Estudio piloto y abierto de Estudio piloto y abierto de tratamiento de la enfermedad tratamiento de la enfermedad

inflamatoria intestinal inflamatoria intestinal corticodependiente con corticodependiente con

granulocitoaféresis: resultados granulocitoaféresis: resultados preliminarespreliminares

Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de

Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

NeutrófilosNeutrófilos

FagocitosisDegradación de microorganismos

ProteasasCitocinas

proinflamatorias (TNF, IL-8, IL-1, LTB4, PAF)

Radicales libres O2

Lesión tisular

Defensa del cuerpo Defensa del cuerpo frente infecciónfrente infección

FunciónFunciónproinflamatoriaproinflamatoria

GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis

Löfberg 2001

Hanai 2002

Kanke 2002

Löfberg 2002

n

3

39

40

7

esteroides

-

CR (31)CD (8)

CR (11)CD (23)

Naïve (6)

EII

CU moderada

CU grave

CU activa

EC grave/mod

RC

33,5%

81%87%

100%78%

100%

44%

Simoyama 2000Simoyama 2000CU activa (n=105)CU activa (n=105)

6 semanas6 semanas

GCAP vs PDLNGCAP vs PDLN 58% vs 44%58% vs 44%

RemisiónRemisión12 meses12 meses

RemisiónRemisión24 meses24 meses

74% vs 65%74% vs 65% 56% vs 38%56% vs 38%

Remisión completa: 37.5% (95%IC 28.6 - 46.3)Remisión parcial: 40% (95% IC 17.5 - 62.3)Global: 77.4% (95% IC 58.5% - 96.3)

Ig GIg G

C3b

FcFcγγRR

CR3 (Mac-1)CR3 (Mac-1)

Activacion Tirosina Kinasa (1)Activacion Tirosina Kinasa (1)

1.-J. Biol. Chem. 1995;270, 13553-135602.-Roitt.Inmunology.20013.-Kashiwagi 2002 Inflammation 26 (4) 199-205

Mecanismo de adsorción de Mecanismo de adsorción de AdacolumnAdacolumn

Lechos Lechos AdacolumAdacolum

nn

C3C3

C3aC3a

C5C5

C5a, C5bC5a, C5b

•Activación de la señalización intracelular(1)Activación de la señalización intracelular(1)

•Degranulación de granulocitos (2)Degranulación de granulocitos (2)

•Activación de la cascada inflamatoria (2)Activación de la cascada inflamatoria (2)

•Liberación de Radicales libres (2,3)Liberación de Radicales libres (2,3)

CaCa Activación funcional leucocitaria

LIBERACION DE LIBERACION DE MEDIADORES MEDIADORES

ANTINFLAMATORIOSANTINFLAMATORIOS

Granulocito/MonocitoGranulocito/Monocito

Linfocito B/NKLinfocito B/NKALTERACION ALTERACION

DEL DEL FUNCIONALISMFUNCIONALISM

O CELULARO CELULAR

ADACOLUMADACOLUMNNHostHost

GENERACIÓN DE UN GENERACIÓN DE UN ENTORNO ENTORNO

INFLAMATORIO INFLAMATORIO ARTIFICIALARTIFICIAL

Inducción Inducción de cambios de cambios funcionales funcionales leucocitarioleucocitario

ss

Modulación Modulación de la de la

Respuesta Respuesta Inmune Inmune CelularCelular

Liberación de mediadores antiinflamatoriosModulación de la expresión de proteínas de superficieDisminución de la secreción de citokinas proinflamatoriasInducción de apoptosis granulocitariaReclutamiento de granulocitosjóvenes en el “pool” intravascular

•Rembacken BJ et al. Therapeutic Apheresis, 1998•Takeda Y et al. Inflammation Res 2004•Hiraishi K et al. Therap Apher 2003 7(3):334-340•Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6):1334-41Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6):1334-41

GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis

OBJETIVOSOBJETIVOS

• PRINCIPAL

– Valorar la eficacia de la GCA con Adacolumn® en la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC) activa corticodependiente

OBJETIVOS (II)OBJETIVOS (II)

• SECUNDARIOS

– Efecto de la GCA sobre la lesión endoscópica en la CU

– Efecto de la GCA sobre la reducción y retirada de los esteroides

– Efecto de la GCA en el mantenimiento de la remisión (1 año)

– Analizar su seguridad

• Estudio multicéntrico, piloto, abierto

• CRITERIOS DE INCLUSIONCRITERIOS DE INCLUSION

– Pacientes con EC o CU en situación de corticodependencia definida como la imposibilidad de poder retirar los esteroides por recidiva de la enfermedad o por 2 recidivas que requieren tratamiento con corticoides en un periodo de 6 meses.

– La refractariedad a inmunosupresores convencionales (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) no era criterio de exclusión

Diseño del estudioDiseño del estudio

Diseño del estudioDiseño del estudio

0 1 2 3 4 5 6

Screening

Semanas

1ª Aféresis1ª Aféresis 5ª Aféresis5ª Aféresis

EvaluaciónEvaluaciónclínica yclínica y

endoscópicaendoscópica(CU)(CU)

60mg PDN60mg PDN

EvaluaciónEvaluaciónclínica yclínica y

endoscópicaendoscópica(CU)(CU)

Sensor depresión venosa

Detector deburbujas

Sangre venosade regreso

Sangre venosade salida

Bombade sangre

Detector deburbujas

AdacolumnR

Columna 335 ml de capacidad Columna 335 ml de capacidad rellena con 220 g de cuentas de rellena con 220 g de cuentas de diacetato de celulosa de 2mm de diacetato de celulosa de 2mm de diàmetro.diàmetro.Adsorción selectiva de Adsorción selectiva de granulocitos y granulocitos y monocitos/macròfagosmonocitos/macròfagos

Duración de la sesión: 60 min.Duración de la sesión: 60 min.Flujo: 30 ml / min.Flujo: 30 ml / min.Anticoagulación con heparina (4000 Anticoagulación con heparina (4000 U)U)Unidad de hemodiàlisis / Banco de Unidad de hemodiàlisis / Banco de sangresangreProcedimiento Veno-vena perifèrica.Procedimiento Veno-vena perifèrica.

GranulocitoaféresisGranulocitoaféresis

P

• Remisión clínica:

• Indice de actividad clínica inactivo (CDAI, Van Hees) junto a la retirada de los corticoides en la semana 6

• La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.

Valoración de la respuesta Valoración de la respuesta Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn

• Clínica– Remisión clínica:

• Indice de Truelove inactivo junto a la retirada de los corticoides en la semana 6

– Respuesta clínica: • Descenso del Truelove de moderado a leve

• Endoscópica– Remisión: IAE 4– Respuesta: descenso 2 respecto al período basal

• La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.

Valoración de la respuesta Valoración de la respuesta Colitis ulcerosaColitis ulcerosa

EVALUABLESEVALUABLES

RESULTADOSRESULTADOS

26 pacientes incluidos

Colitis Ulcerosa n=14

Enfermedad de Crohnn=11

Colitis Ulcerosa n=13

Enfermedad de Crohnn=9

Edad Sexo Meses evolución Patrón clínico Brotes corticoides Tto inmunosupresor

39,92 15,03 Varones: 10/ Mujeres: 4

72,78 34,45 PS (1); CI (5); CE (8)

4,16 1,64 9

AZA(6); MTX,CyA,6MP (1)

CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSA

N = 14 pacientesN = 14 pacientes

remisión respuesta fracaso

Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasColitis Ulcerosa (n=13)Colitis Ulcerosa (n=13)

62%15%23%

Valoración Clínica(Truelove-Witts)

Valoración Endoscópica(Endoscopic Activity Index)

23%69%8%

8/133/13

2/13

3/13 9/13

1/13

Colitis Ulcerosa Colitis Ulcerosa (n=13)(n=13)

0

1

2

3

4

40mg 30mg 20mg 10mg 2 brotes

no definida

Dosis de prednisona o criterioque define córtico-dependencia

nº

de p

acie

nts

Resultados Colitis UlcerosaResultados Colitis UlcerosaReactantes de fase agudaReactantes de fase aguda

PCR respondedores

0

5

10

15

basal 6 semanas

13,713,7

3,93,9

VSG respondedores

0

10

20

30

40

50

basal 6 semanas

47,247,2

24,124,1

Edad Sexo Meses evolución Patrón clínico Patrón evolutivo Brotes corticoides Tto inmunosupresor

34,00 9,98 años Varones: 5 / Mujeres: 6

70,58 42,43 L1(1);L2 (3);L3 (6);L4 (1)

B1 (7); B3 (4) 7,32 4,25

7 AZA(5); MTX (2) ; I FX (3)

CARACTERISTICAS DE PACIENTES CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHNCON ENFERMEDAD DE CROHN

N = 11 pacientesN = 11 pacientes

Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasEnfermedad de Crohn (n=9)Enfermedad de Crohn (n=9)

Remisión

Fracaso

82%82%(7/9)(7/9)

18%18%(2/9)(2/9)

82%82%(9/11)(9/11)

18%18%(2/11)(2/11)

Evaluables

Excluidos

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

basal S1 S2 S3 S4 S5 S6

Inactivo Leve Moderado Grave

Indice de actividad de la enfermedad(Van Hees, CDAI)

Eficacia a las 6 semanasEficacia a las 6 semanasEnfermedad de Crohn (n=9)Enfermedad de Crohn (n=9)

Resultados Enfermedad de Resultados Enfermedad de CrohnCrohn

Reactantes de fase agudaReactantes de fase aguda

PCR respondedores

43,843,8

11,211,2

VSG respondedores

35,635,6

17,217,2

0

10

20

30

40

50

basal 6 semanas

0

10

20

30

40

50

basal 6 semanas

43.843.8

11.211.2

35.635.6

17.217.2

RESULTADOSRESULTADOSEfectos adversosEfectos adversos

1 neumonía + septicemia (Str. pneumoniae)1 sepsis por catéter (Pseudomona aeruginosa)1 infección colónica por CMV2 cefalea

ConclusionesConclusiones

Los resultados de este estudio sugieren:

– GCA es útil y segura en inducir la remisión clínica y biológica en los pacientes con EC o CU corticodependientes.

– GCA permite la retirada de los corticoides en esta serie de

pacientes

– GCA puede ser útil incluso en los pacientes con EICI intolerantes o no respondedores a inmunosupresores o terapias biológicas

– En la CU la respuesta clínica a la GCAF se asocia a remisión endoscópica en la mayoría de los pacientes

Eugeni Doménech. Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)

Maria Esteve. Mútua de Terrassa

Fernando Gomollón. Hospital Miguel Servet (Zaragoza)

José Manuel Herrera. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla)

Joaquín Hinojosa. Hospital de Sagunto

Pilar Nos. Hospital La Fe (València)

Antoni Obrador. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca)

Rebeca Ruiz. Hospital Reina Sofía (Córdoba)

Cristina Saro. Hospital de Cabueñes (Gijón)

Participantes en el Participantes en el estudioestudio

AgradecimientAgradecimientososOtsuka Pharmaceuticals