ESTUDIO Y ESTABILIDADmagistrales. Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las...

DESARROLLO,

CARACTERIZACIÓN Y

ESTUDIO DE ESTABILIDAD

DE UNA SOLUCIÓN DE

ENALAPRIL 1 mg /ml PARA SU

EMPLEO EN FORMULACIÓN

MAGISTRAL

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de enalapril 1 mg/ml para su empleo en formulación magistral

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Índice:

1. Justificación del proyecto

1.1. Objetivos

1.2. Viabilidad

1.3. Participación

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

4. Propuesta de PNT

5. Propuesta de información al paciente.

6. Estudio Tecnológico.

6.1. Introducción

6.2. Materiales y métodos

6.3. Resultados y discusión

6.4. Conclusiones

7. Bibliografía


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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO

En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en

pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el

estudio de medicamentos dirigidos a los niños.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el

prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de

estudios que avalen su uso).

A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está

prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,

ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia

hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su

tratamiento.

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el

último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado

“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a

los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de

salud.


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Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007

entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento

1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los

niños en Europa al:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica, y

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.

El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,

desde el nacimiento hasta la adolescencia.

A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas

para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta

población el que necesita de formas líquidas.


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Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la

posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una

dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y

posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar

adecuadamente.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas

de farmacia.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de

errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en

pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones

adecuadas.

Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.

A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en


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cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como

preparados oficinales.

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,

estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,

biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del

farmacéutico y un seguimiento del paciente.

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,

de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,

sobre estos medicamentos.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas

más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único

a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del

Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de

estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.

Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,

b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,


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excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su

idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos

estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.

j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima

actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o

Preparados Oficinales según proceda.


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Viabilidad del proyecto y Participación

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium

celebrada el pasado 16 de abril de 2009.

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del

Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de

Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se

dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas

de Andalucía (AFA).

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la

formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y

difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de

personal y edición de publicaciones especializadas.

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en

atender esa necesidad.

Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la

Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones


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de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en

farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla

y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen

Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de

Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el

Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de

control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando

incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la

personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y

respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada

preparación.

Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación

aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el

territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir

medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con

aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.

No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.


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Concordancia con los planes, procesos y programas de salud

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación

pediátrica de calidad.

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación

específica, como ya se ha comentado.

La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma

medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el

medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan

elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.

Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo

el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se

establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.

Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están

pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a

los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de

Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de

aportación reducida.


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Recursos

Humanos

La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,

tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I

Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su

segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los

organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel

nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.

En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de

farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección

de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del

laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..

- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria

- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.

Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga

- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre

Colegio de Farmacéuticos de Málaga

- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.

- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla

- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia

y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada


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- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de

Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de

Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,

Málaga.

- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.

Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil

Málaga, Complejo Carlos Haya.

- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,

- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico

Nestares.

- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.

Granada.

- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.

Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.

- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona

- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona

- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona

- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.

- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia

Santamaría Granada.


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En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista

administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de

Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado

experto en derecho farmacéutico.

Materiales

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los

miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de

Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.

Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama

en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de

Granada, Sevilla y La Laguna.


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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por

considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.

Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían

algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un

total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo

posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del

GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo

todas las de Andalucía.

Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros

acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado

de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.

Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para

conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la

formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información

de los PNT de los siguientes principios activos:

Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.

No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.

Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:


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- Hospitales de Andalucía.

(Tabla I)

- Hospitales con representante en el GEFP.

(Tabla II)


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- Otros hospitales.

(Tabla III)

- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.

(Tabla IV)

En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será

previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de

los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la

información solicitada.

Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de

los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,

respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de

los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de


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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se

prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y

reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este

trabajo.

La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde

Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,

hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas

no han respondido.

Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,

Pennsylvania.


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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación

especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical

Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com

Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se

hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.

Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones

que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más

elaboradas.

Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se

recogía:

Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los

mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y

cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los

criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.

Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la

comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus

formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.

Los criterios generales para la selección del PNT son:

• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.

• Estabilidad de la formulación.

• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.

• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.

• Un solo procedimiento para cada principio activo.


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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas

magistrales más frecuentemente utilizadas.

Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos

ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e

inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el

desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.

El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,

- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),

- la composición cuali y cuantitativa,

- la concentración de la misma,

- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,

- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para

el principio activo.


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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ENALAPRIL MALEATO

NOMENCLATURA

DOE Enalapril maleato

Formula química: ácido (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-etoxi-1-oxo-4-fenilbutano-2-

il]amino}propanoil]pirrolidina-2-carboxílico

Formula molecular: : C20H28N2O5 = 376,44

El CAS, Código del Chemical Abstracts de la furosemida es el 0075847-73-3

Enalapril. Estructura química

Aspecto físico

Polvo cristalino, blanco o casi blanco.

Punto de fusión: 144 °C

PROPIEDADES ESTRUCTURALES

Solubilidad


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Fácilmente soluble en agua y en metanol, bastante soluble en etanol, muy ligeramente

soluble en cloruro de metileno.

Presenta polimorfismo.

Conservación

El pH de una solución acuosa al 1% es de 4,5 a 6,0. Conservar en envases herméticos.

Proteger de la luz.

Identificación y control de calidad

Los análisis de control de calidad incluyen peso/volumen, pH (4,7 a 4,8), gravedad

específica, porcentaje de principio activo, color, claridad, propiedades

reológicas/porosidad, observación física, estabilidad física (decoloración, presencia de

materiales extraños, formación de gases, crecimiento de moho).

Mecanismo de acción:

El enalapril es un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. La enzima de

conversión de angiotensina (ECA) cataliza la conversión de la angiotensina I a la

sustancia hipertensora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza

a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA produce un descenso de la

angiotensina II en plasma que provoca un aumento de la actividad de la renina

plasmática y una disminución de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por tanto, el enalapril también puede bloquear la

degradación de bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se

ha determinado la importancia de éste en los efectos terapéuticos del enalapril.

Aunque se cree que el mecanismo por el que el enalapril disminuye la presión arterial

es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el

enalapril tiene acción antihipertensiva aún en pacientes con hipertensión con renina

baja.

La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial

tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca.


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La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la

reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento.

La interrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento

rápido de la presión arterial.

Farmacocinética

Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones

séricas máximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina,

la fracción de enalapril que se absorbe del comprimido de enalapril administrado por

vía oral es del 60 % aproximadamente. La presencia de alimentos en el tubo digestivo

no influye en la absorción oral del enalapril.

Tras la absorción, el enalapril oral se hidroliza rápida y extensamente en enalaprilato,

un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato

alcanza concentraciones máximas en el suero 4 horas después de una dosis oral de

enalapril. La semivida eficaz para la acumulación de enalaprilato después de varias

dosis de enalapril oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal, las

concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio después de 4

días de tratamiento.

En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de

enalaprilato aproteínas plasmáticas humanas no supera el 60 %. Excepto por la

conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo de

enalapril.

La excreción de enalaprilato es principalmente renal. Los componentes principales en

la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis y

enalapril intacto (aproximadamente el 20 %).

Indicaciones y posología


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Hipertensión. El tratamiento es de una dosis inicial de 5 mg/día de maleato de

enalapril puede administrarse por vía oral. La primera dosis debe administrarse

preferiblemente en el momento de acostarse, ya que puede haber una caída precipitada

de la presión arterial en algunos pacientes. Una dosis inicial de 2,5 mg/día debería

administrarse a pacientes con insuficiencia renal o a aquellos que estén recibiendo un

diurético. Si es posible, el diurético debería retirarse 2 o 3 días antes de iniciar el

enalapril y reiniciarlo después, si es necesario. La dosis de mantenimiento habitual es

de 10-20 mg administrados una vez al día, aunque pueden requerirse dosis de hasta 40

mg/día en caso de hipertensión grave. Deben administrarse dos dosis fraccionadas, si

el control con una dosis única es inadecuado.

Hipertensión renovascular. Dado que la presión arterial y la función renal de estos

pacientes pueden ser particularmente sensibles a la inhibición de la enzima de

conversión de angiotensina (ECA), el tratamiento se debe iniciar con una dosis más

baja (por ejemplo, 5 mg o menos). Después, se debe ajustar la dosis de acuerdo con las

necesidades del paciente. Es de esperarse que la mayoría de los pacientes respondan a

una dosis de un comprimido de 20 mg una vez al día. Se recomienda tener precaución

con los pacientes que hayan sido tratados recientemente con diuréticos (ver el párrafo

siguiente).

Insuficiencia renal. En general si existe insuficiencia renal se deben prolongar los

intervalos entre las dosis de enalapril y/o se debe reducir la dosificación.

Función renal Aclaramiento de creatinina Dosificación inicial

Deterioro leve < 80 > 30 ml/min. 5 mg/día

Deterioro moderado 30 > 10 ml/min. 2,5 mg/día


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Deterioro intenso 10 ml/min 2,5 mg los días de diálisis*

(normalmente estos pacientes estarán bajo diálisis)

Insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda asintomática. La dosis inicial

en estos pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática o disfunción ventricular

izquierda asintomática es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisión

médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. Si al iniciar el

tratamiento con enalapril en la insuficiencia cardíaca no ocurre hipotensión

sintomática, o después de controlar ésta eficazmente, se debe aumentar la dosis

gradualmente hasta la usual de mantenimiento de 20 mg/día, en una o en dos dosis al

día, según la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosificación se puede realizar en

un período de dos a cuatro semanas, o más rápidamente si así lo requiere la presencia

de síntomas y signos residuales de insuficiencia cardíaca. En pacientes con

insuficiencia cardíaca sintomática este régimen de dosificación fue eficaz para

disminuir la mortalidad.

Se deben vigilar cuidadosamente la presión arterial y la función renal antes y después

de iniciar el tratamiento con enalapril, porque ha habido casos de hipotensión y, más

raramente, de insuficiencia subsecuente. En pacientes que estén siendo tratados con

diuréticos, si es posible, se debe disminuir la dosificación de estos antes de iniciar el

tratamiento con enalapril. La aparición de hipotensión al administrar la primera dosis

de enalapril no significa que volverá a aparecer durante el tratamiento prolongado, y

no impide el uso continuado del medicamento. También se debe vigilar el potasio

sérico. El enalapril es un IECA empleado en el tratamiento de la hipertensión y la

insuficiencia cardíaca. Se puede administrar también profilácticamente a pacientes con

insuficiencia ventricular izquierda asintomática para retrasar el inicio de la

insuficiencia cardíaca sintomática, y se ha usado en pacientes con insuficiencia

ventricular izquierda para reducir la incidencia de sucesos isquémicos coronarios,

incluido el infarto de miocardio.


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Niños. El enalapril se puede usar en el tratamiento de la hipertensión en niños. La

dosis inicial es de 80 µg/kg/día, con un máximo de 5 mg, ajustado de acuerdo con la

respuesta. De modo alternativo, a los niños con pesos de 20 kg o inferiores a 50 kg, se

les puede administrar una dosis inicial única de 2,5 mg/día, se puede aumentar a un

máximo de 20 mg/día; mientras que, a los niños que pesas 50 kg o más, se les puede

administrar una dosis inicial única de 5 mg/día, que se puede aumentar a un máximo

de 50 mg/día. No se han estudiado dosis superiores 580 µg/kg o 40 mg/día. El

enalapril se ha administrado también a niños pequeños con insuficiencia cardíaca

grave en dosis de 100-500 µg/kg/día, como suspensión oral producida por suspensión

de un comprimido triturado en agua.

Interacciones

Los inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos.

Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida),

suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir

incrementos significativos del potasio sérico.

Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa). El tratamiento previo con dosis elevadas de

diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el

tratamiento con enalapril. Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la

administración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el

tratamiento con una dosis baja de enalapril.

El uso concomitante de otros fármacos antihipertensivos puede aumentar los efectos

hipotensores de enalapril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u

otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y

toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA.

No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera

necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio.

El uso concomitante de determinadas especialidades farmacéuticas anestésicas,

antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún

más la presión arterial.


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La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un

inhibidor de la ECA.Los AINEs y los inhibidores de la ECA tienen un efecto adicional

sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función

renal. Estos efectos generalmente son reversibles.Raramente puede producirse

insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida

como ancianos o pacientes deshidratados.

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores

de la ECA.

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de

inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes

orales) pueden causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo

de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras

semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Enalapril puede administrarse sin peligro concomitantemente con ácido acetilsalicílico

(a dosis cardiológicas), trombolíticos y betabloqueantes.

Reacciones adversas

Enalapril ha demostrado ser generalmente bien tolerado. En los estudios clínicos, la

frecuencia global de efectos indeseables no fue mayor con enalapril que con un

placebo. En su mayoría, dichos efectos han sido leves y pasajeros y no han hecho

necesario suspender el tratamiento.

Las más comunes fueron mareo, cefalea. Del 2% al 3% de los pacientes experimentaron

fatiga y astenia. Otros efectos indeseables, observados en menos del 2% de los

pacientes, fueron hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, náuseas, diarrea,

calambres musculares, erupción cutánea y tos. Con menos frecuencia, se han

observado disfunción renal, insuficiencia renal y oliguria.


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Tos: durante el empleo de IECAs se ha observado la aparición de tos, que

característicamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debe

considerar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hipersensibilidad / edema angioneurótico: ha habido raros casos de edema

angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe

(ver Precauciones).

Otros efectos colaterales que se observaron en muy raros casos durante los ensayos

clínicos controlados o después de la introducción del producto en el mercado, fueron:

Cardiovasculares: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente

secundarios a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver Precauciones),

dolor en el pecho, palpitaciones, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho.

Gastrointestinales: ileo, pancreatitis, insuficiencia hepática, hepatitis hepatocelular o

colestática, ictericia, dolor abdominal, vómito, dispepsia, estreñimiento, anorexia,

estomatitis.

Sistema nervioso y efectos psíquicos: depresión, confusión, somnolencia, insomnio

nerviosismo, parestesias, vértigo.

Respiratorios: infiltrados pulmonares, broncoespasmo/asma, disnea, rinorrea, dolor de

garganta y ronquera.

Cutáneos: diaforesis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-

Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, prurito, urticaria, alopecia.

Otros: impotencia, rubefacción, disgeusia, tinnitus, glositis, visión borrosa.

Contraindicaciones

Raramente se observa hipotensión ortostática en pacientes hipertensos no complicados.

La hipotensión es más probable que ocurra si el paciente hipertenso que recibe

enalapril tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento

con diuréticos, restricción de ingestión de sal, diálisis, diarrea o vómito. En pacientes

con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado


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hipotensión sintomática. Ésta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con

grados más graves de insuficiencia cardíaca, como se refleja por el uso de dosis altas de

diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar

cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se

ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similares pueden

ser aplicables a paciente con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en

los que una disminución excesiva de a presión arterial podría ocasionar un infarto de

miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensión se debe poner al

paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica

por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una

contraindicación para dosis posteriores, que generalmente puede administrarse sin

problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de

volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el

enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este

efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen

síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender

la administración del diurético y/o de enalapril.

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con

precaución a pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y

evitarse en casos de choque cardiógeno y obstrucción hemodinámicamente

significativa. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) es

necesario ajustar la dosis inicial de enalapril en función del aclaramiento de creatinina

del paciente y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tramiento. En

estos pacientes, la práctica médica habitual incluye controles regulares del potasio y la

creatinina. Principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad

renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado

insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata

adecuadamente, la insuficiencia renal cuando se asocia al tratamiento con enalapril es

habitualmente reversible. Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad

renal preexistente han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina

cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser


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necesario disminuir la dosificación de enalapril y/o suspender la administración del

diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal

subyacente.

Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o

estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con

inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede

darse cierta pérdida de función renal con pequeñas variaciones de la creatinina sérica.

En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis

bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal.

No hay experiencia relativa a la administración de enalapril en pacientes con un

trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con enalapril.

En casos raros, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza

con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática fulminante y (en ocasiones)

muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe

tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de

las enzimas hepáticas, se suspender la administración del inhibidor de la ECA y será

sometido al seguimiento médico apropiado.

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de

neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función

renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse

enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular,

sometidos a tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida,

o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función

renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves

que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se

emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de

controles de la cifra de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección.

Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o

laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversión de

angiotensina, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante


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el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de

BARIPRIL y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa

resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que

el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente se ha resuelto sin ningún

tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los

síntomas.

El edema angioneurótico asociado a edema de la laringe puede ser mortal. Si afecta a la

lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se

debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado, que puede incluir una

solución de adrenalina al 1: 1.000 por vía subcutánea y/o medidas para asegurar una

vía aérea adecuada. Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben

inhibidores de ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los

pacientes no negros. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no

relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor

riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CÍTRICO

SINONIMOS Ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidrato

DENOMINACION INCI: Citric acid

NUMERO CAS: 5949-29-1

CARACTERISTICAS FISICO-QUÍMICAS

ASPECTO: Polvo cristalino blanco o casi blanco, cristales incoloros o gránulos,

eflorescentes.

FORMULA MOLECULAR: C6H8O7,H2O

PESO MOLECULAR: 210,1

SOLUBILIDAD: Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.

APLICACIONES

El ácido cítrico se emplea como conservante, antioxidante y corrector de acidez en

numerosos preparados farmacéuticos.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA

DESCRIPCION

Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.

FORMULA MOLECULAR H2O

PESO MOLECULAR 18.02

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE monografía nº0008

CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS

Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.

APLICACIONES

Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:

soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SACAROSA

SINÓNIMOS

Saccharum. Azúcar. Azúcar de caña. Azúcar refinado. Azúcar de remolacha.

Sucrosa

Fórmula molecular C12H22O11

NUMERO CAS 57-50-1

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE mongrafía nº

ASPECTO

Polvo cristalino blanco o casi blanco o cristales incoloros o blancos o casi blancos,

brillantes. Inodoro y con sabor dulce

PESO MOLECULAR 324,3

Punto de fusión 160-186ºC

SOLUBILIDAD

Muy soluble en agua; poco soluble en etanol (96%), prácticamente insoluble en etanol

anhidro.

PROPIEDADES

Es un disacárido compuesto por glucosa y fructosa utilizado como edulcorante y

demulcente; aumenta la viscosidad y consistencia de los líquidos.

Es fácilmente fermentable y en disoluciones acuosas diluidas fermenta a alcohol y,

eventualmente, a ácido acético.

APLICACIONES

Se usa como excipiente de comprimidos y grageas.

Forma parte de la composición de los jarabes. Estos se pueden agregar a otros líquidos

para incrementar su viscosidad y palatabilidad.


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REACCIONES ADVERSAS

Su consumo aumenta la incidencia de caries dental.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Conservar en envase bien cerrado, en lugar fresco y seco.

INCOMPATIBILIDADES

Incompatible con aluminio.

La sacarosa puede estar contaminada con trazas de metales pesados o por sulfitos,

procedentes de los procesos de refinamiento, lo que da lugar a su incompatibilidad con

ciertas sustancias, como por ejemplo el ácido ascórbico, cuando se utiliza como

excipiente farmacéutico.

A los jarabes suelen añadirse hidroxibenzoatos como conservantes, lo que conlleva

incompatibilidades con algunos productos.

Cuando se calientan sus soluciones a 110-145 ºC, se origina alguna inversión del

azúcar, lo que se acelera en presencia de ácidos, tanto concentrados como diluidos.

Las disoluciones diluidas son fácilmente contaminables por microorganismos

PRECAUCIONES

Está contraindicada en individuos con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa,

intolerancia a la fructosa o insuficiencia del enzima.

Debe emplearse con precaución en personas con diabetes mellitus.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ÁCIDO CLORHÍDRICO

DENOMINACION INCI: Acidum hydrochloridum dilutum


DEFINICIÓN

Del 9,5 por ciento m/m al 10,5 por ciento m/m de HCl.


FORMULA MOLECULAR: HCl


APLICACIONES

El ácido clorhídrico se emplea entre otros como regulador del pH.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: HIDRÓXIDO DE SODIO

DENOMINACION INCI: Natrii hydroxidum


DEFINICIÓN

Del 97,0 por ciento al 100,5 por ciento de NaOH.


FORMULA MOLECULAR: NaOH


ASPECTO

Masas blancas o casi blancas cristalinas, suministradas en forma de lentejas, cilindros o

placas, delicuescentes, que absorben fácilmente el dióxido de carbono.

SOLUBILIDAD

Muy soluble en agua, fácilmente soluble en etanol al 96 por ciento.

APLICACIONES

El hidróxido sódico se emplea entre otros como regulador del pH.


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4.- PROPUESTA DE PNT

FARMACIA

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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA

FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE ENALAPRIL solución 1 mg/ml

PN/L/OF/001/00 Edición 1 FECHA Página 1 de 11

ELABORACIÓN DE SOLUCION DE ENALAPRIL 1 mg/ml

Índice

1-Objetivo

2-Responsabilidad de aplicación y alcance

3-Definiciones

4-Descripción.

4.1-Fórmula patrón

4.2-Material y equipo

4.3-Entorno

4.4-Método patrón

5-Acondicionamiento

6-Etiquetado

7-Controles

8-Registros

8.1- Control de copias

8.2-Control de cambios

9-Anexo I-Jarabe simple


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0

Edición 1 FECHA Página 2de 11

1. OBJETIVO

Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de enalapril 1mg/ml.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el

personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no

estériles.

3. DEFINICIONES

A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:

Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.

Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o

líquido.

4. DESCRIPCIÓN

4.1 Fórmula

Enalapril………………… 100 mgAcido cítrico…………….. 592 mgSolución HCl 0.1 M……. 40.9 mlSolución NaOH 1M……... 5.7 mlAgua purificada………… 28.4 mlJarabe simple………… …... 25 ml


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0

Edición 1 FECHA Página 3 de 11

4.2 Materias primas

Componente Referencia satandar

Enalapril RFE Mon. nº1420

Ácido cítrico RFE Mon. Nº 0456

Agua purificada RFE Mon. Nº 0008

Sacarosa RFE Mon Nº 0204

Hidróxido sódico RFE Mon. Nº 0677

Ácido clorhídrico RFE Mon. Nº 0003

4.3 Material y equipo

Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados. Probetas varillas agitadoras. Espátulas metálicas.

4.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

4.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


Método específico

Se disuelve en agitación el ácido cítrico en agua purificada.

Incorporar enalapril y agitar durante 30 minutos

Incorporar la solución de ácido clorhídrico en agitación

Incorporar la solución de hidróxido sódico en agitación

Incorporar el jarabe simple en agitación durante 30 minutos

Transferir, sin dejar reposar la suspensión a un envase topacio.

Consideraciones galénicas:

En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:

La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).

La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor

estabilidad del p.a. a formular). Como sucede en este caso que para que la preparación

sea estable debe mantenerse en valores de pH entre 4,7 y 4,8.

La incorporación de conservantes en caso necesario.


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


5. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos cristal topacio de 100 ml. con obturador.

6. ETIQUETADO

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.

En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección

de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,4 g/ml).

La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha

técnica de los medicamentos de uso humano.


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:

Evaluación de los caracteres organolépticos.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.

Control microbiológico (RFE 5.1.4).


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


9. ANEXOS

9.1- CONTROL DE CAMBIOS

Versión nº Cambios realizados Fecha

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



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PN/L/OF/001/0

0


ANEXO I

9.2-CONTROL DE COPIAS

Número

de copiaNombre Cargo Firma Fecha

ANEXO II

JARABE SIMPLE

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Sacarosa......................................……... 64 g

Agua purificada----------------------------36 g

1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar

Sacarosa R.F.E. Mon nº0204

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008

1.3 Material y equipo

Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican

1.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %


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Temperatura: 25 ± 5 ºC

1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/OF/001/00).

Método específico

1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)

2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.

3.- Añadir el agua destilada.

4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.

5.- Agitar bien, hasta completa disolución.

6.- Envasar en frascos de 250 ml de tapón a rosca.

2. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su

totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos

y estériles.

3. CONDICIONES DE CONSERVACION

Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de

la sacarosa y la degradación de algunos p.a.

4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO

Líquido blanco, siruposo y homogéneo tras agitación.

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.

Conservar en frigorífico.

5. PROPUESTA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

SOLUCIÓN DE ENALAPRIL solución 1 mg/ml


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Forma farmacéutica

Solución.

Vía de administración

Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.

Composición (100 ml)

Enalapril………………… 100 mgAcido cítrico…………….. 592 mgSolución HCl 0.1 M……. 40.9 mlSolución NaOH 1M……... 5.7 mlAgua purificada………… 28.4 mlJarabe simple………… …... 25 ml

Actividad-indicación:

- Tratar la hipertensión (presión arterial alta)

- Tratar la insuficiencia cardiaca sintomática (el corazón ya no puede bombear

suficiente sangre al resto del cuerpo.).

- Prevenir la insuficiencia cardiaca sintomática.

Posología:

Cumpla el ciclo completo de tratamiento, y aténgase a la dosis prescrita por el medico.

Normas para la correcta administración:

- Puede tomarse con las comidas o entre ellas junto con un vaso de agua.

-Si olvida tomar una dosis tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede poco

tiempo para la próxima administración en ese caso ignore la dosis olvidada.

- El alcohol potencia el efecto hipotensor (reducción de la tensión arterial) de enalapril,

por lo tanto, informe a su médico si está tomando bebidas que contengan alcohol

mientras esté en tratamiento con este medicamento.

Precauciones

- Su uso durante el embarazo sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas

terapéuticas más seguras. En madres lactantes se recomienda la suspensión.

- Si padece una enfermedad del corazón.Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

enalapril 1 mg/ml para su empleo en formulación magistralPágina 46 de 49

- Si presenta problemas en la sangre.

- Si tiene diabetes (azúcar en la sangre).

- Si presenta problemas de hígado.

- Si presenta problemas de riñón (incluyendo transplante renal).

- Si se somete a diálisis.

- Si recibe tratamiento con diuréticos.

- Si sigue una dieta sin sal, toma suplementos de potasio, medicamentos ahorradores

de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, o si ha sufrido recientemente

vómitos o diarrea excesivos.

- Si está a punto de someterse a un tratamiento llamado aféresis de LDL, o a un

tratamiento de desensibilización para reducir el efecto de una alergia a la picadura de

abeja o de avispa.

- Si tiene la presión arterial baja.

Efectos Adversos

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes

reacciones: fiebre, inflamación de los vasos sanguíneos, dolor e inflamación de

músculos y articulaciones, trastornos sanguíneos que afectan a los componentes de la

sangre y normalmente detectados en un análisis de sangre, erupción cutánea,

hipersensibilidad a la luz del sol y otros efectos en la piel.

Conservación:

Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.

Caducidad:

No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el

envase.

Advertencia:

Manténgase fuera del alcance de los niños.


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6. ES TUDIO DE ESTABILIDAD

Se procede al estudio de estabilidad en el departamento de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla y se establece que la estabilidad de la fórmula es la que se desarrolla en la tabla anterior.


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Fármaco y dosis

Fórmula magistral Estabilidad Caducidad

Enalapril 1 mg/ml Enalapril maleato … 100 mgÁcido cítrico .………… 0.592 gSol. HCl 0.1M ……... 40.9 mlSol. NaOH 1 M ………. 5.7 mlAgua purificada ……. 28.5 mlJarabe simple ………… 25 ml

SoluciónpH≈2.6Fluido newtonianoViscosidad≈14.0E-3 Pa.s

Tiempo. 30 díasTemperatura: 25 y 40ºCTiempo: 50 días Temperatura: 5ºC

ESTUDIO Y ESTABILIDADmagistrales. Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las...

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