ESTUDIO Y ESTABILIDADimti.es/ficheros/ranitidina.pdfestabilidad, conservación, facilidad de...

DESARROLLO,

CARACTERIZACIÓN Y

ESTUDIO DE ESTABILIDAD

DE UNA SOLUCIÓN DE

RANTIDININA 10 mg /ml

PARA SU EMPLEO EN

FORMULACIÓN MAGISTRAL

Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de ranitidina 10 mg/ml para su empleo en formulación magistral

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Índice:

1. Justificación del proyecto

1.1. Objetivos

1.2. Viabilidad

1.3. Participación

Ámbito y distribución geográfica de las acciones

1.4. Recursos

2. Método de obtención de la información

3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)

4. Propuesta de PNT

5. Propuesta de información al paciente.

6. Estudio Tecnológico.

6.1. Introducción

6.2. Materiales y métodos

6.3. Resultados y discusión

6.4. Conclusiones

7. Bibliografía


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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO

En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para

Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en

pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el

estudio de medicamentos dirigidos a los niños.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de

medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el

prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de

estudios que avalen su uso).

A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está

prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,

ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.

El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones

distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia

hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.

Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia

pediátrica.

La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien

por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su

tratamiento.

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al

año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el

último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado

“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a

los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de

salud.


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Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007

entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento

1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los

niños en Europa al:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica, y

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.

El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,

desde el nacimiento hasta la adolescencia.

A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable

económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas

para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta

población el que necesita de formas líquidas.


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Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la

posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas

farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una

dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y

posibilidad de administración por sonda nasogástrica.

La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación

magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar

adecuadamente.

Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral

se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas

de farmacia.

Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el

inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de

errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en

pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones

adecuadas.

Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia

Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.

A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como

fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en


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cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como

preparados oficinales.

Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos

orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,

estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,

biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del

farmacéutico y un seguimiento del paciente.

Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y

microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,

de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,

sobre estos medicamentos.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido

el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas

más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único

a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del

Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de

estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.

Objetivos del proyecto

Los objetivos del proyecto son:

a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en

hospitales y farmacia comunitaria,

b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de

esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,


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excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su

idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,

c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.

d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)

correspondiente a cada una de dichas variantes.

e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de

comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.

f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,

conservación, facilidad de administración, coste.

g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se

consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.

h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,

jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos

estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…

i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas

comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.

j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de

Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima

actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o

Preparados Oficinales según proceda.


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Viabilidad del proyecto y Participación

Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.

Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de

los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium

celebrada el pasado 16 de abril de 2009.

Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de

Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del

Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de

Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se

dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas

de Andalucía (AFA).

Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO

DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la

formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y

difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de

personal y edición de publicaciones especializadas.

Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este

proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en

atender esa necesidad.

Ámbito y distribución geográfica de las acciones.

Hay que distinguir dos tipos de acciones.

Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más

adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la

Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones


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de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en

farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla

y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen

Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de

Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el

Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de

control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.

La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de

Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando

incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.

Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.

En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la

personas destinatarias del proyecto.

Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de

estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y

respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada

preparación.

Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación

aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el

territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir

medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con

aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.

No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.


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Concordancia con los planes, procesos y programas de salud

El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes

pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.

Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital

y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación

pediátrica de calidad.

Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con

el fin de reducir la desigualdad en salud.

El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en

materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación

específica, como ya se ha comentado.

La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma

medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el

medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan

elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.

Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo

el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se

establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.

Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están

pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a

los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de

Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de

aportación reducida.


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Recursos

Humanos

La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,

tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I

Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su

segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los

organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel

nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.

En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes

de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de

farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección

de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del

laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….

La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:

- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..

- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria

- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.

Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga

- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre

Colegio de Farmacéuticos de Málaga

- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.

- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla

- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.

Universidad de Granada

- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia

y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada


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- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y

Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada

- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de

Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de

Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.

- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,

Málaga.

- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.

Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil

Málaga, Complejo Carlos Haya.

- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología

Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,

- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico

Nestares.

- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.

Granada.

- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.

Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.

- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,

Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.

- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.

Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de

Barcelona.

- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona

- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona

- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona

- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.

- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia

Santamaría Granada.


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En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista

administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de

Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado

experto en derecho farmacéutico.

Materiales

Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de

Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.

Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de

formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los

miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de

Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.

Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha

dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama

en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de

Granada, Sevilla y La Laguna.


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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia

Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por

considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.

Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían

algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un

total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo

posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del

GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo

todas las de Andalucía.

Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros

acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado

de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.

Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para

conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la

formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información

de los PNT de los siguientes principios activos:

Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.

No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro

reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.

Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la

presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:


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- Hospitales de Andalucía.

(Tabla I)

- Hospitales con representante en el GEFP.

(Tabla II)


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- Otros hospitales.

(Tabla III)

- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.

(Tabla IV)

En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el

objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será

previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de

los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la

información solicitada.

Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de

los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,

respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de

los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de


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Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se

prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y

reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este

trabajo.

La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de

forma más clara en el siguiente mapa, donde

Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,

hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas

no han respondido.

Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia

Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,

Pennsylvania.


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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación

especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical

Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com

Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los

compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se

hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.

Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones

que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más

elaboradas.

Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se

recogía:

Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los

mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y

cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los

criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.

Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la

comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus

formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.

Los criterios generales para la selección del PNT son:

• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.

• Estabilidad de la formulación.

• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más

sencillas.

• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.

• Un solo procedimiento para cada principio activo.


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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas

magistrales más frecuentemente utilizadas.

Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo

esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos

ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e

inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el

desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.

El contenido de los informes recogen:

- la dosis habitual formulada,

- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),

- la composición cuali y cuantitativa,

- la concentración de la misma,

- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,

- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para

el principio activo.


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3. MONOGRAFÍA DEL PRINCIPIO ACTIVO A DESARROLLAR

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: RANITIDINA ClH

NOMENCLATURA

DOE Ranitidina ClH

Formula química: N,N-Dimetil-5-[2-(1-metilamino-2-nitrovinilamino) etiltiometil]

furfurilamina, clorhidrato

Formula molecular: : C13H22N4O3S,HCl = 350,9

El CAS, Código del Chemical Abstracts de la furosemida es el 66357-59-3

Ranitidina. Estructura química

Aspecto físico

Polvo cristalino, blanco o amarillo pálido.

Punto de fusión: 140-143ºC

PROPIEDADES ESTRUCTURALES

Solubilidad

Fácilmente soluble en agua y en metanol, bastante soluble en etanol, muy ligeramente

soluble en cloruro de metileno.

Presenta polimorfismo.

ConservaciónDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de

ranitidina 10 mg/ml para su empleo en formulación magistralPágina 20 de 67

El pH de una solución acuosa al 1% es de 4,5 a 6,0. Conservar en envases herméticos.

Proteger de la luz.

Identificación y control de calidad

Primera identificación: B, D.

Segunda identificación: A, C, D.

A. Disolver 10 mg de la sustancia a examinar en agua R y diluir hasta 100,0ml con el

mismo disolvente. Diluir 5,0ml de la disolución hasta 50,0 ml con agua R.

Examinada entre 220nm y 360nm (2.2.25), la disolución presenta dos máximos de

absorción, a 229nm y a 315nm. La razón de la absorbancia medida en el máximo

a 229nm y la medida en el máximo a 315nm está comprendida entre 1,01 y 1,07.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absorción en el infrarrojo

(2.2.24), comparando con el espectro obtenido con el hidrocloruro de ranitidina

SQR. Examinar las sustancias dispersadas en parafina líquida L. Si los espectros

muestran diferencias disolver 20mg de la sustancia a examinar y 20mg de la

sustancia de referencia por separado en 5ml de metanol R. Evaporar a sequedad

a un baño de agua a 40 ºC a presión reducida y con agitación constante. Secar los

residuos en alto vacío a 60º C durante 1h y registrar nuevos espectros utilizando

los residuos.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayo para sustancias relacionadas

(véase ensayos). La mancha principal en el cromatograma obtenido con la

disolución problema (b) es similar en posición, color y tamaño a la mancha

principal del cromatograma obtenido con la disolución de referencia(a)

D. Da positiva la reacción (a) de cloruros (2.3.1).

Mecanismo de acción:

La ranitidina es un antagonista de la histamina en el receptor H2, similar a la

cimetidina y la famotidina, siendo sus propiedades muy parecidas a las de estos

fármacos. Inhibe de forma competitiva la unión de la histamina a los receptores de la

células parietales gástricas, reduciendo la secreción de ácido basal. Asimismo, la

ranitidina reduce el volumen de ácido excretado en respuesta a los estímulos con lo

cual, de forma indirecta, reduce la secreción de pepsina. La ranitidina no tiene ningún

efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad gastrica, la presión


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intraesofágica, el peristaltismo o las secreciones biliares y pancreáticas. Tampoco tiene

propiedades anticolinérgicas. La ranitidina muestra un efecto cicatrizante sobre la

mucosa gastrointestinal, protegiéndola de la acción irritante del ácido acetilsalicílico y

de otros fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos.

Sin embargo, la ranitidina es entre 5 y 12 veces más potente que la cimetidina como

antagonista en el receptor H2 y muestra una menor afinidad hacia el sistema

enzimático hepático del citocromo P450, por lo que presenta un menor número de

interacciones con otros fármacos que la cimetidina. La ranitidina está indicada en el

tratamiento de desórdenes gastrointestinales en los que la secreción gástrica de ácido

está incrementada. Sin embargo, en el tratamiento del reflujo gastroesofágico, los

inhibidores de la bomba de protones parecen ser más efectivos que los antagonistas

H2. De igual forma, para erradicar los Helicobacter pylori que producen las úlceras

pépticas se prefieren los regímenes con inhibidores de la bomba de protones,

reservándose la ranitidina y los demás antagonistas H2 para tratar gastritis, ardor de

estómago, etc. ya que muchos de ellos, incluyendo la ranitidina se pueden utilizar sin

receta médica.

La ranitidina estimula ligeramente la secreción de prolactina, pero no tiene ningún

efecto sobre la secreción de gonadotropina, TSH o GL. Tampoco afecta los niveles

plasmáticos de cortisol, aldosterona, andrógenos o estrógenos.

Farmacocinética

La ranitidina se puede admistrar por vía oral o parenteral. La administración

intramuscular muestra una biodisponibilidad del 90-100% en comparación con la

misma dosis intravenosa, mientras que por vía oral, la biodisponibilidad es del 50-60%

debido a que el fármaco experimenta un metabolismo de primer paso. La absorción

digestiva de la ranitidina no es afectada por los alimentos.

El fármaco se distribuye ampliamente en el organismo, encontrándose niveles

significativos del mismo en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna. Los

efectos inhibidores sobre la secreción gástrica de ácido duran entre 8 y 12 horas. La

ranitidina se metaboliza parcialmente en el hígado y se excreta a través de la orina y en


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las heces, parte en forma de metabolitos, parte en forma de fármaco sin alterar.

Después de una dosis intravenosa, aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en la

orina sin alterar. La semi-vida del fármaco es de 2 a 3 horas, aumentando hasta las 5

horas en los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 35 ml). La

secreción renal de la ranitidina se lleva a cabo por secreción tubular y por filtración

glomerular.

En los pacientes con insuficiencia hepática se observan pequeñas alteraciones, no

significativas desde el punto de vista clínico, en algunos de los parámetros

farmacocinéticas.

Indicaciones y posología

La ranitidina es un antagonista H2 con acciones e indicaciones similares a las de la

cimetidina. La ranitidina puede administrarse por vía oral o parenteral, ya sea

intravenosa o intramuscular. Aunque la mayoría de los preparados contienen

hidrocloruro de ranitidina, las concentraciones y las dosis se expresan en función de la

base. 111,6 mg de hidrocloruro de ranitidina equivalen aproximadamente a 100 mg

de ranitidina.

Úlcera péptica. Tratamiento de la úlcera duodenal y de la úlcera gástrica activa y

recurrente. Se administra inicialmente una dosis única diaria de 300 mg por vía oral al

acostarse o 150 mg dos veces al día (por la mañana y al acostarse) durante al menos 4

semanas. También se utiliza una dosis de 300 mg dos veces al día en la úlcera

duodenal. Cuando es conveniente, se administra una dosis de mantenimiento de

150 mg/día al acostarse. Se administran 150 mg dos veces al día de ranitidina durante

el tratamiento con AINE como profilaxis de la úlcera duodenal. En niños, la dosis

recomendada para el tratamiento de la úlcera péptica es de 2 a 4 mg/kg dos veces al

día, hasta un máximo de 300 mg en 24 h; puede utilizarse una dosis de mantenimiento

de 2 a 4 mg/kg una vez al día, hasta un máximo de 150 mg/día. Para la úlcera

duodenal con infección por Helicobacter pylori se administra ranitidina, a una dosis de

300 mg una vez al día o 150 mg dos veces al día por vía oral, como parte del


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tratamiento triple con 750 mg de amoxicilina y 500 mg de metronidazol, ambos tres

veces al día durante 2 semanas. El tratamiento con ranitidina debe continuarse durante

otras 2 semanas.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Tratamiento de los síntomas de esofagitis por

reflujo gastroesofágico y de la propia enfermedad. La dosis es de 150 mg dos veces al

día por vía oral o 300 mg al acostarse hasta un máximo de 8 semanas o, si es necesario,

de 12 semanas. La dosis puede incrementarse a 150 mg cuatro veces al día hasta 12

semanas en casos graves. En el mantenimiento para la curación de la esofagitis erosiva

puede utilizarse una dosis de 150 mg dos veces al día. Aunque existen datos limitados

sobre el uso de ranitidina en la enfermedad por reflujo gastroesofágico y la esofagitis

erosiva en niños, se ha utilizado una dosis de 5 a 10 mg/kg/día, habitualmente en 2

tomas fraccionadas.

Ulcera por estrés. Prevención de la ulcera por estrés en pacientes graves con riesgo de

hemorragia. Se utiliza un tratamiento parenteral en forma de inyección intravenosa

lenta de una dosis de carga de 50 mg seguida de una perfusión intravenosa continua

de 125 a 250 μg/kg/h. Pueden administrarse dosis de 150 mg dos veces al día por vía

oral una vez que se reanuda la alimentación oral.

Hemorragia gastrointestinal, hemorragia esofágica. Tratamiento de hemorragias

esofágicas y gástricas con hipersecreción o de las erosiones del tracto gastrointestinal

superior, y prevención de las hemorragias recurrentes en pacientes con úlceras

sangrantes.

Síndrome de Zollinger-Ellison. Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison. Las

dosis dependerán de las necesidades del paciente.De igual manera, la duración del

tratamiento dependerá de la evolución clínica de la enfermedad. La dosis inicial por

vía oral es de 150 mg dos o tres veces al día, y puede incrementarse si es necesario; se

han utilizado dosis de hasta 6 g/día. Como alternativa, puede administrarse una

perfusión intravenosa, inicialmente a una velocidad de 1 mg/kg/h, que puede

aumentarse en incrementos de 500 μg/kg/h, a partir de las 4 h, si es necesario.


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Síndrome de Mendelson. Prevención del síndrome de Mendelson o neumonitis por

aspiración ácida en pacientes que reciban anestesia general, incluyendo pacientes

obstétricas durante el parto, al reducir la acidez gástrica y el volumen secretor. Se

administrará una dosis de 150mg la tarde antes de la cirugía y otra dosis de 150mg 2

horas antes de la anestesia.

Hiperacidez gástrica. Alivio sintomático de las molestias leves y ocasionales del

estomago relacionadas con hiperacidez, como digestiones pesadas, ardor y acidez.

75mg cada vez que aparezcan los síntomas, hasta un máximo de 150mg/24horas.La

duración máxima del tratamiento será de 1 semana.

Niños oral:

Úlcera péptica, ERGE, Zollinger-Ellison, Mendelson. 2-4 mg/kg/12 horas, hasta un

máximo de 300 mg/24h.

Hiperacidez gástrica: Los niños mayores de 16 años usarán las mismas dosis que los

adultos. No se ha evaluado seguridad y eficacia en niños menores.

Interacciones

La inhibición enzimática inducida por la ranitidina es significativamente menor que la

producida por la cimetidina, de modo que los fármacos que son metabolizados por los

enzimas microsomales hepáticos no son afectados por dosis de menos de 300 mg de

ranitidina al día. Sin embargo, se ha comunicado un caso de toxicidad por teofilina

durante un tratamiento con ranitidina. Si se administran dosis más grandes de

ranitidina (como por ejemplo en el síndrome de Zollinger-Ellison) son posibles algunas

interacciones con otros fármacos. Así, por ejemplo se han comunicado ocasionalmente

efectos variables sobre el INR cuando se administraron ranitidina y warfarina

concomitantemente. Se ha producido una hipotrombinemia excesiva cuando se

administraron dosis de > 300 mg de ranitidina a pacientes estabilizados con warfarina,

aunque las pruebas de esta interacción son, todavía, poco concluyentes.

El ketoconazol y el itraconazol son bases débiles que requieren un ambiente ácido para

su absorción oral, por lo que un tratamiento con ranitidina puede afectar su

biodisponibilidad. Además, debido a la acción sostenida del bloqueante H2, esta


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interacción puede ocurrir aunque los antifúngicos se administren a horas muy

diferentes del día. Por otra parte, tanto el ketoconazol como el itraconazol son potentes

inhibidores del sistema enzimático CYP3A4 de modo que puede producirse una

elevación sustancial de sus niveles en sangre cuando se discontinua el tratamiento con

ranitidina. De ser posible, debe evitarse la administración concomitante de ketoconazol

o itraconazol con la ranitidina, sustituyendo los primeros por fluconazol, cuya

absorción no es afectada por el pH gástrico.

Los antiácidos pueden reducir la absorción de la ranitidina hasta en un 25%, por lo que

se recomienda administrar ambos fármacos con una hora de diferencia por lo menos.

La ranitidina puede afectar la farmacocinética de algunas cefalosporinas orales. Así,

por ejemplo, la ranitidina reduce el área bajo de curva de la cefuroxima en más de un

40% y la de la cefpodoxima en un 29%. Los clínicos debe tener en cuenta esta posible

interacción para evitar un fracaso antibiótico. Por el contrario, la ranitidina aumenta la

biodisponibilidad del ceftibuten, si bien este incremento no tiene ninguna repercusión

clínica.

Algunos estudios sugieren que la ranitidina podría inhibir la etanol-deshidrogenasa

gástrica, reduciendo el metabolismo de primer paso del alcohol. Esta interacción

ocurriría preferentemente con la ingestión de grandes cantidades de alcohol en

acontecimientos sociales y sólo en raras circunstancias la ranitidina aumentaría los

niveles de alcohol en sangre cuando este se consume diariamente en cantidades

moderadas

La administración de ranitidina antes de una dosis de didanosina aumenta las

concentraciones plasmáticas de este fármaco de forma significatica, aunque esta

interacción no tiene relevancia clínica. Por el contrario, la administración de fármacos

que reducen el pH gástrico incluyendo la ranitidina, reducen la absorción de la

delavirdina, incluso si los fármacos se administran en diferentes momentos del día.

El bromuro de propantelina aumenta la biodisponibilidad de la ranitidina en un 25%

cuando ambos fármacos se administran simultáneamente. Estos efectos se deben a que

la propantelina retrasa el vaciado gástrico y aumenta el tiempo del tránsito, lo que

favorece la absorción de la ranitidina.


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La biodisponibilidad del alendronato oral aumenta en un 200% cuando se administra

concomitantemente ranitidina i.v.. Se desconoce la importancia clínica de esta

interacción

La ranitidina interfiere con la farmacocinética de algunas sulfonilureas, en particular de

la glipizida y gliburida. En un estudio controlado por placebo en pacientes diabéticos

estabilizados bajo gliburida, la ranitidina redujo de forma significativa el aumento

postprandial de la glucemia en un 25% y también aumentó el área bajo la curva de la

glipizada en un 20%. Se han observado efectos similares en el caso de la gliburida. Se

desconoce el mecanismo exacto de esta interacción pero se ha observado hipoglucemia

como resultado de la misma. Aunque los estudios en animales sugieren que esta

interacción es poco probable con la tolbutamida se recomienda precaución si se utiliza

este antidiabético concomitantemente con la ranitidina.

Las medicaciones catiónicas, como la ranitidina pueden reducir el aclaramiento renal

de la metformina al competir con ella en el sistema de transporte tubular renal,

pudiendo aumentar los niveles plasmáticos de este fármaco con la subsiguiente

hipoglucemia. Esta interacción ha sido descrita para la cimetidina (que llega a

aumentar la AUC de la metformina hasta en un 40%) por lo que recomienda

precaución si se prescriben ranitidina y metformina simultáneamente.

La ranitidina reduce la biodisponibilidad oral de la enoxacina administrada por vía

oral en un 40% debido a la reducción de la acidez gástrica. Puede ocurrir, por tanto, un

fracaso antibiótico. Otras quinolonas muestran un comportamiento variable cuando se

administran con la ranitidina. La absorción de la ciprofloxacina no es afectada por la

ranitidina, mientras que la secreción tubular de la lomefloxacina es ligeramente

reducida por la ranitidina debido a un competición en la secreción tubular renal.

El sucralfato puede reducir ligeramente la biodisponibilidad de la ranitidina. Aunque

inicialmente se pensó que la reducción de la acidez gástrica podría reducir la capacidad

del sucralfato para unirse a los tejidos ulcerados del tracto digestivo, estudios en

animales han demostrado que esta interacción no tiene lugar y que el sucralfato es

igualmente efectivo a pH elevados.


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Se ha comunicado que la ranitidina incrementa las concentraciones plasmáticas de

triazolam cuando se administran concomitantemente aumentando las AUCs en un 10-

30%. Al parecer, esta interacción se debe a que la ranitidina favorece la absorción del

triazolam al reducir la acidez gástrica.

Lo mismo ocurre en el caso de la diritromicina, cuya absorción aumenta ligeramente

cuando se administra después de antagonistas H2. Se desconoce la significancia clínica

de esta interacción.

Al aumentar el pH gástrico, los antiácidos reducen la absorción de las sales de hierro y

este efecto puede ser sostenido debido a la larga duración de los efectos de la

ranitidina. Se debe pués tener tener en cuenta que la eficacia de los suplementos de

hierro puede ser diminuída durante un tratamiento con ranitidina.

La cimetidina aumenta el área bajo la curva de la nifedipina al inhibir el metabolismo

hepático de este antagonista del calcio. Aunque la ranitidina tiene un efecto algo

menor, los clínicos deben estar alerta por si se manifestasen efectos exagerados de la

nifedipina (taquicardia, hipotensión). Aunque no existen datos al respecto, es muy

probable que estos mismos efectos tengan lugar con otros antagonistas del calcio como

la nicardipina o la isradipina. Esta interacción es menos probable en el caso de la

felodipina o de la amlodipina.

Reacciones adversas

Como ocurre con otros antagonistas H2, las reacciones adversas durante el tratamiento

con ranitidina son poco frecuentes y, cuando ocurren son ligeras y pasajeras. En una

comparación retrospectiva sobre 26.000 pacientes, la incidencia total de efectos

secundarios ocurridos on la ranitidina fue menor (20%) que la aparecida bajo el

placebo (27%) si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa

Las reacciones adversas mas frecuentes comunicadas son diarrea o constipación,

naúseas y vómitos y dolor abdominal. En raras ocasiones se han comunicado hepatitis,

ictericia, y aumento de las transaminasas. También se ha comunicado algún caso

aislado de pancreatitis.


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Aunque existen informes acerca de discrasias sanguíneas asociadas a tratamientos con

ranitidina, la incidencia global de las mismas es muy baja. Se han encontrado

neutropenia, granulocitopenia y trombocitopenia en los análisis de sangre de rutina, si

bien otros factores o fármacos podrían hacer sido los responsables. Se han comunido

casos muy raros de agranulocitosis, leucopenia, pancitopenia, anemia aplástica y

anemia hemolítica.

Se han comunicado reacciones adversas sobre el sistema nervioso central, aunque su

relación con la ranitidina es dudosa por tratarse de enfermos críticos de edades

avanzadas. Estos efectos adversos suelen ser visión borrosa, vértigo, insomnio,

malestar y mareos y suelen variar de un estudio a otro. Tampoco están relacionados

con las dosis y suelen ser comunes a los descritos con otros antagonistas H2. En

cualquier caso, la incidencia es del 0.2% en los pacientes ambulatorios y del 1.9% en los

pacientes hospitalizados.

Se han descrito ginecomastia y disfunción sexual en varones tratados con ranititina,

aunque su incidencia es similar a la de la población en general. Mientras que la

cimetidina tiene una cierta actividad antiandrogénica, la ranitidina está desprovista de

esta actividad y, muchas veces la disfunción sexual debida a la cimetidina se resuelve

cuando los pacientes son transferidos a la ranitidina.

También son muy raras las reacciones dermatológicas incluyendo rash maculopapular,

eritema mutiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica. Igualmente

raras son las reacciones de hipersensibilidad incluyendo las reacciones anafilácticas, el

angiodema, los broncoespasmos, la fiebre o la eosinofilia.

Al igual que ha ocurrido con otros antagonistas H2 se han producido casos de

taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, bloqueo A-V y contracciones ventriculares

prematuras.

Pueden aparecer pequeños aumentos de la creatinina sérica que no reflejan una

reducción de la función renal.

Contraindicaciones


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La ranitidina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la ranitidina.

Dado que se ha observado reacciones cruzadas de sensibilidad, la ranitidina se debe

administrar con precaución a pacientes que sean hipersensibles a otros antagonistas

H2.

La ranitidina puede enmascarar los síntomas de un cáncer gástrico de manera que un

pacientes automedicado durante dos semanas o más por ardor de estómago, acidez o

dispepsia deberá consultar a un especialista si estos síntomas se mantienen. La

ranitidina no interfiere con el test de la ureasa u otras pruebas para la detección

del Helicobacter pylori. Sin embargo, los antagonistas H2 por sí solos no son capaces de

erradicar los H. pylori si estas bacterias están presentes

La ranitidina se metaboliza parcialmente en el hígado y se debe utilizar con precaución

en los pacientes con enfermedades hepáticas. Igualmente, la ranitidina se debe usar con

cautela en pacientes con insuficiencia o fallo renal: puede producirse una acumulación

del fármaco y las dosis se deben reducir cuando el aclaramiento de creatinina es < 50

ml/min. En los pacientes de la tercera edad no son necesarias precauciones especiales,

si bien se debe tener en cuenta que esta población es más propensa a padecer

problemas renales. Algunos estudios han puesto de manifiesto que en pacientes de la

tercera edad muy enfermos los antagonistas H2 puede mostrar algunos efectos sobre el

sistema nervioso central

La ranitidina ha sido utilizada sin problemas en pediatría, en niños de todas las

edades, desde 1 mes hasta 16 años, pero son escasos los datos en neonatos y

prematuros en los que la prematuridad puede resultar en una reducción del

aclaramiento de la ranitidina en comparación con otros niños, debiendose reajustar las

dosis.

La ranitidina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios

en animales han demostrado que este fármaco no ocasiona ningún efecto adverso en

los fetos. Sin embargo, no existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas.

La ranitidina cruza la barrera placentaria, si bien la evidencia epidemiológica limitada

que existe no señala ninguna asociación entre la exposición al fármaco durante el

primer trimestre y defectos congénitos. En cualquier caso, se debe procurar evitar la


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ranitidina durante el embarazo siendo preferible recurrir a los antiácidos. No se

aconseja la automedicación con ranitidina durante el embarazo.

La ranitidina se excreta en la leche materna y se deben usar con precaución durante la

lactancia. Las concenraciones en la leche materna a las 2 y 6 horas después de una dosis

de ranitidina son 1.9 y 6.7 más altas que las correspondientes en el plasma. Se

desconocen los efectos que puede tener la reducción de la acidez gástrica en el lactante.

La Asociación Americana de Pediatría considera que la cimetidina (un fármaco que

también se excreta en dosis elevadas en la leche materna) es un fármaco aceptable

durante la lactancia debido a la ausencia de efectos adversos en los lactantes. En el caso

de la ranitidina, se deberán considerar los beneficios para la madre frente al pequeño

riesgo que puede suponer para el lactante.

Se han comunicado en algunas raras ocasiones la exacerbación de la porfiria aguda en

pacientes con esta condición después de la adminstración de ranitidina, por lo que se

debe evitar su administración a este tipo de pacientes

MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA

DESCRIPCION

Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.

FORMULA MOLECULAR H2O

PESO MOLECULAR 18.02

IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD

Debe de cumplir RFE monografía nº0008

CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS

Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.

APLICACIONES


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Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:

soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SACAROSA

SINÓNIMOS

Saccharum. Azúcar. Azúcar de caña. Azúcar refinado. Azúcar de remolacha.

Sucrosa

Fórmula molecular C12H22O11

NUMERO CAS 57-50-1


Debe de cumplir RFE monografía nº

ASPECTO

Polvo cristalino blanco o casi blanco o cristales incoloros o blancos o casi blancos,

brillantes. Inodoro y con sabor dulce

PESO MOLECULAR 324,3

Punto de fusión 160-186ºC

SOLUBILIDAD

Muy soluble en agua; poco soluble en etanol (96%), prácticamente insoluble en etanol

anhidro.

PROPIEDADES

Es un disacárido compuesto por glucosa y fructosa utilizado como edulcorante y

demulcente; aumenta la viscosidad y consistencia de los líquidos.

Es fácilmente fermentable y en disoluciones acuosas diluidas fermenta a alcohol y,

eventualmente, a ácido acético.

APLICACIONES

Se usa como excipiente de comprimidos y grageas.

Forma parte de la composición de los jarabes. Estos se pueden agregar a otros líquidos

para incrementar su viscosidad y palatabilidad.


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REACCIONES ADVERSAS

Su consumo aumenta la incidencia de caries dental.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Conservar en envase bien cerrado, en lugar fresco y seco.

INCOMPATIBILIDADES

Incompatible con aluminio.

La sacarosa puede estar contaminada con trazas de metales pesados o por sulfitos,

procedentes de los procesos de refinamiento, lo que da lugar a su incompatibilidad con

ciertas sustancias, como por ejemplo el ácido ascórbico, cuando se utiliza como

excipiente farmacéutico.

A los jarabes suelen añadirse hidroxibenzoatos como conservantes, lo que conlleva

incompatibilidades con algunos productos.

Cuando se calientan sus soluciones a 110-145 ºC, se origina alguna inversión del

azúcar, lo que se acelera en presencia de ácidos, tanto concentrados como diluidos.

Las disoluciones diluidas son fácilmente contaminables por microorganismos

PRECAUCIONES

Está contraindicada en individuos con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa,

intolerancia a la fructosa o insuficiencia del enzima.

Debe emplearse con precaución en personas con diabetes mellitus.


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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : METIL PARABEN

SINÓNIMOS

Ester metílico del ácido p-oxibenzoico. Metagín. Metil paraben. Metilo parahidroxiben-

zoato. Oxibenzoato de metilo. p-hidroxi benzoato de metilo.

DENOMINACION INCI Methylparaben

NUMERO CAS 99-76-3


Debe de cumplir RFE mongrafía nº1262

ASPECTO

Cristales incoloros o polvo blanco cristalino, de tenue olor característico e insípido

aunque produce sensación de quemazón en boca y lengua, seguida de

adormecimiento.

FORMULA MOLECULAR C6H8O7.H2O

PESO MOLECULAR 210.14

Punto de fusión 125-128ºC

SOLUBILIDAD

Soluble en 400-500 partes de agua, en 20 partes de agua a 100ºC, de 3 a 3,5 partes de

alcohol, en 3 partes de acetona, en 40 partes de cloroformo, 10 partes de éter, 2 partes

de metanol, 3 partes de propilenglicol, 40 partes de aceites vegetales calientes y 60

partes de glicerina caliente, dando soluciones transparentes al enfriar. Ligeramente

soluble en benceno y tetracloruro de carbono. Muy soluble en soluciones de hidróxidos

alcalinos. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC

durante 20 minutos sin descomposición.


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PROPIEDADES

El nipagín® presenta amplio espectro de acción antimicrobiana es más efectivo frente a

bacterias gram (+) que frente a hongos y levaduras. El nipasol® tiene la misma

efectividad frente a bacterias que hongos. Son poco efectivos frente a Pseudomonas

aeruginosa. Presentan buena actividad a pH entre 4 y 8 aunque suele serlo más en

soluciones más ácidas. No debe utilizarse en preparaciones con pH inferior a 4 o

superior a 8, ya que disminuye su acción.

Se potencia su actividad antimicrobiana asociando 2 parabenos, añadiéndoles un 2-5%

de propilenglicol o combinándolos con otros agentes conservantes como imidurea.

Se potencia una actividad antimicrobiana asociándose:

nipagín® al 0,1-0,2% en la fase acuosa

combinados se produce acción sinérgica

nipasol® al 0,05-0,1% en la fase oleosa

Son muy útiles también las mezclas sinérgicas con otros conservantes (bronopol®,

dowicil 200®, phenoxietanol). La adición de 2,5% de propilenglicol, aumenta la

actividad frente a células vegetativas pero no frente a esporas. Es muy útil esta

asociación en aquellas emulsiones realizadas con tensioactivos no iónicos.

La adición de EDTA en la fórmula aumenta la actividad frente a bacterias gram (–)

especialmente Pseudomonas aeruginosa.

APLICACIONES

Se utilizan como conservante antimicrobiano en preparaciones farmacéuticas para uso

tópico y oral, así como en cosméticos e industria alimentaria, a una concentración de

hasta 0,25% presentando actividad a un rango de pH 4-8. Tiene un amplio espectro de

acción antimicrobiana sobre todo frente a bacterias gran positivas siendo también

efectivo frente a levaduras y mohos.


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REACCIONES ADVERSAS

El riesgo de sensibilización de la piel es mínimo a las dosis citadas, aunque en algún

caso puede inducir respuestas alérgicas cutáneas, generalmente de tipo tardío.

Posibles irritaciones dolorosas en aplicaciones oculares o inyectables que contengan

parabenes como conservantes.

El uso de metilparaben en productos parentales para niños puede afectar a la unión de

la bilirrubina, siendo especialmente peligrosos en neonatos hiperbilirrubinémicos.

CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Almacenar en recipientes herméticamente cerrados, protegidos de la luz y en lugar

fresco y seco. Las soluciones acuosas a pH 3-6 pueden esterilizarse al autoclave a 120ºC

durante 20 minutos sin descomposición

INCOMPATIBILIDADES

Con aceites esenciales, alginato sódico, atropina, bentonita, goma de tragacanto, sorbitol, talco y trisilicato de magnesio. Su actividad se disminuye en presencia de surfectantes no iónicos, como el tween 80®, pudiendo corregirse mediante la adición de propilenglicol al 10%.

Se puede producir una absorción de metilparaben por plásticos, que depende del tipo

de éstos y del vehículo utilizado, aunque parece ser que los preparados a base de

polietilenos de baja y alta densidad no lo absorben. Se decolora en presencia de hierro

y se hidroliza por ácidos fuertes y álcalis débiles.

TOXICOLOGÍA

Los parabenos han sido considerados inocuos por su perfil de baja toxicidad y su largo

historial de uso seguro. Estudios en roedores sobre los efectos agudos, subcrónicos y

crónicos indican que los parabenos son prácticamente no tóxicos. Los parabenos se

absorben, metabolizan y excretan de forma rápida Los principales metabolitos de los


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http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolito

parabenos son ácido p-hidroxibenzoico (pHBA), ácido p-hidroxihipúrico (M1), p-

hidroxibenzol (gucuronida, M3) y p-carboxifenilsulfato (M4).


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4.- PROPUESTA DE PNT

FARMACIA

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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA

FARMACÉUTICA:

ELABORACIÓN DE RANITIDINA solución 10 mg/ml

PN/L/OF/001/0

0

Edición 1 FECHA Página 1 de 11

ELABORACIÓN DE SOLUCION DE RANITIDINA 10 mg/ml

FARMACIA PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA

FARMACÉUTICA:


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Redactado por: Revisado por: Aprobado por:

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PN/L/OF/001/0

0

Edición 1 FECHA Página 2de 11

Índice

1-Objetivo

2-Responsabilidad de aplicación y alcance

3-Definiciones

4-Descripción.

4.1-Fórmula patrón

4.2-Material y equipo

4.3-Entorno

4.4-Método patrón

5-Acondicionamiento

6-Etiquetado

7-Controles

8-Registros

8.1- Control de copias

8.2-Control de cambios

9-Anexos

Anexo I – Jarabe simple


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


1. OBJETIVO

Definir el procedimiento para la elaboración de la solución de ranitidina 10mg/ml.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el

personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de soluciones líquidas no

estériles.

3. DEFINICIONES

A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:

Solución: mezcla, química y físicamente homogénea, de dos o más sustancias.

Solución líquida: solución en la que el solvente es líquido y el soluto es sólido o

líquido.

4. DESCRIPCIÓN

4.1 Fórmula

materia prima cantidad/mL cantidad/100 mLRanitidina 10 mg 1000 mgJarabe simple 0,5 ml 50 mlAgua purificada 0,5 ml c.s.p.100 ml

4.2 Materias primas

Componente Referencia satandar

Ranitidina RFE Mon. Nº 0946

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008

Jarabe Simple FN/2003/EX/022


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


4.3 Material y equipo

Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.

Vasos de precipitados. Probetas varillas agitadoras. Espátulas metálicas.

4.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

4.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/FF/007/00).

Método específico

1.- Pesar (PN/L/OF/001/00) la ranitidina. Colocarlo en el vaso de precipitado, añadir

casi todo el volumen de agua. Agitar hasta su total disolución.

2.- Añadir el jarabe simple (preparado según el procedimiento FN/2003/EX/022),

enrasar con el agua purificada, y agitar hasta completa disolución. Filtrar.

3.- Envasar seguidamente, en frascos topacio de X ml de capacidad pero llenándolos

completamente, para evitar el aire y sellando el tapón. Puede también envasarse en

jeringas topacio, procurando que no queden burbujas de aire.

4.- Etiquetar.

5.- Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los

procedimientos de limpieza correspondientes.


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


Consideraciones galénicas:

En el momento de elaborar una forma líquida oral, será importante tener en cuenta:

La inclusión de cosolventes (glicerina, sorbitol, u otros si se precisan).

La adición de un tampón adecuado (cuando se conoce el rango de pH de mayor

estabilidad del p.a. a formular). Como sucede en este caso que para que la preparación

sea estable debe mantenerse en valores de pH entre 8 y 9,3.

La incorporación de conservantes en caso necesario.

Excipientes utilizados

Jarabe simple

Edulcorante: sacarosa, glucosa,

El jarabe simple se utiliza en la mayoría de las preparaciones orales, debido a su

adecuada viscosidad y buena palatabilidad.

Agua purificada

5. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos cristal topacio de X ml. con obturador El envase no debe tener

elementos de caucho

6. ETIQUETADO

La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el

procedimiento general de etiquetado PN/L/PG/008/00.

En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección

de la luz, aire y que contiene sacarosa (0,4 g/ml).


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FARMACIA

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FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha

técnica de los medicamentos de uso humano.

7. CONTROLES DE LA FORMULA MAGISTRAL:

Evaluación de los caracteres organolépticos.

Verificación del peso y/o volumen.

Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.

Control microbiológico (RFE 5.1.4).

8. OBSERVACIONES

15mg/ml de ranitidina base equivalen a 16.8mg/ml de ranitidina sal


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


9. ANEXOS

9.1- CONTROL DE CAMBIOS

Versión nº Cambios realizados Fecha

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:



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PN/L/OF/001/0

0


ANEXO I

9.2-CONTROL DE COPIAS

Número

de copiaNombre Cargo Firma Fecha

FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0



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ANEXO II

JARABE SIMPLE

1. DESCRIPCIÓN

1.1 Fórmula

Sacarosa......................................……... 64 g

Agua purificada----------------------------36 g

1.2 Materias primas

Componente Referencia estándar

Sacarosa R.F.E. Mon nº0204

Agua purificada R.F.E. Mon nº0008

1.3 Material y equipo

Ningún material específico distinto al previsto en los procedimientos que se indican

1.4 Entorno

Humedad relativa: ≤ 60 %

Temperatura: 25 ± 5 ºC

1.5 Metodología

Método patrón

PN de elaboración de (PN/L/OF/001/00).


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


Método específico

1.- Pesar los productos. (PN/L/OF/001/00)

2.- Verterlos sobre el vaso de precipitado.

3.- Añadir el agua destilada.

4.- Calentar en baño maría hasta unos 80 ºC.

5.- Agitar bien, hasta completa disolución.

6.- Envasar en frascos de 250 ml de tapón a rosca.

2. ACONDICIONAMIENTO

Envasar en frascos opacos o de color topacio que se llenarán prácticamente en su

totalidad para evitar una evaporación parcial. Se utilizarán frascos pequeños bien secos

y estériles.

3. CONDICIONES DE CONSERVACION

Se debe conservar a Tª inferior a 25ºC para evitar que el calor favorezca la inversión de

la sacarosa y la degradación de algunos p.a.

4. CARACTERISTICAS PRODUCTO ACABADO

Es un líquido viscoso incoloro e inodoro. Densidad a 15-20ºC: 1,315 – 1,325 g/ml

5. CADUCIDAD

En condiciones óptimas de conservación el plazo de validez es de dos semanas.


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FARMACIA

xxxxxxxxxxxx


FARMACÉUTICA:


PN/L/OF/001/0

0


6. OBSERVACIONES

El jarabe simple aporta mejores caracteres organolépticos al preparado, aunque en

pacientes diabéticos y casos de contraindicación a la sacarosa, la alternativa pueden

ser prepararlo en solución acuosa solamente


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5. PROPUESTA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

SOLUCIÓN DE RANITIDINA solución 10 mg/ml

Forma farmacéutica

Solución.

Vía de administración

Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.

Composición (100 ml)

Ranitidina 1.0 gJarabe simple 50 mLAgua purificada c.s.p.100 mL

Actividad-indicación:

Profilaxis de la úlcera de estrés y antisecretor gástrico.

Posología:

Cumpla el ciclo completo de tratamiento,y aténgase a la dosis prescrita por el medico.

Normas para la correcta administración:

-Tomar preferentemente con comidas, y a la hora de acostarse. No deben administrarse

alimentos que produzcan irritación gástrica.

-Si olvida tomar una dosis tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede poco

tiempo para la próxima administración en ese caso ignore la dosis olvidada.

Precauciones

-Insuficiencia renal, insuficiencia hepática o porfiria.

-Su uso durante el embarazo sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas

terapéuticas más seguras. En madres lactantes se recomienda la suspensión


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-Pacientes diabéticos, por su contenido en sacarosa.

Efectos Adversos

- Las reacciones adversas son más frecuentes al inicio del tratamiento y, por lo general,

desaparecen tras 1-2 semanas.

- Frecuentemente produce fatigas, mareos, cefalea, insomnio, depresión

broncoespasmo, vasoconstricción periférica con extremidades frías y hormigueo

Conservación:

Se debe conservar protegido de la luz, en nevera a 4º C.

Caducidad:

No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el

envase.

Recomendaciones

- En pacientes con enfermedad coronaria la interrupción del tratamiento deberá

realizarse de forma gradual, reduciendo la dosis poco a poco para evitar un efecto

rebote.

Advertencia:

Manténgase fuera del alcance de los niños.


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6. ESTUDIO TECNOLÓGICO

ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES FRECUENTES PARA USO PEDIÁTRICO

Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños causan al año más

de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el último informe

de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado “Medicamentos a la medida

de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a los niños un mayor acceso a

fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de salud.

En la actualidad, a más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología

está prevista para un adulto y que no están autorizados para los menores, ante la falta

de un forma de dosificación adecuada para ellos.

A nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007 entró en vigor un nuevo Reglamento

Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento 1901/2006, actualizado por el 1902/2006),

cuyo objetivo es mejorar la salud de los niños en Europa mediante:

- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17

años,

- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones

éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la

población pediátrica,

- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los

niños.

Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la

autorización de medicamentos para uso en adultos.

El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los

medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos

nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de

edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación

Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos

necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para

apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser

presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA

(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de


El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños, desde el

nacimiento hasta la adolescencia.

Pero no siempre es rentable económicamente para la industria la fabricación de formas

farmacéuticas para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje

muy alto de esta población el que necesita de formas líquidas.

La no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la posología

pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en

medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades

crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias

durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia

determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas

magistrales.

Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas farmacéuticas

sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una dosificación

flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y posibilidad

de administración por sonda nasogástrica. Sin embargo la variabilidad en el diseño de

fórmulas magistrales y el inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas

con lleva la posibilidad de errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de

aquí que la terapéutica en pacientes pediátricos dependa en gran medida de la

elaboración de formulaciones adecuadas.

Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido el

desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas más

demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único a la

hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.

El principio activo seleccionado para el presente estudio y que será el principio de

otros muchos ha sido:

• Ranitidina

Dicha elección se ha llevado a cabo en función de la importancia de estas sustancias en

la prescripción pediátrica.


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2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO

Al objeto de profundizar en la fórmula de la sustancia activa seleccionada el método y

plan de trabajo fue:

- Se recopila información de los servicios de farmacia de los principales

hospitales de referencia en España, sobre los modus operandi y formulaciones

utilizadas en el principio activo que se estudia.

- Se pone a punto la técnica de elaboración de la fórmula magistral objeto de

estudio.

- Seguidamente se desarrollará y validará un método sensible y rápido como

técnica analítica de referencia para el análisis de Furosemida. Según los ensayos

que han de realizarse, se evalúa la linealidad, precisión y exactitud del método

analítico. Asimismo se determinan los límites de cuantificación y detección para

dicho principio activo objeto de estudio.

- El jarabe elaborado debería ser capaz de mantenerse estable. No obstante,

factores químicos, físicos y microbiológicos conducen a una degradación

prematura del principio activo. Con el fin de encontrar una posible solución a

estos problemas, se estudia el efecto que sobre la estabilidad puede

desencadenar la temperatura.

Para ello se determina la estabilidad de la formulación elaborada (protegida de

la luz), a temperatura ambiente, 40ºC y 4ºC, mediante el estudio de la

disminución de principio activo formulado en función del tiempo.

El estudio de estabilidad se realiza paralelamente al de caracterización, al objeto de

relacionar la pérdida de principio activo con el pH, reología y aspecto ya que pueden

estar relacionadas con los cambios estructurales que pueda ocasionarse en el seno de la

formulación.

Esta fase de la investigación se completará con la caracterización de la formulación

mediante multiple light scattering. El estudio ha sido de 1 mes tomando muestras

periódicas para su evaluación a los 0,7, 15 y 30 días desde el momento de su

elaboración.


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El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura han sido

6.

Se han calculado los valores medios y la desviación estándar para cada uno de los

ensayos. Todos los resultados se han sometido a un tratamiento estadístico de Anova

para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existen diferencias

significativas entre las medias comparadas.

III. MATERIAL Y METODOS

1. Selección del modus operandi y componentes de la formulación

Siguiendo uno de los principales objetivos de este trabajo, sobre Unificación de

Criterios, se recaba información sobre la fórmula cuali y cuantitativa y modus operandi

en los siguientes hospitales:

2. Torrecardenas (Almería)

3. Puerta del Mar (Cádiz)

4. Materno infantil Reina Sofía (Córdoba)

5. Virgen de las Nieves (Granada)

6. Juan Ramón Jiménez (Huelva)

7. Universitario Materno Infantil (Jaén)

8. Carlos Haya (Málaga)

9. Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)

10. Virgen Macarena (Sevilla)

11. Universitario de Alicante (Alicante)

12. Vall D’Hebron (Barcelona)

13. Sant Joan de Deu (Esplugues de Llobregat)

14. Juan Canalejo (La Coruña)

15. Materno Infantil Canarias (Las Palmas de Gran Canaria)

16. Niño Jesús (Madrid)

17. 12 de Octubre (Madrid)

18. Gregorio Marañón (Madrid)


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19. Miguel Servet (Zaragoza)

20. Central Asturias (Asturias)

21. Materno Infantil Infanta Cristina (Badajoz)

22. De Cruces (Vizcaya)

23. San Pablo (Barcelona)

24. La Paz (Madrid)

25. Son Dureta (Palma de Mallorca)

26. Clínico (Salamanca)

27. Donostia. Ntra. Sra. Aranzazu (San Sebastian)

28. M. de Valdecilla-Cantabria (Santander)

29. Clínico (Valencia)

30. La Fe (Valencia)

31. Cies de Vigo (Vigo)

2. Método analítico

Como técnica cuantitativa se utiliza el método espectrofotométrico. La valoración se

realiza en un espectrofotómetro Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100,

acoplado a un ordenador provisto del programa UV-Vis 8500, a las longitudes de

onda 314.6 nm para ranitidina.

3. Validación de la técnica analítica

La validación de la metódica analítica se ha realizado mediante la preparación y

valoración de 6 rectas de calibración, elaboradas en días diferentes (valoración

intermedia).

El solvente empleado para tal fin fue metanol, para ranitidina.

Como criterios fundamentales de validación de la metódica analítica empleada se han

utilizado la linealidad, precisión y exactitud.


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Como soporte informático para el tratamiento de los datos se utiliza el programa:

Graph Pad Prism.

4. Estudio del pH

La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realiza con un pH-metre

Crison micropH 200, Model 2000.

El pH del jarabe se determina a diferentes tiempos (0, 7, 15 y 30 días) y a distintas

temperaturas de almacenamiento (4ºC, 25ºC y 40ºC).

Una variación siginificativa del pH sobre un valor adecuado para el jarabe podría

indicar una degradación del preparado o bien una errónea elaboración.

5. Estudio reológico

El método reológico aplicado al estudio de esta fórmula es la medida de viscosidad, ya

que la estabilidad se encuentra íntimamente relacionada con éste parámetro.

El dispositivo consta de los siguientes elementos: Viscosímetro Haake VT5OO, baño

termostático con sistema de recirculación de agua (Haake C25P) y ordenador PC

provisto de software HAAKE Rheowin Job Manager v. 3.3. El sistema de medida consta

de cilindros coaxiales (Haake MV2, cilindro interior móvil) + (MV, cilindro exterior

fijo).

Para las condiciones de cizalla se aplican los siguientes ciclos:

- Tramo 1 ascendente (Flow curve): de 0 a 100 s-1 en 3 minutos.

- Tramo 2 a velocidad constante (Eta/time), 1 minuto a 100 s-1.

- Tramo 3 descendente (Flow curve): de 100 a 0 s-1 en 3 minutos.

Se determina el perfil reológico, a 25 ºC, de la muestra recién elaborada y a los 30 días

desde su elaboración


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6. Caracterización óptica mediante multiple light scattering

Mediante esta técnica se detectan los cambios en el tamaño o localización de las

partículas en el seno de la muestra mediante dos detectores uno para la transmisión y

otro para el backscattering o retrodispersión.

El dispositivo utilizado ha sido el TurbiscanTM Lab.

Los ensayos se realizaron a 25 ºC y la toma de muestra comprendió 0 y 30 días.

IV. RESULTADOS Y DISCUSION

1. Elaboración de las formulaciones

La indagación muestra como 11 de 24 hospitales que respondieron las consultas para

furosemida elaboran sus fórmulas a concentraciones de 2 mg/ml .

En cuanto a los demás componentes de las formulaciones, la tabla 1 muestra la

composición seleccionada en base a las fórmulas magistrales que se elaboran en la

mayoría de los servicios farmacéuticos consultados.

Principio activo ExcipientesRanitidina 15mg/ml

*15mg/ml de la base equivalen a

16.8mg/ml de la sal

Jarabe simple 50 ml

Agua purificada c.s.p 100 ml

Tabla 1. Composición de la fórmula magistral objeto de estudio

Los modus operandi más habituales y por tanto elegidos para la preparación de las

muestras fueron:

Disolver la ranitidina en casi todo el volumen de agua. Una vez disuelta, añadir el

jarabe simple y enrasar con agua purificada. Filtrar.


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2. Validación de la técnica analítica

El método utilizado para la furosemida fue validado entre las concentraciones de

0.625-20 mg/ml.

En cuanto a los límites de detección y cuantificación del citado principio activo se

muestran en la tabla 2.

RanitidinaLímite Detección 0.074±0.041

Límite Cuantificación 0.223±0.124

Tabla 2. Media (μg/ml) ± Desviación Estándar del límite de detección y cuantificación

del principio activo objeto de estudio.

3. Estudio del pH

Los resultados obtenidos de pH en el caso de la furosemida se mantienen cerca de 7.5

y similares a lo largo del tiempo.

En cuanto a la evolución de los valores medios de pH en función de las condiciones de

conservación no se observan diferencias estadísticamente significativas, y la fórmula

es apta para su administración oral desde el punto de vista fisiológico (Tabla 3).

Fármaco Temperatura 0 7 15 30

Ranitidina4 - 5.81 5.76 625 4.99 6.9 5.88 6.2940 - 5.77 5.80 6.4

Tabla 3. Evolución de los valores de pH en función del, tiempo y la temperatura

4. Estudio reológico

La tabla 4 presenta los valores medios de viscosidad (mPa·s).

FármacoDesarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de


0 20 40 60 80 100

Á [1/s]

0

0.5

1.0

1.5

2.0

ƒ

[Pa

s]

Thermo Electron (Karlsruhe) RheoWin Pro 2.97

ranit 25-D30 1

ƒ = f (Á)

Tiempo (días)

0 30

Ranitidina 45.63±0.441 41.81±0.640

Tabla 4. Valores medios de viscosidad de ranitidina en función del tiempo.

Los estudios reológicos han proporcionado una serie de valores de viscosidad en

función del tiempo y a temperatura ambiente, que muestran en todos los casos un flujo

pseudoplástico no tixotrópico. La figura siguiente es un ejemplo representativo del

perfil reológico obtenido en este ensayo:

Figura 1. Perfil reológico de ranitidina

El paso del tiempo ejerce pequeñas diferencias sobre el valor de la viscosidad del

jarabe, aunque no relevantes en cuanto a la adecuación o facilidad de dosificación.

5. Evolución de la concentración en función del tiempo

Los resultados derivados de esta investigación se incluyen en las figuras 2, donde se

representa la cantidad media de ranitidina, respectivamente, en función del tiempo y

condiciones de temperatura establecidas para este estudio.

En la figura 2 se observa claramente la uniformidad de contenido mostrada por la

ranitidina no presentando variaciones estadísticamente significativas a lo largo del

tiempo o en función de la temperatura. Esto representará una ventaja en cuanto a su

conservación, siendo su estabilidad independiente a la temperatura.


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En este principio activo no se observan variaciones superiores a ± 10% en ningún

ensayo.

Ranitidina

0

5

10

15

20

0 7 15 30Días

Can

tida

d (m

g) p

.a

4ºC

25ºC

40ºC

Figura 2. Concentración de ranitidina en función del tiempo.

6.- Caracterización óptica mediante multiple light scattering

Para la fórmula elaborada con ranitidina tanto los espectros de backscattering como de

transmisión reflejan la homogeneidad del sistema en cuanto a cambios en el tamaño de

partículas o localización de estas, lo que presupone la solubilización del principio

activo en el seno de dicha formulación.

Un ejemplo representativo de los espectros de backscattering y transmisión del

principio activo, furosemida, objeto de estudio, a las 24 horas de su elaboración, se

muestran en la figura 3 a.

Figura 3. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a las 24 horas de

ranitidina


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Del mismo modo, en la figura 4 se incluye un ejemplo representativo de los espectros

de backscattering y transmisión del principio activo a los 45 días de su elaboración, no

observándose diferencias en cuanto a la homogeneidad de la fórmula con respecto a

los obtenidos al inicio del estudio.

Figura 4. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a los 45 días de

furosemida

V. CONCLUSIONES

Cuando se desarrolla una nueva formulación es importante tener tanta información

como sea posible del producto con el fin de ser capaz de prever los posibles problemas

de estabilidad, máxime cuando se trata de medicamentos para uso pediátrico.

Estos problemas se detectan a través de la práctica clínica diaria, por lo que los

profesionales sanitarios somos, en estos casos, quienes debemos alertar de las posibles

deficiencias, para garantizar que queden cubiertas las necesidades terapéuticas de

todos los pacientes de la forma más racional posible.

La falta de presentaciones adaptadas a las necesidades de los niños conlleva la

elaboración de fórmulas magistrales y la dilución de fármacos, fuentes de posibles

errores de preparación y administración.

En este sentido los resultados obtenidos en este estudio concluyen la estabilidad de la

formulación ranitidina para 60 días


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