Estudio phi - LABCLIN2018 25/SalaA4PDF/17_30-18_55 WS...•Phi mejora la ppredicción del riesgo...
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Estudio PHIEraginkortasunaren ebaluazioa eta PHI indizearen kostuen minimizazio-azterketaprostatako minbizia detektatzeko biopsia agindu zaien pazienteetanEvaluacion de la efectividad y estudio de minimizacion de costes de indice PHI para detectar cancer de prostata en pacientes con indicacion de biopsia
Leire Rius Bilbao
S. UrologíaCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
PSA, un viejo amigo
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
¿Quién descubrió
el PSA?
Dr. Rubin Hyman Flocks Dr. Richard Joel Ablin Dr. Mitsuwo Hara
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2018
Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
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Distribución según grupos de riesgo
* Datos del registro de Cáncer de Próstata. LXXX Congreso nacional de Urología 2015 Congreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
Tumores metastásicos de novo:
• España: 4%
• EEUU y Europa cifras similares
• Latinoamérica: 10%
• China o India: 60%
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¿Qué beneficios ha aportado el PSA?
• Incremento de la incidencia del Ca Prostata.
• Migración a estadíos mas precoces y de mayor bajo grado en varones mas jovenes.
• Incremento en los tratamientos con intención curativa (Prostatectomia radical, RDT, BQT...)
• Facilidad para el seguimiento terapéutico
• Mayor sensibilidad profesional y social hacia la enfermedad.
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Varón de > 50 años con tacto rectal normal presenta el siguiente riesgo de CaP según PSA:
PSA Probabilidad de CaP
0-2 ng/mL 10%
2-4 ng/mL 15%-25%
4-10 ng/mL 17%-32%
>10 ng/mL 43-65%
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Gleason 8-10 Gleason ≤ 7
E.Restrospectivo: 494.793 pacientes del National Cancer Data Base y 136.113 pacientes de SEER.
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• Tasa de detección de cáncer de próstata en:
• 1ª BIOPSIA: 22% (231/1,051)
• 2ª BIOPSIA: 10% (83/820)
• 3ª BIOPSIA: 5% (36/737)
• 4ª BIOPSIA: 4% (4/94)
Estudio multicéntrico de 1051 pacientes con PSA 4-10 ng/mL
Menor Gleason, estadío y volumen
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¿Qué inconvenientes tiene el PSA?
• No hay un punto de corte claro.
• Baja especificidad del PSA Biopsias innecesarias.
• Baja sensibilidad CaP que no eleva PSA.
• No es buen predictor de CaPen la biopsia
• No diferencia CaP significativo
• Screening:• Sobrediagnostico
• Sobretratamiento
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• Screening poblacional: Puede llevar a una reducción leve de la mortalidad cáncer específica a 10 años pero no parece afectar a la mortalidad global
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Screening con PSA
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Variabilidad interlaboratorio
en la calibración PSA
El estándar de la OMS aporta valores un 20-23% más bajos de PSA que los obtenidos con el estándar de Hybritech.
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DERIVADOS DEL PSA
• PSA-DENSIDAD (Benson 1992) > 0,15 ng/ml/cc
• PSA D/volumen ZT (Djavan 1998) > 0,25 ng/ml/cc
• PSA-VELOCIDAD (Carter 1992) > 0,75 ng/ml/año
• Psa-Rango edad (Oesterling 1993)
• %PSA LIBRE/PSA TOTAL (Catalona 1998) < 0,20
• PSA-Doubling time
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% PSA Libre/Total
• Estudio prospectivo multicéntrico
• 7 países
• 773 varones:
• 50-75 años
• PSA 4-10 ng/mL
• TR normal
Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, et al. Use of percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542–7.
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% PSA Libre
• Un punto de corte de 25% de %PSA libre, obtiene una S 95% y E 20%
• Hubieran ahorrado un 20% de biopsias innecesarias
Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, et al. Use of percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998;279:1542–7.
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Cáncer de próstata
HBP
PSA libre
proPSA
Pro
COO
BPSA
COO
NH2
Lys182clip
Lys145clip
inPSA
COO
NH 2
PSA Total
PSA
Complexed
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-2proPSA
[−2] proPSA mejora la detección de cáncer de próstata comparado con PSATotal y %Psalibre, especialmente en pacientes con PSA entre 2 y 10 ng/mLCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
PROSTATE HEALTH INDEX: PHI
• Men > 50 years*
• tPSA 2 - 10ng/mL
• DRE non suspicious
phi
tPSA
fPSA
p2PSA
IVD
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Probabilidad de detección de CaP en biopsia de próstata
* 892 Pacientes con PSA Total 2 – 10 ng/mL y TR normal
Low
Medium
High
phi * Probability of PCa
0 – 21 8.4 %
21 – 40 21.0 %
40+ 44.0 %
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Patients (n) * 1362
PCa 694
No PCa 668
AUC: 0.61
AUC: 0.55
Sensitivity 90%
16 17
36
tPSA %fPSA phi
Spe
cifi
city
(%
)
Stephan et al. ClinChem 59:1 306–314 (2013)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Tru
eP
ositiv
e r
ate
(S
ensitiv
ity)
False Positive rate (1 - Specificity)
No discrimination
tPSA
%fPSA
phi AUC: 0.74
* Pacientes con PSA Total 2 – 10 ng/mL y TR normalCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
Phi y riesgo de biopsia positiva
% biopsias positivas según PHI
20
36
49
6973
8391
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
20-29n=164
30-39n=204
40-49n=166
50-59n=123
60-69n=86
>70n=113
>80n=69
Po
sit
ive B
iop
sy (
%)
phi score
Stephan et al. ClinChem 59:1 306–314 (2013)
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 > 80
All men with PSA 2 – 10 ng/mLCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
24
38
54
70
8177
0
20
40
60
80
100
<30n=104
30-39n=138
40-49n=121
50-59n=91
60-79n=103
≥80 n=124
Po
sit
ive
Bio
ps
y (
%)
phi
17
2932
54
62
89
0
20
40
60
80
100
<30n=54
30-39n=70
40-49n=50
50-59n=39
60-79n=39
≥80 n=28
Po
sit
ive
Bio
ps
y (
%)
phi
Primera
BiopsiaBiopsias
Repetidas
Detección de Cáncer de Próstata en Primera y Repetidas Biospias
Stephan et al. ClinChem 59:1 306–314 (2013)
30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80< 30 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80< 30
All men with PSA 2 – 10 ng/mLCongreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
8
14
28
46
52 53
0
20
40
60
80
<30n=244
30-39n=254
40-49n=197
50-59n=138
60-79n=127
≥80 n=87
Sig
nif
ica
nt
Pro
sta
te C
an
ce
r* (
%)
phi
• Pacientes > 40 años• tPSA 2 – 10 ng/mL
Stephan et al. Eur Urol Suppl 2013;12;e853
* PRIAS criteria for indolence :- T1c or T2- Less than de 2 positives cores- PSA < 10- PSA density ≤ 0,2ng/ml/ml- Gleason < 7
* PRIAS criteria for indolence :- T1c or T2- Less than de 2 positives cores- PSA < 10- PSA density ≤ 0,2ng/ml/ml- Gleason < 7
% de Cáncer de Próstata significativo
< 30 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 80
Detección de Cáncer de PróstataClínicamente Significativo
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Friedersdorff Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 488
Correlación de PHI con cáncer de próstatasignificativo
250
ParameterGleason Score
≥ 7 vs < 7pT Stage
≥ 3a vs ≤ 2cTumor Volume
> 0.5 vs ≤ 0.5 cm3
PSA 0.64 0.64 0.74
%fPSA 0.64 0.57 0.68
PHI 0.72 0.70 0.79
200
150
100
50
0
1 2 3 3 5 10 15 25
ROC AUC
Tumor Volume (cm3)
ph
ival
ue
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ROC AUC 0.650.71
ROC AUC 0.570.70
PCPT Risk Calculator ERSPC Risk Calculator
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PHI Y RESONANCIA MAGNÉTICA
RMmp:
• Utilidad en 2ªs biopsias
• VPN variables: 63-98%
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PHI Y RESONANCIA MAGNÉTICA en 2ª biopsia
Decision to biopsy Sensitivity Specificity PPV NPVNon Significant
biopsiesGleason ≥ 7
missed
mpMRI 0.78 0.39 0.39 0.78 112 21
mpMRI or phi ≥ 25 0.99 0.04 0.34 0.89 177 1
mpMRI or phi ≥ 35 0.99 0.17 0.38 0.97 165 1
Gnanapragasam et al. Scientific Reports | 6:35364 2016
279 varones con indicación de 2ª bxtransperineal.RM previa + o -.
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Decisión de biopsia Sensibilidad Especificidad VPP VPNBiopsias CaP no
significativoGleason ≥ 7
perdidos
phi ≥ 25 0.95 0.11 0.24 0.95 65 1
phi ≥ 35 0.95 0.42 0.32 0.97 42 1 #
phi ≥ 40 0.76 0.64 0.38 0.90 26 5
Gnanapragasam et al. Scientific Reports | 6:35364 2016
RM negativa (n=94)52 CaP(21 Gleason ≥ 7)(26 Gleason <7)
# Missed Pca was:- Gleason 3 + 4- 1/24 positive cores- < 10% core involvement
PHI Y RESONANCIAMAGNÉTICA en 2ª biopsia
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PHI y VIGILANCIA ACTIVA
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• A prospective study of PSA isoforms was reported by Tosoianet al (55) in men from the Johns Hopkins AS program. Baselineand longitudinal %fPSA, %[2]proPSA, [2]proPSA/%fPSA and phi measurements were significantly associated with biopsyreclassification during 4.3 years median follow-up. Of allparameters, %[2]proPSA and phi provided the greatestpredictive accuracy for reclassification to high grade cancer. For example, the C-index for biopsy reclassification was 0.79 using baseline phi and 0.82 using longitudinal phi measurements, suggesting utility in patient selection and predicting progression. Recently, the use of [−2]proPSA and phi were validated in a prospective Japanese AS population. Specifically, Hirama et al (28) showed that baseline [−2]proPSAand phi predicted pathological reclassification at 1 year.
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PHI y VIGILANCIA ACTIVA
Cantiello et al. World J Urol. 2016 Apr;34(4):485-93
Predictores
Epstein PRIAS
- + phi + PCA3 - + phi + PCA3
AUC modelo multivariante 0.60 0.92 0.77 0.58 0.97 0.87
Ganancia en exactituddiagnóstica
32% 17% 39% 29%
Epstein
• Densidad de PSA,
• Número de cilindros
positivos,
• % cilindro afecto,
• Ajustado por edad y
Gleason score
PRIAS
• PSA total,
• Densidad de PSA,
• Estadio clínico
• Número de cilindros positivos,
• Ajustado por edad y Gleason
score
Probabilidad de CaP insignificante
188 pacientes con CaP tratados
mediante PR pero candidatos a VA
CaP insignificante: 115CaP significante: 73
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• Phi mejora la ppredicción del riesgo individual para detección de CaP
• Phi reduce el número de biopsias innecesarias en 1ª y sucesivas bopsias
• Phi ha demostrado relación con CaP clíniciamente significativo
• Phi puede tener ultididad clínica para la toma de decisiones junto a la RM.
• Phi añade exactitud diagnóstica de los CaP insignificantes en pacientescandidatos a vigilancia activa
CONCLUYENDO…
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2018
¿y por qué no otro marcador?
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2018
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2018
ESTUDIO PHI
OBJETIVOS INICIALES:
• Medir capacidad predictiva del índice phi mediante el área bajo la curva para detectar cáncer de próstata en indicación de primera y sucesivas biopsias.
• Se procederá a la creación de un modelo predictivo que incorpore todas aquellas variables (phi, otros biomarcadores y características clínicas del tumor/paciente) que muestren un beneficio.
• Estudio de minimización de costes
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ESTUDIO PHI• ESTUDIO OBSERVACIONAL DE COHORTES PROSPECTIVO
• MULTICÉNTRICO
H. GALDAKAO-USANSOLOH. SAN ELOY
H. ZORROZAURRE
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ESTUDIO PHI
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
• Pacientes > 45 años
• Tacto rectal normal o patológico
• PSA Total > 3 ng/mL
• Sospecha de cáncer de próstata
Indicación de
biopsia de próstata
CRITERIOS EXCLUSIÓN
• Prostatitis o ITU en 3 meses previos
• Cirugía prostática endoscópica en 3 meses previos
• Pacientes tratados con dutasteride o finasteride.
• Insuficiencia renal crónica
• Alteraciones marcadas de proteínas en sangre
• Hemofílicos
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ESTUDIO PHIDETERMINACIÓN ANALITICA PREVIO A BIOPSIA
TOTAL DE PACIENTES INCLUIDOS 2131ª Biopsia: 174 (81.69%)≥2ª Biopsia: 39 (18.31%)
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ESTUDIO PHI
ANÁLISIS DESCRIPTIVO (n=213) :
Variable Media Desviación Standard
Edad 67.9 7.062
PSA Total 9.51 12.70
PSA L/T 0.14 0.063
-2ProPSA 34.75 75.13
PHI 72.37 64.47
PSA densidad 0.25 0.39
Tamaño prostático 44.10 22.54
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ESTUDIO PHI
RESULTADO ANATOMOPATOLÓGICO (BIOPSIA):
• Negativo: 80 (37.56%)
• Positivo: 133 (62.44%)
• Gleason 3+3 : 54 (25.36%)
• Afectación de 1-2 cilindros, <50%: 27 (12.68%)
• Afectación >: 27 (12.68%)
• Gleason ≥ 3+4: 79 (37.09%)
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2018
ESTUDIO PHI
COMPLICACIONES POSTBIOPSIA: 22 pacientes (10.33%)
• Tipo de complicaciones:
• RAO: 3
• Hematuria: 5
• ITU: 5
• Fiebre: 8
• Recursos sanitarios empleados:
• 5 (2.4%) consulta MAP
• 18 (8.65%) Urgencias
• 4 (1.92%) Ingreso hospitalarioCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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RESULTADOS PRELIMINARES (N=213):
CÁNCER SIGNIFICATIVO:
• ≥ GLEASON 7
• GLEASON 3+3: * Afectación >2 cilindros
* Afectación 2 cilindros >50% afectación cilindroCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
AUC: PHI: 0.74 -2ProPSA: 0.67
PSAT: 0.62 PSA L/T: 0.62
Edad: 0.66 PSAD: 0.65
AUC: PHI: 0.74 -2ProPSA: 0.65
PSAT: 0.58 PSA L/T: 0.58
Edad: 0.67 PSAD: 0.65
RESULTADOS PRELIMINARES (N=213):
Congreso Nacional Laboratorio Clínico
2018
PSA 4-10 ng/mL y TR NEGATIVO (N= 120):
CÁNCER SIGNIFICATIVO:
• ≥ GLEASON 7
• GLEASON 3+3: * Afectación >2 cilindros
* Afectación 2 cilindros >50% afectación cilindroCongreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
PSA 4-10 ng/mL y TR NEGATIVO (N= 120):
AUC: PHI: 0.70 -2ProPSA: 0.64
PSAT: 0.57 PSA L/T: 0.59
Edad: 0.65 PSAD: 0.65
AUC: PHI: 0.70 -2ProPSA: 0.64
PSAT: 0.60 PSA L/T: 0.65
Edad: 0.60Congreso Nacio
nal Laboratorio Clínico 2018
Muchas gracias por vuestra atenciónCongreso Nacional Laboratorio Clínico
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