela intoxicación por MDMA. En el terreno de lafarmacocinética, se han podido determinarpor primera vez los parámetros farmacociné-ticos de la MDMA y conocer su metabolis-mo, y excreción (Kraemer y Maurer, 2002).

En cuanto a la seguridad de los participan-tes, no se han comunicado efectos indesea-bles graves ni que obligaran al abandono oretirada de los voluntarios. Tampoco se requi-rió tratamiento de los posibles efectos inde-seables. De hecho las reacciones adversasfueron las descritas en la literatura y similaresa las que habían presentado previamente losparticipante en experiencias al margen de losestudios tras su consumo recreativo. Elseguimiento de algunos sujetos mediantePET demostró que la participación en losexperimentos no produjo signos de una posi-ble neurotoxicicidad (Vollenweider et al,2000; Vollenweider y Ludewig, 2002). Tampo-co parece que la participación en los estudiosincrementara el uso, o indujera el abuso o ladependencia.

A continuación se describirán de formaresumida los principales hallazgos obtenidosen los estudios controlados de administra-ción de MDMA. Para su mejor comprensiónse agruparán en las siguientes categorías:fisiológicos, subjetivos, hormonales, inmuno-lógicos y farmacocinéticos.

EFECTOS FISIOLÓGICOS

Los efectos sobre la presión y frecuenciacardíaca se inician unos 30 minutos tras ladosis y son máximos a los 60 minutos, des-apareciendo a las 3-4 horas postadministra-ción (Mas et al, 1999; de la Torre et al, 2000a;Lester et al, 2000). Estos efectos son dosisdependientes. La administración de MDMAproduce incrementos de la presión arterialsistólica (PAS) y diastólica (PAD). A dosis de50, 100, 125 y 150 mg los aumentos de laPAS fueron en promedio de 8, 30, 35 y 40mmHg. Los incrementos en la PAD fueron

menores con un máximo de 20 mmHg parala dosis de 150 mg. A dosis de 100 mg ysuperiores casi la mitad de los participantespresentaron durante unos minutos criteriosde hipertensión arterial (PAS>140 mmHg yy/o PAD >90 mmHg).

En cuanto a la frecuencia cardíaca, a dosisde 50, 100, 125 y 150 mg los aumentos fue-ron en promedio de 10, 20, 24 y 32 latidospor minuto. A dosis de 100 mg y superiorescasi la mitad de los participantes presentarondurante unos minutos criterios de taquicardiasinusal (>100 lat/min). La MDMA incrementaen consumo miocárdico de oxígeno sin efec-tos inotrópicos (Lester et al, 2000). Puedeincrementar el intervalo QTc en el electrocar-diograma (Farré et al, 2000a).

La temperatura corporal aumenta tras laadministración de MDMA, aunque en lamayoría de ensayos estos aumentos noalcanzaron significación estadística frente aplacebo. Los aumentos oscilaron entre 0.3 a0.95 ºC para las dosis bajas y altas, respecti-vamente (de la Torre et al, 2000a). Posible-mente los estudios no tienen suficientepotencia estadística para demostrar diferen-cias significativas. En los ensayos clínicos adosis múltiple se alcanzan incrementos supe-riores a 1ºC tras la segunda administración(Farré et al, 2000b; Farré et al, 2001b). Esteincremento de la temperatura es uno de losfactores de la hipertermia observada encasos de intoxicación.

La MDMA produce una midriasis intensa,que aparece de forma paralela a las otrasmanifestaciones fisiológicas pero que perma-nece hasta unas seis horas tras la administra-ción (Mas et al, 1999).

Los efectos indeseables que más frecuen-temente aparecen tras la administración con-trolada de MDMA son sensación de frío ini-cial y después calor, temblor, tensiónmuscular y bruxismo, sequedad de boca,sed, inestabilidad, dificultad para concentrar-se y pérdida de apetito. Los efectos indesea-bles a corto plazo (hasta 24 horas postadmi-nistración) más frecuentes son: fatiga,pesadez de piernas, boca seca, pérdida deapetito, insomnio, somnolencia, debilidad,

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tensión muscular, falta de energía, dificultadpara concentrarse y cefalea (Vollenweider etal, 1998; Liechti y Vollenweider, 2001). Losque aparecen hasta una semana después delson fatiga, irritabilidad, falta de energía y ten-sión muscular. Todos estos efectos son simi-lares a los descritos en las encuestas por losconsumidores (Camí y Farré, 1996; Farré etal, 2001a).

EFECTOS SUBJETIVOS Y PSICOMOTORES

La MDMA produce sensación de euforia,bienestar, estimulación, energía, extroversióny humor expansivo. Los efectos se inician alos 30-45 minutos, son máximos a las 1-2horas y desaparecen a las 4 horas despuésde la administración. Aparecen alteracionesde las percepciones con incrementos en laagudeza auditiva y cambios en el brillo de losobjetos. No se han descrito ilusiones ni aluci-naciones en los estudios controlados (Vollen-weider et al, 1998; Camí et al, 2000; Liechti yVollenweider, 2001; Tancer y Johanson, 2001;Harris et al, 2002).

A dosis menores de 120 mg la MDMAparece comportarse como un psicoestimu-lante pero a diferencia de la anfetamina noproduce una mejoría del rendimiento psico-motor. A dosis de 125-150 mg aparece, enlos momentos de efectos máximos o subi-dón, sensación de sedación y una disminu-ción leve del rendimiento psicomotor (Camíet al, 2000).

Los efectos empatógenos o entactógenosde la MDMA se han evaluado de forma indi-recta debido a la inexistencia de instrumen-tos de evaluación para esos efectos.

Tras la administración de MDMA se obser-va en el EEG un aumento de la actividad betay una disminución de la alfa (Frei et al, 2001).

EFECTOS HORMONALES E INMUNOLÓ-

GICOS

La MDMA incrementa de forma dosisdependiente las concentraciones de ACTH,cortisol, prolactina, dihidroepiandrostrerona yvasopresina, sin aumentar las de hormonadel crecimiento (Grob et al, 1996; Mas et al,1998; Harris et al, 2002). Los incrementos deprolactina están relacionados con la activa-ción serotonérgica, mientras que los de corti-sol podrían deberse a incrementos de de nor-adrenalina y dopamina. Se ha demostradoque la MDMA a dosis bajas produce una ele-vación significativa de la vasopresina (hormo-na antidiurética) y una reducción leve de lanatremia (Henry et al, 1998; Forsling et al,2001). Esta podría ser la responsable de loscasos de intoxicaciones graves que cursancomo un síndrome de secreción inadecuadade hormona antidiurética (SIADH).

La MDMA tiene propiedades inmunomo-duladoras, con aumentos significativos en elnúmero de células asesinas naturales (naturalkiller) y una disminución del número de linfo-citos CD4. La MDMA reduce la producciónde interleucina-2 e interferón-alfa y aumentade las concentraciones de interleucinas 4 y10. Los resultados podrían interpretarsecomo que la MDMA es un inmunosupresor(Pacifici et al, 1999; Pacifici et al, 2000; Pacifi-ci et al, 2001a; Pacifici et al, 2001b; Pacifici etal, 2002). Quedan por determinar los efectostras dosis repetidas o administración crónica.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La MDMA se consume habitualmente encombinación con otras substancias, posible-mente la más frecuente es el etanol. Laadministración de MDMA junto con etanolprovocó mayores efectos cardiovasculares yeuforia que la MDMA sola. La MDMA redujola sensación subjetiva de sedación y de peorrendimiento producida por el alcohol, pero nomodificó la alteración del rendimiento psico-motor medido por pruebas objetivas. Los

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resultados parecen indicar que la combina-ción podría incrementar el riesgo de acciden-tes al creer los sujetos que están mejor de lorealmente están en cuanto a sedación y ren-dimiento (Hernández-López et al, 2002).

Los estudios del grupo de Vollenweiderhan intentado evaluar los mecanismos res-ponsables de los efectos fisiológicos y subje-tivos de la MDMA (Liechti y Vollenweider,2001). La administración previa de haloperidol(1.4 mg i.v.) redujo los efectos subjetivospositivos (euforia) de la MDMA sin modificarel resto de sensaciones subjetivas ni tampo-co los efectos cardiovasculares (Liechti yVollenweider, 2000a). La ketanserina (50 mgoral) redujo los cambios inducidos por laMDMA en las percepciones y la excitaciónemocional (Liechti et al, 2000b). La adminis-tración previa de citalopram (40 mg i.v.), uninhibidor selectivo de la recaptación de sero-tonina, redujo marcadamente los efectos

subjetivos de la MDMA (humor positivo,extraversión, auto-confianza) y disminuyó losefectos cardiovasculares (Liechti et al, 2000a;Liechti y Vollenweider, 2000b). Unos resulta-dos similares se han descrito cuando seadministraron simultáneamente paroxetina yMDMA (Farré et al, 2002). El mecanismo dela interacción podría ser una reducción de launión de la MDMA la transportador de mem-brana. Como resumen, parece que los efec-tos euforizantes de la MDMA podrían depen-der de sus acciones dopaminérgicasmientras que los efectos perceptuales de laactividad serotonérgica.

La MDMA produce efectos más intensosen las mujeres que en los hombres segúnsugieren los resultados de los diferentesestudios de Vollenweider (Liechti et al,2001a), aunque no se han realizado estudiosplanificados de comparación directa.

Estudios controlados en humanos de éxtasis128

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos básicos de la MDMA y metabolitos tras la

administración de una dosis única oral de 100 mg de MDMA (Segura et al, 2001).

Cmax (ng/ml) tmax (h) ka * (h-1) ke (h-1) t1/2 (h)MDMA 222.5 2.3 2.7 0.081 9.0MDA 13.1 6.7 0.6 0.035 24.9HHMA 154.5 1.2 5.3 0.063 13.4HMMA 236.7 2.3 2.3 0.064 11.2HMA 7.5 8.2 0.4 0.023 37.4*constante de formación metabólica para la MDA, HHMA, HMMA y HMA; Cmax = concentración máxima plasmática; tmax = tiempo al que se alcanza la concentración máxima plasmática; ka = constante de absorción; ke = constante de eliminación; t1/2 = semivida de eliminación

Tabla 3. Recuperación urinaria de la MDMA y metabolitos tras la administración de una dosis

única de 100 mg de MDMA. El período de recolección fue de 24 horas. Las cantidades se expre-

san como cantidad total (µmol) y en el período acumulado también como porcentaje de la

dosis (abreviaturas en el texto) (Segura et al, 2001; Pizarro et al, 2003).

Período de recolección 0-4 h 4-8 h 8-12 h 12-24 h 0-24 h (acumulado)

MDMA 22.7 15.5 8.8 30.8 77.8 (15.0%)HMMA 35.4 30.3 11.7 40.0 117.4 (22.7%)HHMA 30.9 21.4 12.8 26.6 91.8 (17.7%)MDA 1.4 1.1 0.8 4.6 7.8 (1.5%)HMA 1.5 1.4 0.9 3.2 7. (1.35%)

FARMACOCINÉTICA

Los estudios realizados por el grupo delIMIM de Barcelona constituyen la aportaciónmás relevante para el conocimiento de la far-macocinética y metabolismo de la MDMAtras su administración controlada (Farré y de la Torre, 2002). La MDMA se absorbe rápidamente por vía oral alcanzando las concentraciones máximas a la 1-2 horas post-administración (Mas et al, 1999). Las concen-traciones de sus metabolitos 3,4-dihidroxime-tanfetamina (HHMA) y 4-hidroxi-3-metoxime-tanfetamina (HMMA) son mayores inclusoque las del MDMA y aparecen en sangre

antes que la MDMA lo que sugiere un fenó-meno de metabolismo de primer paso (Segu-ra et al, 2001). Las principales vías metabóli-cas de la MDMA pueden verse en la figura 1,siendo la más importante la desmetilenaciónque formará HHMA, de la que es responsa-ble en un 60% el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) y después la metilación por la cate-colmetiltransferasa (COMT) que produciráHMMA. La transformación mediante desme-tilación en MDA es minoritaria (5%), la MDAserá a su vez desmetilenada y metilada deforma similar a la MDMA para formar 3,4-dihi-droxianfetamina (HHA) y 4-hidroxi-3-meto-xianfetamina (HMA). La relevancia clínica delmetabolismo por el CYP2D6 es menor de lo

Farré, M.; Roset, P.N.; de la Torre, R.; Poudevida, S.;Abanades, S.; Peiró , A.Mª; Álvarez, Y.; Pizarro, N., Segura, M. y Camí, J. 129

Figura 1. Metabolismo de la MDMA

esperado al existir vías metabólicas alternati-vas por el CYP3A4 y el CYP1A2 (Kraemer yMaurer, 2002). Los metabolitos HMMA,HMA son más activos que la MDMA “invitro” como liberadores de vasopresina y oxi-tocina, siendo la HHMA menos activa (Fors-ling et al, 2002).

Los principales parámetros farmacocinéti-cos de la MDMA y sus metabolitos tras suadministración a dosis única de la MDMApueden verse en la Tabla 2 (Mas et al, 1999;de la Torre et al, 2000b; Segura et al, 2001;Pizarro et al, 2002b). La recuperación urinariade MDMA y metabolitos se muestra en laTabla 3 (Segura et al, 2001; Pizarro et al,2002b; Segura et al, 2002).

Parece existir una farmacocinética no linealpara la MDMA, es decir que las concentracio-nes plasmáticas no son proporcionales a ladosis administrada, existiendo una tendenciaa la acumulación a dosis altas (de la Torre etal, 1999; de la Torre et al 2000a). Esto sedebe a que la MDMA o alguno de sus meta-bolitos actúan como inhibidores enzimáticosdel CYP 2D6. Se inhibiría por ello de formaparcial la biotransformación de MDMA aHHMA y HMMA. Cuando se administrarondos dosis consecutivas de MDMA, separa-das entre ellas por intervalos de dos, cuatro yveinticuatro horas, la primera dosis redujocasi a la mitad la formación correspondiente ala segunda dosis de HHMA y HMMA, y porel contrario, incrementó las concentracionesde MDMA entre un 20-40% (Farré et al,2001b). Cuando en lugar de una primeradosis de MDMA se administró paroxetina, unconocido inhibidor del CYP2D6, los resulta-dos fueron similares y por ello apoyan la posi-ble acción inhibidora de la MDMA sobre supropio metabolismo y por extrapolación delmetabolismo de otros sustratos de este cito-cromo (Farré et al, 2002).

La farmacocinética de la MDMA es estere-oselectiva, así las concentraciones plasmáti-cas y urinarias del isómero R-MDMA sonmuy superiores a las del S-MDMA en unaproporción de 2:1 aproximadamente. Lasconcentraciones de S-HMMA y R-HMMAson similares tanto en plasma como en orina

(Fallon et al, 1999; Pizarro et al, 2002a; Piza-rro et al, 2002b; Pizarro et al, 2003).

La MDMA alcanza concentraciones eleva-das, mayores que las plasmáticas, en la salivay sudor (Navarro et al, 2001; Pichini et al,2002; Samyn et al, 2002). Estos fluidos pue-den ser de utilidad para el diagnóstico de laintoxicación aguda como alternativa a la san-gre u orina.

Como conclusión, los estudios controladoscon administración de MDMA en humanoshan permitido comprobar algunos de losefectos que describen los consumidores enel contexto festivo y han permitido conoceraspectos novedosos de la farmacología de laMDMA. También han facilitado la compren-sión de algunas de las peculiaridades de laintoxicación aguda por esta sustancia. Así seha confirmado su elevado potencial de abusodebido a la producción de una intensa euforiay sensación de bienestar. En los estudiosexperimentales no se han podido comprobarlos posibles efectos alucinógenos pero sícambios en las percepciones y la inducciónde empatía. Son contribuciones originales delos estudios experimentales el descubrimien-to de las acciones hormonales e inmunológi-cas de la MDMA, que no estaban previamen-te descritas o que sólo lo estaban de formaparcial. Por ejemplo en el caso de la intoxica-ción, se han encontrado casos de secrecióninadecuada de hormona antidiurética yedema cerebral. En los estudios controladosse ha podido confirmar que la MDMA produ-ce un aumento de la secreción de hormonaantidiurética, que podría explicar la toxicidad.En otro campo, estos estudios han permitidocomparar las acciones de la MDMA con otrassustancias psicoactivas (anfetamina, mCPP) yrelacionar la dosis con la respuesta farmaco-lógica. Los ensayos controlados de interac-ciones farmacológicas han permitido conocerla influencia del sistema dopaminérgico yserotonérgico en los efectos de la MDMA. Tal vez la contribución más relevante de losestudios controlados es la aportación a la far-macocinética de la MDMA. Se han podidodeterminar sus principales parámetros farma-cocinéticos, sus principales metabolitos y su

Estudios controlados en humanos de éxtasis130

perfil de excreción urinaria. Se ha realizadoestudios de distribución de la MDMA en sali-va y sudor, que han sido útiles para estandari-zar los sistemas de detección rápida de anfe-taminas en estos fluidos. Además se hademostrado su farmacocinética no-lineal y sucapacidad de inhibir al citocromo P-4502D6.Estas dos características implican un incre-mento desproporcionado de las concentracio-nes de MDMA tras dosis altas o repetidas yla posibilidad de interacciones con otros sus-tratos de este sistema metabólico, que resul-te en un incremento de la toxicidad.

En el caso de la MDMA y demás anfetami-nas de diseño, quedan aún muchas lagunaspor estudiar y muchos estudios que realizar,cuyos diseños, tanto experimentales o con-trolados como observacionales deberán ayu-darnos en un futuro a determinar científica-mente algunos problemas que aún no estánaclarados en la toxicidad a corto, medio ylargo plazo de esta sustancia.

Agradecimientos: Este proyecto ha sido financia-do en parte por el Fondo de Investigación Sanitaria(FIS 97/1198; Fis 98/018; FIS 01/1336) y la Generali-tat de Catalunya (Soporte a los grupos de investiga-ción consolidados en Catalunya, CIRIT 1999SGR00242, 2001SGR00407).

REFERENCIAS

Baños JE, Farré M. Principios de Farmacología Clí-nica. Bases científicas de la utilización de medi-camentos. Barcelona: Masson, 2002.

Camí J, Farré M. Extasis, la droga de la ruta delbakalao. Med Clín (Barc) 1996; 106:711-76.

Camí J, Farré M, Mas M, Roset PN, Poudevida S,Mas A, San L, de la Torre R,. Human pharmaco-logy of 3,4-Methylenedioxymethamphetamine("Ecstasy"): Psychomotor performance and sub-jective effects. J Clin Psychopharmacol 2000;20:455-466.

Chang L, Grob CS, Ernst T, Itti L, Mishkin FS, Jose-Melchor R, Poland RE. Effect of ecstasy [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)]

on cerebral blood flow: a co-registered SPECTand MRI study. Psychiat Res Neuroimaging2000: 98:15-28

De la Torre R, Farré M, Ortuño J, Mas M, Brennei-sen R, Roset PN, Segura J, Camí J. Non-linearpharmacokinetics of MDMA (‘ecstasy’) inhumans. Br J Clin Pharmacol, 2000a;49:104-9.

De la Torre R, Farré M, Roset PN, Hernández-LópezC, Mas M, Ortuño J, Menoyo E, Pizarro N,Segura J, Cami J. Pharmacology of MDMA inhumans. An N Y Acad Sci 2000b;914:225-37.

De la Torre R, Ortuño J, Mas M, Farre M, Segura J.Fatal MDMA intoxication. Lancet.1999;13;353:593.

Fallon JK, Kicman AT, Henry JA, Milligan PJ, CowanDA, Hut AJ. Stereospecific analysis and enan-tiomeric disposition of 3, 4-methylenedioxyme-thamphetamine (Ecstasy) in humans. ClinChem 1999;45:1058-69.

Farré M, de la Torre R. Pharmacokinetics of MDMAin humans: toxicological relevance. Adiktologie2002;1 (suppl): 32-34.

Farré M, Mas M, Molina L, Camí J. Long QTsyndromes induced by ecstasy and otherrecreational drugs. Electronic letters to Heart.Heart 2000a; 83:627-633. (http://heart.bmjjour-nals.com/cgi/eletters/83/627, consultada 30-09-2000)

Farré M, Roset PN, de la Torre R, Poudevida S, Her-nández-López C, Peiró AM, Menoyo E, Sán-chez I, Camí J. Farmacología clínica de la 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis).Conductas Adictivas 2001a; 1: 1-4 (www.con-ductas adictivas.org; consultado 18-03-2002).

Farré M, Roset PN, Hernández-López C, PoudevidaS, Menoyo E, de la Torre R, Ortuño J, Peiró A,Camí J. Repeated administration of MDMA tohealthy volunteers. Drug Alcohol Depend2001b;63 (suppl):175.

Farré M, Roset PN, Tomillero A, Hernández-LópezC, Poudevida S, de la Torre R, Ortuño J, Camí J.MDMA repeated administration in humans: adose-finding pilot study. Drug Alcohol Depend2000b;60 (suppl 1):173.

Farré M, Roset P.N, de la Torre R, Segura M,Ortuño J, Peiró AM, Torrens M, Pacifici R,Zuccaro P, Camí J. Interaction of paroxetineand MDMA in humans. Drug Alcohol Depend2002; 66 (suppl 1):196.

Forsling M, Fallon JK, Kicman AT, Hutt AJ, CowanDA, Henry JA.. Arginine vasopressin release in

Farré, M.; Roset, P.N.; de la Torre, R.; Poudevida, S.;Abanades, S.; Peiró , A.Mª; Álvarez, Y.; Pizarro, N., Segura, M. y Camí, J. 131

response to the administration of 3,4-methyle-nedioxymethamphetamine ("ecstasy"): is meta-bolism a contributory factor?. J Pharm Pharma-col 2001;53:1357-63.

Forsling ML, Fallon JK, Shah D, Tilbrook GS, CowanDA, Kicman AT, Hutt AJ. The effect of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA,'ecstasy') and its metabolites on neurohy-pophysial hormone release from the isolatedrat hypothalamus. Br J Pharmacol2002;135:649-56.

Frei E, Gamma A, Pascual-Marqui R, Lehmann D,Hell D, Vollenweider FX.

Localization of MDMA-induced brain activity inhealthy volunteers using low resolution brainelectromagnetic tomography (LORETA). HumBrain Mapp 2001; 14:152-65.

Gamma A, Buck A, Berthold T, Liechti ME, Vollen-weider FX. 3,4-Methylenedioxymethampheta-mine (MDMA) modulates cortical and limbicbrain activity as measured by [H(2)(15)O]-PETin healthy humans. Neuropsychopharmacology2000;23:388-95.

Gouzoulis-Mayfrank E, Schreckenberger M, SabriO, Arning C, Thelen B, Spitzer M, Kovar KA,Hermle L, Bull U, Sass H. Neurometaboliceffects of psilocybin, 3,4- methylenedioxyethy-lamphetamine (MDE) and dmethamphetaminein healthy volunteers. A double-blind, placebo-controlled PET study with [18F]FDG. Neurops-ychopharmacology 1999a;20:565-81.

Gouzoulis-Mayfrank E, Thelen B, Habermeyer E,Kunert HJ, Kovar KA, Lindenblatt H, Hermle L,Spitzer M, Sass H. Psychopathological, neuro-endocrine and autonomic effects of 3,4-methylenedioxyethylamphetamine (MDE), psi-locybin and d-methamphetamine in healthyvolunteers. Results of an experimental double-blind placebo- controlled study. Psychopharma-cology (Berl) 1999b;142:41-50.

Grob CS, Poland RE, Chang L, Ernst T. Psychobiolo-gic effects of 3,4-methylenedioxymethamphe-tamine in humans: methodological considera-tions and preliminary observations. BehavBrain Res 1996;73:103-7.

Harris DS, Baggott M, Mendelson JH, MendelsonJE, Jones RT. Subjective and hormonal effectsof 3,4-methylenedioxymethamphetamine(MDMA) in humans. Psychopharmacology(Berl) 2002;162:396-405.

Henry JA, Fallon JK, Kicman AT, Hutt AJ, CowanDA, Forsling M. Low-dose MDMA ("ecstasy")

induces vasopressin secretion. Lancet1998;351:1784.

Hernández-López C, Farré M, Roset PN, MenoyoE, Pizarro N, Ortuño J, Torrens M, Camí J, deLa Torre R. 3,4-Methylenedioxymethampheta-mine (ecstasy) and alcohol interactions inhumans: psychomotor performance, subjectiveeffects, and pharmacokinetics. J PharmacolExp Ther 2002;300:236-44.

Holland J. The history of MDMA. En: Holland J, edi-tor. Ecstasy: the complete guide. Rochester:Park Street Press; 2001. p. 11-20.

Kleinman AM, Holland J. Clinical research withMDMA: a worldwide review. En: Holland J, edi-tor. Ecstasy: the complete guide. Rochester:Park Street Press; 2001. p. 297-316.

Kraemer T, Maurer HH (2002) Toxicokinetics ofamphetamines: metabolism and toxicokineticdata of designer drugs, amphetamine,methamphetamine, and their N-alkyl derivati-ves. Ther Drug Monit 24: 277-89.

Lester SJ, Baggott M, Welm S, Schiller NB, JonesRT, Foster E, Mendelson J.

Cardiovascular Effects of 3,4-Methylenedioxyme-thamphetamine. A Double-

Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Intern Med2000;133:969-73

Liechti ME, Baumann C, Gamma A, VollenweiderFX. Acute psychological effects of 3,4-methyle-nedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy")are attenuated by the serotonin uptake inhibitorcitalopram. Neuropsychopharmacology 2000a;22:513-21.

Liechti ME, Gamma A, Vollenweider FX. Genderdifferences in the subjective effects of MDMA.Psychopharmacology (Berl) 2001a;154:161-8.

Liechti ME, Geyer MA, Hell D, Vollenweider FX.Effects of MDMA (ecstasy) on prepulse inhibi-tion and habituation of startle in humans afterpretreatment with citalopram, haloperidol, orketanserin. Neuropsychopharmacology 2001b;24(3):240-52.

Liechti ME, Saur MR, Gamma A, Hell D, Vollenwei-der FX. Psychological and physiological effectsof MDMA ("Ecstasy") after pretreatment withthe 5-HT(2) antagonist ketanserin in healthyhumans. Neuropsychopharmacology 2000b;23:396-404.

Liechti ME, Vollenweider FX. Acute psychologicaland physiological effects of MDMA ("Ecstasy")after haloperidol pretreatment in healthy

Estudios controlados en humanos de éxtasis132

humans. Eur Neuropsychopharmacol2000a;10:289-95.

Liechti ME, Vollenweider FX. The serotonin uptakeinhibitor citalopram reduces acute cardiovascu-lar and vegetative effects of 3,4-methylene-dioxymethamphetamine ('Ecstasy') in healthyvolunteers. J Psychopharmacol 2000b;14:269-74.

Liechti ME, Vollenweider FX. Wich receptor media-te subjective effects of MDMA in humans?. Asummary of mechanistic studies. Hum Psycho-pharmacol Clin Exp 2001;16:589-98.

Mas M, Farré M, de la Torre R, Roset PN, Ortuño J,Segura J, Camí J.

Cardiovascular and neuroendocrine effects andpharmacokinetics of 3, 4-methylenedioxyme-thamphetamine in humans. J Pharmacol ExpTher 1999;290: 136-45.

Navarro M, Pichini S, Farre M, Ortuño J, Roset PN,Segura J, de la Torre R. Usefulness of saliva formeasurement of 3,4- methylenedioxymetham-phetamine and its metabolites: correlation withplasma drug concentrations and effect of sali-vary pH. Clin Chem 2001;47:1788-95.

Pacifici R, Zuccaro P, Farré M, Pichini S, Di Carlo S,Roset PN, Hernández López C, Ortuno J, Segu-ra J, Cami J, de la Torre R. Immunomodulatingactivity of MDMA Ann N Y Acad Sci2000;914:215-24.

Pacifici R, Zuccaro P, Farré M, Pichini S, Di Carlo S,Roset PN, Ortuño J, Pujadas M, Bacosi A,Menoyo E, Segura J, de la Torre R. Effects ofrepeated doses of MDMA ("ecstasy") on cell-mediated immune response in humans. LifeSci 2001a;69:2931-41.

Pacifici R, Zuccaro P, Farré M, Pichini S, Di Carlo S,Roset PN, Ortuño J, Segura J, de la Torre R.Immunomodulating properties of MDMA aloneand in combination with alcohol: a pilot study.Life Sci 1999;65:309-16.

Pacifici R, Zuccaro P, Farré M, Pichini S, Di Carlo S,Roset PN, Palmi I, Ortuño J,

Menoyo E, Segura J, de la Torre R. Cell-mediatedimmune response in MDMA users after repea-ted dose administration: studies in controlledversus noncontrolled settings. Ann N Y AcadSci 2002;965:421-33.

Pacifici R, Zuccaro P, Hernández-López, Pichini S, diCarlo S, Farré M, Roset PN, Ortuño J, Segura J,de la Torre R. Acute effects of MDMA aloneand in combination with ethanol on the immu-

ne system in humans. J Pharmacol Exp Ther2001b;296:207-15.

Pichini S, Navarro M, Farré M, Ortuño J, Roset PN,Pacifici R, Zuccaro P, Segura J, de la Torre R.On-site testing of 3,4-methylenedioxymetham-phetamine (ecstasy) in saliva with Drugwipeand Drugread: a controlled study in recreationalusers. Clin Chem 2002;48:174-6.

Pizarro N, de la Torre R, Farré M, Segura J, LlebaríaA, Joglar J Synthesis and Capillary Electropho-resis Analysis of enantiomerically enrichedreference standards of MDMA and its mainmetabolites Bioorganics and Medicinal Che-mistry 2002a;10:1085-1092.

Pizarro N, Llebaría A, Cano S, Joglar J, Farré M,Segura J, de la Torre R. Stereochemical analysisof 3,4-methylenedioxymethamphetamine andits main metabolites by gas chromato-graphy/mass spectrometry. Rapid CommunMass Spectrom. 2003;17:330-6.

Pizarro N, Ortuño J, Farré M, Hernández-López C,Pujadas M, Llebaría A, Joglar J, Roset PN, MasM, Segura J, Cami J, de la Torre R. Determina-tion of MDMA and its metabolites in blood andurine by gas chromatography-mass spectro-metry and analysis of enantiomers by capillaryelectrophoresis. J Anal Toxicol 2002b;26:157-65.

Samyn N, De Boeck G, Wood M, Lamers CTJ, DeWaard D, Brookhuis KA, Verstraete AG, RiedelWJ. Plasma, oral fluid and sweat ecstasy con-centrations in controlled and real life condi-tions. Forensic Sci Int 2002;128:90-97.

Segura M, Ortuño J, Farré M, McLure JA, PujadasM, Pizarro N, Llebaría A, Joglar J, Roset PN,Segura J, de La Torre R (2001) 3,4-Dihydroxy-methamphetamine (HHMA). A Major in Vivo3,4- methylenedioxymethamphetamine(MDMA) Metabolite in Humans. Chem ResToxicol 2001;14:1203-8.

Segura M, , Ortuño J, McLure JA, Pujades MA,Pizarro N, Farré M, Llebaria A, Joglar J, SeguraJ, de la Torre R. High-performance liquid chro-matography with electrochemical detectionapplied to the analysis of 3,4-dihydroxyme-thamphetamine in human plasma and urine. JChromatography B 2002;769:313-21.

Tancer ME, Johanson CE (2001) The subjectiveeffects of MDMA and mCPP in moderateMDMA users. Drug Alcohol Depend 65: 97-101

Vollenweider FX, Gamma A, Liechti M, Huber T.Psychological and cardiovascular effects and

Farré, M.; Roset, P.N.; de la Torre, R.; Poudevida, S.;Abanades, S.; Peiró , A.Mª; Álvarez, Y.; Pizarro, N., Segura, M. y Camí, J. 133

short-term sequelae of MDMA ("ecstasy") inMDMA naive healthy volunteers. Neuropsycho-pharmacology 1998;19:241-51.

Vollenweider FX, Gucker P, Schönbächler R, Kam-ber E, Vollenweider-Scherpenhuyzen MFI,Schubiger G, Hell D. Effects of MDMA on 5-

HT uptake sites using PET and [11C]-McN5652 inhumans. 2000. Data presented at 2000 confe-

rence of the German Society for Psychiatry,Psychotherapy and Neuromedicine [DeutscheGesellschaft für psychiatrie, Psychotherapieund Nervenheilkunde].

Vollenweider FX, Ludewig S. Neurocognitiveeffects of MDMA: a summary of controlledhuman studies. Adiktologie 2002; 1 (suppl):47-52.

Estudios controlados en humanos de éxtasis134