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ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE LA LIBERACIÓN DEL

DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITO-

FÁRMACO

PRESENTADO POR:

YOLIMA BAENA ARISTIZÁBAL

Química Farmacéutica, Magister en Ciencias-Química

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia

Bogotá DC, Colombia

2011

ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE LA LIBERACIÓN DEL

DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITO-

FÁRMACO

YOLIMA BAENA ARISTIZÁBAL

Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:

Doctora en Ciencias Farmacéuticas

Director (a):

Doctora Luisa Fernanda Ponce D´León

Codirector (a):

Doctor Rubén Hilario Manzo

Línea de Investigación:

Sistemas conformados por complejos fármaco-polielectrolitos

Grupo de Investigación:

Sistemas para Liberación Controlada de Moléculas Biológicamente Activas

(SILICOMOBA)

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia

Bogotá DC, Colombia

2011

A mis grandes amores

Pablo, Juanpis y Mafe

Agradecimientos

Agradezco a la División de Investigación de la Universidad Nacional de Colombia, Sede

Bogotá (DIB), por la financiación del presente trabajo, enmarcado dentro de los proyectos

de investigación titulados: “Estudio de algunos aspectos de la preformulación de tabletas

de liberación controlada de diclofenac, a partir de complejos polielectrolito-fármaco” y

“Estudio comparativo de varios métodos de obtención de complejos polielectrolito fármaco

con miras al diseño de un sistema de liberación controlada a base de diclofenac”. A

Almapal de Colombia, por la donación de los polímeros Eudragit® y a Laboratorios Merck,

por la donación del diclofenac, utilizados en la realización de esta investigación.

De manera especial quiero agradecer al Profesor Fleming Martínez quien amablemente

facilitó el uso del espectrofotómetro UV a lo largo del desarrollo de esta Tesis.

A la Profesora Luisa Fernanda Ponce D’León por su gran apoyo, como Directora del

presente trabajo y principalmente por su amistad, en ella descubrí un ser humano

incomparable.

Agradezco el gran apoyo brindado por el profesor Rubén Hilario Manzo, Codirector de esta

Tesis Doctoral y a su Grupo de Investigación, quienes me han respaldado

incondicionalmente, tanto en el desarrollo de la Pasantía en la Universidad Nacional de

Córdoba como a través de internet durante el desarrollo de esta investigación.

Quiero expresar un profundo agradecimiento a los estudiantes Diana Carolina Bustos,

Carolina Bejarano, Reina Toro, Carolina Rodríguez, Claudia Molano, Rafael Rodríguez,

Johan Vega y Camilo Vera, pues su apoyo y amistad fueron fundamentales para el

desarrollo de esta investigación.

Agradezco muy especialmente a la Profesora Claudia Mora quien, a pesar de la distancia,

sigue siendo mi gran apoyo. De manera especial, a los profesores Pilar Luengas, Jaiver

Rosas, Marcela Aragón y Mario Guerrero por su voz de aliento y apoyo en aquellos

momentos que más se necesita.

A todos los profesores del Departamento de Farmacia de quienes siempre sentí un gran

respaldo.Principalmente, agradezco a Dios y a mi familia por estar siempre conmigo.

Resumen y Abstract V

Resumen

La investigación realizada se centró en el estudio sistemas formados a partir de complejos

polielectrolito-fármaco, a partir de cuatro polímeros catiónicos (quitosán, eudragit® E,

eudragit® RL y eudragit® RS) y el diclofenac, como modelo de fármaco aniónico, para su

aplicación en el diseño de nuevos sistemas de entrega de fármacos. Se lograron complejos

con los eudragit E, RS y RL, empleando los métodos de evaporación del solvente y de

precipitación, siendo caracterizados fisicoquímicamente tanto en forma sólida como en

dispersión. El estudio de la liberación del diclofenac se realizó partiendo de los complejos

en dispersión y bajo la forma de matrices compactas. Se encontraron comportamientos de

liberación, que van desde sistemas de liberación inmediata hasta matrices de liberación

controlada, de acuerdo a la composición del complejo y del medio en el que estuvieran,

presentando cinéticas de orden cero, en los que se evidenciaron mecanismos de difusión,

erosión y desintegración.

Palabras clave: Complejo, Polimetilmetacrilato, Diclofenac, Solubilidad, Par iónico,

disolución, liberación de fármacos.

Resumen y Abstract VI

Abstract

This study was focused on evaluate these systems, considering four cationic polymers

(chitosan, eudragit® E, eudragit® RL y eudragit® RS) and diclofenac as a model anionic

drug, to be applied in new drug products design. The complexes were prepared by the

solvent evaporation and precipitation methods. Physicochemical properties of the materials

were evaluated in dispersion and in solid state, as compact matrices. The diclofenac

delivery study was made from the dispersion and matrices complexes. Experimental results

showed different release behaviour, from immediate release to controlled release systems,

according to the composition of the complex and dissolution media. The kinetic of

diclofenac delivery process, in all the stages, was a zero order and the results indicate that

diffusion, erosion and disintegration were the main mechanisms of the drug delivery.

Keywords: Complex, Diclofenac, Polymethylmethacrylate, Solubility, Ion pair, dissolution,

drug delivery.

Contenido VII

Contenido

Pág.

Resumen .......................................................................................................................... V

Lista de figuras ................................................................................................................ X

Lista de tablas ...................................................................... ¡Error! Marcador no definido.

Introducción .................................................................................................................... 1 Capitulo 1: Aspectos Generales ...................................................................................... 3

1.2. Sistemas de liberación modificada ................................................................... 5

1.3. Diseño de sistemas de liberación modificada ................................................. 8

1.3.1. Factores físico químicos ............................................................................... ….9

1.3.2. Factores biológicos ......................................................................................... 10

1.4. Clasificación de los sistemas de liberación modificada ............................... 11

1.4.1. Sistemas matriciales y complejos polielectrolito fármaco ........................... 12

Capítulo 2. Métodos de obtención de los complejos polielectrolito-fármaco. .......... 19

2.1. Introducción ..................................................................................................... 19

2.2. Marco Teórico ................................................................................................... 20

2.3. Materiales, equipos y métodos ....................................................................... 21

2.3.1. Materiales ......................................................................................................... 21

2.3.2. Equipos ............................................................................................................ 21

2.3.3. Métodos ............................................................................................................ 22

2.4. Presentación y discusión de resultados ........................................................ 28

2.4.1. Determinación del equivalente de los grupos amino del polímero .............. 28

2.4.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos para la

obtención de los complejos ......................................................................................... 28

2.4.3. Caracterización de los materiales obtenidos. ............................................ 29

2.4.4. Selección de los polímeros y de los métodos requeridos para la

obtención de los complejos PE-F. ............................................................................... 48

2.4.5. Definición de las condiciones operacionales de cada método ................ 48

2.4.6. Evaluación de la reproducibilidad entre lotes. .......................................... 53

2.5. Conclusiones ............................................................................................... 57

VIII Contenido

Capítulo 3. Caracterización de los complejos polielectrolito-fármaco¡Error! Marcador no definido.

3.1. Introducción ............................................................ ¡Error! Marcador no definido.

3.2. Marco teórico .......................................................... ¡Error! Marcador no definido.

3.3. Materiales, equipos y métodos .............................. ¡Error! Marcador no definido.

3.3.1. Materiales ............................................................... ¡Error! Marcador no definido.

3.3.2. Equipos ................................................................... ¡Error! Marcador no definido.

3.3.3. Métodos .................................................................. ¡Error! Marcador no definido.

3.4. Presentación y discusión de resultados ............... ¡Error! Marcador no definido.

3.4.1. Elaboración de los complejos. ............................... ¡Error! Marcador no definido.

3.4.2. Caracterización de los complejos en el estado sólido¡Error! Marcador no definido.

3.4.3. Caracterización de los complejos en dispersión ............................................91

3.5. Conclusiones ................................................................................................... 105

Capítulo 4. Estudio de la liberación del diclofenac a partir de los complejos PE-F 107

4.1. Introducción ................................................................................................... 107

4.2. Marco teórico ................................................................................................. 107

4.3. Materiales, equipos y métodos .............................. ¡Error! Marcador no definido.

4.3.1. Materiales ............................................................... ¡Error! Marcador no definido.

4.3.2. Equipos ................................................................... ¡Error! Marcador no definido.

4.3.3. Métodos .................................................................. ¡Error! Marcador no definido.

4.4. Presentación y discusión de resultados ............... ¡Error! Marcador no definido.

4.4.1. Liberación del diclofenac de los complejos PE-F en dispersión ................ 113

4.4.2. Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F: Elaboración de

las matrices .......................................................................... ¡Error! Marcador no definido.

4.4.3. Determinación de las isotermas de sorción. ......... ¡Error! Marcador no definido.

4.4.4. Liberación del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los

complejos ¡Error! Marcador no definido.

4.4.5. Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre las fases de

sorción y de disolución en los medios, agua y SF. ........... ¡Error! Marcador no definido.

4.4.6. Análisis del mecanismo de liberación del diclofenac a partir de las matrices

PE-F, integrando los diferentes procesos involucrados ... ¡Error! Marcador no definido.

4.5. Conclusiones .................................................................................................... 200

Conclusiones Generales ............................................................................................. 200

Contenido IX

Recomendaciones generales ..................................................................................... 201

Anexos ......................................................................................................................... 202

Bibliografía ........................................................................... ¡Error! Marcador no definido.

Lista de figuras X

Lista de figuras

Pág.

Figura 1-1 Perfiles de liberación de diferentes SLM cuando son

administrados por vía oral.

6

Figura 2-1 Espectros obtenidos empleando el método de ES. Eudragit®

E/Diclofenac ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los

dos componentes y EuD100 al complejo obtenido entre eudragit®

E y diclofenac ácido.

30

Figura 2-2 Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre

eudragit® E protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E

protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física

entre los dos y EuD100 al material resultante de la interacción

entre eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.

31

Figura 2-3 Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre

eudragit® E protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E

protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física

entre los dos, D al diclofenac ácido y EuD100 al material

resultante de la interacción entre eudragit® E y el diclofenac,

neutralizándolo al 100%.

32

Figura 2-4 Espectros obtenidos para el polímero eudragit RL y el diclofenac

ácido, empleando el método de ES.EuRLD100 corresponde al

complejo formado.

33


eudragit® RL y diclofenac sódico. EuRLD100 corresponde al

complejo resultante de la interacción entre Eudragit® RL y el

diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.

34


eudragit® RL y diclofenac sódico. Eudragit® RL /Diclofenac

sódico MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y

EuRLD100 al material resultante de la interacción entre eudragit®

RL y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.

34

Figura 2-7 Espectros obtenidos para el polímero eudragit® RS y diclofenac

ácido, empleando el método de ES. Eudragit® RS /Diclofenac

ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los dos y

EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción

entre eudragit® RS y el diclofenac ácido, neutralizándolo al

35

Lista de figuras XI

100%.


eudragit® RS y diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac


EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción

entre eudragit® RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al

100%.

36


eudragit® RS y diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac


EuRSD100 al material resultante de la interacción entre eudragit®

RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.

36

Figura 2-10 Espectros obtenidos, empleando los métodos de ES y P entre

quitosán y el diclofenac ácido o el sódico, respectivamente.

38

Figura 2-11 Comparación de los termogramas para EuE (método

precipitación).

39

Figura 2-12 Comparación de los termogramas para EuE (método IESFS). 40

Figura 2-13 Comparación de los termogramas para EuE (método

evaporación del solvente).

40

Figura 2-14 Comparación de los termogramas para ERL (método ES). 41

Figura 2-15 Comparación de los termogramas para ERS (método ES). 41

Figura 2-16 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuD100

obtenido por el método de ES, en comparación con el eudragit®

E (EuE), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos

(EuD100 MF).

43

Figura 2-17 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100


RL (EuRL), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos

(EuRLD100 MF).

44

Figura 2-18 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100pp

obtenido por el método de P, en comparación con el eudragit®

RL (Eu RL), el diclofenac sódico (D Na) y la mezcla física de los

dos (EuRLD100Na MF).

45

Figura 2-19 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100 46

XII Lista de figuras


RS (Eu RS), el diclofenac ácido (D) y la mezcla física de los dos

(EuRSD100 MF).

Figura 2-20 Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100pp

obtenido por el método de P, en comparación con el eudragit®

RS (Eu RS), el diclofenac sódico (D Na) y la mezcla física de los

dos (EuRSD100 MF).

47

Figura 2-21 Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los

complejos por el método de ES.

49

Figura 2-22 Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y

porcentaje de fármaco complejado.

50

Figura 2-23 Gráfico de los marginales en el que se representa la influencia

de a) la concentración del fármaco, b) el tiempo de interacción y

c) la velocidad de agitación sobre las variables respuesta

estudiadas.

51

Figura 2-24 Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los

complejos por el método de P.

52

Figura 3-1 Modelo de distribución de especies en el equilibrio del sistema

(Carbómero-Fármaco)x

60

Figura 3-2 Esquema del montaje para la determinación del ángulo de

reposo.

64

Figura 3-3 Espectros IR de varios complejos obtenidos entre eudragit E y

diclofenac. DH: diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF:

mezcla física a partes iguales de EuE y DH; EuD50, EuD50Cl10,

EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

70

Figura 3-4 Difractogramas de varios complejos obtenidos entre eudragit E®

y diclofenac. D: diclofenac ácido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF:

mezcla física a partes iguales de EuE y D; EuD50, EuD50Cl10,

EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

71

Figura 3-5 Espectros IR de los complejos obtenidos entre eudragit® E y

diclofenac. DH: diclofenac ácido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla

física de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50:

complejos elaborados.

72

Lista de figuras XIII

Figura 3-6 Difractogramas de los complejos obtenidos entre eudragit® E y

diclofenac. D: diclofenac ácido; EuE: Eudragit® E; EuD25-MF y

EuD50-MF: mezclas físicas a partes iguales de Eu y D;

EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.

73

Figura 3-7 Comparación del comportamiento termogravimétrico del

complejo EuD50Cl50 frente a Eudragit® E (EuE), diclofenac ácido

(DH) y su mezcla física (MF) a partes iguales.

74

Figura 3-8 Morfología de las partículas. 76

Figura 3-9 Morfología de algunos de los complejos obtenidos. 79

Figura 3-10 Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y

apisonada (derecha) de los diferentes complejos.

80

Figura 3-11 Relación entre las densidades aparente y apisonada con el

grado de neutralización del complejo con HCl.

81

Figura 3-12 Relación entre las densidades aparente y apisonada con el

grado de neutralización del complejo con diclofenac.

81

Figura 3-13 Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y

apisonada (derecha) de los diferentes complejos.

83

Figura 3-14 Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el

grado de neutralización del complejo con HCl.

83

Figura 3-15 Relación entre las voluminosidades aparente y apisonada con el

grado de neutralización del complejo con diclofenac.

84

Figura 3-16 Comportamiento de los índices de Carr (Izquierda) y de

Hausner (derecha) de los diferentes complejos.

85

Figura 3-17 Comportamiento del ángulo de reposo de los diferentes

complejos en comparación al fármaco y a los PE.

86

Figura 3-18 Contenido de humedad (%) de los complejos evaluados.

87

Figura 3-19 Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los

complejos EuD50Clx a 18 ± 1 °C.

88

Figura 3-20 Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los

complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 ± 1 °C.

89

Figura 3-21 Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los

complejos EuDxClx a 18 ± 1°C, en función de la humedad

90

XIV Lista de figuras

relativa.

Figura 3-22 Comportamiento de la velocidad de sorción de agua de los

complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 ± 1°C, en función de la

humedad relativa.

91

Figura 3-23 Esquema hipotético de la formación de los complejos con EuE. 93

Figura 3-24 Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el

grado de neutralización con D.

95

Figura 3-25 Variación en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el

grado de neutralización con HCl.

95

Figura 3-26 Variación del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el

intercambio iónico tras la adición de NaCl.

97

Figura 3-27 Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en

agua, solución fisiológica (SF) y buffer pH 6,8 en comparación

de la solubilidad intrínseca del diclofenac (mg/mL).

98

Figura 3-28 Representación de la distribución de especies, para el

diclofenac, en un sistema bifásico.

102

Figura 3-29

Comparación del porcentaje de distribución de especies para

algunos de los complejos EuD50Clx

104

Figura 4-1 Etapas involucradas en la liberación del fármaco 108

Figura 4-2 Esquema de una celda de Franz y partes que la conforman 111

Figura 4-3 Esquema del equipo para medir sorción de líquidos. 112

Figura 4-4 Comparación de los perfiles de liberación del diclofenac en

celdas de Franz, empleando como medio de disolución el agua.

114


celdas de Franz, empleando como medio de disolución la SF.

114


celdas de Franz, empleando como medios de disolución agua y

SF.

115


celdas de Franz, empleando como medio de disolución un

medio de pH 4,5.

116

Lista de figuras XV


celdas de Franz, empleando como medio de disolución un

medio de pH 6,8.

117

Figura 4-9 Variación del la velocidad de liberación del diclofenac a partir de

los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con

el pH final del compartimento donor, empleando como solvente

al agua.

119

Figura 4-10 Representación de los equilibrios involucrados en el proceso de

difusión, a través de la membrana de diálisis, en las celdas de

Franz.

119

Figura 4-11 Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en agua

a partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los

compartimentos donor y receptor.

120

Figura 4-12 Variación de la velocidad de liberación del diclofenac a partir de

los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con

el pH, empleando como solvente la SF.

121

Figura 4-13 Relación entre la velocidad de liberación del diclofenac en SF, a

partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los

compartimentos donor y receptor

122

Figura 4-14 Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuD50Clx 124

Figura 4-15 Comportamiento de sorción de solución de NaCl 0,9% de los

complejos EuD50Clx

124

Figura 4-16 Comparación del comportamiento de sorción de algunos

complejos EuD50Clx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 %

(SF)

125

Figura 4-17 Comparación del comportamiento de sorción de los complejos

EuDx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF)

126

Figura 4-18 Comportamiento de sorción de agua de los complejos EuDxCl50 128

Figura 4-19 Comportamiento de sorción de solución de NaCl 0,9% de los

complejos EuDxCl50

129

Figura 4-20 Comparación del comportamiento de sorción de los complejos

EuDx frente al agua y a la solución de NaCl 0,9 % (SF).

130

Figura 4-21 Comparación del comportamiento de sorción de agua y solución

fisiológica de los complejos ERLD100 obtenidos por los métodos

131

XVI Lista de figuras

ES y P.

Figura 4-22 Comparación del comportamiento de sorción de agua y solución

fisiológica de los complejos ERSDx obtenidos por los métodos

ES y P.

132

Figura 4-23 Comparación de la liberación del diclofenac a partir de los

complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua,

durante un lapso de tiempo de 8 horas.

134


complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolución al agua,

durante un lapso de tiempo de 1 horas

135

Figura 4-25 Relación entre el porcentaje de diclofenac liberado y el grado de

neutralización con HCl en el complejo.

136

Figura 4-26 Comparación de los complejos EuD50Clx teniendo como medio

de disolución la SF

137

Figura 4-27 Liberación del diclofenac a los treinta minutos, en función del

grado de neutralización con HCl.

138

Figura 4-28 Comparación de los complejos EuD50Clx teniendo como medio

de disolución la SF

139

Figura 4-29 Comparación de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio

de disolución al agua

140

Figura 4-30 Liberación del fármaco a los quince, treinta y a los sesenta

minutos, en agua, en función del grado de neutralización con

diclofenac.

141

Figura 4-31 Comparación de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio

de disolución a la solución fisiológica.

142

Figura 4-32 Liberación del fármaco a los treinta, a los sesenta y a los

doscientos cuarenta minutos, en SF, en función del grado de

neutralización con diclofenac.

143

Figura 4-33 Liberación del fármaco a los treinta minutos, en función del

grado de neutralización con diclofenac, comparando SF y agua

como medios de disolución.

144

Figura 4-34 Comparación del comportamiento de liberación de los complejos

EuDx en agua y en SF.

144

Figura 4-35 Liberación del fármaco a los treinta, sesenta y trescientos 145

Lista de figuras XVII

sesenta minutos, en función del grado de neutralización con

diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolución.

Figura 4-36 Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a

partir de los complejos ERLDx, obtenidos por los métodos de

precipitación (P) y evaporación del solvente (ES), en agua y SF

147

Figura 4-37 Comparación del comportamiento de liberación del diclofenac a

partir de los complejos ERSDx, obtenidos por los métodos de

precipitación (P) y evaporación del solvente (ES), en agua y SF.

148

Figura 4-38 Comparación de tres complejos EuD50Clx con la mezcla física

del polímero y el fármaco teniendo como medio de disolución el

agua. Figura a: Comparación global; Figura b: Comparación de

la etapa inicial.

150

Figura 4-39 Comparación de los tres complejos derivados de ERL, con las

mezclas físicas del polímero y el fármaco, teniendo como medio

de disolución el agua.

152

Figura 4-40 Comparación de los tres complejos derivados de ERS, con las

mezclas físicas del polímero y el fármaco, teniendo como medio

de disolución el agua.

153


complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH1,2.

154

Figura 4-42 Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los

complejos EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco

liberado a los 30 minutos.

155


complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH1,2.

156


complejos EuDx teniendo un medio de disolución de pH1,2.

157

Figura 4-45 Efecto del grado de neutralización con el diclofenac en los

complejos EuDx, sobre la concentración de fármaco liberado a

los 30 minutos.

158

Figura 4-46 Comparación de los tres complejos derivados de ERL, teniendo

un medio de disolución de pH 1,2.

159

Figura 4-47 Comparación de los tres complejos derivados de ERS, teniendo

un medio de disolución de pH 1,2.

160

XVIII Lista de figuras


complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5,


161


complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolución de pH 4,5,

durante un lapso de tiempo de 1 hora.

162

Figura 4-50 Efecto del grado de neutralización con el ácido clorhídrico en los

complejos EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco liberado

a los 30 minutos

162


complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolución de pH 4,5.

164


complejos EuDxCl50, sobre la concentración de fármaco liberado

a los 30 minutos

165


complejos EuDx teniendo un medio de disolución de pH 4,5.

166



los 30 minutos y la velocidad de liberación

166


complejos derivados del ERL, teniendo un medio de disolución

de pH 4,5.

167


complejos derivados del ERS, teniendo un medio de disolución

de pH 4,5.

169

Figura 4-57 Comparación de los complejos EuD50Clx, teniendo un medio de

disolución de pH 6.8.

170

Figura 4-58 Efecto del grado de neutralización con el HCl en los complejos

EuD50Clx, sobre la concentración de fármaco liberado a los 30

minutos y la velocidad de liberación, pH 6,8.

171

Figura 4-59 Correlación entre las constantes de liberación del diclofenac,

obtenidas a partir de los ensayos de solución y difusión (celdas

de Franz), pH 6,8.

172


complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,

174

Lista de figuras XIX



complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,

durante un lapso de tiempo de 1 hora.

174


complejos EuDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8,


176



los 30 minutos y la velocidad de liberación, pH 6,8.

177


complejos EuRLDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.

178


complejos EuRSDx, teniendo un medio de disolución de pH 6,8.

180


complejos EuD50Cl50 y EuD100, al variar el pH del medio.

181


complejos ERLDX, al variar el pH del medio.

182


complejos ERSDX, al variar el pH del medio.

182

Figura 4-69 Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo

EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza

iónica variable, durante 8 horas.

183

Figura 4-70 Comparación de la liberación del diclofenac a partir del complejo

EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolución de pH 4,5 y fuerza

iónica variable, en las primeras 2 horas.

184

Figura 4-71 Efecto de la variación en la fuerza iónica sobre la constante de

velocidad de liberación del diclofenac, a partir del complejo

EuD50Cl12.5, a pH 4,5.

185

Figura 4-72 Relación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de

solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y

SF, durante un período de tiempo de tres horas.

186

Figura 4-73 Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de

solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua,

187

XX Lista de figuras

durante un período de tiempo de tres horas.

Figura 4-74 Correlación entre la liberación del diclofenac y los volúmenes de

solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF,

durante un período de tiempo de tres horas.

188

Figura 4-75a Representación de las etapas involucradas en la liberación del

diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de

disolución es agua.

190

Figura 4-75b Representación de las etapas involucradas en la liberación del


disolución es SF.

191

Figura 4-75c Representación de las etapas involucradas en la liberación del


disolución es de pH 1,2.

192

Figura 4-75d Representación de las etapas involucradas en la liberación del



193

Figura 4-75e Representación de las etapas involucradas en la liberación del



194

Lista de Tablas XXI

Lista de tablas

Pág.

Tabla 2-1 Factores considerados para el DEE planteado. 26

Tabla 2-2 Matriz a seguir para el desarrollo del DEE. 26

Tabla 2-3 Valores determinados del grado de basicidad de cada polímero 28

Tabla 2-4 Resultados de los porcentajes de pérdida de peso evaluados

por TGA.

42

Tabla 2-5 Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto. 50

Tabla 2-6 Valores de diclofenac teóricos y experimentales para tres lotes

del complejo EuD100.

53


de cada complejo. Entre paréntesis la desviación estándar.

54


del complejo ERLD100 por el método ES.

55


del complejo ERSD100 por el método ES.

55


del complejo ERLD100 por el método P.

56


del complejo ERSD100 por el método P.

56

Tabla 3-1 Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas

empleadas.

66

Tabla 3-2 Propiedades intrínsecas de los materiales precursores. 75

Tabla 3-3 Propiedades derivadas de los materiales precursores. 77

Tabla 3-4 Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas

físicas de los PEs y el fármaco.

87

Tabla 3-5 Valores del contenido de humedad para los complejos 87

Tabla 3-6 Evaluación de la solubilidad cualitativa de los complejos en

agua.

93

Tabla 3-7 Características de algunas dispersiones de los complejos 94

XXII Lista de tablas

Tabla 3-8 Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos

EuD50Clx en agua y SF.

100

Tabla 3-9 Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases

(sistema agua/ciclohexano).

103

Tabla 3-10 Concentración molar del diclofenac en cada una de las fases

partiendo de los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).

104

Tabla 3-11 Distribución de especies en los dos complejos evaluados. %HA:

porcentaje de diclofenac como especie ácida; % (A-):

porcentaje del diclofenac ionizado; % (EuH+A-): porcentaje de

diclofenac que hace parte del complejo.

104

Tabla 4-1 Comportamiento cinético correspondiente a la primera fase del

proceso

115

Tabla 4-2 Comportamiento cinético correspondiente a la segunda fase del

proceso.

116


proceso.

117


proceso.

118

Tabla 4-5 Valores de pH relacionados con los ensayos de difusión en

celdas de Franz.

118

Tabla 4-6 Composición de los complejos empleados para la elaboración

de las matrices

123


proceso

127


proceso.

127


proceso.

130


proceso

130


proceso

133


proceso

133

Lista de tablas XXIII

Tabla 4-13 Resultados del análisis cinético de los procesos de liberación

del diclofenac a partir de los complejos derivados de EuE.

146


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERLDx.

148


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERSDx.

149


del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.

156


del diclofenac a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.

157


del diclofenac a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.

159


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH

1,2.

160


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH

1,2.

161


del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 4,5.

163



165



167


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH

4,5.

168


del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH

4,5.

169


del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8

172



175

XXIV Lista de tablas



178


del diclofenac a partir de los complejos EuRLDx, a pH 6,8.

179


del diclofenac a partir de los complejos EuRSDx, a pH 6,8

180


del diclofenac a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5,

variando la fuerza iónica.

184

Tabla 4-32 Resultados del análisis cinético de la correlación entre la

liberación del diclofenac y el comportamiento de sorción, a partir

de los complejos EuD50Clx, en agua y SF.

188

Introducción 1

Introducción

La interacción iónica entre un polielectrolito y un fármaco ionizable conlleva a la

formación de complejos polielectrolito-fármaco. Este tipo de estructuras permite obtener

propiedades fisicoquímicas diferentes a las del fármaco original, que se podrían reflejar

en variaciones de la solubilidad, de la estabilidad y del comportamiento de liberación del

mismo, entre otras. El trabajo de investigación realizado durante esta Tesis Doctoral se

centró en el estudio de estos sistemas, basados en la evaluación de los materiales

formados a partir de cuatro polímeros catiónicos (Quitosán, Eudragit® E, Eudragit® RL y

Eudragit® RS) y el diclofenac, como modelo de fármaco aniónico, para su aplicación en el

diseño de sistemas de entrega del fármaco.

Los complejos fueron evaluados tanto en forma sólida como en dispersión, habiendo

definido previamente el método de elaboración de cada uno de ellos. Se lograron

complejos con los polímeros eudragit E, RS y RL, empleando los métodos de

evaporación del solvente y de precipitación. La formación del complejo se evidenció

mediante espectroscopía infrarroja y difracción de rayos X, demostrando la presencia de

interacciones iónicas y su naturaleza amorfa. Adicionalmente, se evaluaron las

propiedades físicoquímicas tanto en el estado sólido como en dispersión, realizándose

las caracterizaciones de tipo farmacotécnico, el comportamiento frente a la humedad, la

evaluación de la solubilidad, del pH y estableciéndose que la mayor parte del fármaco se

encuentra formando parte de los pares iónicos, mediante el estudio de la distribución de

las especies.

El estudio de la liberación del diclofenac se realizó partiendo de los complejos en

dispersión y bajo la forma de matrices compactas. En el primer caso se evaluó la difusión

del fármaco a través de una membrana de diálisis, de aquellos materiales que resultaron

solubles en agua, empleando para ello las celdas de Franz. A las matrices se les

determinó su comportamiento de sorción y disolución en distintos medios, evaluando

diferentes factores (pH, fuerza iónica y grado de neutralización del complejo), que

permitieron proponer posibles mecanismos por los que se da la liberación del diclofenac

a partir de estos sistemas.

Como resultados se encontraron comportamientos de liberación, que van desde sistemas

de liberación inmediata hasta matrices de liberación controlada, de acuerdo a la

2 Introducción

composición del complejo y del medio en el que estuvieran dispersos. En general los

procesos de cesión del diclofenac estudiados, presentaron cinéticas de orden cero, en

los que se evidenciaron mecanismos de difusión, erosión y desintegración, sin

presentarse aparentemente la formación de una capa de hidrogel en la superficie, que

contribuyera a la modulación de la liberación del diclofenac.

Los resultados derivados de este trabajo abren un gran campo de aplicación de este tipo

de materiales en el diseño de sistemas farmacéuticos para la administración peroral,

transdérmica, oftálmica, entre otros.

Capitulo 1 3

Capítulo 1. Aspectos generales

1.1. Introducción

Durante muchos años la investigación en el campo farmacéutico se enfocó al desarrollo

de nuevas moléculas con actividad farmacológica, mediante procesos de síntesis y

semisíntesis principalmente. Con el transcurrir del tiempo, el encontrar nuevos fármacos

fue convirtiéndose en algo más difícil y costoso, por lo que las preocupaciones se

centraron en la modificación estructural de aquellas moléculas activas, con la intención

de hacerlas más selectivas, con menores efectos adversos e incluso con acciones

terapéuticas más prolongadas en el tiempo. Con la evolución en el conocimiento en los

campos de la biofarmacéutica, la farmacocinética y la farmacotecnia, la atención se ha

focalizado, en gran parte, a solucionar problemas relacionados con la liberación del

fármaco, el sitio donde va a ejercer su acción, la dosis y la vía de administración más

adecuadas, contribuyendo a obtener sistemas de liberación de fármacos más seguros,

confiables y eficaces. Es así como surge el concepto de sistemas de liberación

modificada (SLM), que ha atraído desde hace algún tiempo el interés de las ciencias

farmacéuticas, acudiendo a diferentes estrategias para conseguirlo (Verma, et al. 2002).

En las últimas décadas y en parte debido a las nuevas políticas sobre respeto de

patentes, la atención se ha centrado en el diseño SLM, como una buena posibilidad de

darle vida a moléculas cuya patente ya haya expirado. La inversión en este tipo de

investigaciones y el tiempo necesario para llevarlas a feliz término, se constituyen en una

buena alternativa comparada con el tiempo y dinero requeridos para el desarrollo de

medicamentos a partir de la síntesis de nuevas moléculas (Urquhart, 2000).

La modificación de la liberación de un fármaco se puede dar empleando diferentes

sistemas, que aplican principios fisicoquímicos distintos (Suñé 2000). Una de estas

posibilidades es la de emplear polímeros como transportadores de moléculas con

actividad biológica (Khandare and Minko, 2006), destacándose aquellos que tienen

grupos químicos susceptibles de ionizar, conocidos como polielectrolitos (PE) (Dobrynin

and Rubinstein, 2005). Estos polímeros por su capacidad de disociar en determinadas

condiciones, pueden generar interacciones iónicas con fármacos de naturaleza

electrolítica también; los productos obtenidos a partir de tal interacción son conocidos

4 Capitulo 1

como complejos polielectrolito-fármaco (PE-F). Este tipo de comportamiento, que ha sido

considerado una incompatibilidad en el diseño de productos farmacéuticos, ha empezado

a tener aplicación en el estudio de SLM desde hace algunos años (Bonferoni et al. 2000;

Leclercq et al. 2003; Lankalapalli and Kolapalli 2009).

Un complejo PE-F se puede obtener, cuando a nivel molecular en unas condiciones

preestablecidas, se da la interacción entre un polímero de carácter ácido o alcalino y un

fármaco electrolítico de naturaleza contraria, para formar un par-iónico (Takka 2003). El

PE es un polímero natural, sintético o semisintético que contiene en su estructura grupos

ionizables, ácidos o básicos o grupos ionizados, por ejemplo amonios cuaternarios. En

las ecuaciones 1-3, se presentan los equilibrios involucrados, tomando como modelo un

PE catiónico y un fármaco ácido.

FH H+ + F- (1.1)

P + H+ PH+ (1.2)

P + FH PH+ + F- [PH+ F-] (1.3)

donde P representa al polímero neutro, PH+ el polímero protonado, FH el fármaco ácido,

F- el fármaco disociado y [PH+ F-] el par-iónico o complejo PE-F (Ramirez et al. 2004;

Esteban et al. 2009).

Las aplicaciones de los polielectrolitos en tecnología farmacéutica son variadas y muchas

de ellas surgen de las diferentes propiedades derivadas de la interacción del PE con

cotraiones orgánicos o inorgánicos, como son: modular la liberación de fármacos

(Sriwongjanya and Bodmeier, 1998; Takka et al. 2001; Jimenez-Kairuz et al. 2005;

Ramirez-Rigo et al. 2006), enmascarar sabores desagradables (Borodkin and Sundberg,

1971), aumentar la solubilidad de fármacos en un vehículo determinado (Vilches et al.

2002; Breda et al. 2009), aumentar la estabilidad de fármacos(Jimenez-Kairuz et al.

2004), como agentes viscosantes (Billany, 2002), entre otros. Por otra parte, en los

últimos años se ha incrementado el número de investigaciones en el campo de la

formación de complejos entre dos polielectrolitos, lo que se conoce como formación de

complejos interpolielectrolíticos, que le confiere a la matriz que forman características

particulares que modifican la liberación de fármacos, lo que estaría relacionado con la

Capítulo 1 5

generación de nuevos materiales empleados como excipientes para el diseño de SLM

(Dragan and Cristea, 2002; Schatz et al. 2004; Bani-Jaber and Al-Ghazawi 2005; Lu et al.

2007; Huang 2008; Lankalapalli and Kolapalli 2009). En este contexto de la interacción

entre dos macromoléculas, se abre un panorama muy importante y es la posibilidad de

interacción de un policatión con el DNA o con polipéptidos de actividad biológica

conocida, para la formación de complejos con aplicación en terapia génica, tema de

estudio en muchas de las investigaciones de los últimos tiempos (Kabanov and Kabanov

1995; Dash et al. 1999; Sanders et al. 2000; Oupicky et al. 2001; Merdan et al. 2002;

Oupicky et al. 2002; Huang and Berkland 2009).

El trabajo de investigación realizado en esta Tesis Doctoral con estos complejos,

pretendió estudiar diferentes parámetros fisicoquímicos asociados a su naturaleza,

siendo de particular interés la evaluación del mecanismo por el que se libera el fármaco a

partir de este tipo de sistemas. Como se mencionó, una de las posibles aplicaciones es la

de modular la liberación del fármaco, aspecto de gran interés en el campo

farmacotécnico, por lo que a continuación se aborda con un mayor detalle el tema de

SLM.

1.2. Sistemas de liberación modificada

En términos generales los sistemas de liberación modificada se caracterizan por algunos

de los siguientes aspectos:

- Un control en la liberación del fármaco a partir de un sistema de entrega en

particular.

- El control en la liberación del activo que permite tener una concentración

plasmática dentro de la ventana terapéutica de manera menos fluctuante.

- La liberación del fármaco en blancos específicos.

- Tiempos de acción terapéutica más prolongados.

Las características enunciadas anteriormente hacen que este tipo de sistemas presenten

múltiples ventajas como son: intervalos de dosificación más amplios, lo que conlleva a un

menor número de tomas al día, debido al sostenimiento de los niveles plasmáticos;

disminución de efectos secundarios, dado por la posibilidad de liberación en sitios

específicos y porque las fluctuaciones dentro de la ventana terapéutica se hacen

menores; adecuación a la farmacocinética particular, puesto que es posible variar la

6 Capitulo 1

velocidad de liberación del fármaco, entre otros, conllevando a que este tipo se sistemas

le confieran un valor agregado a fármacos ya existentes en el mercado (Theeuwes et al.

1991; Urquhart 2000; Verma et al. 2002).

Los sistemas de liberación modificada son formas farmacéuticas a las cuales se les ha

variado las características de liberación del fármaco, mediante modificaciones de tipo

físico o químico, con el fin de conseguir una liberación en un sitio específico y/o lograr un

efecto más prolongado en el tiempo. Se pueden clasificar como se presenta a

continuación y se ilustran en la figura 1-1 (George et al. 1990; Suñé 2000; Urquhart 2000;

Ponce D`León 2003):

Figura 1-1: Perfiles de liberación de diferentes SLM cuando son administrados por vía

oral (CMT: Concentración mínima tóxica; CME: Concentración mínima efectiva).

Medicamentos de liberación retardada (delayed-release forms), en los que el fármaco

es liberado totalmente después de 2 a 4 horas de su administración. El objetivo

generalmente es superar la barrera gástrica, de manera que el fármaco sea liberado en

la zona intestinal de manera inmediata. Un ejemplo clásico son las tabletas

gastroresistentes y los sistemas de liberación a nivel de colon.

Medicamentos de liberación prolongada (time-release forms), en este tipo de

formulaciones se presenta una cesión inicial de una cierta cantidad del fármaco que logra

la respuesta terapéutica. Posterior a ello, la liberación continúa de manera lenta pero no

Concentración

Plasmática

Liberación inmediata

Liberación repetida Liberación retardada

Liberación sostenida

Liberación prolongada

CMT

CME

Tiempo

Capítulo 1 7

constante, lo que ocasiona que los niveles plasmáticos varíen dentro de la ventana

terapéutica y se describa una curva amplia en función del tiempo. Ejemplo de SLM de

este tipo lo constituyen los sistemas matriciales hidrofílicos y lipofílicos

Medicamentos de liberación sostenida (sustained-release forms), en estas formas

farmacéuticas después de una cesión parcial del fármaco, con la que se consigue una

respuesta farmacológica inicial, la liberación continúa uniformemente, asegurando niveles

plasmáticos terapéuticos durante un tiempo relativamente largo, por lo general 24 horas.

En general, este tipo de sistemas presentan una cinética de liberación del fármaco de

orden cero, de manera que se mantiene constante la concentración plasmática del

principio activo. Un ejemplo de SLM de esta naturaleza son las bombas osmóticas.

Medicamentos de liberación repetida (repeated-release forms): son aquellas

formulaciones en la que se da una liberación inicial, correspondiente a una dosis del

principio activo y después de transcurrido un tiempo determinado, otra dosis similar. Se

trata de un sistema que logra suministrar dos o más dosis de fármaco a determinados

intervalos de tiempo. Ejemplo de estos sistemas son los microgránulos o pellets

encapsulados, con diferentes velocidades de liberación del activo en función del tipo de

recubrimiento que tengan.

En esta clasificación, no siempre es fácil diferenciar entre formas farmacéuticas de

liberación prolongada y sostenida, por lo que se tiende a considerar ambos sistemas

como “formas de liberación controlada”.

Hoy en día es posible obtener SLM por cualquiera de las vías de administración

existentes, siendo las vías oral, transdémica y parenteral subcutánea las que han tenido

una mayor éxito terapéutico (Suñé 2000). De estas, sin lugar a dudas, la vía oral es la

más empleada y por ello la mayoría de investigaciones relacionadas con el diseño de

este tipo de sistemas se centran en esta ruta de administración.

8 Capitulo 1

1.3. Diseño de sistemas de liberación modificada

Cuando se diseña un medicamento se sigue un procedimiento con criterios racionales

que posibilite llegar al objetivo final, es decir, a la obtención de una forma farmacéutica

segura, eficaz y confiable.

El diseño de un SLM se aborda considerando los principios básicos del diseño de un

medicamento convencional, como son la preformulación, la formulación, el escalamiento,

la estandarización, la validación y el mantenimiento del proceso productivo, teniendo

implícito en este camino el concepto de garantía de calidad (Ramírez 2006). En la

preformulación se estudian a profundidad las propiedades fisicoquímicas del fármaco

(solubilidad acuosa, coeficiente de reparto, grupos ionizables, pKa, propiedades en el

estado sólido y en dispersión, entre otras), la estabilidad, la compatibilidad con

excipientes, así como sus propiedades de tipo biológico. Con respecto a este último

punto se destacan sus propiedades famacocinéticas (absorción, distribución,

biotransformación, eliminación, tiempo de vida media biológica) y farmacodinámicas

(efecto terapéutico, concentración mínima efectiva, concentración mínima tóxica, entre

otras). La generación o búsqueda bibliográfica de esta información debe estar enfocada

desde un principio, considerando la vía por la que se va a administrar el fármaco y la

forma farmacéutica que se pretende diseñar (Jimenez Kairuz 2004).

En la etapa de formulación se establecen las posibles fórmulas cualicuantitativas que

garanticen el cumplimiento de las especificaciones establecidas, basándose en diseños

estadísticos experimentales, que permiten seleccionar los excipientes y las cantidades en

las que finalmente harán parte de la formulación. Paralelamente, se establece el proceso

de manufactura a escala laboratorio. Sobre la formulación seleccionada se realizan los

estudios de estabilidad correspondientes a esta etapa y los estudios de tipo

biofarmacéutico, en ensayos tanto in vitro como in vivo (Chang and Robinson 1990).

En la fase de escalamiento, se seleccionan las condiciones más adecuadas para la

elaboración del medicamento, de manera que se garantice el cumplimiento de cada una

de las especificaciones establecidas; para ello una de las herramientas más empleadas

es el diseño estadístico experimental, que permite el análisis y determinación de los

factores más incidentes en el proceso productivo. Es en esta etapa que se define la vida

útil del producto y se realizan los estudios de biodisponibilidad (Ramirez et al. 2004) .

Capítulo 1 9

En la siguiente fase, se realiza la estandarización y posteriormente la validación del

proceso, con el fin de establecer la evidencia documentada que suministre un alto grado

de seguridad de que un proceso específico elaborará en forma permanente un producto

que cumpla con las características de calidad y especificaciones predeterminadas.

Finalmente, en la fase de mantenimiento de los procesos, se desarrollan actividades

conducentes a garantizar el cumplimiento de las condiciones relacionadas con la

validación de los procesos, realizar un efectivo control de los cambios críticos e

implementar estrategias que garanticen el mejoramiento continuo.

El desarrollo de la presente investigación se enmarcó en la realización de diversas

actividades correspondientes a la fase de preformulación de diferentes complejos PE-F,

con miras al diseño de un producto de administración peroral y es por ello que a

continuación se enumerarán algunas de las propiedades del fármaco, más relevantes,

que deben considerarse al momento de requerir diseñar un SLM para administración por

esta vía.

.

1.3.1. Factores físicoquímicos

La dosis: La dosis debe ser menor a 500 mg, preferiblemente, puesto que al ser un

sistema que puede incluir más de una dosis, el empleo de cantidades mayores resulta

inmanejable para una forma farmacéutica (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000).

La solubilidad acuosa y la constante de ionización (pKa): El valor deseable de

solubilidad de un fármaco, es uno intermedio entre medios polares y no polares.

Fármacos con solubilidades acuosas muy bajas (prácticamente insolubles), limitan la

velocidad de disolución y por ende el posterior paso a través de membranas biológicas.

Por otra parte, la solubilidad dependiente del pH puede ser un inconveniente, teniendo en

cuenta que en el tracto gastrointestinal hay diferentes valores de pH, lo que hace que la

solubilidad del fármaco cambie dependiendo del medio y por ende sea variable la

velocidad de disolución. La formación de determinadas sales o de interacciones iónicas

10 Capitulo 1

con otros compuestos, tales como los polielectrolitos pueden conllevar a compuestos con

características de disolución apropiadas (Florence and Attwood 2006).

El coeficiente de reparto (Log P): Esta propiedad está ligada a la facilidad de paso a

través de barreras biológicas. Cuando este valor es muy grande, es un indicativo de la

alta lipofilicidad del fármaco, tendiendo a acumularse en los tejidos. Cuando el valor es

muy bajo, se dificulta su paso a través de estas barreras. Es por ello que de manera ideal

este parámetro debe encontrarse en un rango intermedio (Malkia et al. 2004).

La estabilidad: Es fundamental que el fármaco sea estable a las condiciones del tracto

gastrointestinal (Theeuwes et al. 1991).

1.3.2. Factores biológicos

La absorción: Para formas farmacéuticas orales el límite inferior de la constante de

velocidad de absorción es del orden de 0,25 h-1 (asumiendo un tránsito gastrointestinal

de 10-12 horas) y asumiendo que la absorción se da a lo largo del intestino (Ramírez

2006). Cuando la absorción no es por difusión pasiva o se da solamente en un sitio

específico del intestino, la liberación controlada no sería recomendable (Lipka and

Amidon 1999).

La distribución: No son buenos candidatos para este tipo de sistemas aquellos

fármacos con volúmenes de distribución muy altos (Urquhart 2000).

La biotransformación: Cuando la biotransformación del fármaco se da antes de la

absorción (en el lumen o en la pared intestinal), una liberación lenta a partir de un SLM

promovería una disminución en su biodisponibilidad, debido a que la mayoría de los

sistemas enzimáticos de la pared intestinal son saturables. Aquellos fármacos que tienen

una alta velocidad de metabolización pueden formularse en SLM, siempre y cuando esta

velocidad de metabolización no sea tan elevada o que el metabolismo cambie con el

tránsito gastrointestinal (Chang and Robinson 1990).

Capítulo 1 11

La vida media biológica: Se busca un tiempo de vida media mayor a dos horas y menor

a ocho horas. Si la vida media es mayor a 8 horas, el diseñar un SLM no ofrecería

ninguna ventaja, puesto que el fármaco por sí mismo tendría una acción sostenida (Kim

2000; Verma et al. 2002).

La ventana terapéutica o margen de seguridad: El valor del margen de seguridad

debe ser suficientemente alto, mayor a 10. Los fármacos con rango terapéutico estrecho

requieren un preciso control de los niveles en sangre, por lo que no son adecuados para

formularlos en SLM (Theeuwes et al. 1991).

En síntesis las características que debe tener un fármaco para ser administrado en un

SLM por vía oral son: tiempo de vida media entre 2-6 horas, estable a las condiciones de

la vía de administración, dosis menor o igual a 300 mg que permita obtener un sistema

de tamaño adecuado y tener en cuenta la posibilidad de formar metabolitos activos que

prolonguen su acción.

1.4. Clasificación de los sistemas de liberación

modificada

Estos sistemas se pueden clasificar de acuerdo a diferentes criterios, como son: la vía de

administración, el mecanismo de liberación o el proceso tecnológico involucrado en su

elaboración (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000; Suñé 2000). Como se mencionó

anteriormente, existen SLM para las diferentes rutas de administración, sin embargo son

las formas farmacéuticas para administración oral las más empleadas, teniendo en

cuenta que esta es una vía natural, no agresiva (Verma et al. 2002).

Considerando el proceso tecnológico empleado como criterio de clasificación, para

controlar la liberación de un fármaco se utilizan, de manera general, los diseños de tipo

monolítico o matricial y de reservorio o controlados por membranas. En el primer caso, el

fármaco se encuentra “inmovilizado” en una matriz polimérica, ya sea disuelto o disperso

y la liberación se puede dar por mecanismos de difusión, erosión o disolución; en los

sistemas de reservorio se diseña un núcleo, de características específicas de acuerdo al

sistema, en donde se encuentra el fármaco rodeado por una membrana que controla la

12 Capitulo 1

liberación, con mecanismos similares a los mencionados anteriormente. Un caso

particular de sistemas tipo reservorio son las bombas osmóticas en las que el mecanismo

de liberación se fundamenta en la presión osmótica generada por la solución acuosa del

principio activo o por excipientes que contribuyen a incrementarla (Theeuwes et al. 1991;

Verma et al. 2002). Teniendo en cuenta que para el desarrollo del presente estudio se

trabajó con sistemas matriciales obtenidos a partir de interacciones entre polielectrolitos y

fármacos, a continuación se hará una breve discusión al respecto.

1.4.1. Sistemas matriciales y complejos polielectrolito-fármaco

En cuanto a los sistemas matriciales, aunque existen de diferentes clases según las

propiedades del polímero que forma la matriz, los más conocidos son los denominados

matrices hidrofílicas hinchables (MHH). Estas matrices corresponden a sistemas

monolíticos que contienen el(los) fármaco(s) mezclados homogéneamente en una matriz

polimérica hidrofílica, siendo el polímero el agente capaz de controlar la liberación,

mediante un incremento de la viscosidad de su entorno, que influye en el proceso de

disolución y difusión del fármaco desde el medicamento hacia el medio (Bravo et al.

2004).

Existe una clase particular de sistemas tipo matriz hidrofílica, obtenida por compactación

de un complejo sólido formado de un polielectrolito (PE), completamente o parcialmente

neutralizado con un fármaco ionizable, como se explicó anteriormente, conocidas como

matrices hinchables polielectrolito-fármaco (MHPF). A diferencia de las MHH, las MHPF

se fundamentan en interacciones de tipo químico entre el PE y el fármaco ionizable (PE-

F) y no solamente en interacciones de tipo físico, (de manera predominante), como

sucede en las MHH (Kim 2000; Jimenez-Kairuz et al. 2005).

El presente trabajo de investigación tiene como temática central estudiar diferentes

aspectos asociados a un estudio de preformulación con miras al diseño de un SLM

basado en matrices PE-F, empleando un fármaco ampliamente conocido como lo es el

diclofenac, que reúne los requisitos para ser empleado en tal tipo de sistemas.

Considerando que el diclofenac, como SLM, se presenta comercialmente como

microgránulos de liberación controlada (Reynolds 1996; Fernandez-Santos et al. 2003;

Capítulo 1 13

Rosenstein 2005; Chuasuwan et al. 2009), que comúnmente son importados, el estudio

de la temática aquí planteada podría abrir expectativas a futuro, pudiendo diseñar y

fabricar este tipo de productos a nivel nacional, haciendo uso de procesos de fabricación

de fácil acceso y garantizando sistemas capaces de controlar la liberación del fármaco.

La importancia del diseño de un sistema de liberación controlada con base en diclofenac,

radica en que el fármaco es de elección en el tratamiento de la artritis reumatoidea,

haciendo necesario su empleo de manera crónica en pacientes que padecen este tipo de

enfermedad (Insel 1991). Considerando su tiempo de vida media biológica (2 horas), la

manera de poder garantizar una acción extendida en el tiempo (de por lo menos 8 horas),

es realizar modificaciones al sistema de entrega que lleven a este objetivo.

En la actualidad, son múltiples las investigaciones realizadas sobre los mecanismos

empleados para modificar la liberación de fármacos, centrándose la mayoría de ellos en

el estudio de la matriz que controla la liberación (Ho et al. 1997; Nokhodchi et al. 1997;

Bravo et al. 2004) o en la membrana de recubrimiento que cumple la misma función

(Adeyeye et al. 2005). También se dispone de algunas investigaciones en donde se

modifica la estructura química del fármaco sin alterar su efecto farmacológico, pero sí

otros parámetros que se reflejan en una prolongación de su vida media biológica

(Oupicky et al. 2002). El presente trabajo plantea una alternativa intermedia, en donde el

control de la liberación del fármaco se logra no sólo por un proceso físico, sino por un

proceso fisicoquímico, puesto que se involucra además de la difusión del fluido biológico

al interior de la matriz para la extracción del fármaco, la disociación del complejo obtenido

entre el principio activo y un auxiliar de formulación como lo es el PE (Graham et al.

1963; Jimenez-Kairuz et al. 2002).

El diseño de un sistema de liberación modificada, como el que se propone, busca la

formación de complejos entre un PE y un fármaco, lo que ofrece como ventajas

principales soportar dosis de carga más altas, sin presentar efectos de liberación

inmediata, como sucede en muchas matrices hidrofílicas y poder controlar la liberación

tanto en su presentación como sistemas matriciales de naturaleza sólida como en las

dispersiones acuosas del complejo formado (Konar and Kim 1997; Konar and Kim 1999;

Nasybullina 1999; Jimenez-Kairuz et al. 2004). El estudio de los complejos PE-F es un

campo en el que todavía hace falta mucho por investigar, en donde cada complejo que

se obtenga entre los diferentes PE y un fármaco determinado, conlleva a enfrentarse a

14 Capitulo 1

una nueva “entidad química”, diferente a los compuestos de partida (Nurkeeva et al.

2004). Esto hace que las propiedades de liberación del fármaco, no puedan predecirse

fácilmente considerando las características del polímero o del fármaco que forman el

complejo, como podría presumirse en una matriz hidrofílica convencional, sino que es

necesario realizar un trabajo de investigación exhaustivo en términos de los aspectos

involucrados en el mecanismo de liberación, que permita interpretar más claramente lo

que sucede en cada uno de los casos.

Las investigaciones encontradas en la formación de complejos PE-F como mecanismo

para controlar la liberación de fármacos, en su mayoría se basan en el empleo de PE de

naturaleza aniónica y fármacos catiónicos (Graham and Baker 1963; Graham et al. 1963;

Bonferoni et al. 2000; Jimenez-Kairuzi et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuzi et

al. 2003; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et

al. 2006). Con el presente trabajo se pretende generar un aporte en términos del empleo

de PE catiónicos con un fármaco aniónico, como modelo, para la realización de futuras

investigaciones en este campo.

Para el desarrollo de este trabajo, además del fármaco (diclofenac), se seleccionaron

como PE cuatro tipos de polímeros catiónicos: un copolímero de ésteres del ácido

metacrílico con diferentes contenidos de grupos amino (Eudragit® E), otros dos derivados

de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con bajo contenido de grupos amonio

cuaternario (Eudragit® RL y Eudragit® RS) y un quitosán de bajo peso molecular. Las

propiedades de cada uno de estos compuestos se presentan en el Anexo A.

En cuanto al estado del arte, existen muchos trabajos realizados con diclofenac en los

que diseñan sistemas de liberación controlada, sin embargo, específicamente mediante

la formación de complejos con polímeros catiónicos, son pocos los que se encuentran en

la literatura. De la temática de la formación de complejos PE-F, en general, son varias

las investigaciones realizadas en la actualidad, considerando que son temas que han

sido estudiados desde hace bastantes años y que han cobrado importancia en los

últimos tiempos.

A continuación se presentan los resúmenes de algunos de los estudios realizados en el

tema de los complejos PE-F, enfocados al diseño de sistemas de liberación controlada:

Capítulo 1 15

Graham et al. (1963), investigaron la formación de complejos entre 28 hidrocoloides,

tales como carragenina, carboximetilcelulosa y alginato sódico y varios fármacos

tranquilizantes e hipotensores (promazina, clorpromazina, reserpina, entre otros),

evaluando variables como el pH, la temperatura, la fuerza iónica y el tiempo sobre la

interacción presentada. Se encontraron interacciones muy débiles entre meprobamato y

cloruro de hexametonio con varios de los hidrocoloides estudiados. De acuerdo a los

resultados obtenidos, eligieron el complejo clorhidrato de promazina-carragenina para ser

administrado vía parenteral, en conejos, encontrándose promazina en sangre después de

6 días de su administración en comparación de la administración de una preparación

similar del fármaco sin complejar que fue eliminada en 24 horas (Graham et al. 1963).

Graham and Baker (1963), estudiaron la influencia del pH y la temperatura sobre las

interacciones presentes en los complejos formados entre varios tipos de hidrocoloides y

fármacos antihistamínicos. Encontraron que el efecto del aumento de la temperatura

provocaba una aceleración en el proceso de interacción por encima de los 75º y el pH, en

el rango evaluado (2,75-6,35) no presentó mayor incidencia (Graham and Baker 1963).

Jablon et al. (1970), evaluaron la liberación in vitro e in vivo de clorpromazina a partir de

tabletas constituidas por un complejo PE-F, empleando como polielectrolitos a la

carboximetilcelulosa sódica y al sulfato de protamina, demostrando un control de la

liberación en los estudios realizados in Vitro (Jablon et al. 1970).

Bonferoni et al. 2000, caracterizaron el complejo formado entre lambda carragenina y

diltiazem clorhidrato y evaluaron la influencia del pH y la fuerza iónica sobre la liberación

del fármaco a partir del complejo, encontrando que el pH no tiene una influencia

significativa sobre la liberación mientras la fuerza iónica sí (Bonferon et al. 2000).

Jiménez-Kairuz et al. (2002), estudiaron el mecanismo de liberación de la lidocaina a

partir de un complejo carbómero-lidocaina en dispersión, demostrando que este actuaba

como un reservorio que conducía a una liberación más lenta de la lidocaina, siendo la

disociación del complejo el paso más lento que controlaba la velocidad de liberación

(Jimenez-Kairuz et al. 2002).

Vilches et al. 2002, evaluaron la cinética de liberación de dos fluoroquinolonas

(norfloxacina y ciprofloxacina) a partir del complejo formado entre estas y un carbómero

16 Capitulo 1

como polielectrolito, encontrándose una cinética de liberación que seguía un orden cero

(Vilches et al. 2002).

Takka S (2003), evaluó el tipo de interacciones presentes en la formación de complejos

entre el clorhidrato de propanolol y varios polielectrolitos, concluyendo que la principal

interacción es debida a la formación de enlaces de hidrógeno (Takka 2003).

Jiménez-Kairuz et al. (2003), investigaron acerca del mecanismo de liberación de la

metoclopramida a partir del complejo carbómero-metocloparmida en dispersión,

demostrando que este actuaba como un reservorio que conducía a una liberación más

lenta del fármaco, siendo la disociación del complejo el paso más lento que controlaba la

velocidad de liberación (Jimenez-Kairuz et al. 2003).

Nurkeeva et al. (2004), investigaron la formación del complejo entre estreptomicina

sulfato y un polímero derivado del ácido acrílico, caracterizándolo y demostrando que la

actividad antibacteriana del fármaco sólo era comparable a la del complejo formado

(Nurkeeva et al. 2004).

Jiménez-Kairuz et al. (2004), estudiaron la estabilidad del complejo carbómero-procaina

en dispersión en comparación con la de la procaina libre, encontrando un mejoramiento

de esta propiedad por efecto de la complejación (Jimenez Kairuz 2004).

Jiménez-Kairuz et al. (2005), desarrollaron y caracterizaron matrices hinchables a partir

de la formación de complejos polielectrolito-fármaco. Como polielectrolito emplearon el

carbómero y como fármacos modelo eligieron atenolol, lidocaina y metoclopramida. Los

autores concluyen que es posible incluir una alta proporción de los fármacos en el

polímero, pudiendo incluso combinarse con otros materiales para producir un efecto de

dilución al momento de elaborar la matriz, permitiendo así modular la liberación del

fármaco en cada uno de los casos (Jimenez-Kairuzt et al. 2005).

Ramírez et al. (2006), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formación de

complejos entre el ácido algínico y varios fármacos modelo (atenolol, metoclopramida y

propranolol). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado sólido y se

evaluó la sorción de solvente, la dinámica de hinchamiento y la cinética de liberación.

Como resultados se encontró una cinética de orden cero en la liberación y un mecanismo

de liberación basado en la erosión de la matriz (Ramirez-Rigo et al. 2006).

Capítulo 1 17

Ramírez et al. (2009), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formación de

complejos entre la carboximetilceluosa ácida y varios fármacos modelo (atenolol y

metoclopramida). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado sólido y

se evaluó la sorción de solvente, la dinámica de hinchamiento y la cinética de liberación.

Como resultados se encontró una cinética de liberación de tipo anómalo y un mecanismo

de liberación basado en la erosión de la matriz (Ramirez et al. 2009).

Esteban et al. (2009), estudiaron las propiedades de liberación y la estabilidad de

complejos elaborados entre carbómero y azitromicina. Demostraron una alta

condensación de contraiones presente en el complejo, que al parecer favoreció

significativamente la estabilidad del fármaco en solución, en comparación con el fármaco

libre (Esteban et al. 2009).

Entre los artículos encontrados relacionados con la formación de complejos con el

diclofenac, están:

Konar y Kim (1997), estudiaron el comportamiento de liberación de dos fármacos

aniónicos (diclofenac sódico y sulfatiazol sódico) a partir de tabletas elaboradas con

complejos insolubles en agua formados con nuevos materiales políméricos

bioerosionables, no entrecruzados y solubles en agua (dos derivados del ácido

metacrílico). Como resultados encontraron que la liberación de los fármacos se daba en

medios iónicos y los perfiles de liberación seguían cinéticas de orden cero.

Adicionalmente evaluaron el efecto de la adición de varios excipientes (dextrosa, lactosa

y celulosa microcristalina) sobre la liberación, así como la influencia de la composición

del polímero en la misma (Konar and Kim 1997).

Khalil y Sallam (1999), evaluaron la interacción presentada entre el diclofenac sódico y el

diclofenac dietilamina con los polímeros eudragit RL y RS en solución acuosa, frente a

variables como la temperatura, el pH, la presencia de algunos tensioactivos y la fuerza

iónica. Adicionalmente se realizaron estudios de disolución in vitro, del complejo formado

en estado sólido en diferentes medios de disolución (presencia de tensioactivos en

diferentes concentraciones, buffer pH 6.8 y agua) y diferentes condiciones de llevarla a

cabo (orden de adición del tensioactivo, exposición en primera instancia a HCl 0.1 N y

después a buffer pH 6.8, entre otros). Los resultados muestran una dependencia de las

interacciones entre el fármaco y el polímero con la temperatura, la fuerza iónica y la

18 Capitulo 1

naturaleza de los tensioactivos. En los ensayos de liberación a partir del complejo sólido

se encuentra que en agua la liberación es mínima, en buffer pH 6.8 se presenta un

mecanismo de liberación controlado por difusión y no se observa influencia de la

disolución preliminar en HCl 0.1 N sobre el resultado obtenido. Debido a la baja

capacidad de complejación de estos polímeros, se sugiere emplearlos en sistemas

transdérmicos más que en sistemas para administración peroral (Khalil and Sallam

1999).

Quinteros et al. (2008), estudiaron la interacción entre el Eudragit® E y siete fármacos,

entre los que figuran el diclofenac sódico. Los complejos obtenidos al estado sólido

fueron caracterizados por espectroscopia infrarroja y difracción de rayos X. Para el

diclofenac sódico, fue determinada la distribución de especies, presentando un

porcentaje de condensación del contraión del 97.9 %. Los ensayos de liberación a partir

del complejo en dispersión fueron realizados con los ácidos salicílico y benzoico,

encontrando una mayor liberación cuando el medio receptor era una solución de NaCl,

en comparación con el agua (Quinteros et al. 2008).

Capitulo 2 19

Capítulo 2. Métodos de obtención de los

complejos polielectrolito-fármaco

2.1. Introducción

Los complejos polielectrolito-fármaco (PE-F), son sistemas portadores de un ingrediente

farmacéutico activo (IFA), producto de la interacción iónica entre un polímero que tiene

en su estructura grupos ionizables (ácidos o básicos) o grupos ionizados (amonios

cuaternarios), llamado polielectrolito (PE) y un fármaco con capacidad de adquirir carga

en función del pH en el que se encuentre. En el contexto del diseño de medicamentos,

muchas de las incompatibilidades que se pueden presentar entre un fármaco y un

excipiente, se fundamentan en este tipo de interacciones. En los últimos años, este

evento que aparentemente es algo negativo, se está aprovechando en la investigación

del diseño de sistemas de liberación controlada de fármacos. Su aplicación puede ser en

el diseño de formas farmacéuticas líquidas, semisólidas o sólidas para ser administradas

por diferentes vías, tales como la vía oral, peroral, tópica, ocular, intravenosa e

intramuscular (Lankalapalli and Kolapalli 2009).

El objetivo de este capítulo es establecer los métodos de obtención de los complejos PE-

F y definir sus condiciones operacionales. Para el desarrollo de este trabajo de

investigación se emplearon como polielectrolitos al Eudragit® E, [polímero poli

(butilmetacrilato, (2-dimeti aminoetil) metacrilato, metilmetacrilato) 1:2:1]; los Eudragit®

RL y Eudragit® RS, copolímeros de los ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con un

bajo contenido de grupos amonio cuaternario; y el quitosán, poli-D-glucosamina. El

fármaco estudiado fue el diclofenac, tanto su forma ácida como su sal sódica.

20 Capitulo 2

2.2. Marco teórico

Como se mencionó en la introducción de este documento, los complejos PE-F constan

de un PE completamente o parcialmente neutralizado con un fármaco, mediante

interacciones predominantemente de tipo iónico (Takka 2003). Los PE son polímeros

con grupos ionizables o ionizados en su estructura, que en presencia de solventes

polares, tales como el agua, pueden sufrir disociación, exhibiendo cargas a lo largo de

las cadenas poliméricas y dejando los contraiones en solución (Dobrynin and Rubinstein

2005). El fármaco elegido debe ser de naturaleza ácida o básica, de carácter opuesto al

del PE, para posibilitar la interacción iónica entre los dos.

La atracción electrostática que se da entre el PE y el fármaco, involucra diferentes

equilibrios y de manera general, cuando el PE es de carácter básico o con cargas

positivas permanentes y el fármaco ácido (como sucede en el presente estudio), se

puede representar de la siguiente manera:

PE + H+ PEH+ (Paso 1)

AH A- + H+ (Paso 2)

PE + AH PEH+ + A- (Reacción global)

PEH+ A- (Par iónico – complejo PE-F)

donde PEH+ hace referencia al PE protonado y PEH+A- corresponde al par iónico

formado (enmarcado en el cuadro), que representa la manera en la que se encontraría la

mayoría del fármaco ácido (AH).

La formación de estos complejos puede darse principalmente por dos métodos: el de

precipitación (P) y el de evaporación del solvente (ES) (Takka 2003; Jimenez-Kairuz et al.

2005) Los dos métodos tienen en común que para que se pueda dar la reacción, tanto el

PE como el fármaco, deben estar en solución. En el método de P la separación del sólido

del medio (cuando el complejo obtenido es prácticamente insoluble) se realiza por

filtración, mientras que en el de ES, el complejo es obtenido en estado sólido después de

lograr la volatilización del solvente mediante alguna técnica de secado (Jimenez Kairuz

Capítulo 2 21

2004). En general, independiente del método empleado, la obtención de un complejo

PE-F, trae como resultado el logro de propiedades fisicoquímicas diferentes a las del

fármaco libre. Este cambio de propiedades, se puede reflejar en modificaciones de la

solubilidad (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), de la estabilidad y del

comportamiento de liberación del fármaco (Jimenez-Kairuzi et al. 2004), entre otras.

2.3. Materiales, equipos y métodos

2.3.1. Materiales

Diclofenac sódico (DNa), grado farmacéutico, donado por Merck; diclofenac ácido (D),

obtenido a partir del diclofenac sódico (procedimiento que se presenta en el Anexo B); los

Eudragit® E (EuE), Eudragit® RL (ERL) y Eudragit® RS (ERS), grado farmacéutico,

donados por Almapal-Bogotá-Colombia; quitosán de bajo peso molecular Sigma® (Bajo

peso molecular, deacetilado entre 75-85%, viscosidad entre 20-200 cp); agua destilada

(conductividad < 2 μSm-1); bromuro de potasio, calidad espectroscópica; ácido clorhídrico

(Mallinckrodt Chemicals); acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores

de Cundinamarca); ácido perclórico 0.1N (Merck Chemicals); ácido acético glacial (Merck

Chemicals); diclorometano (Mallinckrodt Chemicals); fosfato monopotásico (Mallinckrodt

Chemicals).

2.3.2. Equipos

Balanza analitica sensibilidad 0.1mg, Mettler Toledo AG 204

Balanza sensibilidad 0.01g, OHAUS Adventurer

Potenciómetro Thermo Scientific ORION 2STAR

Espectrofotómetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.

Equipo de difracción de rayos X Panalytical X´Pert PRO MPD.

Equipo de calorimetría diferencial de barrido (DSC), Simultaneous Thermal Analyzer STA

(Rheometric Scientific).

Espectrofotómetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation

Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.

Plancha de calefacción y agitación modelo 401-Ceif

22 Capitulo 2

Estufa secado al vacío FISHER SCIENTIFIC

Horno para secado MEMMERT

Baño termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company

2.3.3. Métodos

2.3.3.1. Determinación del equivalente de basicidad (grupos amino o

amonio) de los polímeros estudiados.

A cada uno de los polímeros se le realizó una titulación con ácido perclórico 0,1 N,

siguiendo la metodología empleada en la Farmacopea Europea, empleando al ácido

acético glacial como solvente (Directorate for the Quality of Medicines 2002). Los

ensayos se realizaron por triplicado, por lo que los resultados se expresan como el

promedio con su respectiva desviación estándar.

2.3.3.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos para la

obtención de los complejos.

Como procedimientos posibles se evaluaron los métodos de precipitación (P),

evaporación del solvente (ES) e interacción en el estado sólido facilitada por solvente

(IESFS). La selección de los métodos fue realizada basándose, tanto en información

tomada de la literatura (Kim 1995; Holgado et al. 1995; Konar and Kim 1999; Elkheshen

2001; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Quinteros et al.

2008), como de tipo experimental. Se elaboraron tres lotes, con cada método y a los

sólidos obtenidos se les caracterizó por espectroscopía infrarroja, calorimetría diferencial

de barrido y difracción de rayos X, para determinar si se formaba el complejo o no. La

metodología seguida en cada uno de los casos, se presenta a continuación.

Método de precipitación

Considerando la información bibliográfica consultada (Konar and Kim 1997; Takka 2003),

se preparó una dispersión del polímero a una concentración definida, disolviendo un

gramo en 30 mL del medio solvente en el que es soluble (agua con una cantidad

calculada de HCl de acuerdo al porcentaje de grupos aminos a protonar para el EuE y el

quitosán o etanol al 96% cuando el polímero era ERL o ERS). Paralelamente, el DNa a

Capítulo 2 23

una concentración calculada a partir del valor de equivalentes/g para cada polímero, se

disolvió en agua destilada. Posteriormente, la solución del polímero se adicionó

lentamente, con ayuda de un embudo de decantación a razón de 5 mL/min sobre la

solución del principio activo, con agitación constante (300 RPM) y a temperatura

ambiente. El precipitado que se formó, fruto de la interacción de las dos especies

ionizadas, se filtró al vacio y se lavó con agua destilada hasta fin de cloruros. Finalmente,

el producto obtenido se secó a 40ºC hasta peso constante y se separó para procesar la

fracción clasificada como malla 40/80.

Método de evaporación del solvente

Para este caso, se emplearon las condiciones del método establecidas en un trabajo

previo (Quinteros et al. 2008). Partiendo de los materiales en el estado sólido, se disolvió

un gramo del polímero en 15 mL de acetona, con la cantidad de D, requerido para

neutralizar el 100% del PE, haciendo uso de un mortero. Para este cálculo también se

consideró el valor de los equivalentes de grupos amino por gramo de cada uno de los

polímeros empleados. Una vez en solución los dos componentes, se dejaron interactuar

por 10 minutos y hecho esto, se agitó vigorosamente de manera manual con el pistilo,

hasta que la mayoría del solvente se volatilizara. Se secó a 20 °C en una estufa al vacío

hasta peso constante; para el caso de EuE, el sólido obtenido se trituró hasta tener un

polvo fino y se separó para trabajar la fracción malla 40/80. Para los polímeros ERL y

ERS, recordando que presentan en su estructura grupos amonios cuaternarios, al polvo

seco se le realizó lavados con agua destilada hasta fin de cloruros. De nuevo, se secó

hasta peso constante y se clasificó por tamización como malla 40/80. Con el quitosán,

debido a su insolubilidad en medios orgánicos, se realizaron varios ensayos en los que

se trabajaron diferentes composiciones de mezcla agua: etanol como solvente (50:50,

40:60; 25:75, 10:90) y 100% etanol, variando también el tiempo de interacción, 10

minutos y 24 horas. Las demás condiciones se mantuvieron iguales a las establecidas

para el EuE.

Método de interacción en el estado sólido facilitada por solvente (IESFS).

Este método, al igual que el de precipitación, se basa en la interacción del fármaco y el

PE como compuestos ionizados, lo que hace indispensable la protonación de los

polímeros neutros como etapa previa al proceso. Para los polímeros EuE y quitosán, la

24 Capitulo 2

protonación se realizó de la siguiente manera: a una cápsula de porcelana se le adicionó

un gramo del polímero en estado sólido y se le agregó una cantidad previamente

calculada de ácido clorhídrico, para garantizar la protonación de los grupos amino

presentes; se mezcló por cinco minutos; posteriormente el sólido se secó en estufa a

40°C hasta peso constante y se separó para trabajar la fracción malla 40/80. Para los

polímeros ERL y ERS, no fue necesaria esta fase previa, debido a que tienen en su

estructura grupos amonio cuaternario, lo que asegura la presencia de cargas positivas

permanentemente independiente del pH del medio (Khalil and Sallam 1999).

En una siguiente etapa, al material obtenido (o al polímero en los casos de los ERL y

ERS), se le adicionó la cantidad de diclofenac sódico sólido correspondiente, para lograr

una interacción al cien por ciento con los grupos ionizados; posteriormente se mezclaron

los dos sólidos en una cápsula de porcelana, con ayuda de una espátula, durante 5

minutos. A la mezcla anterior se le adicionó lentamente 1,5 mL de agua destilada o

etanol, según el polímero empleado (agua para EuE y quitosán; y etanol para ERL y

ERS), garantizando una incorporación uniforme, hasta observar un semisólido

completamente humectado. Finalmente, se secó a 40°C hasta peso constante. Al sólido

obtenido se le trituró y se separó para trabajar la fracción malla 40/80.

2.3.3.3. Caracterización de los sólidos obtenidos

Caracterización por espectroscopía infrarroja (IR)

Este ensayo se practicó tanto al fármaco, al polímero y a la mezcla física entre los dos,

así como a los diferentes materiales obtenidos. Se empleó el equipo ATI Mattson

Genesis Series. Las muestras a analizar y el bromuro de potasio fueron secados

apropiadamente (USP 32 2009) y se prepararon tabletas de 150 mg (1,5 % de la muestra

en KBr), por compresión en una prensa hidráulica.

Caracterización por calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría

Se evaluó el comportamiento térmico de las muestras y la variación de peso en función

de la temperatura, mediante la calorimetría diferencial de barrido (DSC) acoplada a

termogravimetría (TGA). Estos análisis se realizaron al fármaco sólo, al polímero, a la

Capítulo 2 25

mezcla física y a los materiales obtenidos. El calentamiento inició a una temperatura

aproximada de 25 °C y se llevó hasta 200 °C, con una rampa de calentamiento de

10ºC/min. Las muestras a ser analizadas fueron colocadas en porta muestras de

aluminio con tapa y herméticamente cerradas bajo atmósfera de nitrógeno.

Caracterización por difracción de rayos X (DRX)

Tanto al fármaco, al polímero como a la mezcla física entre los dos y a los diferentes

complejos, se les realizó el análisis en un rango de 10°-70° 2θ/θ, con una velocidad de

barrido de 0,066°2θ/s.

2.3.3.4. Selección de los PE y de los métodos de obtención de los

complejos.

De acuerdo a la evidencia mostrada de la formación o no del complejo, considerando los

resultados de los análisis de IR, DSC y DRX, se definieron los PE y los métodos de

elaboración con los que fue posible obtenerlos.

2.3.3.5. Definición de las condiciones operacionales de los métodos

seleccionados.

Establecimiento de las condiciones del método de evaporación del solvente.

Para aquellos procedimientos de obtención de complejos, de los que se disponía de

información de la literatura (Castelli et al. 2003; Quinteros et al. 2008), se mantuvieron las

mismas condiciones operacionales previamente establecidas, como ocurrió con los

polímeros EuE, ERL y ERS.

Establecimiento de las condiciones del método de precipitación mediante el

desarrollo de un diseño estadístico experimental.

Cuando no existía información previa acerca del método, se hizo uso del Diseño

Estadístico Experimental (DEE) para establecer aquellos factores que incidían más en las

26 Capitulo 2

variables respuesta seleccionadas. A partir del análisis de un DEE tipo Plackett-Burman,

se definieron las condiciones operacionales del método, mediante la realización de ocho

experimentos en los que se evaluaron siete factores. Como variables respuesta se

seleccionaron el porcentaje de fármaco complejado y el rendimiento. Este procedimiento

se siguió para la definición de las variables asociadas al método de precipitación, para la

obtención de los complejos con los polímeros ERL y ERS. En la tabla 2-1 se presentan

los factores elegidos para el diseño planteado, con sus correspondientes valores en sus

niveles superior e inferior y en la tabla 2-2 se puede observar la matriz empleada para el

desarrollo del DEE.

Tabla 2-1: Factores considerados para el DEE planteado.

Tabla 2-2: Matriz a seguir para el desarrollo del DEE.

Para la determinación del porcentaje aproximado de fármaco complejado, se procedió a

disolver 20 mg del complejo en 8 mL de diclorometano, se puso en contacto con 4 mL de

una solución acuosa de pH 7,2 y todo se incluyó en un frasco de 20 mL herméticamente

cerrado. Este sistema se mantuvo a 25 °C por 6 horas, tiempo necesario para alcanzar el

Nivel + Nivel-

1 5.9 2.9

2 50 10

3 35 20

4 300 100

5 20 10

6 Sí No

7 50 30

No. aguas de lavado

Paso por malla 60

Temperatura secado (°C)

Temperatura (°C)

Factores evaluados

Concentración fármaco (mg/mL)

Tiempo reacción (min)

Velocidad agitación (RPM)

Experimento 1 2 3 4 5 6 7

1 + - - + + + -

2 - + - - + + +

3 + - + - - + +

4 + + - + - - +

5 + + + - + - -

6 - + + + - + -

7 - - + + + - +

8 - - - - - - -

Capítulo 2 27

equilibrio, con agitación intermitente durante este proceso. Posteriormente, se cuantificó

el DNa presente en la fase acuosa, por espectrofotometría UV (ʎ: 276 nm), siguiendo la

metodología analítica previamente validada (Vera 2007). Este ensayo se realizó por

triplicado. Por diferencia entre la concentración inicial adicionada y la determinada para el

DNa en la fase acuosa, se calculó el porcentaje de fármaco complejado.

El rendimiento fue calculado a partir del peso final del complejo, respecto a las

cantidades iniciales empleadas del polímero y del fármaco.

Con el rendimiento y el porcentaje de fármaco complejado, se calcularon los efectos para

cada factor. Posteriormente, con estos resultados, se construyeron los diagramas de

Pareto correspondientes, teniendo como punto de referencia el valor de t, que permitió

establecer la significancia estadística de los efectos determinados. Una vez identificados

los factores de mayor efecto, se procedió a definir su valor numérico, mediante el análisis

de las gráficas de marginales.

2.3.3.6. Evaluación de la reproducibilidad del método de obtención de los

complejos.

Después de tener definidos los métodos de elaboración que llevaron a la obtención de

los complejos y sus condiciones operacionales, era importante verificar su

reproducibilidad, en cuanto al contenido de D, en los diferentes lotes. Con este fin, se

elaboraron tres lotes de cada uno, empleando para su obtención el procedimiento

correspondiente a cada caso. Los complejos así obtenidos, fueron caracterizados por IR

y posteriormente disueltos en agua o etanol, según la solubilidad, para la cuantificación

del porcentaje de diclofenac presente. Este último análisis se efectuó mediante

espectrofotometría al ultravioleta (ʎ: 276 nm o 282 nm, para DNa o D respectivamente). A

los resultados se les realizó un análisis de varianza, con un nivel de confianza del 95%,

para detectar la existencia o no de diferencias estadísticamente significativas y así

conceptuar acerca de la reproducibilidad entre los lotes evaluados.

28 Capitulo 2

2.4. PRESENTACIÓN Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS

2.4.1. Determinación del equivalente de los grupos amino del

polímero.

Empleando el método referenciado por la Farmacopea Europea (Directorate for the

Quality of Medicines 2002), mediante una titulación ácido-base en medio no acuoso, se

determinaron los valores que se presentan en la tabla 2-3. Estos resultados

corresponden a los grupos básicos neutralizables de los PE, capaces de interactuar con

un compuesto de naturaleza ácida como es D y que se tuvieron en cuenta para calcular

las cantidades requeridas de D y HCl en la elaboración de los complejos.

Tabla 2-3: Valores determinados del grado de basicidad de cada polímero.

Polímero Miliequivalentes/gramo

EuE 3,278 ± 0,035

ERL 0,561 ± 0,001

ERS 0,306 ± 0,002

Quitosán 3,088 ± 0,017

2.4.2. Ensayo y evaluación preliminar de los diferentes métodos

para la obtención de los complejos

De acuerdo a lo planteado previamente en la metodología, con todos los PE y el D, se

obtuvieron materiales sólidos al seguir los procedimientos propuestos. A continuación se

presentan los resultados y los análisis correspondientes a los espectros IR, los

termogramas realizados por DSC y los difractogramas obtenidos por DRX, para cada uno

de los métodos evaluados.

Capítulo 2 29

2.4.3. Caracterización de los materiales obtenidos.

2.4.3.1. Espectroscopía infrarroja (IR).

En el campo de la formación de complejos PE-F, esta técnica ha sido empleada con el fin

de estudiar las interacciones químicas que puedan darse a nivel molecular entre el

fármaco y el PE. Se busca analizar los cambios que se presenten en las bandas

correspondientes al grupo ácido del fármaco y los grupos amino o amonio del polímero.

En el evento de encontrarse estas interacciones, en el espectro se observa la aparición o

desaparición de bandas características, el desplazamiento en la longitud de onda en las

bandas existentes o el ensanchamiento de alguna de ellas, lo que se confirma mediante

la comparación de los espectros correspondientes al fármaco y al PE, con los de los

complejos elaborados (Takka 2003). A continuación se explica lo ocurrido con cada uno

de los polímeros estudiados.

Materiales obtenidos con el polímero EuE

De los tres métodos empleados para lograr complejos con este polímero, solamente fue

efectivo el de ES, tal como se expone a continuación.

En el método de ES, la interacción a nivel molecular, se da por reacciones de

neutralización ácido-base, entre el polímero y el fármaco en su estado no ionizado. En la

figura 2-1, se muestran los espectros característicos para D, EuE, su mezcla física a

partes iguales y el complejo EuD100. De acuerdo con la interacción esperada, las señales

más importantes del espectro del diclofenac corresponden a 3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694

cm-1, que representan la tensión OH del grupo carboxilo, la flexión OH fuera del plano y la

tensión C-O del mismo grupo, respectivamente (Bucci R 1998; Palomo, Ballesteros et al.

1999; Quinteros, Rigo et al. 2008). En relación con EuE, las bandas características de los

grupos dimetilamino no protonados se ubican en 2770 y 2823 cm-1 (Moustafine,

Kabanova et al. 2005). Al observar el espectro correspondiente al complejo, se detecta la

disminución en la intensidad de las bandas de absorción a 2770 y 2823 cm-1, que sí

aparecen bien definidas en el polímero puro y en la mezcla física. Además, se evidencia

la desaparición de las bandas en las regiones de 3323 cm-1, 1694 cm-1 y 940 cm-1. Estos

resultados son un fuerte indicio de la presencia de interacciones iónicas entre el grupo

30 Capitulo 2

carboxilato del D y los grupos amino protonados del EuE, propias de este tipo de

complejos, similar a lo mostrado por Quinteros et al (Quinteros, Rigo et al. 2008).

Figura 2-1: Espectros obtenidos empleando el método de ES. Eudragit® E/Diclofenac

ácido MF, corresponde a la mezcla física entre los dos componentes y EuD100 al

complejo obtenido entre Eudragit® E y diclofenac ácido.

Con respecto a los otros dos métodos empleados (IESFS y P), no fue posible llegar a la

formación del complejo, tal como se ilustra en las figuras 2-2 y 2-3.

En el método IESFS, a pesar de que la mezcla sólida se lograba aparentemente

humectar bien, no se dieron las condiciones propicias para que la interacción entre las

dos especies ionizadas se efectuara (se requiere de la dispersión de los componentes en

estado molecular). En el IR de la figura 2, se muestran los espectros del diclofenac

sódico, el Eudragit® E protonado, la mezcla física entre los dos y el sólido obtenido como

“complejo” (EuD100). Al comparar los espectros de la mezcla física y el del EuD100, se

observa su similitud, lo que evidencia que no hubo interacción entre los dos

componentes.

Capítulo 2 31

Figura 2-2: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® E

protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde

a la mezcla física entre los dos y EuD100 al material resultante de la interacción entre

eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.

En el método de P, se parte del fármaco y del polímero en solución, lo que implica tener

al EuE en un medio ácido que mantenga protonados sus grupos amino y al DNa disuelto

en agua. El procedimiento se fundamenta en la combinación de las dos soluciones

anteriores, bajo unas condiciones establecidas. Cuando la solución que contiene el

fármaco entra en contacto con la del polímero, el pH ácido de esta última, conlleva a que

se genere la especie ácida del DNa. Esto imposibilita la posterior formación del complejo

PE-F, debido a que por este método para que se logre la interacción, es necesario que

las dos especies estén ionizadas. Esto se evidencia en la figura 3, en la que se muestra

los espectros del diclofenac sódico, el diclofenac ácido, el Eudragit® E protonado, la

mezcla física en partes iguales del diclofenac sódico, el Eudragit® E protonado y el

posible complejo EuD100. Al comparar los espectros correspondientes al diclofenac ácido

y el EuD100, se observa que son iguales, demostrando la formación del diclofenac ácido

durante el proceso, de acuerdo a la explicación dada previamente.

32 Capitulo 2

Figura 2-3. Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® E

protonado y diclofenac sódico. Eudragit® E protonado/Diclofenac sódico MF, corresponde

a la mezcla física entre los dos, D al diclofenac ácido y EuD100 al material resultante de la

interacción entre eudragit® E y el diclofenac, neutralizándolo al 100%.

Materiales obtenidos con el polímero ERL

De los tres métodos ensayados, dos dieron lugar a la formación del complejo PE-F. El

método IESFS, no permitió obtener un complejo.

Con el método de ES, semejante a lo sucedido con el EuE, la reacción que ocurre es la

de neutralización, recordando en este caso, la necesidad de lavar hasta fin de cloruros

(es necesario recordar que el monómero del ERL presenta sustitución con un cloruro de

amonio cuaternario). En la figura 2-4 se presentan los espectros correspondientes a D,

ERL, su mezcla física a partes iguales y el complejo ERLD100 obtenido. De manera

similar a lo explicado para los complejos con EuE, al formarse el complejo desaparecen

las señales características del diclofenac ácido (3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694 cm-1). En

cuanto a ERL, la señal propia del grupo amonio se ubica en 960 cm-1 y es similar para el

polímero y el complejo (Gupta, Beckert et al. 2002).

Capítulo 2 33

Figura 2-4: Espectros obtenidos para el polímero eudragit RL y el diclofenac ácido,

empleando el método de ES.EuRLD100 corresponde al complejo formado.

El método P, se fundamenta en que las dos especies se encuentran ionizadas. Al ser el

ERL un PE que presenta sustituciones con grupos amonios cuaternarios, su carga

positiva es permanente independiente del pH en el que se encuentre, ocurriendo la

interacción con el DNa a nivel molecular. La figura 2-5 ilustra los espectros obtenidos y

evidencia la formación del complejo. Las señales propias del DNa relacionadas con el

grupo carboxilato (3385 cm-1, 3258 cm-1 y 1574cm-1) desaparecen en el complejo,

mientras la correspondiente al grupo amonio del PE, disminuye un poco su intensidad.

Figura 2-5: Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® RL y

diclofenac sódico. EuRLD100 corresponde al complejo resultante de la interacción entre

Eudragit® RL y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.

34 Capitulo 2

Por el método IESFS no fue posible obtener el complejo PE-F, considerando las mismas

explicaciones dadas para el EuE, como se presenta en la figura 2-6. En el espectro se

observa como el material sólido resultante (EuRLD100), es igual a la mezcla física entre el

PE y el fármaco y por lo tanto no se evidencia la formación del complejo.

Figura 2-6: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® RL y

diclofenac sódico. Eudragit® RL /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física

entre los dos y EuRLD100 al material resultante de la interacción entre eudragit® RL y el


Materiales obtenidos con el polímero ERS

Siendo el ERS un polímero parecido al ERL, que se diferencian en el grado de

sustitución de los grupos amonio (ERL tiene más grupos amonio que ERS), la

caracterización por IR es similar para ambos casos. En las figuras 2-7, 2-8 y 2-9, se

presentan los resultados correspondientes a los métodos ES, P e IESFS,

respectivamente. Mediante los métodos ES y P fue posible obtener los complejos PE-F,

mientras por IESFS no.

Capítulo 2 35

Figura 2-7: Espectros obtenidos para el polímero eudragit® RS y diclofenac ácido,

empleando el método de ES. Eudragit® RS /Diclofenac ácido MF, corresponde a la

mezcla física entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la

interacción entre eudragit® RS y el diclofenac ácido, neutralizándolo al 100%.

Figura 2-8: Espectros obtenidos, empleando el método de P, entre eudragit® RS y

diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física

entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interacción entre

eudragit® RS y el diclofenac sódico, neutralizándolo al 100%.

36 Capitulo 2

Figura 2-9: Espectros obtenidos, empleando el método de IESFS, entre eudragit® RS y

diclofenac sódico. Eudragit® RS /Diclofenac sódico MF, corresponde a la mezcla física

entre los dos y EuRSD100 al material resultante de la interacción entre eudragit® RS y el


Materiales obtenidos con el quitosán.

Con este polímero, no se obtuvieron complejos PE-F por ninguno de los métodos

empleados, puesto que no se evidenció la interacción iónica que debería estar presente.

De acuerdo a la figura 10, al comparar el espectro correspondiente al material obtenido

(“complejo”) con el del diclofenac ácido, se observa que son muy similares, demostrando

así la presencia del fármaco libre, cuando se empleó el método de ES. Por este método,

el inconveniente fundamental radicó en la casi nula solubilidad del quitosán en solventes

orgánicos. En los diferentes ensayos explicados en la metodología, se tenía al polímero

suspendido y no disperso, mientras el diclofenac sí estaba en solución. Esto hizo

imposible tener al quitosán en su estado de dispersión molecular y por consiguiente no

hubo interacción alguna con el fármaco.

Con el método de precipitación, sucedió algo parecido a lo ocurrido con el EuE. El

quitosán al requerir de un medio ácido para disolverse, pues se encuentra soluble

cuando está protonado, ocasiona la precipitación del diclofenac sódico al generar el

diclofenac ácido en estas condiciones. Recordando, que por este método, la formación

Capítulo 2 37

del complejo se da por la interacción de las especies ionizadas, al encontrarse el

diclofenac como especie neutra no permite tal interacción.

Con el método de IESFS, de manera similar a lo explicado para los otros polímeros,

tampoco fue posible obtener el complejo.

En la figura 2-10 se presenta el espectro obtenido, común a los métodos ES y P, cuando

se trabajó con este polímero.

Figura 2-10: Espectros obtenidos, empleando los métodos de ES y P entre quitosán y el

diclofenac ácido o el sódico, respectivamente.

2.4.3.2. Calorimetría diferencial de barrido y termogravimetría (TGA)

Al hacer uso de esta herramienta de caracterización, se pretendía evidenciar la formación

o no del complejo, mediante la desaparición del pico endotérmico correspondiente a la

temperatura de fusión del diclofenac ácido (alrededor de 180°C en atmósfera de

nitrógeno) (Giordano 2003; Llinas et al. 2007) o del diclofenac sódico (283-287°C)

(Tudja, et al. 2001), según fuera el método empleado, en comparación con los

38 Capitulo 2

termogramas del polímero, (cuyas temperaturas de transición vítrea (Tg) son: para el

EuE: 25,9°C (Lin 2000), para ERL: 55°C y ERS: 50°C (Abbaspour et al. 2007)), del

fármaco y de la mezcla física de los dos. Se observó que para los tres métodos y los

diferentes PE (con excepción del quitosán, pues no se formaron complejos), los

termogramas de la mezcla física no corresponden a la suma de los del fármaco y el

polímero, como se esperaba.

El análisis de los diferentes termogramas muestra la aparente formación del complejo si

se hace la comparación con los del fármaco y los del PE, individualmente. Este

planteamiento estaría contradiciendo lo analizado en los resultados de IR, en los que se

evidenció la presencia de enlaces iónicos propios de este tipo de complejos, solamente

cuando se emplearon los métodos de ES, para los polímeros EuE, ERL y ERS y el de P

para los ERL y ERS. De acuerdo con el análisis efectuado, se encontró que en aquellos

procedimientos en los que se tenían las dos especies ionizadas (métodos IESFS y P),

estas interactuaban por encontrarse fundidos, debido al efecto del aumento de la

temperatura, aún cuando no se hubiera dado la formación del complejo desde un

principio. Es así, como en los termogramas de las figuras 2-11 y 2-12, se observa

claramente, que para las mezclas físicas entre el EuE protonado y el DNa, desaparece el

pico del diclofenac, al darse la formación del complejo por el efecto térmico. En las

figuras 2-13, 2-14 y 2-15, de acuerdo a lo explicado, era de esperarse que para la

combinación (mezcla física) del polímero y el fármaco como moléculas neutras (método

ES), no se diera tal interacción. Sin embargo, aparece un nuevo evento térmico hacia

173°C, para el caso del EuE y a 150°C para los polímeros ERL y ERS. Estos resultados,

ponen de manifiesto la existencia de posibles interacciones entre los dos compuestos,

favorecidas por el aumento en la temperatura, al parecer diferentes a las de tipo iónico.

Los resultados mostrados pemitirían decir que el DSC no sería una herramienta de

caracterización adecuada para este tipo de complejos, siendo el IR la metodología de

elección.

Capítulo 2 39

Figura 2-11: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método precipitación).

Figura 2-12: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método IESFS).

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

0 50 100 150 200 250 300 350Fl

ujo

de

cal

or

(mW

)

Temperatura (°C)

"Complejo"

Eu+/D Na

Eudragit +

D Na

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

0 50 100 150 200 250 300 350

Flu

jo d

e c

alo

r (m

W)

Temperatura (°C)

"Complejo"

Eu+

Eu+ /D Na

D Na

40 Capitulo 2

Figura 2-13: Comparación de los termogramas DSC para EuE (método evaporación del

solvente).

Figura 2-14: Comparación de los termogramas DSC para ERL (método ES).

-40,00

-35,00

-30,00

-25,00

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0,00

5,00

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

Flu

jo d

e c

alo

r (m

W)

Temperatura (°C)

Diclofenac ácido

Eudragit E

EuE - D100 MF

Complejo EuD100

-40,00

-35,00

-30,00

-25,00

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0,00

5,00

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

Flu

jo d

e c

alo

r (m

W)

Temperatura (°C)

Diclofenac acido

Eudragit ERL

Mezcla fisica ERL+D100

Complejo ERLD100

Capítulo 2 41

Figura 2-15: Comparación de los termogramas DSC para ERS (método ES).

En la tabla 2-4 se resumen los resultados del TGA derivados de los termogramas

analizados (se presentan en el Anexo D), correspondientes a los complejos elaborados

por el método de ES. En general, las pérdidas de peso están asociadas con la humedad

presente en los materiales y con la descomposición del diclofenac sódico,

específicamente en su punto de fusión.

Tabla 2-4: Resultados de los porcentajes de pérdida de peso evaluados por TGA.

-40,00

-35,00

-30,00

-25,00

-20,00

-15,00

-10,00

-5,00

0,00

5,00

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

Flu

jo d

e c

alo

r (m

W)

Temperatura (°C)

Diclofenac acido

Eudragit ERS

Complejo ERSD100

Mezcla fisica ERS+D100

Material ∆T (°C) Pérdida de peso

(%)

EuE 110-200 0,62

D 159-200 6,96

EuD100 MF 110-200 3,38

EuD100 50-200 4,50

ERS 40-200 2,08

ERSD100 MF 40-200 2,96

RSD100ES 48-200 2,48

ERL 34-200 5,20

ERLD100 MF 34-200 4,68

RLD100ES 39-200 3,96

42 Capitulo 2

2.4.3.3. Difracción de rayos X

A continuación, en las figuras 2-16 a 2-20, se presentan los difractogramas de aquellos

materiales, en los que se demostró la formación del complejo por el método de IR. Cada

uno presenta el comportamiento del complejo evaluado, en comparación con el polímero

correspondiente, el diclofenac ácido o sódico según el método y la mezcla física de los

dos. Los difractogramas del fármaco (D y DNa), se caracterizan por presentar múltiples

señales de gran intensidad, lo que es propio de su naturaleza cristalina, mientras que los

polímeros (EuE, ERL y ERS) exhiben perfiles sin señales, evidencia de que son

materiales amorfos. Para las mezclas físicas (EuD100 MF, ERLD100 MF, ERLDNa100

MF, ERSD100 MF y ERSDNa100 MF), se observaron difractogramas equivalentes a la

sumatoria del polímero y del fármaco. En todos los casos se corrobora la formación del

complejo (EuD100, ERLD100 ES, ERLD100 P, ERSD100 ES y EuRD100 P) puesto que

se pone de manifiesto el cambio en la conformación interna del material, al perderse la

naturaleza cristalina que aporta el diclofenac (que se apreciaba claramente en las

mezclas físicas) y pasar a un comportamiento de tipo amorfo propio de los complejos PE-

F.

Capítulo 2 43

Figura 2-16: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuD100 obtenido por el

método de ES, en comparación con el Eudragit® E (EuE), el diclofenac ácido (D) y la

mezcla física de los dos (EuD100 MF).

EuE

44 Capitulo 2

Figura 2-17: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100 obtenido por el

método de ES, en comparación con el Eudragit® RL (EuRL), el diclofenac ácido (D) y la

mezcla física de los dos (EuRLD100 MF).

Capítulo 2 45

Figura 2-18: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRLD100pp obtenido por

el método de P, en comparación con el Eudragit® RL (Eu RL), el diclofenac sódico (D Na)

y la mezcla física de los dos (EuRLD100Na MF).

46 Capitulo 2

Figura 2-19: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100 obtenido por el

método de ES, en comparación con el Eudragit® RS (Eu RS), el diclofenac ácido (D) y la

mezcla física de los dos (EuRSD100 MF).

Capítulo 2 47

Figura 2-20: Patrón de difracción de rayos X para el complejo EuRSD100pp obtenido por

el método de P, en comparación con el Eudragit® RS (Eu RS), el diclofenac sódico (D

Na) y la mezcla física de los dos (EuRSD100 MF).

48 Capitulo 2

2.4.4. Selección de los polímeros y de los métodos requeridos

para la obtención de los complejos PE-F.

De acuerdo con el análisis realizado a los resultados de la caracterización de los sólidos

obtenidos, aplicando los tres métodos de procesamiento y los cuatro polímeros

mencionados, se seleccionaron los siguientes:

- Como polímeros se eligieron a los Eudragit® E, RL y RS. Con el quitosán no fue

posible obtener complejos, en las condiciones evaluadas.

- Se definieron como métodos de obtención los de evaporación del solvente (ES) y

precipitación (P). Con el de interacción en el estado sólido facilitada por solvente

no se dio lugar a la formación de complejos en ninguno de los casos.

Es necesario aclarar que para el PE Eu E, sólo fue posible obtener el complejo mediante

el método de ES. Para los ERL y ERS se emplearon los dos métodos definidos

anteriormente.

2.4.5. Definición de las condiciones operacionales de cada

método

A continuación se definen los diagramas de flujo correspondientes a cada uno de los

procedimientos empleados para la elaboración de los complejos. En un caso (ES),

partiendo de estudios previos realizados y en el otro (P), definiéndolo basado en un DEE.

2.4.5.1. Método de evaporación del solvente

Complejos derivados de EuE

Siguiendo las condiciones previamente establecidas, que se especificaron en la

metodología inicial de este capítulo y que se resumen en la figura 2-21, se elaboraron

tres lotes del complejo (en el que el polímero es neutralizado con el diclofenac al 100%),

denominado EuD100.

Capítulo 2 49

Figura 2-21: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los complejos por

el método de ES.

Complejos derivados de ERL y ERS

Para la elaboración de los complejos PE-F a partir de los polímeros ERL y ERS,

empleando el método de evaporación del solvente, se siguió el mismo procedimiento

explicado en la figura 21. Adicionalmente, se incluyó un lavado posterior a la molienda,

con agua destilada hasta fin de cloruros y nuevamente un secado hasta peso constante,

seleccionando el tamaño de partícula entre mallas 40 y 80 como paso final.

2.4.5.2. Método de precipitación: Complejos derivados de ERL y ERS

Para establecer las condiciones de elaboración de los complejos empleando el método

de precipitación, se realizó un DEE tipo Placket-Burman de 7 factores y 8 ensayos,

siguiendo el procedimiento que se explicó previamente en la metodología, empleando al

polímero ERL como modelo.

En la tabla 2-5 se presenta la matriz empleada, junto con los resultados asociados a las

variables respuesta, rendimiento y porcentaje de fármaco complejado.

Disolució

n

Secado

Molienda

Pesada 1,000 g Eudragit E

0,968 g diclofenac ácido

15 mL de acetona

En mortero

Estufa de secado al vacío

En mortero hasta polvo fino

Paso por malla 40. Retiene en malla 80.

Tiempo: 10 min.

Temperatura: 20 °C. Hasta peso constante.

50 Capitulo 2

Tabla 2-5: Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto.

En la figura 2-22 se muestran los diagramas de Pareto resultantes, tanto del rendimiento

como del porcentaje de fármaco complejado. En ellos se observa la magnitud de los

efectos asociados a cada uno de los siete factores estudiados teniendo como referencia

un valor de t crítico= 2,365. Los factores (Tabla 2-1), con un efecto significativo (efecto

calculado mayor al t crítico), es decir que tienen una influencia sobre las variables

respuesta, fueron: la concentración inicial del fármaco (No. 1), que tiene influencia en

ambas variables respuesta (rendimiento y porcentaje de fármaco complejado); tiempo de

reacción (No. 2) que afecta el rendimiento y velocidad de agitación (No. 4) que afecta el

porcentaje de fármaco complejado.

Figura 2-22: Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y porcentaje de

fármaco complejado.

Para definir las condiciones operacionales de este método de elaboración de complejos,

se procedió a analizar la información disponible. Para los factores que no tuvieron efecto

significativo (factores 3, 5, 6 y 7), es indistinto el valor que se elija, puesto que en las

condiciones evaluadas no van a tener influencia sobre las variables respuesta

determinadas. El criterio de elección para estos factores fue aquella condición que más

facilitara el proceso de obtención del complejo.

Experimento 1 2 3 4 5 6 7% Fármaco

complejado

Rendimiento

(%)1 + - - + + + - 80,54 ± 0,37 58,12 ± 0,13

2 - + - - + + + 93,87 ± 0,51 63,25 ± 0,24

3 + - + - - + + 59,01 ± 0,27 64,96 ± 0,32

4 + + - + - - + 69,74 ± 0,40 61,54 ± 0,15

5 + + + - + - - 60,70 ± 0,23 76,07 ± 0,21

6 - + + + - + - 96,78 ± 0,42 51,28 ± 0,18

7 - - + + + - + 80,52 ± 0,34 64,96 ± 0,32

8 - - - - - - - 90,62 ± 0,48 60,68 ± 0,20

Capítulo 2 51

En cuanto a los factores 1, 2 y 4, que sí presentaron un efecto significativo, para

seleccionar su valor fue necesario analizar los gráficos de los marginales que se

muestran en la figuras 2-23. En estos gráficos se presenta la variación en la magnitud del

efecto, del factor evaluado sobre las variables respuesta, cuando se pasa del nivel

superior al inferior estudiado. Es así como para el factor 1, la influencia más marcada se

dio sobre el porcentaje de fármaco complejado, siendo mayor el valor de esta variable

respuesta cuando el factor se encuentra en su valor inferior, es decir 2,9 mg/mL de

concentración del diclofenac sódico. Para el factor 2, la influencia sobre la variable

respuesta fue mínima, puesto que es prácticamente indistinto elegir cualquiera de los dos

niveles. Es por ello, que se eligió el nivel inferior, es decir, 10 minutos como tiempo de

reacción. En cuanto al factor 3, los comportamientos presentados con relación a las

variables respuesta son diferentes, por lo tanto se decidió tomar la decisión basándose

en la variable respuesta más crítica que sería el porcentaje de fármaco complejado. Para

esta variable, un nivel superior en el factor velocidad de agitación, favorece el aumento

en la variable respuesta (porcentaje de fármaco complejado), por lo que se seleccionó el

valor de 300 RPM.

Figura 2-23: Gráfico de los marginales en el que se representa la influencia de a) la

concentración del fármaco, b) el tiempo de interacción y c) la velocidad de agitación,

sobre las variables respuesta estudiadas.

Las condiciones definidas para ERL por el método de precipitación se resumen en la

figura 2-24.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 2 4 6 8

Mag

nit

ud

de

l efe

cto

Concentración del fármaco (mg/mL)

Rendimiento

% fármaco complejado

0

50

100

150

200

250

300

350

0 20 40 60

Mag

nit

ud

de

l efe

cto

Tiempo (min)

Rendimiento


0

50

100

150

200

250

300

350

0 100 200 300 400

Mag

nit

ud

de

l efe

cto

Velocidad de agitación (RPM)

.

Rendimiento


a b

c

52 Capitulo 2

Figura 2-24: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtención de los complejos por

el método de P.

Para la elaboración de los complejos con ERS, se empleó el mismo procedimiento de la

figura 2-24, considerando que los dos polímeros son muy similares (la diferencia está en

el porcentaje de grupos amonio presentes en la estructura, para RL es el doble que para

RS). Por consiguiente, la variación entre los dos métodos radicó en la concentración de

diclofenac sódico empleado, que fue la mitad para ERS, es decir, 1,45 mg/mL.

Secado

Pesada 16,67 mg/mL Eudragit RL

2,9 mg/mL de diclofenac

Velocidad de agitación: 300 RPM

Tiempo de interacción: 10 minutos

Temperatura: 20 °C

Temperatura: 30 °C. Hasta peso constante.

Disolución del

diclofenac

sódico en agua

Disolución

del polímero

en etanol

Molienda

Molienda En mortero hasta polvo fino. Clasificación malla 40/80

Hasta fin de cloruros (10 veces).

Filtración

al vacío

Mezcla

Lavado con agua

Capítulo 2 53

2.4.6. Evaluación de la reproducibilidad entre lotes.

A continuación se presentan los resultados de la valoración del diclofenac en los

diferentes lotes evaluados. Esto se realizó para los complejos derivados de los polímeros

EuE, ERL y ERS, empleando los dos métodos de elaboración seleccionados, de acuerdo

a lo explicado previamente.

2.4.6.1. Método evaporación del solvente

Como se explicó en el numeral anterior, este método fue empleado para la elaboración

de los complejos a partir de los tres polímeros seleccionados. Los análisis de varianza

realizados para establecer la reproducibilidad entre lotes se encuentran en el anexo C.

Complejos derivados de EuE

Los resultados de la cuantificación del diclofenac en cada uno de los tres lotes

elaborados, se presentan en la Tabla 2-6.

Tabla 2-6: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del complejo

EuD100.

A los resultados obtenidos se les realizó un análisis de varianza de un factor,

demostrando que, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), no se detectan diferencias

estadísticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se demuestra en que el F

calculado (0,35) es menor al F tabulado (5,14). Con esta información se evidencia la

Lote No. Complejo mg diclo/exp. Promedio (mg) % Diclofenac Promedio (%) mg.diclo teóricoPromedio (%)

teórico

EuD100ES Muestra 1 12,37 48,70

EuD100ES Muestra 2 12,47 12,46 49,10 49,07 12,51 49,24



EuD100ES Muestra 2 12,45 12,41 49,00 48,87 12,51 49,24



EuD100ES Muestra 2 12,45 12,46 49,00 49,07 12,51 49,24


2

3

1

54 Capitulo 2

reproducibilidad existente entre los lotes del complejo EuD100, al aplicar como

procedimiento de elaboración, el método de evaporación del solvente.

Adicionalmente, se elaboraron tres complejos, en los que se neutraliza el EuE al 50% con

diclofenac y el 50% restante con neutralizaciones parciales de HCl (25, 35 y 50%). Estos

complejos denominados EuD50Cl25, EuD50Cl35 y EuD50Cl50, cuya caracterización se

presenta en el capítulo 3, fueron elaborados empleando el método de ES. En la abla 2-7,

se presenta la información del diclofenac cuantificado en cada uno de los lotes

preparados, con el objetivo de evaluar su reproducibilidad, considerando que para estos

complejos se tiene un componente adicional que es el HCl.

Tabla 2-7: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes de cada

complejo. Entre paréntesis la desviación estándar.

Al realizar el análisis de varianza entre los diferentes complejos EuD50Clx, en los que el

porcentaje de diclofenac es constante, se obtiene un F calculado (2,47) menor al F

tabulado (5,14). Estos resultados demuestran que no se detectan diferencias

estadísticamente significativas, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), en la

cuantificación de diclofenac para los lotes en estudio.

Complejos derivados de ERL y ERS

En las tablas 2-8 y 2-9 se presentan los resultados de la cuantificación del diclofenac en

cada uno de los lotes elaborados, para los dos polímeros evaluados.

Complejo

mg de complejo

para 25 mL de

solución

Concentración

teórica de

diclofenac

mg teóricos de

diclofenac en

solución

mg

cuantificados

en solución

EuD50Cl25 78,16 0,10% 25,00 24,17 (0,6)

EuD50Cl35 78,78 0,10% 25,00 24,5 (0,5)

EuD50Cl50 79,70 0,10% 24,99 24,99 (0,25)

Capítulo 2 55


ERLD100 por el método ES.


ERSD100 por el método ES.

De manera similar a los resultados obtenidos anteriormente, se les realizó un análisis de

varianza, demostrando que no se detectan diferencias estadísticamente significativas

entre los lotes evaluados, puesto que los F calculados: 0,25 y 0,08 (para ERL y ERS,

respectivamente) son menores al F tabulado (5,14), cuando se emplea un alfa de 0,05.

Con esta información se evidencia la reproducibilidad existente entre los lotes de los

complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como procedimiento de elaboración, el método

de evaporación del solvente.

2.4.6.2. Método precipitación: complejos derivados de ERL y ERS

En las tablas 2-10 y 2-11 se presentan los resultados de la cuantificación del diclofenac

en cada uno de los lotes elaborados.


teórico

ERLD100ES muestra 1 4,03 13,44

ERLD100ES muestra 2 4,28 4,16 14,28 13,86 4,28 14,27



ERLD100ES muestra 2 4,21 4,13 14,03 13,78 4,28 14,27



ERLD100ES muestra 2 4,08 4,19 13,60 13,97 4,28 14,27


1

2

3


teórico

ERSD100ES muestra 1 4,03 8,06 4,15

ERSD100 ES muestra 2 4,16 4,10 8,31 8,20 4,15 8,31

ERSD100ES muestra 3 4,11 8,21 4,15

ERSD100ES muestra 1 3,98 7,96 4,15

ERSD100 ES muestra 2 4,13 4,08 8,26 8,16 4,15 8,31

ERSD100ES muestra 3 4,13 8,26 4,15

ERSD100ES muestra 1 4,03 8,06 4,15

ERSD100 ES muestra 2 4,03 4,07 8,06 8,15 4,15 8,31

ERSD100ES muestra 3 4,16 8,31 4,15

1

2

3

56 Capitulo 2

Tabla 2-10: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del

complejo ERLD100 por el método P.

Tabla 2-11: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del

complejo ERSD100 por el método P.

A los resultados obtenidos se les realizó un análisis de varianza de un factor,

demostrando que, al nivel de significancia evaluado (α: 0,05), no se detectan diferencias

estadísticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se evidencia en que los F

calculados, 5,02 y 0,2 (valores obtenidos para el ERL y ERS respectivamente) son

menores al F tabulado (5,14). Con esta información se muestra la reproducibilidad

existente entre los lotes de los complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como

procedimiento de elaboración, el método de precipitación.


teórico

ERLD100 P muestra 1 4,53 15,12 4,55

ERLD100 P muestra 2 4,46 4,52 14,86 15,06 4,55 15,17

ERLD100 P muestra 3 4,56 15,20 4,55

ERLD100 P muestra 1 4,46 14,86 4,55

ERLD100 P muestra 2 4,28 4,33 14,28 14,44 4,55 15,17

ERLD100 P muestra 3 4,26 14,19 4,55

ERLD100 P muestra 1 4,48 14,95 4,55

ERLD100 P muestra 2 4,43 4,48 14,78 14,95 4,55 15,17

ERLD100 P muestra 3 4,53 15,12 4,55

1

2

3


teórico

ERSD100 P muestra 1 4,26 8,52 4,43

ERSD100 P muestra 2 4,33 4,32 8,67 8,67 4,43 8,87

ERSD100 P muestra 3 4,41 8,82 4,43

ERSD100 P muestra 1 4,16 8,31 4,43

ERSD100 P muestra 2 4,41 4,33 8,82 8,63 4,43 8,87

ERSD100 P muestra 3 4,38 8,77 4,43

ERSD100 P muestra 1 4,46 8,92 4,43

ERSD100 P muestra 2 4,28 4,26 8,57 8,52 4,43 8,87

ERSD100 P muestra 3 4,03 8,06 4,43

3

1

2

Capítulo 2 57

2.5. CONCLUSIONES

Los polímeros seleccionados fueron el Eudragit® E, Eudragit® RL y Eudragit® RS, puesto

que formaron los complejos PE-F con el diclofenac, lo que se evidenció mediante los

análisis IR y fueron confirmados por los resultados de DRX. Los ensayos de DSC no

permitieron concluir con certeza acerca de la formación o no de los complejos. Con el

quitosán no se evidenció la formación del complejo mediante los análisis de IR

realizados.

Los métodos de elaboración elegidos para la obtención de los complejos, fueron el de

evaporación del solvente y el de precipitación, corroborando la premisa de que es a nivel

molecular como se logra la interacción. Para el PE eudragit® E se seleccionó como

método el de ES, puesto que con el de precipitación se llegaba a la regeneración de la

especie ácida del diclofenac sódico imposibilitando la interacción. Para los Eudragit® RL y

RS se logró llegar a complejos mediante los métodos de ES y P. El procedimiento de

elaboración denominado IESFS no permitió la formación de los complejos, debido a que

en las condiciones empleadas no se dio la interacción a nivel molecular que se requería.

Se establecieron las condiciones operacionales para cada método seleccionado,

manteniendo controladas las variables asociadas a cada etapa. De esta manera, se

elaboraron tres lotes en cada uno de los casos, demostrando estadísticamente la

reproducibilidad en el contenido de diclofenac entre ellos.

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