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DESARROLLO,

CARACTERIZACIÓN Y

ESTUDIO DE ESTABILIDAD

DE UNA SOLUCIÓN DE

PROPRANOLOL 1 mg/mL

PARA SU EMPLEO EN

FORMULACIÓN MAGISTRAL

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de propranolol 1 mg/mL para su empleo en formulación magistral

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Índice:

1. Justificación del proyecto

1.1. Objetivos

1.2. Viabilidad

1.3. Participación

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

4. Propuesta de PNT

5. Propuesta de información al paciente.

6. Estudio Tecnológico.

6.1. Introducción

6.2. Materiales y métodos

6.3. Resultados y discusión

6.4. Conclusiones

7. Bibliografía


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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO

En el I Symposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en

pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el

estudio de medicamentos dirigidos a los niños.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el

prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de

estudios que avalen su uso).

A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está

prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,

ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia

hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su

tratamiento.

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el

último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado

“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a


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los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de

salud.

Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007

entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento

1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los

niños en Europa al:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica, y

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.

El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,

desde el nacimiento hasta la adolescencia.


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A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas

para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta

población el que necesita de formas líquidas.

Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la

posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una

dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y

posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar

adecuadamente.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas

de farmacia.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de

errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en

pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones

adecuadas.


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Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.

A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en

cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como

preparados oficinales.

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,

estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,

biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del

farmacéutico y un seguimiento del paciente.

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,

de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,

sobre estos medicamentos.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas

más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único

a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del

Symposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de

estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.


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Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,

b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,

excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su

idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes symposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos

estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.


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j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima

actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o

Preparados Oficinales según proceda.

Viabilidad del proyecto y Participación

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium

celebrada el pasado 16 de abril de 2009.

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del

Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de

Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se

dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas

de Andalucía (AFA).

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la

formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y

difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de

personal y edición de publicaciones especializadas.

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en

atender esa necesidad.


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Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la

Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones

de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en

farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla

y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen

Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de

Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el

Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de

control de Acofarma y Grupo Fagrón, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando

incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la

personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y

respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada

preparación.

Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación

aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el

territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir


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medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con

aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.

No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.

Concordancia con los planes, procesos y programas de salud

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación

pediátrica de calidad.

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación

específica, como ya se ha comentado.

La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma

medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el

medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan

elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.

Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo

el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se

establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.

Además, entre las conclusiones del Symposium antes mencionado, que están

pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a

los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de


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Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de

aportación reducida.

Recursos

Humanos

La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,

tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I

Symposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su

segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los

organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel

nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.

En la Comisión Permanente que tras el Symposium se forma, se encuentran

Jefes de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en

oficinas de farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en

dirección de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima,

responsables del laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..

- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria

- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.

Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga

- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable laboratorio de galénica del Ilustre Colegio

de Farmacéuticos de Málaga

- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.

- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla


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- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia

y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,

Málaga

- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.

Servicio de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil Málaga, Complejo Carlos

Haya.

- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,

- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico

Nestares.

- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.

Granada.

- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.

Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.

- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dra. Aurora Fernández Polo, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dra. Maria del Carmen Dávila Pousa, farmacéutica especialistas en Farmacia

Hospitalaria. Complexo Hospitalario de Pontevedra.

- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Director técnico ACOFARMA. Barcelona

- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona

- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.


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- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia

Santamaría Granada.

En sus trabajos, esta comisión, esta auxiliada desde el punto de vista

administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de

Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado

experto en derecho farmacéutico.

Materiales

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los

miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de

Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.

Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama

en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de

Granada, Sevilla y La Laguna.


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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por

considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.

Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían

algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un

total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo

posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del

GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo

todas las de Andalucía.

Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros

acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado

de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.

Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para

conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la

formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información

de los PNT de los siguientes principios activos:

captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol

No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.

Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:


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- Hospitales de Andalucía.

(Tabla I)

- Hospitales con representante en el GEFP.

(Tabla II)


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- Otros hospitales.

(Tabla III)

- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.

(Tabla IV)

En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I symposium en Pediatría para la unificación de criterios, será

previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de

los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la

información solicitada.

Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de

los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,

respectivamente, llegando al 74.19% del total, y teniendo en cuenta la participación de

los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de


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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se

preveen unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y

reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este

trabajo.

La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde

Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,

hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas

no han respondido.

Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,

Pennsylvania.


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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación

especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical

Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com

Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se

hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.

Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones

que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más

elaboradas.

Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se

recogía:

Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los

mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y

cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los

criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.

Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la

comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus

formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.

Los criterios generales para la selección del PNT son:

• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.

• Estabilidad de la formulación

• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.

• Excipientes : Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo

• Un solo procedimiento para cada principio activo


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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas

magistrales más frecuentemente utilizadas

Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos

ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e

inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el

desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.

El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,

- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),

- la composición cuali y cuantitativa,

- la concentración de la misma,

- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,

- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para

el principio activo.


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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: PROPRANOLOL ClH

NOMENCLATURA

DOE Propranolol

Formula química IUPAC: (RS)-1-(isopropilamino)-3-(naftalen-1-iloxi)propan-2-ol

Formula molecular: C16H21N O 2 Pm 259.34 g/mol

El CAS, Código del Chemical Abstracts del Propranolol es el 525-66-6

Propranolol. Estructura química

Aspecto físico

Polvo microcristalino blanco, con ligerísimo olor.

Punto de fusión

Entre 163 – 166 ºC

PROPIEDADES ESTRUCTURALES

Solubilidad

El propranolol es soluble en agua (1:20), etanol (1:20), ligeramente soluble en

cloroformo y prácticamente insoluble en éter.

Estabilidad

El propranolol en soluciones acuosas se descompone con oxidación de la cadena de

isopropilamina, acompañada de una reducción del pH y decoloración de la solución

Las soluciones son más estables a pH 3,0 y se descomponen rápidamente cuando son

alcalinas


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http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi?term=525-66-6&rn=1

http://wapedia.mobi/es/Ox%C3%ADgeno

http://wapedia.mobi/es/Nitr%C3%B3geno

http://wapedia.mobi/es/Hidr%C3%B3geno

http://wapedia.mobi/es/Carbono

Conservación

Conservar a una Tª de 25ºC. El margen de variabilidad es de 15 a 30ºC

Identificación y control de calidad

Debe de cumplir RFE monografía nº0568

MECANISMO DE ACCION:

El propranolol es un beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la acción de la

epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2. Tiene poca

actividad simpaticomimética intrínseca, aunque tiene una fuerte actividad

estabilizadora de membranas a altas dosis. El efecto antagonista de receptores

adrenérgicos es exclusivo del L-propranolol, más no del D-propranolol, pero ambos

tienen efectos anestésicos locales. Igual que ocurre con otros antagonistas beta-

adrenérgicos, el propranolol compite con los neurotransmisores adrenérgicos con

estructura de catecolamines en el lugar de unión a los receptores del simpático. De esta

forma bloquea la neuroestimulación simpática en el músculo liso vascular y en el

corazón, donde abundan estos receptores. La consecuencia de este bloqueo es una

reducción de la frecuencia cardiaca tanto en reposo como durante el ejercicio, así como

una disminución de la presión arterial tanto sistólica como diastólica. Por este motivo,

el propranolol puede producir una hipotensión ortostática

La reducción del gasto cardíaco producida por el bloqueo beta-1 es, a menudo contrarrestada por un moderado aumento de la resistencia periférica vascular que incluso puede ser aumentada por el bloqueo de los receptores beta-2. Por este motivo, la reducción de la presión arterial diastólica producida por los bloqueantes beta inespecíficos es menor que la producida por los bloqueantes selectivos beta-1. Adicionalmente, el bloqueo de los receptores beta-2 puede antagonizar la relajación de los músculos bronquiales, llegando a provocar un broncoespasmo.

La utilidad del propranolol en el tratamiento de la hipertensión se deben a una serie de

efectos: un efecto inotrópico negativo que reduce el gasto cardíaco tanto en reposo

como durante el ejercicio; un efecto cronotrópico negativo que reduce la frecuencia

cardiaca; la supresión de la secreción de la renina por los riñones y la reducción de la


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http://wapedia.mobi/es/Simpaticomim%C3%A9tico

http://wapedia.mobi/es/Receptor_adren%C3%A9rgico_beta_2


http://wapedia.mobi/es/Epinefrina

salida de neurotransmisores simpáticos del sistema nervioso central. Esto indica que el

propranolol actúa sobre la presión arterial mediante múltiples mecanismos.

Las acciones farmacológicas del propranolol también pueden ser útiles en el

tratamiento de la angina estable. Por sus efectos cronotrópicos negativos, se reduce la

demanda de oxígeno por parte del miocardio, aumentando la resistencia al ejercicio y

reduciendo la frecuencia de las crisis anginosas y de los requerimientos de nitratos.

También se ha señalado que el propranolol mejoraría el suministro de oxígeno a los

tejidos al disminuir la afinidad de la hemoglobina hacia el oxígeno y que interferiría

con el flujo de iones calcio que participan en la agregación plaquetaria.

El propranolol (y otros beta-bloqueantes no selectivos) reducen la presión en la vena

porta y el flujo de sangre de la circulación colateral portosistémica y de la región

esplénica. Por este motivo, el propranolol se ha utilizado para tratar la hipertensión

portal y para prevenir el sangrado de las várices esofágicas.

El propranolol bloquea los receptores beta localizados en la superficie de las células

juxtaglomerulares, lo que reduce la secreción de renina, la cual, a su vez afecta al

sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la correspondiente disminución de la

presión arterial. Como los niveles de renina se encuentran elevados en las crisis de

escleroderma renal, el propranolol ha sido utilizado para tratar la disminución de la

función renal en los pacientes con esta condición.

El propranolol es utilizado en el tratamiento de la prevención de los ataques de

migraña, explicándose esta acción a través de diversos mecanismos: la inhibición de la

secreción de renina interfiere con la lipolisis producida por las catecolaminas. A su vez,

el descenso de la lipolisis interfiere con la síntesis de ácido araquidónico y en

consecuencia en la producción de prostaglandinas inductoras de las migrañas. La

reducción de la síntesis de prostaglandinas explica también la inhibición de la adhesión

de las plaquetas inducida por catecolaminas.

En la tirotoxicosis el propranolol actúa de dos maneras diferentes, cada una de ellas

mediada por uno de los isómeros ópticos del fármaco. El L-propranolol produce un

efecto beta-bloqueante y mejora los síntomas asociados a la tirotoxicosis, tales como las


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palpitaciones, el tremor, la ansiedad y la intolerancia al calor. Por su parte, el D-

propranolol bloquea la conversión de tiroxina T3 a T4.

El propranolol se utiliza en el tratamiento del tremor hereditario o esencial. Su efecto

beta-bloqueante controla los movimientos involuntarios oscilatorios y rítmicos,

reduciendo la amplitud de estos aunque no su frecuencia. Aunque el mecanismo de

esta acción no ha sido dilucidado, se cree que el efecto antitremorogénico del

propranolol se debe a un bloqueo de los receptores beta-2 periférico.

El propranolol puede reducir los síntomas periféricos de la ansiedad de tipo somático,

como las palpitaciones o el tremor, pero es menos eficaz en el control de los

componentes psicológicos de esta enfermedad.

FARMACOCINETICA

El propranolol se administra por vía oral o intravenosa. Después de la administración de un comprimido de la formulación normal de propranolol, la dosis se absorbe casi por completo alcanzándose las concentraciones máximas en 60-90 minutos. La presencia de alimentos puede retrasar la absorción del propranolol pero no la cantidad total absorbida. Después de una formulación de liberación sostenida, la biodisponibilidad disminuye, y la absorción se retrasa, alcanzándose el pico de concentraciones plasmáticas a las 6 horas. Después de una dosis intravenosa, los efectos farmacológicos se manifiestan de inmediato y se mantienen durante 2 a 4 horas.

El propranolol es un fármaco muy lipófilo y, en consecuencia, se distribuye

ampliamente por todo el cuerpo. Atraviesa fácilmente la placenta y la barrera

hematoencefálica y se excreta en la leche materna. El fármaco se une notablemente a las

proteínas del plasma, siendo superior al 90% su unión a la albúmina. No es eliminado

significativamente por hemodiálisis.

El propranolol experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, siendo

dependiente del flujo de sangre en el hígado. Antes de alcanzar la circulación

sistémica, el fármaco satura puntos de anclaje inespecíficos del hígado. El principal


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metabolito del propranolol, el 4-hidroxipropranolol es farmacológicamente

equipotente al fármaco inicial, pero su eliminación es mucho más rápida,

especialmente al comienzo de un tratamiento oral. Por vía intravenosa o después de un

tratamiento crónico, este metabolito es producido en menor cantidad. En conjunto se

conocen al menos 8 metabolitos del propranolol, existiendo importantes diferencias

entre grupos étnicos en lo que se refiere al comportamiento metabólico de este

fármaco, lo que puede explicar la diferencia observada en la eficacia en algunas

ocasiones.

El propranolol se elimina principalmente por vía renal, sobre todo en forma de

metabolitos. Sólo del 1 al 4% de la dosis del fármaco sin alterar se recupera en las

heces. La semi-vida de eliminación del propranolol oscila entre 2 y 6 horas,

aumentando durante las administraciones crónicas, debido probablemente a un efecto

de saturación hepática y/o a una reducción del aclaramiento renal. En los pacientes

con extensa disfunción renal, la reducción de la excreción urinaria queda compensada

por un aumento de la eliminación fecal.

TOXICIDAD:

No hubo evidencia de efectos carcinogénicos en estudios realizados en rata y ratón, de

2 años de duración, en los que se administraron dosis de 50 a 1.350 mg/kg/día de

captopril. Los estudios de toxicidad crónica oral se realizaron en rata, ratón, perro y

mono.

Los efectos tóxicos relevantes y relacionados con el fármaco incluyen: alteración de la

hematopoyesis, toxicidad renal, erosión/ulceración gástrica y alteraciones de los vasos

sanguíneos retinianos.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral (formulación normal)


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• Adultos: Inicialmente, 40 mg dos veces al día, aumentando la dosis cada 3 a 7

días hasta llegar a 160-480 mg/día en 2 o 3 administraciones La dosis máximas

recomendadas son de 640 mg/día

• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes con un aumento de las

dosis más conservador. Las dosis máximas son igualmente de 640 mg/día. En

general los ancianos muestran un comportamiento poco predecible frente a los

beta-bloqueantes

• Niños: inicialmente de 0.5 a 1 mg/kg en 4 dosis. Las dosis usuales son de 1-5

mg/kg/día repartidas en 4 administraciones. Las dosis máximas recomendadas

son de 8 mg/kg/día

Administración oral (formulación de liberación sostenida)

• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día. Estas dosis se pueden aumentar a

intervalos de 3 a 7 días hasta 120-160 mg/día una vez al día. Las dosis máximas

recomendadas son de 640 mg/día

• Ancianos: misma posología que los adultos más jóvenes

• Niños: la seguridad y eficacia de esta formulación no han sido establecidas

Tratamiento de la angina de pecho crónica estable:

Administración oral

• Adultos: inicialmente 10-20 mg 2 a 4 veces al día, aumentando progresivamente

las dosis hasta 160-320 mg/día repartidos en dos 2 a 4 administraciones

• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes iniciando y escalando

las dosis de forma más conservadora. En general, la respuesta a los beta-

bloqueantes en los ancianos no es muy predecible



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• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día, aumentando la dosis a intervalos

de 3 a 7 días hasta los 160-320mg/día

• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes, escalando las dosis

con precaución

Tratamiento de la angina inestable

Administración intravenosa seguida de administración oral:

• Adultos: inicialmente 0.5-1 mg iv seguidos a las 1-2 horas de 40 -80 mg por vía

oral cada 6-8 horas. Las guías clínicas recomiendan reservar la vía intravenosa

para los pacientes con elevado riesgo

Tratamiento del fluter o fibrilación auricular:

Administración intravenosa

• Adultos: la dosis usual es de 1-3 mg iv administrados a una velocidad no

superior a 1 mg/min. Puede administrarse una segunda dosis si fuese necesario

a los 2-3 minutos monitorizando cuidadosamente la frecuencia cardiaca y la

presión arterial. Posteriormente, pueden darse dosis adicionales cada 4-6 horas.

En general, las dosis se escalan hasta mantener una frecuencia ventricular de 70

a 90 latidos/min.

• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una repetición más

conservadora de las dosis

Administración oral:

• Adultos: inicialmente entre 10 y 30 mg tres o cuatro veces al día. Ajustar las

dosis hasta mantener un ritmo ventricular de 70-90 latidos/min


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• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una repetición más

conservadora de las dosis

Tratamiento o profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística:


• Adultos: inicialmente 10-30 mg tres o cuatro veces al día. Estas dosis se pueden

aumentar hasta 160-320 mg/día divididos en 3 o 4 administraciones

• Ancianos: ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes con una

repetición más conservadora de las dosis

• Niños: inicialmente 0.5-1 mg/kg/día divididos en dosis cada 6 a 8 horas.

Aumentar las dosis si fuese necesario cada 3-5 días. Las dosis de mantenimiento

son usualmente de 2-4 mg/kg/día. Las dosis máximas recomendadas son de 16

mg/kg/día.

• Lactantes: inicialmente 0.25 mg/kg/dosis cada 6-8 horas. Si fuese necesario

aumentar las dosis lentamente hasta 5 mg/kg/día, siempre en dosis divididas

Administración intravenosa

• Adultos: 0.5.3 mg a una velocidad de inyección no superior a 1 mg/min.

Repetir, si fuese necesario a los 2 minutos. Las dosis siguientes se deben separar

al menos 4 horas

• Ancianos: comenzar con dosis más bajas que los adultos más jóvenes y repetir

la dosis con precaución. En general, los ancianos muestran respuesta a los beta-

bloqueantes poco predecibles

• Niños: 0.01 a 0.1 mg/kg en un bolo intravenoso lento, repitiendo cada 6 a 8

horas si fuese necesario. Las dosis máximas recomendadas son de 3 mg.

• Lactantes: inicialmente 0.01 mg/kg en un bolo intravenoso lento (10 min)

repitiendo cada 6-8 horas. Las dosis máximas recomendadas son de 0.15 mg/kg

cada 6-8 horas


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Tratamiento o profilaxis del infarto de miocardio agudo:

Administración intravenosa:

• Adultos: se recomienda una dosis total de 0.1 mg/kg dividida en tres veces a

intervalos de 2 a 3 minutos.

• Ancianos: comenzar con dosis más bajas que los adultos más jóvenes y repetir

la dosis con precaución. En general, los ancianos muestran respuesta a los beta-

bloqueantes poco predecibles


• Adultos: 180-320 mg/día repartidos en 3 o 4 dosis.

• Ancianos: las mismas dosis que los adultos más jóvenes

Para evitar la reincidencia de un infarto y reducir la mortalidad cardiovascular, se

recomiendan 180-240 mg/día distribuidos en 3 o 4 administraciones, comenzando el

tratamiento a los 5-21 días después del infarto

Tratamiento de la estenosis subaórtica hipertrófica idiopática


• Adultos: 20-40 mg administrados 3 o 4 veces al día

• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes


• Adultos: 80-160 mg una vez al día

• Ancianos: iniciar el tratamiento con la dosis menor, aumentando esta con

precaución


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Control preoperatorio de la taquicardia previa a la cirugía de un feocromocitoma

conjuntamente con un alfa-bloqueante:


• Adultos: 30-60 mg/día en dosis divididas durante los 3 días previos a la

operación.

Profilaxis de la migraña:


• Adultos: inicialmente 80 mg/día distribuidos en 3 o 4 dosis. Si fuese necesario

estas dosis se pueden ir aumentando gradualmente hasta 160-240 mg/día.

Ocasionalmente se han administrado dosis de hasta 320 mg/día. Si no se

produjera mejoría alguna, discontinuar el tratamiento después de 4 a 6 semanas

• Niños > 35 kg: se recomiendan dosis de 20 a 40 mg tres veces al día

• Niños < 35 kg: dosis de 10 a 20 mg tres veces al día


• Adultos: inicialmente 80 mg una vez al día, aumentando las dosis si fuese

necesario hasta 160-240 mg/día.

• Niños: la seguridad y eficacia de esta formulación no han sido evaluadas

Tratamiento del tremor idiopático (temblores):


• Adultos: inicialmente 40 mg dos veces al día. Esta dosis se puede aumentar si

fuese necesario hasta 120-230 mg/día en 2 o 3 administraciones



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Tratamiento de la ansiedad o ataques de pánico


• Adultos: 10-80 mg una hora antes del evento que producirá la ansiedad


Tratamiento a corto plazo de la taquicardia y arritmias producidas por la

tirotoxicosis


• Adultos y adolescentes: 10-40 mg cada 6 horas.

• Ancianos: mismas dosis que los adultos más jóvenes siendo conservadores con

las dosis iniciales

• Neonatos: 2 mg/kg/día repartidos en 2 a 4 administraciones. Pueden ser

necesarias dosis más elevadas

Tratamiento de la hipertensión e insuficiencia renal asociada a una crisis de

esclerodermia renal:


• Adultos: inicialmente 40 mg dos veces al día, que se pueden aumentar a os 3-7

días hasta 160-480 mg/día hasta obtener la respuesta deseada sobre la presión

arterial


Tratamiento de la hipertensión portal y profilaxis del sangrado de las várices

esofágicas:


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• Adultos: el uso del propranolol en la profilaxis del sangrado de las várices

esofágicas es objeto de controversia. En alguna publicación, ha señalado que las

dosis de 40 mg dos veces al día de propranolol reducen de forma significativa

la incidencia de sangrado en pacientes con enfermedad hepática (grados A, B y

C de la clasificación de Child-Pugh) sin hemorragias esofágicas previas. Sin

embargo, a los dos años, no hay diferencias significativas en los índices de

supervivencia de los pacientes tratados con propranolol u otros tratamientos


Tratamiento del comportamiento agresivo o de la agitación crónica:


• Adultos: en los pacientes sin enfermedades cardiovasculares, algunos autores

recomiendan una dosis de 20 mg 3 veces al día, aumentando la misma en 40-60

mg cada tres días, hasta alcanzar una dosis de 160 a 320 mg/día

• Ancianos: las mismas dosis que los adultos con aumentos más conservadores

de las dosis

Tratamiento adyuvante de las crisis hipercianóticas asociadas a la tetralogía de

Fallot:


• Niños: 1—2 mg/kg cada 6 horas. El tratamiento puede iniciarse con la mitad de

la dosis, aumentándose en 1 mg/kg/día cada 24 horas. La dosis máxima es de 5

mg/kg/día. Aunque se han administrado ocasionalmente dosis más elevadas

(10-15mg/kg/día) , se requiere en este caso una monitorización continua de la

frecuencia, tamaño y contractilidad cardíacos


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Pacientes con insuficiencia hepática: al ser el propranolol inicialmente metabolizado

por el hígado, se recomiendan unas dosis más bajas para las indicaciones especificadas.

Igualmente, el escalado de las dosis se debe realizar con precaución

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis. El propranolol

no se elimina en la diálisis intermitente, no siendo necesarios reajustes en las dosis

CONTRAINDICACIONES

El propranolol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o

a cualquiera de los componentes de su formulación

La retirada abrupta de cualquier beta-bloqueante, incluyendo el propranolol puede

ocasionar una isquemia del miocardio, incluso un infarto, arritmias ventriculares e

hipertensión, en particular en pacientes con enfermedades cardiovasculares

preexistente. Adicionalmente, puede desencadenarse una crisis de tirotoxicosis o

hipertiroidismo. En los pacientes con hipertiroidismo o tirotoxicosis, el propranolol se

debe administrar con precaución debido a que puede enmascarar la taquicardia

inducida por estas enfermedades.

Los beta-bloqueantes deprimen la conducción a través del nodo AV, de manera que

están contraindicados en pacientes con bradicardia o con bloqueo AV avanzado.

Como regla general, los beta-bloqueantes no deben ser administrados a pacientes con

shock cardiogénico o insuficiencia cardiaca congestiva, en particular en los que

muestran un importante compromiso de la función del ventrículo izquierdo. Estos

fármacos poseen efectos inotrópicos negativos que pueden reducir aún más el gasto

cardíaco ya comprometido. Sin embargo, en ocasiones los beta-bloqueantes en

pequeñas dosis pueden ser beneficiosos en la insuficiencia cardiaca, siendo utilizados

en la cardiomiopatía hipertrófica

Los beta-bloqueantes, incluyendo el propranolol se deben usar con precaución en los

pacientes con feocromocitoma o angina de Prinzmetal, debido al riesgo de una


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hipertensión secundaria a una estimulación de los receptores alfa-adrenérgicos no

contrarrestada.

En el tratamiento del infarto de miocardio, los beta-bloqueantes están contraindicados

en los pacientes con hipotensión (presión sistólica inferior a 100 mm Hg)

Los beta-bloqueantes pueden interferir en la glucogenolisis produciendo o

prolongando la hiperglucemia en los pacientes con diabetes, siendo más activos en este

sentido los que son selectivos de los receptores beta-1 (el propranolol es un beta-

bloqueantes no selectivo). Además, pueden enmascarar la taquicardia, las

palpitaciones y los temblores producidos por la hipoglucemia. En cambio, no afectan a

la diaforesis ni a la respuesta hipertensiva producidas por la hipoglucemia

Los beta-bloqueantes pueden ocasionalmente producir hiperglucemia, al parecer

debido al bloqueo de los receptores beta-2 de los islotes pancreáticos, lo que a su vez

reduce la secreción de insulina. Se recomiendan una frecuente monitorización de los

niveles de glucosa cuando se administra propranolol a un paciente diabético.

Los pacientes tratados con propranolol antes o durante una cirugía en la que se utilicen

anestésicos generales que tengan efectos inotrópicos negativos deberán ser

cuidadosamente monitorizados debido al riesgo de desarrollar una insuficiencia

cardiaca. Se han comunicado casos de severa hipotensión y paros cardíacos después de

una operación quirúrgica en pacientes tratados con beta-bloqueantes. Existe una

controversia acerca de la conveniencia de retirar o no los beta-bloqueantes antes de una

cirugía mayor

El propranolol se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática

debido a que puede estar reducido su aclaramiento plasmático. Puede ser necesaria

una reducción de la dosis.

El propranolol está contraindicado en pacientes con enfermedades bronquiales tales

como asma, enfisema o bronquitis o durante un broncoespasmo. Los beta-bloqueantes

inhiben la broncodilatación y antagonizan los efectos de los broncodilatadores

adrenérgicos


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El propranolol está relativamente contraindicado en los pacientes con enfermedad de

Raynaud o enfermedad vascular periférica debido a que la reducción del gasto

cardíaco y el aumento de la estimulación alfa pueden exacerbar estas condiciones

Los beta-bloqueantes lipofílicos como el propranolol son más propensos a producir

efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo depresión. Se debe evitar

el uso del propranolol en pacientes con depresión importante siendo preferibles beta-

bloqueantes más hidrofílicos como el acetabutolol, el atenolol o el nadolol.

Los beta-bloqueantes pueden exacerbar algunas condiciones clínicas como la psoriasis,

acentuar la debilidad muscular y la visión doble en pacientes con miastenia grave y

producir alteraciones mentales, especialmente en los ancianos. Estos, son menos

sensibles a los efectos antihipertensivos del propranolol, si bien al estar disminuido el

aclaramiento, pueden aumentar los niveles plasmáticos y por consiguiente sus efectos.

Por estos motivos, la respuesta de los ancianos a los beta-bloqueantes no es demasiado

predecible. Además, los ancianos suelen padecer enfermedades vasculares periféricas y

el aumento relativo de la estimulación alfa puede agravar estas condiciones.

El propranolol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, de manera

que su administración se deberá considerar en función de los beneficios para la madre

en relación con el riesgo para el feto. Se recomienda utilizar preferentemente el

acebutolol o el pindolol, beta-bloqueantes que pertenecen a la clase B y son más

seguros durante el embarazo.

El propranolol se excreta en la lecha materna y no debe ser utilizado durante la

lactancia

Aunque los beta-bloqueantes en general y el propranolol en particular pueden ser

utilizados en los ancianos, estos pacientes son más propensos a mostrar respuestas

poco predecibles, al ser por un lado menos sensibles a los efectos antihipertensivos, y

por otro lado, metabolizar el fármaco más lentamente. Adicionalmente, en los ancianos

con enfermedades vasculares periféricas el propranolol puede exacerbar la condición y

producir hipotermia.


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INTERACCIONES

Debido a que son posibles efectos aditivos cuando un beta-bloqueante se administra

con otros fármacos anti-arrítmicos, se deben extremar las precauciones si el

propranolol se administra con glucósidos cardíacos, verapamil, diltiazem u otros

fármacos que deprimen la conducción AV. Pueden producirse bloqueos completos.

Adicionalmente, el verapamil y el diltiazem pueden reducir el aclaramiento del

propranolol.

La amiodarona reduce igualmente el aclaramiento del propranolol (y de otros beta-

bloqueantes que experimentan un metabolismo hepático) habiéndose descrito serias

reacciones cardiovasculares cuando el propranolol se administró a pacientes tratados

con amiodarona. Igualmente, la propafenona prolonga la semi-vida de eliminación del

propranolol con un aumento de los niveles plasmáticos

Son posibles efectos inotrópicos negativos cuando el propranolol se administra

concomitantemente con diltiazem, quinidina, disopiramida, flecainida o verapamil. Por

su parte, la quinidina puede, además, reducir el aclaramiento del propranolol, mientras

que la flecainida, además de sus efectos inotrópicos negativos interfiere con el

aclaramiento del propranolol siendo adicionalmente inhibido parcialmente su

metabolismo por el beta-bloqueante

El propranolol reduce el aclaramiento de la lidocaína, aumento por consiguiente el

riesgo de toxicidad de este anti-arrítmico

Si un beta-bloqueante es prescrito en sustitución de la clonidina, esta debe ser retirada

gradualmente y el beta-bloqueante administrado progresivamente para evitar un

rebote de la hipertensión. Aunque es posible administrar simultáneamente clonidina y

propranolol, se debe tener en cuenta que los efectos antihipertensivos pueden ser

aditivos. Se igual forma, los efectos antihipertensivos del propranolol pueden añadirse

a los de otros fármacos hipotensores como los antagonistas del calcio o los diuréticos.

Aunque estos efectos pueden ser beneficiosos, las dosis de cada agente deberán ser

menores. Cuando los beta-bloqueantes se utilizan con los diuréticos tiazídicos, pueden

aumentar significativamente los niveles de glucosa y de los triglicéridos en la sangre.


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Se debe evitar el uso de los beta-bloqueantes con agentes hipotensores que producen

una depleción de catecolaminas como la guanetidina, la reserpina u otros alcaloides.

Los beta-bloqueantes pueden enmascarar la taquicardia refleja, empeorando una

posible hipotensión ortostática

El uso concomitante de beta-bloqueantes con agonistas adrenérgicos y fármacos

simpaticomiméticos ocasiona un antagonismo mutuo. Así, la administración al mismo

tiempo de epinefrina y beta-bloqueantes puede ocasionar un aumento de la

estimulación alfa, con la correspondiente respuesta presora. Por este motivo, los

anestésicos locales con epinefrina u otros vasoconstrictores se deben usar con

precaución en los pacientes tratados con propranolol ya que puede intensificarse la

respuesta vasoconstrictora

El ácido ascórbico (vitamina C) parece reducir la biodisponibilidad del propranolol,

reduciendo el área bajo a curva y los efectos farmacológicos del beta-bloqueantes. Se

recomienda la administración del ácido ascórbico al menos una hora antes del

propranolol con objeto de minimizar esta interacción.

Aunque los agentes beta-bloqueantes se utilizan para reducir el síndrome subsiguiente

a la intoxicación por cocaína, deben tomarse precauciones para que no se produzca un

exceso de estimulación alfa.

El glucagon tiene efectos inotrópicos positivos y puede ser una buena alternativa de los

agonistas beta en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca producida por dosis

excesivas de propranolol o de otros beta-bloqueantes.

El uso concomitante de fármacos anticolinérgicos muscarínicos como la atropina o

algunos antidepresivos tricíclicos puede antagonizar la bradicardia inducida por los

beta-bloqueantes.

El propranolol puede potenciar los efectos de los bloqueantes neuromusculares como

la tubocurarina: este efecto se debe a una interferencia con la permeabilidad iónica de

la membrana post-sináptica


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El uso concomitante del propranolol con alcaloides derivados del ergot tales como la

ergotamina o la ergonovina puede producir una grave vasoconstricción periférica con

dolor y cianosis. Adicionalmente, los efectos alfa-agonistas de los alcaloides del ergot

pueden producir un aumento de la estimulación alfa

La fluvoxamina y la cimetidina interfieren con el metabolismo hepático del

propranolol ocasionando un aclaramiento reducido del beta-bloqueante.

Pueden producirse varios tipos de interacciones entre los beta-bloqueantes y la

levodopa. La levodopa es metabolizada a dopamina y, aunque los beta-bloqueantes

pueden antagonizar los efectos adrenérgicos de esta amina (por ejemplo los efectos

inotrópicos positivos o los temblores) pueden potenciar los efectos dopaminérgicos

sobre la liberación de la hormona del crecimiento

Los anti-inflamatorios no esteroídicos pueden reducir los efectos antihipertensivos de

los beta-bloqueantes. Se recomienda monitorizar la presión arterial de los pacientes

estabilizados con propranolol si se añade un anti-inflamatorio no esteroídico a la

medicación. Este efecto se debe a que los AINES contrarrestan las prostaglandinas

vasodilatadoras que se producen mediante un mecanismo reflejo presor durante el

tratamiento con los beta-bloqueantes, reduciendo igualmente la actividad de la renina.

El propranolol inhibe el metabolismo de algunas fenotiazinas como la clorpromazina,

la mesoridazina o la tioridazina. Por su parte, estos psicofármacos inhiben el

metabolismo del propranolol. Se recomienda evitar las combinaciones con estos

fármacos.

Igualmente, el propranolol inhibe el metabolismo hepático y el aclaramiento de la

teofilina. Como los beta-bloqueantes tienen un cierto potencial para inducir un

broncoespasmo en algunos individuos parece poco lógico administrar conjuntamente

fármacos que se antagonizan mutuamente. De igual forma, es poco lógico administrar

concomitantemente estimulantes beta-adrenérgicos (como el salbutamol o la

terbutalina) y propranolol.


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Otros fármacos que pueden alterar el metabolismo hepático del propranolol son la

rifampina (un potente inductor enzimático) o los barbitúricos

La administración de propranolol con los inhibidores de la monooxidasa (IMAOs)

debe llevarse a cabo con precaución: estos fármacos pueden potenciar la bradicardia

inducida por el beta-bloqueante

El propranolol ha mostrado aumentar la biodisponibilidad de la warfarina, con los

correspondientes incrementos del IRN. Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante

deberán ser monitorizados frecuentemente para detectar cualquier cambio de los

parámetros de la coagulación cuando se añada propranolol

La cevimelina puede alterar la conducción y/o la frecuencia cardíacas. Pueden

producirse alteraciones de la conducción si se utiliza la cevimelina concomitantemente

con el propranolol.

La quinidina es un conocido inhibidor de las enzimas del citocromo P450 hepático y

puede reducir el aclaramiento del propranolol y de otros beta-bloqueantes que se

metabolizan en el hígado (p.ej. timolol o metoprolol). Este efecto es mas notable en los

metabolizadores rápidos.

Estudios in vitro han puesto de manifiesto que el jengibre (Zingiber officinale) posee

efectos inotrópicos positivos. Teóricamente esta planta podría afectar los afectos de los

fármacos anti-arrítmicos, aunque no hay datos clínicos disponibles

El espino blanco, Crataegus laevigata puede reducir las resistencias vasculares

periféricas, y usado en combinación con fármacos que reducen la presión arterial

pueden ocasionar episodios de hipotensión a algunos individuos. Se recomienda la

frecuente monitorización de los pacientes que consuman esta hierba

concomitantemente con el propranolol

Aunque no existen datos clínicos sobre el uso del tanaceto (Tanacetum parthenium) en

combinación con fármacos empleados para la prevención de las migrañas, dada la


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similitud de los efectos de esta hierba con los del propranolol no parecen recomendable

el uso conjunto de ambos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas al propranolol son generalmente moderadas y pasajeras.

Suelen producirse al iniciarse la medicación y disminuyen con el tiempo. Las

reacciones adversas más intensas se corresponden con el efecto farmacológico del

propranolol: la bradicardial sinusal y la hipotensión son raras veces graves y pueden

ser eliminadas, si fuera necesario, con atropina intravenosa. El bloqueo AV, debido a

una reducción de la conducción en el nodo AV puede requerir la administración de un

tratamiento simpaticomimético o el uso temporal de un marcapasos La insuficiencia

cardiaca congestiva ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con una disfunción

ventricular preexistente y responde positivamente cuando se discontinua el

tratamiento.

Otros efectos adversos, por otra parte comunes a todos los beta-bloqueantes, incluyen

fatiga, mareos y depresión, siendo más frecuentes en los fármacos lipofílicos como el

propranolol. Otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central son las

pesadillas y las alucinaciones que se presentan con mayor frecuencia en los ancianos.

Los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes son las náuseas/vómitos y la

diarrea.

En los pacientes asmáticos o con enfermedades broncoespásticas, el propranolol puede

exacerbar la disnea o el broncoespasmo.

Son raros los efectos adversos hematológicos, aunque se han comunicado

ocasionalmente agranulocitosis. Igualmente son raras las reacciones dermatológicas

aunque se han descrito prurito, hiperpigmentación de la pie, alopecia reversible,

xerosis y dermatitis exfoliativa. Estas reacciones suelen ser ligeras y pasajeras.


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Los beta-bloqueantes en general, incluyendo el propranolol, producen

hipertrigliceridemia y reducen las concentraciones plasmáticas de las HDLs

Otros efectos adversos descritos son mialgias y dolor musculoesquelético, disfunción

sexual, impotencia y disminución de la libido


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : ACIDO CITRICO MONOHIDRATO

SINONIMOS

Acido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico monohidratado; Conservante E-330.

DESCRIPCION

Cristales translúcidos, incoloros, inodoros.

FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O

PESO MOLECULAR 210.14

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE mongrafía nº0456

CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS

Soluble en agua, soluble en alcohol, ligeramente soluble en éter

APLICACIONES

El ácido cítrico se usa en la preparación de comprimidos y polvos efervescentes.

Se usa como sinérgico para aumentar la efectividad de los antioxidantes.

Como acidificante de soluciones.

Las preparaciones que contienen ácido cítrico se usan para disolver cálculos renales, y

para prevenir la incrustación en los catéteres urinarios. El ácido cítrico es un

componente de las soluciones anticoagulantes; también ha sido utilizado en

preparaciones para el tratamiento de alteraciones gastrointestinales y acidosis

metabólica.

La solución 1:500 de ácido cítrico en agua puede ser utilizada como desinfectante para

los pies y para la boca.


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EFECTOS ADVERSOS

El ácido cítrico ingerido frecuentemente o en grandes cantidades, puede causar erosión

de los dientes, y tiene una acción irritante local.

INCOMPATIBILIDADES

El ácido cítrico es incompatible con el tartrato potásico, carbonatos y bicarbonatos

alcalinos y alcalinotérreos, acetatos y sulfuros .

TOXICIDAD:

LD50 i.v. en ratas: 975 mg/Kg de peso corporal.

OBSERVACIONES

Las soluciones acuosas diluídas pueden fermentar con el tiempo


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : METIL PARABEN

SINÓNIMOS

Ester metílico del ácido p-oxibenzoico. Metagín. Metil paraben. Metilo parahidroxiben-

zoato. Oxibenzoato de metilo. p-hidroxi benzoato de metilo

DENOMINACION INCI Methylparaben

NUMERO CAS 99-76-3



ASPECTO

Cristales incoloros o polvo blanco cristalino, de tenue olor característico e insípido aun-

que produce sensación de quemazón en boca y lengua, seguida de adormecimiento.

FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O

PESO MOLECULAR 210.14

Punto de fusión 125-128ºC

SOLUBILIDAD

Soluble en 400-500 partes de agua, en 20 partes de agua a 100ºC , de 3 a 3,5 partes de

alcohol, en 3partes de acetona, en 40 partes de cloroformo, 10 partes de éter, 2 partes de

metanol, 3 partes de propilenglicol, 40 partes de aceites vegetales calientes y 60 partes

de glicerina caliente, dando soluciones transparentes al enfriar. Ligeramente soluble en

benceno y tetracloruro de carbono. Muy soluble en soluciones de hidróxidos alcalinos.

Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC durante 20

minutos sin descomposición.


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PROPIEDADES

El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a

bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma

efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas

aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en

soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o

superior a 8 , ya que disminuye su acción

Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%

de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea

Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:

nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa

combinados se produce acción sinérgica

nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa

Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes ( bronopol®,

dowicil 200®, enoxietanol ). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la

actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta

asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos

La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)

especialmente Pseudomonas aeruginosa

APLICACIONES

Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso

tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria , a una concentración de

hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8 Tiene un amplio espectro de

acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también

efectivo frente a levaduras y mohos

REACCIONES ADVERSAS

El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún

caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.


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Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan

parabenes como conservantes

El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de

la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar

fresco y seco. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC

durante 20 minutos sin descomposición

INCOMPATIBILIDADES

Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.

Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo

de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de

polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro

y se hidroliza por ácidos fuertes y alcálisis débiles

TOXICOLOGÍA

Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo

historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y

crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se

absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los

parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-

hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).


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http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolito

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : PROPILPARABEN

SINÓNIMOS

Propil paraben. P-hidroxi benzoato de propilo. E-216

DENOMINACION INCI Propylparaben

NUMERO CAS 94-13-3



DESCRIPCIÓN

Aspecto

Polvo cristalino blanco, inodoro e insípido

Peso molecular: 180,2

Fórmula molecular: C10H12O3

Punto de fusión 96 - 99 ºC

Solubilidad

Soluble en 1 parte de agua, 50 partes de alcohol de 95º, 2 partes de alcohol de 50º y es

prácticamente insoluble en aceites fijos. Una solución acuosa al 0,1% tiene un pH de

9,5-10,5. Muy ligeramente soluble en agua y glicerina

Propiedades

El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a

bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma

efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas

aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en

soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o

superior a 8 , ya que disminuye su acción


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Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%

de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.

Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:

nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa

combinados se produce acción sinérgica

nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa

Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes ( bronopol®,

dowicil 200®, phenoxietanol ). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la

actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta

asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.

La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)

especialmente Pseudomonas aeruginosa.

APLICACIONES

Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso

tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria , a una concentración de

hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8 Tiene un amplio espectro de

acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también

efectivo frente a levaduras y mohos

REACCIONES ADVERSAS

El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún

caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.

Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan

parabenes como conservantes.

El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de

la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.


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CONDICIONES DE CONSEVACIÓN:

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, en lugar fresco y seco.

INCOMPATIBILIDADES

Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio.Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.

Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo

de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de

polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro

y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.

TOXICOLOGÍA

Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo

historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y

crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se

absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los

parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-

hidroxibenzol (glucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).


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4. PROPUESTA DE PNT

FARMACIA

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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA

FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE SOLUCION DE PROPANOLOL 1 mg/mL

PN/L/FF/007/00 Edición 1 FECHA Página 49 de 16

ELABORADO POR: REVISADO POR: APROBADO POR

Nombre y fecha Nombre y fecha Nombre y fecha

Cargo Cargo Cargo

ELABORACIÓN DE SOLUCION DE PROPANOLOL 1 mg/mL

RESUMEN DE MODIFICACIONES CON RESPECTO A LA EDICIÓN ANTERIOR


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL



Índice

1-Objetivo

2-Responsabilidad de aplicación y alcance

3-Definiciones

4-Descripción.

4.1-Fórmula patrón

4.2-Material y equipo

4.3-Entorno

4.4-Método patrón

5-Acondicionamiento

6-Etiquetado

7-Controles

8-Registros

8.1- Control de copias

8.2-Control de cambios

9-Anexos

Anexo I – Agua conservans

Anexo II – Jarabe simple

Anexo III – Solución de ácido cítrico al 25 %


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



1. OBJETIVO

Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de propranolol 1mg/mL.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el

personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no

estériles.

3. DEFINICIONES

A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:

Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.

Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o

líquido.

4. DESCRIPCIÓN

4.1 Fórmula

Propanolol.………………………100 mg

Agua conservans………………….20 mL

Ácido cítrico 25 %…………… 0,4 mL

Jarabe simple c.s.p………………100 mL

4.2 Materias primas

Componente Referencia satandar

Propranolol R.F.E.Mon nº0568

Ácido citrico R.F.E. Mon nº0456


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Agua Conservans FN/2003/EX/001

Jarabe Simple FN/2003/EX/022

4.3 Material y equipo

Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados Probetas varillas agitadoras Espátulas metálicas

4.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

4.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .

Método específico

1.- Pesar (PN/L/OF/001/00) la cantidad correspondiente de polvo según su riqueza y

colocarlo en el vaso de precipitado.

2.- Añadir el agua conservans (preparado según el procedimiento adjunto en anexo II

también ver F.N. FN/2003/EX/001) , y agitar hasta completa disolución.

3.- Añadir gran parte del jarabe simple (preparado según el procedimiento

FN/2003/EX/022) , agitar.

4.- Ajustar el pH a 3 con el ácido cítrico, agitar y terminar de añadir el resto del jarabe.

5.- Envasar seguidamente, en jeringas topacio, procurando que no queden burbujas de

aire. Puede también envasarse en frascos topacio pero llenándolos completamente,

para evitar el aire y sellando el tapón.


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



6.- Etiquetar.

7.- Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los

procedimientos de limpieza correspondientes.

Consideraciones galénicas:

En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:

La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).

La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor

estabilidad del p.a. a formular).

La incorporación de conservantes en caso necesario.

La presencia de agentes suspensores (carboximetilcelulosa, goma guar, pectinas) para

conseguir una buena reología.

Excipientes utilizados

Jarabe simple

Edulcorante: sacarosa, glucosa,

El jarabe simple se utiliza en la mayoría de las preparaciones orales, debido a su

adecuada viscosidad y buena palatabilidad.

Agua conservans

Conservantes. Deben de ser compatibles con los p.a.y con el resto de ingredientes de la

formulación .Los conservantes utilizados son los parabenes.

Solucion 25% acido cítrico

Para obtener el rango de pH de mayor estabilidad del p.a.


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Jarabe simple

Sacarosa…………… 64 g

Agua purificada………36 g

Jarabe para diabéticos

En pacientes diabéticos y casos de contraindicación a la sacarosa, las alternativas

pueden ser :

Carboximetilcelulosa sódica……… 64 g

Agua purificada c.s.p.-----------------100 mL

Sacarina ( o ciclamato)------------------- c.s.

Metilcelulosa 1500---------------------0,5-1%

Glicerina --------------------------------10%

Agua purificada c.s.p.-----------------100 mL

Aspartamo o Sacarina sódica----------- c.s.

Agua conservans

Nipagin .......................................……... 0, 25 g

Nipasol .......................................…….. 0,11 g

Agua estéril para irrigación c.s.p.........500 mL


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Solucion 25% acido cítrico

Ácido cítrico monohidrato ……………12,5 g

Agua estéril para irrigación…………… 50 mL

5. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos cristal topacio de 100 mL. con obturador El envase no debe tener

elementos de caucho

6. ETIQUETADO

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.

En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección

de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,6 g/mL).

La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha

técnica de los medicamentos de uso humano.

7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:

Evaluación de los caracteres organolépticos.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.

Control microbiológico (RFE 5.1.4).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



8. REGISTROS

8.1- CONTROL DE CAMBIOS

Versión nº Cambios realizados Fecha


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



ANEXO I

8.2-CONTROL DE COPIAS

Número

de copiaNombre Cargo Firma Fecha


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



ANEXO I

AGUA CONSERVANS

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Nipagin ......................................……... 0, 25 g

Nipasol .......................................…….. 0,11 g

Agua estéril para irrigación c.s.p.........500 mL

1.2 Materias primas

Componente Referencia satandar

Nipagin R.F.E.Mon nº1262

Nipasol R.F.E. Mon nº0431

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008


Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados Probetas varillas agitadoras Espátulas metálicas

1.4 Entorno




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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00) .

Metodo específico

1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)

2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.

3.- Añadir el agua destilada.

4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.

5.- Agitar bien, hasta completa disolución.

6.- Envasar en frascos de 250 mL de tapón a rosca.


Envasar en frascos topacio

3. CONDICIONES DE CONSERVACION

Se debe de mantener bien cerrado y a temperatura inferior a 30ºC

4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO

Es una solución transparente e incolora

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de seis meses


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



6. ETIQUETADO

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.

INDICACIONES

Vehículo para preparar otras fórmulas.

OBSERVACIONES


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



ANEXO II

JARABE SIMPLE

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Sacarosa......................................……... 64 g

Agua purificada----------------------------36 g

1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar

Sacarosa R.F.E. Mon nº0204



Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican

1.4 Entorno



1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/004/00).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Método específico

1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)

2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.

3.- Añadir el agua destilada.

4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.

5.- Agitar bien, hasta completa disolución.

6.- Envasar en frascos de 250 mL de tapón a rosca.


Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su

totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos

y estériles.


Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de

la sacarosa y la degradación de algunos p.a.


Es un líquido viscoso incoloro e inodoro. Densidad a 15-20ºC: 1,315 – 1,325 g/mL

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



ANEXOIII

SOLUCIÓN DE ÁCIDO CÍTRICO AL 25%

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Ácido cítrico hidratado………………… 12,5 g

Agua purificada……………………… 50 mL

1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar

Ácido cítrico monohidrato R.F.E. Mon nº0456



Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican

1.4 Entorno



1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:



Método específico

1.- Pesar directamente dentro de un vasito de precipitado, previamente tarado.

2.- Añadir aproximadamente 30 mL de agua estéril. Agitar bien hasta disolver.

3.- Pasar esta disolución a un matraz aforado de 50 mL.

4.- Completar con agua estéril para irrigación hasta el volumen final de 50 mL. Agitar

bien.

5.- Envasar en frascos de pequeño volumen, 25 mL o menores y tapar con tapones que

no sean de goma.


Envasar en frascos opacos o de color topacio. Se utilizarán frascos pequeños bien secos

y estériles.


Refrigerado, proteger de la luz.


Es una solución transparente e incolora.

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos meses.

INDICACIONES

Acidificante.


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PROSPECTO DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

SOLUCION DE PROPANOLOL solución 1 mg/mL

Forma farmacéutica

Solución.

Vía de administración

Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.

Composición (100 mL)

Propanolol.……………………… 100 mg

Agua conservans…………………. 20 mL

Ácido cítrico 25 %…………… 0,4 mL

Jarabe simple c.s.p……………… 100 mL

Actividad-indicación:

- Betabloqueante no cardioselectivo , es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto

en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2. Tiene poca actividad

simpaticomimética intrínseca, aunque tiene una fuerte actividad estabilizadora de

membranas a altas dosis.

El propranolol está indicado en el tratamiento de la hipertensión, la angina de pecho y

las arritmias cardiacas.

Posología:

Tratamiento de la hipertensión:

Niños: inicialmente de 0.5 a 1 mg/kg en 4 dosis. Las dosis usuales son de 1-5

mg/kg/día repartidas en 4 administraciones. Las dosis máximas recomendadas son de

8 mg/kg/día


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http://wapedia.mobi/es/Simpaticomim%C3%A9tico



http://wapedia.mobi/es/Epinefrina

Tratamiento o profilaxis de la taquicardia supraventricular paroxística:

Niños: inicialmente 0.5-1 mg/kg/día divididos en dosis cada 6 a 8 horas. Aumentar las

dosis si fuese necesario cada 3-5 días. Las dosis de mantenimiento son usualmente de

2-4 mg/kg/día. Las dosis máximas recomendadas son de 16 mg/kg/día.

Lactantes: inicialmente 0.25 mg/kg/dosis cada 6-8 horas. Si fuese necesario aumentar

las dosis lentamente hasta 5 mg/kg/día, siempre en dosis divididas

Tratamiento a corto plazo de la taquicardia y arritmias producidas por la

tirotoxicosis:

Neonatos: 2 mg/kg/día repartidos en 2 a 4 administraciones. Pueden ser necesarias

dosis más elevadas

Tratamiento adyuvante de las crisis hipercianóticas asociadas a la tetralogía de

Fallot:

Niños: 1—2 mg/kg cada 6 horas. El tratamiento puede iniciarse con la mitad de la

dosis, aumentándose en 1 mg/kg/día cada 24 horas. La dosis máxima es de 5

mg/kg/día. Aunque se han administrado ocasionalmente dosis más elevadas (10-

15mg/kg/día), se requiere en este caso una monitorización continua de la frecuencia,

tamaño y contractilidad cardíacos

Pacientes con insuficiencia hepática: al ser el propranolol inicialmente metabolizado

por el hígado, se recomiendan unas dosis más bajas para las indicaciones especificadas.

Igualmente, el escalado de las dosis se debe realizar con precaución

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis. El propranolol

no se elimina en la diálisis intermitente, no siendo necesarios reajustes en las dosis

Normas para la correcta administración:

Tomar preferentemente con comidas.

Puede mezclarse con agua o zumos para facilitar la administración.


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Si olvida tomar una dosis tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede menos

de 4 horas para la próxima administración, es ese caso ignore la dosis olvidada.

Precauciones

- Diabetes, depresión, bronquitis, hipertiroidismo, insuficiencia renal, hepática o

cardiaca o historial de reacciones alérgicas severas.

- Este medicamento puede enmascarar los síntomas asociados a la hipoglucemia

(concentración baja de azúcar en sangre).

- El uso de propranolol se considera relativamente seguro durante el embarazo aunque

es preferible el atenolol. Su uso se considera compatible con la lactancia materna,

aunque se recomienda especial precaución.

- Este medicamento contiene sacarosa como excipiente, por lo que deberá ser tenido en

cuenta en pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción

de glucosa, deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabéticos.

Efectos Adversos

- Las reacciones adversas son más frecuentes al inicio del tratamiento y, por lo general,

desaparecen tras 1-2 semanas.

- Frecuentemente produce fatigas, mareos, cefalea, insomnio, depresión,

broncoespasmo, vasoconstricción periférica con extremidades frías y hormigueo.

Conservación:

Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.

Caducidad:

No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el

envase.

Recomendaciones

- En pacientes con enfermedad coronaria la interrupción del tratamiento deberá

realizarse de forma gradual, reduciendo la dosis poco a poco para evitar un efecto

rebote.

Advertencia:


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Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.


Página 68 de 82

6. JUSTIFICACIÓN DE ESTABILIDAD DETERMINADA.

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES PEDIÁTRICAS DE

PROPRANOLOL

6.1. Introducción

Se considera fundamental la homogenización de criterios en el desarrollo de

Formulaciones Magistrales pediátricas tanto a nivel de Farmacia Comunitaria como a

nivel de Farmacia Hospitalaria, incluso entre los diversos hospitales. Por ello, es muy

importante promover encuentros entre Pediatras, Farmacéuticos de Farmacia

Comunitaria y Hospitales, con objeto de intercambiar impresiones, experiencias y

dificultades, y de este modo poder mejorar aquellos medicamentos que reciben los

pacientes pediátricos.

La Formulación Magistral pediátrica es una necesidad real que no debe

cambiarse por otros medicamentos. Es por este motivo, por el que además se considera

imprescindible la estrecha colaboración entre Colegios de Farmacéuticos,

Distribuidores de materias primas, Asociaciones de formulistas y Universidad para

potenciar la Formulación Magistral y que todas aquellas fórmulas elaboradas se

caractericen por su calidad y trazabilidad, para lo cual es fundamental el desarrollo de

una normativa que regule dicha elaboración, y que ésta responda a las necesidades que

realmente tienen los pacientes pediátricos.

En este sentido se ha creado un grupo de trabajo formado por la Asociación de

Formulistas de Andalucía (AFA), el Instituto Tecnológico del Medicamento

Individualizado (ITMI), Acofarma, Farmacéuticos del Hospital Universitario Virgen

del Rocío de Sevilla, Farmacéuticos Comunitarios y el Departamento de Farmacia y

Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Sevilla.

El trabajo objeto de estudio se basa en elegir la Fórmula Magistral pediátrica

idónea de entre todas las que se preparan actualmente y determinar su estabilidad

físico-química. En este caso se ha investigado las fórmulas del fármaco propranolol.


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6.2. Materiales y métodos

Para recoger información sobre los fármacos en estudio, se han consultado las

formulaciones pediátricas empleadas en los diferentes hospitales anteriormente

citados.

En la Tabla 1 se muestran las fórmulas de propranolol empleadas en los

diferentes hospitales consultados.

HOSPITAL DOSIS COMPOSICIÓN CADUCIDADHGU AlicanteVirgen de Las NievesHMI Gran CanariasSick Kids

1 mg/mL suspension

oral

Propranolol 240 mgÁcido citrico 2.5 gAPI 4.8 mLJarabe simple c.s.p. 240 mL

Nevera: 1 meses

HMI Málaga5 mg/mL

suspensión oral

Propranolol (Sumial) 300 mgAgua conservans 12 mLÁcido Cítrico hidrato 0.6 mLJarabe simple c.s.p. 60 mL

Nevera: 30 días

Principado de Asturias1 mg/mL

suspensión oral

Propranolol (Sumial) 300 mgAPI 2 mLHidroxietilcelulosa 1% 30 mLJarabe simple c.s.p. 100 mL

Nevera: 6 semanas

San Joan d´Déu1 mg/mL

suspensión oral

Propranolol ClH 100 mgAgua 2 mLÁcido cítrico hidrato 100 mgJarabe simple c.s.p. 100 mL

Nevera: 45 días

Niño JesúsMiguel Servet Papelillos Propranolol

Lactosa

Gregorio Marañón1 mg/mL

suspensión oral

Propranolol 100 mgAgua purificada 2 mLÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 mLJarabe simple c.s.p. 250 mL

Nevera: 45 díasConservantes

Puerta del MarTorrecárdenasCrucesCH JaénJuan Ramón Jiménez (método Dra. Atienza)

1 mg/mL suspensión

oral

Propranolol (Sumial) 100 mgAgua conservans 12 mLÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 gJarabe simple c.s.p. 100 mL

Nevera: 45 días

Valdecilla5 mg/mL

suspensión oral

Propranolol 500 mgJarabe simple 40 mLParabenos 1 mLAgua c.s.p. 100 mL

Nevera: 30 días

La Paz1 mg/mL

suspensión oral

Propranolol HCl 100 mgÁcido Cítrico sol. 25% 0.4 mLJarabe simple 100 mL

Nevera: 2 meses

Vall d´Hebrón1 mg/mL

suspensión oral

Propranolol 100 mgSacarosa 20 gCarboximetilcelulosa sódica 1 gÁcido Cítrico hidratado 0,28 gCitrato trisódico dihidartado 0,21 gNipagín sódico 0.15 gNipasol sódico 0.015 gEsencia de fresa 2 gotasAgua destialda estéril c.s.p. 100 mL

Nevera: 30 díasNevera sin F: 180 días

Int J Pharm Compounding 1 mg/mL

Propranolol HCl 100 mgAlcohol absoluto 1 mLSacarina 50 mgEsencia de cerezaPEG 8000Agua purificada c.s.p. 100 mL

Nevera: 120 días

Virgen del Rocío 1 mg/mLPropranolol 100 mgAgua conservans 20 mLSol. Ácido cítrico 25% 100 mgJarabe simple c.s.p. 100 mL

Por determinar en este estudio

Tabla 1. Composición de las fórmulas con propranolol proporcionadas por los

hospitales consultados.


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Elaboración de la solución de propranolol.

Fórmula

La composición de la fórmula de clorhidrato de propranolol que se selecciona

es la que se indica a continuación:

Clorhidrato de propranolol ….. 100 mg

Agua conservans …………..…….. 20 mL

Ácido cítrico monohidrato ….. 100 mg

Jarabe simple ………..…. c.s.p. 100 mL

PROCEDIMIENTO

Se prepara en primer lugar el agua conservans a partir de nipagín sódico

(Acofarma Barcelona, riqueza>99%) y nipasol sódico (Fagron Barcelona) en las

concentraciones indicadas anteriormente.

Sobre la cantidad adecuada de agua conservans elaborada, se añade el ácido

cítrico cristal (Acofarma, Barcelona) bajo agitación con ayuda de un magnetoagitador

(IKA RCT Basic®) a 400 r.p.m. durante 5 minutos. Una vez disuelto se adiciona el

clorhidrato de propranolol (Fagron, Barcelona), para adicionar por último el jarabe

simple (densidad=1.3 g/mL, Guinama, Valencia), manteniéndose la solución en

agitación con el magnetoagitad a 550 r.p.m. durante 1 hora.

Estudio de estabilidad.

Los estudios de estabilidad de principios activos son fundamentales para

asegurar la eficacia del medicamento a lo largo de su vida útil. De ellos los de

estabilidad acelerada son necesarios para asegurar la estabilidad de la formulación,

determinar la forma de acondicionado más adecuada y estimar la caducidad del

producto. Las normas ICH Q1A a Q1F establecen los requisitos que deben cumplir este

tipo de estudios, la CRF 211.166 y el anexo del capítulo 6 de las GMP europeas regulan

los estudios de estabilidad a largo plazo que permiten confirmar la caducidad estimada

en los estudios acelerados (Torres y cols., 2004).


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La normativa elaborada por el Comité Internacional de Armonización (ICH)

relativa a los estudios de estabilidad de medicamentos, establece en su directriz

principal, ICH Q1AR(1), “Relativa a los Procedimientos de Estudios de Estabilidad de

Nuevos Principios Activos y Medicamentos Derivados” la necesidad de aportar datos

sobre estudios de estabilidad a largo plazo y estudios acelerados de estabilidad para

solicitar la autorización para la comercialización de un nuevo medicamento. El objetivo

de los estudios a largo plazo es establecer el periodo de validez y las condiciones de

conservación del medicamento, y por lo tanto, las condiciones de almacenamiento de

las muestras para el estudio de estabilidad se corresponderán con las condiciones

propuestas de conservación del medicamento. La normativa contempla dos

situaciones:

- Medicamentos que se van a conservar a baja temperatura (en refrigerador o

congelador): Las condiciones de conservación estarán perfectamente definidas y serán

independientes del lugar de comercialización del medicamento.

- Medicamentos que se van a conservar en condiciones medioambientales: las

condiciones de conservación del medicamento dependerán del lugar de

comercialización. En este caso se proponen unas condiciones de almacenamiento de las

muestras comunes para la comercialización de un medicamento en cualquiera de la

áreas de aplicación de la normativa ICH (que incluye países ubicados en las zonas

climáticas I y II). Estas condiciones de almacenamiento se calculan a partir de datos de

humedad y de temperatura de diferentes ciudades de la zona climática II, que se

consideran las condiciones medioambientales “más severas”: 25ºC y 60% de humedad

relativa (Torres y cols., 2004).

La Conferencia Internacional para Armonización fue iniciada en el año 1.990

con objeto de servir de conexión entre las autoridades reguladoras de Europa, Japón,

Estados Unidos y expertos de la Industria Farmacéutica para tratar los aspectos

técnicos de registro de producto. ICH publica las directrices que son incorporadas a la

ley de esos países, o recomendadas como directrices por autoridades nacionales como

sucede en Estados Unidos mediante la FDA. Uno de los documentos ICH más

importantes es la Guía de Good Manufacturing Practice (GMP) para medicamentos

(Huber, 2010).


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El objetivo de los estudios de estabilidad es el de proporcionar pruebas sobre

cómo la calidad de un fármaco varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad

de factores externos, como la temperatura, la humedad y la luz, así como establecer un

período de caducidad del medicamento y las condiciones de almacenaje recomendadas

(Huber, 2010).

Se ha establecido un estudio de estabilidad a tres temperaturas diferentes: 4, 22

y 50ºC. Para ello se ha utilizado un frigorífico (Saivod® Fresh Line 260A) a temperatura

de 4ºC, una estufa (Memmert® Alemania) a temperatura de 50ºC con calor seco.

Una vez elaboradas las soluciones pediátricas para su correspondiente estudio

de estabilidad durante 90 días, se prepara 1 litro de cada fórmula y se reparte en 30

envases de vidrio topacio de 30 mL, de los cuales 10 se introducen a 50ºC, otros 10 a

4ºC y los últimos 10 se mantienen a temperatura ambiente de 22ºC. Todos los envases

se conservan cerrados herméticamente.

Con ello, se pretende utilizar un envase para la determinación de cada punto de

estabilidad.

Se han determinado como tiempos de muestras: 7, 15, 21, 30, 45, 60, 72 y 90 días,

desde la elaboración de la formulación.

Se considera que la pérdida del 5% sobre el valor declarado es suficiente para

concluir que ese tiempo es la fecha de caducidad.

Determinación de pH.

Se ha determinado el pH directamente de las soluciones elaboradas utilizando

un pHmetro (Crison® Barcelona) en los tiempos establecidos para este estudio.


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Determinación analítica.

La cuantificación del contenido de fármaco en las soluciones en estudio se ha

realizado por espectrofotometría UV-Vis, mediante un espectrofotómetro Erweka

DT600® (Alemania).

En todos los casos el blanco utilizado ha sido la propia solución de la fórmula

magistral sin principio activo, para confirmar que ninguna sustancia de las presentes

absorbe a la longitud de onda a la que presenta absorción el fármaco.

6.3. Resultados y discusión

El contenido de clorhidrato de propranolol se ha determinado por

espectofotometría UV-Vis a una longitud de onda de 292 nm. La formulación

empleada como blanco presenta absorbancia a esta longitud de onda, por lo que es

imposible determinar el fármaco correctamente. Ello se puede observar en la Figura 1.

Figura 1. Espectro de absorción del jarabe de clorhidrato de propranolol sin

fármaco a 292 nm

Dado la imposibilidad de cuantificar este fármaco a 292 nm, se ha decidido

utilizar el método de El-Eman y cols. (2003).


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λ = 292 nm

Este método consiste en preparar una solución ácida de 3-metilbenzotiazolina-

2-ona-hidrazona (Fluka) al 0.3% w/v en HCl 0.2 M (ácido clorhídrico 37%, Panreac), y

otra solución ácida de nitrato amónico cérico (Panreac) al 0,5% w/v en H2SO4 5% (ácido

sulfúrico 26 %, Panreac), mezclándose en este orden con el jarabe de clorhidrato de

propranolol en la proporción 1:2.5 y dejándose el compuesto obtenido 30 minutos en

agitación. Así, se obtiene una especie coloreada que tiene máximo de absorbancia a 496

nm.

Se realiza la curva de calibrado del clorhidrato de propranolol apareciendo a

dicha longitud de onda un pico característico del principio activo, sin que influyan

ninguna de las especies de la fórmula.

Se ha realizado una validación del método para determinar la relación entre la

concentración y la absorbancia a esa longitud de onda, obteniéndose varias rectas de

regresión con coeficientes de determinación mayor de 0.990 (r2>0.990). La

concentración mínima determinada ha sido de 30 µg/mL. El contenido de clorhidrato

de propranolol se ha determinado por espectofotometría UV-Vis a la longitud de onda

de 496 nm, como se aprecia en la Figura 2.

Figura 2. Espectro de absorción del jarabe de clorhidrato de propranolol sin

fármaco a 496 nm


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λ = 496 nm

Fórmulas elaboradas en los Hospitales.

Respecto a las formulaciones de este fármaco empleadas en los hospitales

españoles consultados, hay que indicar que en prácticamente todos se emplea jarabe

simple (Virgen del Rocío, Virgen de Las Nieves, HMI Gran Canaria, HMI Málaga,

Principado de Asturias, Sant Joan de Deu, etc), excepto en el hospitales Niño Jesús y

Miguel Servet, donde se formula el propranolol con lactosa en forma de papelillos.

Además, en algunos casos emplean el fármaco procedente de la especialidad

farmacéutica Sumial® (HMI Málaga, Principado de Asturias, Cruces, Juan Ramón

Jiménez, Puerta del Mar). La mayoría de los hospitales usan ácido cítrico como

conservante de la formulación (Virgen del Rocío, La Paz, Gregorio Marañón, Puerta del

Mar, Torrecárdenas, Cruces, CH Jaén, Juan Ramón Jiménez), mientras que otro emplea

parabenos (Valdecilla). El agua conservans también es empleada como conservante en

algunos casos (Virgen del Rocío, HMI Málaga, Torrecárdenas, Cruces, Puerta del Mar,

CH Jaén, Juan Ramón Jiménez) ya que a pesar de formularse con parabenos se quedan

muy diluidos en el agua purificada que lleva como vehículo.

3.2.2.- Características organolépticas.

No se han observado cambios de color ni de olor durante el estudio. Se

mantiene la solución amarillo pálido a lo largo de dicho periodo.

3.2.3.- pH.

Los resultados obtenidos del estudio de la evolución del pH del jarabe de

clorhidrato de propranolol durante los 3 meses (Figura 3), indican un pH inicial de 4.2,

que se mantiene estable a las temperaturas de 4 y 22ºC, mientras que para 50ºC se

observa un ligero descenso progresivo de dichos valores hasta 3.8.


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Figura 3. Evolución del pH del jarabe de clorhidrato de propranolol a 4, 22 y 50ºC

durante 90 días

4.2.4.- Contenido de fármaco.

Respecto a los ensayos realizados de estabilidad del clorhidrato de propranolol,

los mismos indican que a 50ºC se ha detectado menos del 95% del contenido de

principio activo a los 15 días, mientras que a 22ºC se ha determinado estos valores a los

30 días y a 4ºC se mantiene la cantidad del 100% durante los 90 días del ensayo. Ello se

puede observar en la Figura 4.


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Figura 4. Evolución del contenido de clorhidrato de propranolol a 4, 22 y 50ºC durante

90 días de estudio.

6.4 Conclusiones

Las conclusiones obtenidas para el clorhidrato de propranolol son:

1.- No se detecta ninguna alteración organoléptica durante los 90 días de

estudio.

2.- Como consecuencia de su difícil homogenización y la gran cantidad de

componentes que lleva la fórmula, se debe agitar antes de usar, con objeto de

homogenizar completamente el jarabe.

3.- No existen variaciones significativas de pH ni con la temperatura ni con el

tiempo de almacenamiento durante los 90 días de estudio.

4.- Se recomienda almacenar el jarabe a 4ºC ya que es la temperatura de

máxima estabilidad, en concreto 3 meses.


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7. BIBLIOGRAFÍA

Alía Fernández-Montes E. Estudio comparativo de la elaboración de fórmulas

magistrales semisólidas obtenidas por agitación manual y mediante un sistema de

agitación mecánica. Tesis Doctoral. Facultad de Farmacia (Universidad Complutense).

Madrid, 2007.

Atienza Fernández M., Martínez Atienza J., Marín Gil R. Formulación en Farmacia

Pediátrica, 3ª edic. Sevilla. Ed. ISBN 2005, pp 26-27.

Atienza Fernández M, Lluch Colomer A, Martínez Atienza J y Santos Rubio MD.

Formulación en Farmacia Pediátrica. 1ª Ed: Litografía Sevillana. 2001.

Atienza Fernández M, y Martínez Atienza J. Formulación en Farmacia Pediátrica. 2ªEd:

Litografía Sevillana. 2002.

Atienza Fernández M., Vila Clérigues M. N., Grupo Español de Farmacia Pediátrica.

Formulación Magistral en Pediatría, 1ª edic. Madrid. Edika Med S.L. 2005.

BOE número 178 de 27/07/2006: Ley 29/2006, de 26 de julio, de Garantías y Uso

Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios.

BOE número 65 de 16/03/2003: Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero, por el que se

aprueban las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas

magistrales y preparados oficinales.

Brustugun J., Lao Y.E., Fagernes C., Braeden J., Kristenser S. Long term stability of

extemporaneously prepared captopril oral liquids in glass bottles. American Journal of

Health-system Pharmacy, 66:1722-1725 (2009).

Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Departamento Técnico del Consejo General

de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Madrid, 2010.


Página 79 de 82

Dal-Re Saavedra M.A., Tarno Fernández M.L. Formulario Nacional. Agencia Española

de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid. 2007.

Del Río Pérez P. La formulación magistral y la atención farmacéutica. Rev. Electron

Biomed/Electron Journal Biomed, 3:40-46 (2005).

Drugdex drug evaluations. Micromedex Healthcare series, 123 (2005).

El-Emam A. A., Belal F.F., Moustafa A.M., El-Ashry M. S., El-Sherbiny T.D., Hansen

H.S. Spectrrohotometric determination of propranolol in formulations via oxidative

coupling with 3-methylbenzothiazoline-2-one hydrazone. Il Farmaco, 58:1179-1186

(2003).

Fernández Cerezo M.I., de la Jara Gordo A.M., Merino Jiménez C., Gómez Peña B.,

Ruiz Montero M.L. Formulación Magistral. Mc Graw-Hill, Madrid, 2010.

Glass B., Haywood A. Stability considerations in liquid dosage forms

extemporaneously prepared from commercially available products. J Pharm Sci, 9: 398-

426 (2006).

Grupo Español de Farmacia Pediátrica. Formulación magistral en pediatría. 26 (2004).

International Conference on Harmonization, ICH Armonised Tripartite Guideline, ICH

Q1AR, (2000).

Hernández Giménez B., Martínez Santiago E. Formulación Magistral. Sanidad CFGM

Farmacia y Parafarmacia. Altamar, Madrid, 2010, pp. 7-47.

Herrera Carranza J., Montero Torrejón J.C., Bermúdez Loizaga A.I., Maestre Sánchez

M.V. Formulación Magistral en Pediatría. Elsevier, Madrid, 2007, pp. 117-133.

Huber L. Validation of Analytical Methods. Agilent Technologies, 2010.

Int J Pharm Comp, vol III, nº 4, pág 309, 1999.


Página 80 de 82

Int J Pharm Comp vol IV, nº 4, pág 255, 2000.

Mas Lombarte P. Procedimientos Normalizados de Trabajo para la elaboración de

Fórmulas Magistrales y Preparados Oficinales según R.D. 175/2001, de 23 de febrero.

Colegio de Farmacéuticos de la provincia de Barcelona. Ed. Quiroga & Hierro,

Barcelona, 2002.

Mendez Esteban M.E., Antequera Rodríguez-Rabadán J., Puebla García V., Pardo de

Torres J., Gallego Lago V., Herreros de Tejada A. Formulaciones orales acuosas: una

administración más segura para pediatría. Revista de la Ofil, 16:15-28 (2006).

Real Farmacopea Española, Ministerio de Sanidad y Consumo. 3ª edic, Madrid, 2005,

pp. 1223-1224.

Real Farmacopea Española, Ministerio de Sanidad y Consumo. 3ª edic, Madrid, 2005,

pp. 2540-2541.

Reiger M M. Methylparaben. In Wade A, Weller PJ (eds). Handbook of

Pharmaceuticals Excipients, ed Z. Washington, DC, American Pharmaceuticals

Association, pág 310-313, 1994.

Rosales Zábal J.M., Muñoz Beltrán J.C. Formulación magistral en atención primaria.

Medicina de familia (And) Artículo de revisión, 2:53-58 (2001).

Suñé, J.M.. Apuntes de Galénica, Facultad de Farmacia Universidad de Granada. 1967.

Sweetman C. Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London,

2009.

The Hospital Sick Children , 2000.


Página 81 de 82

Torres Suárez A.I., Gil Alegre M.E. Crítica a la normativa ICH sobre estabilidad de

medicamentos: humedad relativa y formas sólidas. VI Congreso SEFIG, Madrid, 2004,

pp. 47-49.

Páginas web consultadas

http://www.acofarma.com/

http://www.aeff.es/

http://www.botplusweb.portalfarma.com/

http://www.formulistasdeandalucia.es/

Monografías y formulación de los principios activos y excipientes empleados en

formulación magistral.


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http://www.aeff.es/

http://www.acofarma.com/

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