ESTUDIO DEL MECANISMO DE REACCIONES DE TRANSFERENCIA ...

TESIS DE DOCTORADO

ESTUDIO DEL MECANISMO DE REACCIONES DE TRANSFERENCIA

PROTÓNICA E INTERCAMBIOS HALÓGENO-METAL CON COMPUESTOS

ORGANOLÍTICOS

Roberto Colunga Seara

ESCOLA DE DOCTORADO INTERNACIONAL PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIA Y TECNOLOGÍA QUÍMICA

SANTIAGO DE COMPOSTELA 2019

DECLARACIÓN DEL AUTOR DE LA TESIS ESTUDIO DEL MECANISMO DE REACCIONES DE TRANSFERENCIA

PROTÓNICA E INTERCAMBIOS HALÓGENO-METAL CON COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS

D. Roberto Colunga Seara

Presento mi tesis, siguiendo el procedimiento adecuado al Reglamento, y declaro que:

1) La tesis abarca los resultados de la elaboración de mi trabajo. 2) En su caso, en la tesis se hace referencia a las colaboraciones que tuvo

este trabajo. 3) La tesis es la versión definitiva presentada para su defensa y coincide

con la versión enviada en formato electrónico. 4) Confirmo que la tesis no incurre en ningún tipo de plagio de otros

autores ni de trabajos presentados por mí para la obtención de otros títulos.

En Santiago de Compostela, Octubre de 2019.

Fdo. Roberto Colunga Seara

AUTORIZACIÓN DE LOS DIRECTORES DE LA TESIS ESTUDIO DEL MECANISMO DE REACCIONES DE TRANSFERENCIA PROTÓNICA E

INTERCAMBIOS HALÓGENO-METAL CON COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS D. Francisco Javier Sardina López, Catedrático de Química Orgánica, Dña Mª Rita Paleo Pillado, Profesora Titular de Química Orgánica y D. Luis García Río, Catedrático de Química Física INFORMAN: Que la presente tesis, corresponde con el trabajo realizado por D. Roberto Colunga Seara, bajo mi dirección, y autorizo su presentación, considerando que reúne l os requisitos exigidos en el Reglamento de Estudios de Doctorado de la USC, y que como director de ésta no incurre en las causas de abstención establecidas en Ley 40/2015.

En Santiago de Compostela, Octubre de 2019.

Fdo. Fco Javier Sardina López Fdo. M. Rita Paleo Pillado Fdo. Luis García Río

“Nadie llega tan lejos si no es para seguir”, Nacho Vegas

A mi Madre y a mi padre,

Agradecimientos Sinceramente, lo primero que se me viene a la mente es: ¡Cáspita, debería haber escrito

cada agradecimiento en el momento que pasó cada persona por esta tesis! Siento que las personas que han llegado más tarde, se llevarán la mejor parte, pero intentaré ser lo más justo posible con los que estuvieron al comienzo.

Primeramente, agradecerle a Javier, director de esta tesis doctoral, la formación que me ha aportado a lo largo de estos años. Gracias por su paciencia, su apoyo, su motivación y por haberme proporcionado la financiación necesaria para llevar a cabo este trabajo.

A Rita, directora de esta tesis doctoral, gracias por su formación, su ayuda, sus ánimos y su paciencia, especialmente en esta última etapa (P.D.: mil perdones por los cientos de despistes).

También quiero expresar mi agradecimiento a Luis García Río, director de esta tesis doctoral, por su paciencia, apoyo y aliento a lo largo de estos años.

También le estoy muy agradecido al profesor Franciso Rivadulla por su predisposición a la hora de ayudarme a entender un poquito más el complejo mundo del EPR.

A la Universidad de Santiago y empresas privadas involucradas, por lo proyectos realizados que me proporcionan la financiación necesaria para la realización de esta tesis doctoral.

A partir de ahora, he decidido no reescribir ninguna de las palabras, puntos y comas que vaya a poner (ya lo he incumplido) así que allá vamos:

A los que estaban: A Rubén y Fernando, gracias por ayudarme en esos primeros pasos. Gracias a Gustavo y a Jaime, por ser unos vecinos de vitrina espectaculares siempre

dispuestos a ayudar, formar y siempre con una sonrisa. Gracias a Silvia, por su ayuda, sus pequeños consejos y los muy buenos ratos pasados. A María y Josefa, por todo lo vivido, por ser tan auténticas, tan reales, tan

humildes…g racias. A Borja, gracias por todos los buenos momentos, tanto dentro como fuera del laboratorio

(¿para cuándo otro concierto de Novedades?). A Eduardo, gracias por hacer más bonito cada lugar en el que estás. Y por perderte

conmigo por los picos montañosos de Xove y alrededores. A Nitin, por ser tan fantástico compañero y enseñarme el arte de como ser vegetariano y

poder comer una sopa de rabo de toro. Gracias a Marcia y a Miguel, por la buena recepción en mis comienzos. A Nahir, por ser tan buena compañera. A Álvaro, gracias por el apoyo, los ánimos y esas entradas triunfales en el P1L4. Siempre

sacabas alguna sonrisa. A los que están: A Mariña, gracias por soportarme estos cinco años. Es un duro trabajo tteniendo en cuenta

que he sido una de las personas a la que más le has tenido que ver el jeto durante todo este tiempo. En serio, gracias por ayudarme a tirar para adelante y estar ahí cuando lo necesitaba.

A Alba, gracias por alegrarme cada mañana, cada mediodía y cada tarde en la sala de neveras (con su sonrisa). En serio, gracias por estar ahí cuando lo he necesitado.

A Ángel, gracias por ayudarme siempre que lo he necesitado. La informática a tu lado es mucho más asequible.

A Karen, muchas gracias por sacarme una, dos, trescientas sonrisas cada día. Cuando las cosas no salían, en nuestro mundo imaginario se estaba muy a gusto. PD: nunca te perdonaré que me robaras el hexano.

A Juan, gracias por hacerme entender que si dijera que soy el Cigala, la cosa cambiaría. Y por estar siempre ahí para animar y sacarme una sonrisa.

A Bea, por estar ahí, en la sombra, pero siempre ahí. Siempre con palabras de ánimo, sinceridad y apoyo…. m uchísimas gracias.

A L. M. ¿Qué quieres que te diga? Ya lo hemos hablado todo. Hemos compartido miles de cafés, miles de conversaciones (en las que me enseñabas siempre un poquito más sobre química orgánica), chapuzones en la piscina imaginaria del laboratorio (tu silla), la vez que me salvaste de morir desnutrido un sábado en el laboratorio... Por todo y más, gracias.

A los de al lado: A Damián (el mejor compañero de despacho) y a Alejandro, gracias por vuestro esfuerzo,

vuestro trabajo y vuestra humildad. Sois un espejo donde mirarse. A Berta y a Sabela, por ser las mejores compañeras de planta. A Fátima y a Borja, por ser los segundos mejores compañeros de despacho y por ser tan

reales. A Richard y a Ghibom, thank you very much for being so authentic. A los de abajo: A Ramón, gracias por cada momento en el que jugabas con mis sentimientos simplemente

tocando un botón para variar la temperatura del RMN. A Pablo, gracias por esas charlas yendo a por disolventes. A los de arriba: A Iván, Renata, Ronald, Zulema, Tomás y a todos los que se me olvidan, gracias por los

buenos momentos. A Ángela, gracias porque tu sonrisa ilumine el CIQUS cada día. A Deivid, gracias por todo. Gracias por todo lo que me has ayudado. Ya son muchos años

compartidos y ojalá sean muchos más. A los de fuera: A Cortés y a Sergio, gracias por estar ahí. Siempre en los buenos y en los malos momentos

(martes fatídico). Por haber disfrutado tanto a vuestro lado en los años de carrera, especialmente al tuyo (sí sí, sabes que me refiero a ti, Cortés).

A Sara, gracias por apoyarme y creer en mí. A Cores, por todos los años vividos, gracias. A Iván, gracias por ser el mejor compañero de piso (y de Albaroque). Al señor Otero, gracias. Por tantísimos años de consejos, de cariño, de penas y de glorias,

de caerse y levantarse, en resumen, de avería y redención. A Natalia y a Lorena, gracias. Gracias por tanto (en tan poco). Gracias por todo y por

nada. Gracias por estar. A S, por apoyarme, por romperme un poquito los esquemas, por sacarme de mi zona de

confort, por iluminarme los ojitos…g racias. Pa, gracias por enseñarme a nunca perder las ganas de aprender. A la que siempre está: Ma, gracias por ser gran parte de lo que soy. Me olvidaba. Gracias a la máquina de café del CIQUS, sin ella nada sería posible.

RESUMO:

As reaccións de desprotonación e intercambio halóxeno-litio permiten a xeración

rexioselectiva de compostos organolíticos. A reactividade observada nas reaccións nas que

participan depende de varios factores: estabilidade do carbanión xerado, estrutura, agregados

presentes na disolución e concentración, entre outros. A pesar da importancia das reaccións

de organolíticos, son poucos os estudos publicados con datos cinéticos e de mecanismos. O

obxectivo principal deste traballo é avanzar no coñecemento da estrutura e da reactividade de

compostos organolíticos complexos, utilizando para elo técnicas baseadas en espectroscopía

UV-VIS, Resonancia Magnética Nuclear e EPR.

Palabras Chave: desprotonación, intercambio, organolíticos, mecanismo, cinética.

RESUMEN:

Las reacciones de desprotonación e intercambio halógeno-litio permiten la generación

regioselectiva de compuestos organolíticos. La reactividad observada en las reacciones en las

que participan depende de varios factores: estabilidad del carbanión generado, estructura,

agregados presentes en disolución y concentración, entre otros. A pesar de la importancia de

las reacciones de los organolíticos, son pocos los estudios publicados con datos cinéticos y de

mecanismos. El objetivo principal es avanzar en el conocimiento de la estructura y de la

reactividad de compuestos organolíticos complejos, utilizando para ello técnicas basadas en

espectroscopía UV-VIS, Resonancia Magnética Nuclear y EPR.

Palabras Clave: desprotonación, intercambio, organolíticos, mecanismo, cinética.

ABSTRACT:

Deprotonation and halogen-metal exchange reactions allow the regioselective

preparation of organolithium compounds. The reactivity showed by these compounds depends

on several factors: carbanion stability, structure, aggregates in the solution and concentration.

Despite the importance of organolithium reactions, there have only been a few published

studies about kinetics and reaction mechanisms. The main objective of this work is to gain a

deeper understanding on the structure and the reactivity of complex organolithium

compounds, using techniques based on UV-VIS spectroscopy, NMR and EPR.

Keywords: deprotonation, exchange, organolithiums, mechanism, kinetics.

Abreviaturas

i

Abreviaturas

Ac acetilo

Ar aromático

APCI ionización química a presión atmosférica

Boc t-butoxicarbonilo

Bu butilo

Δ calor

c cuartete

CIPE efecto de proximidad de complejo inducido

d doblete

D dímero

d.e. exceso diastereomérico DEPT distortionless enhancement by polarisation transfer DME 1,2-dimetoxietano

DMF N,N-dimetilformamida

DMG grupo director de metalación

DMPU N,N-dimetilpropilenurea DoM ortometalación dirigida d.r. relación de diastereoisómeros

δ desplazamiento químico expresado en ppm

E+ electrófilo

Ec. ecuación

e.e. exceso enantiomérico

EPR resonancia paramagnética electrónica

eq equivalente

ESI ionización por electrospray

ESR resonancia de espín electrónico

Et etilo

g gramo

GF grupo funcional coordinante

h hora

hept heptaplete

Hex hexano

Abreviaturas

ii

HMPA hexametilfosforamida

HRMS espectrometría de masas de alta resolución

Hz hercios

IR infrarrojo

J constante de acoplamiento

K constante de equilibrio

k constante de velocidad

KIE efecto isotópico cinético

L ligando

LDA diisopropilamiduro de litio

M concentración molar

M+ catión metálico

m multiplete

Me metilo

mg miligramo

MHz megahercios

µL microlitro

min minuto

mL mililitro

mmol milimol

nm nanómetro

NOE efecto Overhauser nuclear

P.f. punto de fusión

Ph fenilo

ppm partes por millón

iPr isopropilo

RINMR resonancia magnética de inyección rápida

RMN resonancia magnética nuclear

s singulete

sBu sec-butilo

SET Single Electron Transfer

SN2 sustitución nucleófila bimolecular

t triplete

Abreviaturas

iii

T

tetrámero

t.a. temperatura ambiente

tBu tert-butilo

TFM trifenilmetano

THF tetrahidrofurano

THP tetrahidropirano

TMCDA N,N,N´,N´-tetrametilciclohexanodiamina

TMEDA N,N,N´,N´-tetrametiletilendiamina UV ultravioleta

VIS visible

Índice

i

ÍNDICE

PARTE I LITIACIONES EN POSICIÓN ORTO, BENCÍLICA Y α A HETEROÁTOMOS EN COMPUESTOS AROMÁTICOS ..................................................................................... 1

1. INTRODUCCIÓN .............................................................................................................. 3

1.1. ORTOMETALACIÓN DIRIGIDA (DoM) ................................................................. 6

1.1.1. Aspectos mecanísticos ........................................................................................... 7

1.1.2. Tipos de grupos directores ................................................................................... 10

1.2. LITIACIÓN LATERAL ............................................................................................ 11

1.2.1. Aspectos mecanísticos ......................................................................................... 11

1.2.2. Grupos directores basados en N y/o O ................................................................ 13

1.3. LITIACIONES EN α A HETEROÁTOMOS ............................................................ 16

1.3.1. Aspectos mecanísticos ......................................................................................... 17

1.3.2. Litiación α al oxígeno .......................................................................................... 20

1.3.3. Litiación α al nitrógeno, ....................................................................................... 20

1.4. ESTRUCTURA DEL n-BuLi .................................................................................... 22

1.4.1. Efecto del disolvente ........................................................................................... 22

1.4.2. Efecto de la presencia de agentes complejantes .................................................. 24

1.4.3. Efecto de la temperatura ...................................................................................... 26

1.4.4. Efecto de la concentración ................................................................................... 27

1.5. REACTIVIDAD DE n-BuLi ...................................................................................... 28

2. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 31

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................................................... 35

3.1. ELECCIÓN DEL PRODUCTO DE PARTIDA ........................................................ 37

3.2. LITIACIÓN EN α AL ÉSTER 95 .............................................................................. 37

3.2.1. Análisis de productos........................................................................................... 37

3.2.2. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de 95 ................................... 38

3.2.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de d-95 ............................... 41

3.3. LITIACIÓN EN α AL CARBAMATO 96 ................................................................ 46

3.3.1. Análisis de productos........................................................................................... 46

3.3.2. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de 96 ................................... 47

3.3.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de d-96 ............................... 48

Índice

ii

4. PARTE EXPERIMENTAL .............................................................................................. 51

4.1. PROCEDIMIENTO GENERAL ............................................................................... 53

4.1.1. Preparación de las muestras de las cinéticas ....................................................... 54

4.2. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS 95 Y 96 .......................................................... 55

4.3. DEUTERACIÓN DE LOS COMPUESTOS 95 Y 96 ............................................... 56

PARTE II ESTUDIO DE LITIACIONES EN DERIVADOS DE PIRROL CON LDA ................... 59

1. INTRODUCCIÓN............................................................................................................ 61

1.1. DIISOPROPILAMIDURO DE LITIO (LDA) .......................................................... 63

1.1.1. Estructura del LDA ............................................................................................. 63

1.1.1.1.Tipo de disolvente ......................................................................................... 63

1.1.1.2. Presencia de agentes desagregantes ............................................................. 64

1.1.1.3. Presencia de sales de litio ............................................................................. 64

1.1.1.4. Temperatura.................................................................................................. 65

1.1.1.5. Concentración ............................................................................................... 65

1.1.2. Determinación de la estructura del LDA ............................................................ 65

1.1.2.1. Determinación de la estructura del LDA mediante difracción de rayos X .. 66

1.1.2.2. Determinación de la estructura del LDA mediante RMN ............................ 66

1.1.2.3. Determinación de la estructura del LDA mediante espectroscopia UV-VIS ............................................................................................................... 67

1.1.3. Reactividad del LDA .......................................................................................... 68

1.1.3.1. Compuestos aromáticos ................................................................................ 68

1.1.3.2. Litiaciones laterales ...................................................................................... 70

1.1.3.3. Heteroaromáticos.......................................................................................... 71

2. OBJETIVOS ..................................................................................................................... 73

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................................... 77

3.1. Estudio por RMN de la litiación del pirrol 132 ......................................................... 79

3.1.1. Análisis de productos .......................................................................................... 79

3.1.2. Estudio in situ de la desprotonación del pirrol 132 ............................................. 80

3.1.3. Estudio in situ del intermedio litiado en 2 .......................................................... 83

3.2. Estudio por RMN de la litiación del pirrol 137 ......................................................... 85

3.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS y RMN del pirrol 132 ............... 86

4. PARTE EXPERIMENTAL .............................................................................................. 93

4.1. PROCEDIMIENTO GENERAL ............................................................................... 95

Índice

iii

4.1.1. Preparación de las muestras de las cinéticas ....................................................... 96

4.2. FORMACIÓN DE LOS INTERMEDIOS LITIADO 133 Y 138 .............................. 96

PARTE III ESTUDIO DEL INTERCAMBIO HALÓGENO-METAL ................................................ 99

1. INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 101

1.1. MECANISMO DEL INTERCAMBIO HALÓGENO-METAL ............................. 105

1.1.1. Modelo de estado de transición de cuatro centros ............................................. 105

1.1.2. Mecanismo nucleofílico .................................................................................... 106

1.1.3. Mecanismo mediado por radicales .................................................................... 114

1.1.3.1. Experimentos diseñados para atrapar intermedios radicalarios .................. 116

1.1.3.2. Evidencias espectroscópicas ....................................................................... 127

1.2. ESPECIE RADICALARIA Y ANIÓNICA DEL TRIFENILMETANO ................ 130

1.2.1 Anión Trifenilmetano ......................................................................................... 130

1.2.1.1. Determinación de la estructura del anión trifenilmetano mediante espectroscopía UV-Visible ......................................................................... 131

1.2.1.2. Determinación de la estructura del anión trifenilmetano mediante espectroscopía de RMN ............................................................................. 134

1.2.2. Radical Trifenilmetano ...................................................................................... 141

2. OBJETVOS .................................................................................................................... 145

2.1 EXPLORACIÓN DEL MECANISMO CON DIFERENTES HALOGENUROS Y RLi ........................................................................................................................ 148

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS .................................................................................. 149

3.1. ELECCIÓN DEL HALURO DE ALQUILO DE PARTIDA .................................. 151

3.2. CARACTERIZACIÓN DEL ANIÓN TRIFENILMETIL-LITIO ........................... 151

3.2.1. Seguimiento de la desprotonación por RMN in situ .......................................... 151

3.2.2. Caracterización mediante espectroscopía UV-VIS ........................................... 152

3.3. INTERCAMBIO BROMO-LITIO DEL Ph3CBr CON t-BuLi ............................... 153

3.3.1. Seguimiento por RMN in situ ............................................................................ 153

3.3.2. Análisis de productos......................................................................................... 154

3.3.3. Estudio mediante espectroscopía UV-VIS ........................................................ 155

3.4. INTERCAMBIO BROMO-LITIO DEL Ph3CBr CON n-BuLi ............................... 156


3.4.2. Análisis de productos......................................................................................... 157


3.5. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph3CCl CON n-BuLi ................................ 164


Índice

iv

3.5.2. Análisis de productos ........................................................................................ 164


3.6. INTERCAMBIO FLÚOR-LITIO DEL Ph3CF CON n-BuLi ................................. 165

3.6.1. Seguimiento por RMN in situ ........................................................................... 165



3.7. ESTUDIO MEDIANTE RESONANCIA PARAMAGNÉTICA ELECTRÓNICA (EPR) ........................................................................................... 167

3.8. INTERCAMBIO CLORO-LITIO CON PhLi ......................................................... 168

3.8.1. Estudio mediante EPR ...................................................................................... 168

3.8.2. Seguimiento por RMN in situ ........................................................................... 170



3.9. INTERCAMBIO HALÓGENO-LITIO CON 2-LITIOFURANO .......................... 174

3.9.1. Estudio mediante EPR ...................................................................................... 174


3.10. CARACTERIZACIÓN DEL ANIÓN DIFENILMETIL-LITIO .......................... 179

3.10.1. Seguimiento de la desprotonación por RMN in situ ....................................... 179

3.11. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON t-BuLi ........................... 180

3.11.1. Seguimiento por RMN in situ ......................................................................... 180

3.12. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON n-BuLi .......................... 181


3.13. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON PhLi .............................. 182


3.13.2. Estudio mediante EPR .................................................................................... 183

3.14. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON 2-litiofurano .................. 184


3.14.2. Estudio mediante EPR .................................................................................... 184

3.15. SÍNTESIS DE LOS PRODUCTOS DE LA VÍA RADICALARIA ..................... 184

3.15.1. Síntesis de trifenilpentano ............................................................................... 184

3.15.2. Síntesis de 250 ................................................................................................ 185

4. PARTE EXPERIMENTAL ............................................................................................ 187

4.1. PROCEDIMIENTO GENERAL ............................................................................. 189

4.1.1. Preparación de las muestras de las cinéticas ..................................................... 190

4.1.2. Estudio por RMN de compuestos litiados utilizando diferentes RLi ................ 190

4.1.3. Procedimiento general para el estudio de radicales vía EPR ............................ 191

Índice

v

4.2. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS POR VÍA RADICALARIA ...................................................................................................... 191

5. CONCLUSIONES .......................................................................................................... 197

6. ESPECTROS .................................................................................................................. 201

PARTE I

LITIACIONES EN POSICIÓN ORTO, BENCÍLICA Y α A HETEROÁTOMOS EN COMPUESTOS AROMÁTICOS

1. INTRODUCCIÓN

Introducción

5

La síntesis de compuestos orgánicos en varias etapas generalmente implica reacciones

en las cuales un enlace carbono-hidrógeno es reemplazado quimio-, regio-, diastéreo- y/o

enantioselectivamente por un enlace carbono-carbono o carbono-heteroátomo. La mayoría de

estos hidrógenos se reemplazan involucrando intermedios carbaniónicos formados por

desprotonación de sustratos que poseen grupos activantes adyacentes al protón que va a ser

retirado. A finales del siglo XX destacó la utilización de bases organolíticas para generar

carbaniones en procesos que podrían describirse en dos etapas, en los que la formación de un

precomplejo litiado aproxima los grupos reactivos para una desprotonación directa.1 Este

fenómeno se conoce como efecto de proximidad de complejo inducido (CIPE). En química de

organolíticos, los trabajos pioneros de Gilman, Wittig, Roberts y Curtin (Esquema 1) en

ortolitiaciones fue seminal.2,3,4 Los roles sugeridos para los complejos reactivos en el

intercambio hidrógeno-litio han sido recurrentes durante los últimos cincuenta años.5,6

Esquema 1. Trabajo seminal en ortolitiaciones de Roberts y Curtin.

En general, el concepto CIPE se explica como una secuencia de sustitución/litiación

desde 4 a 8. La asociación de 4 con un reactivo organolítico provoca el complejo 5. La litiación

directa de 5 a través de 6 permite llegar a 7 que reacciona con un electrófilo para dar el producto

8 (Esquema 2).

1 (a) Beak, P.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. (b) Klumpp, G. W. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1986, 105, 1. 2 Roberts, J. P.; Curtin, D. Y. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1658. 3 Gilman, H.; Bebb, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 4 Wittig, G.; Pockels, U.; Dröge, H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. A 1938, 71, 1903. 5 Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. Lithium In Comprehensive Organometallic Chemistry II, Abel, E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G. Pergamon: Oxford, 1995, pp 1. 6 (a) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds, Pergamon Press: New York, 1974. (b) Sapse, A. M.; Schleyer, P. von R. Lithium Chemistry, Wiley, New York, 1995.

Capítulo I

6

Esquema 2. Desprotonación de un sustrato orgánico con un reactivo organolítico. GF= grupo funcional coordinante, E+= electrófilo.

Los casos que pueden ser citados para el CIPE incluyen desprotonaciones, intercambios

heteroátomo-litio, desplazamientos y adiciones 1,2.7

1.1. ORTOMETALACIÓN DIRIGIDA (DoM)

Las aplicaciones de CIPE en objetivos sintéticos han sido particularmente bien

desarrolladas para las metodologías de ortometalación dirigida (DoM).8,9,10 El efecto de

proximidad de complejo inducido puede ser usado para controlar la regioselectividad de este

tipo de metalaciones (Esquema 3) alterando el balance de los efectos inductivos y de asociación.

Esquema 3. Reacción de ortometalación dirigida. DMG = grupo director de metalación.

En torno a 1939, los descubrimientos independientes de Gilman11 y Wittig12 en la

desprotonación orto del anisol con n-BuLi constituían un presagio para un nuevo marco de

referencia en química aromática. Estos trabajos seminales de procesos de ortometalación

7 (a) Stiasny, H. C.; Bohm, V. P. W.; Hoffmann, R. W. Chem. Ber. 1997, 130, 341. (b) Schalley, C. A.; Schroder, D.; Schwarz, H.; Mobus, K.; Boche, G. Chem. Ber. 1997, 130, 1085. (c) Bremand, N.; Marek, I.; Normant, J. F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3383. (d) Bailey, W. F.; Mealy, M. J. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6787. (e) Beak, P.; Musick, T. J.; Liu, C.; Cooper, T.; Gallagher, D. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 7330. (f) Piers, E.; Nagakura, I.; Morton, H. E. J. Org. Chem. 1978, 43, 3630. (g) Clayden, J.; Kenworthy, M. N. Org. Lett. 2002, 4, 787. 8 Maggi, R.; Schlosser, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 5430. 9 Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879. 10 Gschwend, H. W.; Rodriguez, H. R. Organic Reactions, John Wiley & Sons; New York 1979, 26, 1. 11 Gilman, H.; Bebb, R. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 109. 12 Wittig, G.; Pockels, O.; Dröge, H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. A. 1938, 71, 1903.

Introducción

7

dirigida iniciaron una gran cantidad de estudios del grupo de Gilman13 y, en los años sesenta,

del grupo de Hauser,14 quien también amplió el abanico de grupos directores de metalación

(DMGs).

1.1.1. Aspectos mecanísticos

Aunque se trata de una definición simplista, el proceso de DoM puede ser visto como

una secuencia de tres pasos (Esquema 4): coordinación del agregado (RLi)n al heteroátomo del

DMG de 9; desprotonación para dar la especie ortolitiada coordinada 10 y la reacción con el

electrófilo para dar el producto 11.

Esquema 4. Pasos de la ortometalación dirigida.

La idea original15 de que las especies ortolitiadas están estabilizadas por coordinación

se apoya en datos termoquímicos que establecen que protonar el (p-anisil)litio es 3.6 kcal/mol

más exotérmico que el (o-anisil)litio.16 Estudios realizados de medidas de pKa,17 efectos

estéricos10,18 y cálculos ab initio19 sobre el aumento de la velocidad de desprotonación para el

caso del anisol (DMG = OMe) en comparación con el benceno son consistentes con la

estabilización termodinámica de la especie ortolitiada. La determinación de las estructuras

cristalinas de especies ortolitiadas indican agregados tetraméricos con un alto grado de

coordinación litio-heteroátomo20 que pueden ser tomadas como evidencias de la existencia del

intermedio ortolitiado.

13 Gilman, H.; Morton, J. W. Org. React. 1954, 8, 258. 14 Puterbaugh, W. H.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1964, 29, 853. 15 (a) Roberts, J. D.; Curtin, D. Y. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1658. (b) Morton, A. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 969. 16 Klumpp, G. W.; Sinnige, M. J. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2247. 17 Fraser, R. R.; Bresse, M.; Mansour, T. S. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 7790. 18 (a) Shirley, D. A.; Hendrix, J. P. J. Organomet. Chem. 1968, 11, 217. (b) Shirley, D. A.; Harmon, T. E.; Cheng, C. F. J. Organomet. Chem. 1974, 69, 327. (c) Slocum, D. W.; Koonsvitsky, B. P. J. Org. Chem. 1973, 38, 1675. 19 (a) Ellison, R. A.; Kotsonis, F. N. J. Org. Chem. 1973, 38, 4192. (b) Graybill, B.; Shirley, D. A. J. Org. Chem. 1966, 31, 1221. 20 (a) DMG = OMe, Harder, S.; Boersma, J.; Brandsma, L.; Kanters, J. A. J. Organomet. Chem. 1988, 339, 7. (b) DMG = CH2NMe2, Jastrzebski, J. T. B. H.; van Koten, G.; Konijn, M.; Stam, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5490. (c) DMG = OMe, 3-OMe, Harder, J. A.; Bauer, W.; Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7802.

Capítulo I

8

Los anillos que portan sustituyentes que retiran carga y que acidifican los protones

cercanos a través del efecto inductivo, son usualmente (no siempre) litiados mucho más

rápidamente que aquellos que acidifican débilmente o nada en absoluto. Unos ejemplos que

sirven para ilustrar el incremento de la importancia de la acidez a medida que los sustituyentes

retiran más carga son las diferentes regioselectividades en una serie de peri- y ortolitiaciones

en naftalenos sustituidos en la posición 1, 13, como muestra la Tabla 1.21,22 Si el grupo director

X puede promover la litiación mediante coordinación, se observarán productos litiados tanto en

la posición orto como en la peri de 13, sin embargo, un grupo cuyo efecto director deriva

principalmente de la habilidad para acidificar los protones cercanos conducirá

mayoritariamente a la litiación directa en la posición orto.

Esquema 5. Peri- y orto-litiaciones en naftalenos sustituidos en 1.

21 Clayden, J.; Frampton, C. S.; McCarthy, C.; Westlund, N. Tetrahedron 1999, 55, 14161. 22 Narasimhan, N. S.; Mali, R. S. Synthesis 1983, 957.

Introducción

9

Tabla 1. Peri- y orto-litiaciones de 13. 21

Entradaref X Condiciones E+ % peri-17 % orto-17

123 CH2NMe2 n-BuLi, Et2O, 20 ºC Ph2CO 58 (91)a 0 (9)a

224 NH2 n-BuLi (3x), Et2O, Δ CO2 20 0

325,26 NLiR t-BuLi, Et2O, 20 ºC D2O (100)a (0)a

427,28 NMe2 n-BuLi, Et2O, 20 ºC pF 76 0

529 CH(NEt2)OLi n-BuLi, Benceno, Δ DMF 32 2

629 CH(OMe)2 t-BuLi, Et2O MeI 27 13

730 OH t-BuLi, TMEDA, 20 ºC Varios (100)a (0)a

831 OH n-BuLi, THP, 50 ºC Me2S2 50 19

932 OMe t-BuLi, ciclohexano, 20 ºC CO2 35 0

1032 OMe n-BuLi, TMEDA, 20 ºC CO2 0 59

1133 OMOM n-BuLi, TMEDA RCHO 0 73

129 OCONR2 s-BuLi, TMEDA, THF, -78 ºC MeI 0 90

1334,21 CONR2 s-BuLi, TMEDA, THF, -78 ºC Varios 0 76-93 aProporciones en el crudo del producto

Los compuestos sustituidos con grupos amino o metilamino son litiados únicamente en

la posición peri, presumiblemente porque se da una litiación dirigida únicamente por

coordinación y la geometría para la perilitiación por complejos de RLi es más favorable que la

geometría para la ortolitiación. La ortolitiación comienza a hacerse presente con sustituyentes

alquilo que retiran carga (5-6). La acidez parece volverse más importante cuando el naftaleno

porta sustituyentes de oxígeno que retiran carga (entradas 7-10), dando peri- u ortolitiación (o

ambas) dependiendo de las condiciones. Grupos con mayor poder de coordinación como

acetales (entrada 11) y de retirar carga como carbamatos (entrada 12) dan niveles más altos de

ortolitiación, de la misma forma que los sustituyentes de amida (entrada 13).

La importancia relativa entre la coordinación y la acidez puede también depender de la

base empleada en la litiación. Una vez que los alquil-litios están coordinados al disolvente

(TMEDA o THF, por ejemplo) decrece la tendencia de ser dirigidos por la coordinación al

sustrato y la acidez se vuelve un factor dominante. La desprotonación de 16 y 17 ilustra este efecto

(Esquema 6): en ausencia de TMEDA, la desprotonación ocurre en la posición orto al grupo

amino (ácido de Lewis más fuerte), mientras que en presencia de TMEDA, la desprotonación

ocurre en la posición del más electronegativo, y por tanto más acidificante, el grupo OMe.35

23 Gay, R. L.; Jauser, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 2297. 24 Eaborn, C.; Golborn, P.; Taylor, R. J. Organomet. Chem. 1967, 10, 171. 25 Barluenga, J.; González, R.; Fañanás, F. J.; Yus, M.; Foubelo, F. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 1069. 26 Narasimhan, N. S.; Ranade, A. C. Indian J. Chem. 1969, 7, 538. 27 Kirby, A. J.; Percy, J. M. Tetrahedron 1988, 44, 6903. 28 Kiefl, C.; Mannschreck, A. Synthesis 1995, 1033. 29 Comins, D. L.; Brown, J. D. J. Org. Chem. 1984, 49, 1078. 30 Saá, J. M.; Morey, J.; Frontera, A.; Deyá, P. M. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1105. 31 Coll, G.; Morey, J.; Costa, A.; Saá, J. M. J. Org. Chem. 1988, 53, 5345. 32 Shirley, D. A.; Cheng, C. F. J. Organomet. Chem. 1969, 20, 251. 33 Kawikawa, T.; Kubo, I. Synthesis 1986, 431. 34 Bowles, P.; Clayden, J.; Helliwell, M.; McCarthy, C.; Tomkinson, M.; Westlund, N. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 2607. 35 Slocum, D. W.; Jennings, C. A. J. Org. Chem. 1976, 41, 3653.

Capítulo I

10

Esquema 6. Posición de la desprotonación dependiendo de la coordinación del disolvente.

1.1.2. Tipos de grupos directores

En lo referente a la habilidad de los grupos funcionales a la hora de dirigir la

ortometalación, Snieckus9 los clasificó en 1990 de la manera mostrada a continuación (Figura

1).

Resumiendo, la ortolitiación consta de dos pasos de reacción: la formación del complejo

y la desprotonación; dentro de los cuales, la velocidad y la regioselectividad de la litiación son

Figura 1. Clasificación de los grupos funcionales en ortometalación.

Introducción

11

controlados por la coordinación del organolítico a un heteroátomo y la acidez del protón que se

extrae. De hecho, los mejores grupos directores tienden a tener una mezcla de propiedades

básicas para una buena coordinación al litio y propiedades ácidas para una desprotonación

rápida y eficiente.

1.2. LITIACIÓN LATERAL

La litiación lateral es la litiación de grupos alquilo bencílicos que están en posición orto

a los grupos directores.36 Un esquema general para las litiaciones laterales dirigidas se muestra

a continuación.

Esquema 7. Esquema general de la litiación lateral.

El organolítico derivado de una litiación lateral es bencílico y, por lo tanto, con una

mayor estabilidad termodinámica que la especies ortolitiadas equivalentes. En general, las

estrategias de ortolitiaciones y litiaciones laterales han sido desarrolladas en paralelo, dándose

el caso de que los productos de partida para una litiación lateral se pueden obtener mediante

ortolitiación.


Para que una litiación bencílica sea un proceso eficiente y con valor sintético se requiere

la presencia de un grupo activante con la capacidad de coordinar y de acidificar. En la mayoría

de los casos, los grupos directores que promueven la ortolitiación también promueven la

litiación lateral. Es importante destacar que en la ortolitiación, los grupos acidificantes deben

trabajar por efecto inductivo estando el enlace C-Li en el plano del anillo aromático. Sin

embargo, la litiación lateral se ve favorecida cuando el enlace bencílico C-Li está conjugado

con el grupo acidificante (Figura 2).

36 Clark, R. D.; Jahangir, A. Org. Reac. 1995, 47, 1.

Capítulo I

12

Figura 2. Factores que favorecen la ortolitiación y la litiación lateral.

Un compuesto sin grupo director, como el tolueno, puede ser desprotonado por n-BuLi

a 25 ºC durante 24 h en Et2O:THF (3:1), aunque en pequeña proporción.37 La desprotonación a

temperaturas más bajas es demasiado lenta y las mejores condiciones para conseguir la

metalación del tolueno es mediante el uso de TMEDA38 o superbases (de Lochmann-Schlosser)

derivadas de n-BuLi con alcóxidos de potasio.39

Esquema 8. Reacción entre tolueno y n-BuLi/TMEDA.

Por el contrario, la litiación de 24 con n-BuLi es más rápida ya que está asistida por la

coordinación al grupo NMe2 completándose en menos de 6 h a 25 ºC y de forma

regioselectiva.40 Lo mismo sucede con la mesitilmetilamina 26.41

37 Gilman, H.; Gaj, B. J. J. Org. Chem. 1963, 28, 1725. 38 Broaddus, C. D. J. Org. Chem. 1970, 35, 10. 39 Lochmann, L.; Petranek, J. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1483. 40 Jones, F. N.; Zinn, M. F.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1963, 28, 663. 41 Vaulx, R. L.; Jones, F. N.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1964, 29, 1387.

Introducción

13

Esquema 9. Litiaciones laterales dirigidas por el grupo NMe2.

1.2.2. Grupos directores basados en N y/o O

La desprotonación de una amida secundaria necesita dos equivalentes de RLi a 0 ºC para

ser dilitiada 30 con buen rendimiento.42

Esquema 10. Desprotonación de la amida 23.

La litiación lateral en amidas terciarias es más propensa a la autocondesación que los

aniones de las amidas secundarias, de manera que se suelen litiar a bajas temperaturas (-78 ºC).

La desprotonación de la posición bencílica de la N,N-dimetil-o-toluidina 32 tiene lugar

con n-BuLi-TMEDA a 25 ºC en buenos rendimientos,43 sin embargo, en ausencia de TMEDA,

la ortolitiación se incrementa pasando de un 2:1 a un 1.1:1.

42 Mao, C. L.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1970, 35, 3704. 43 Ludt, R. E.; Crowther, G. P.; Hauser, C. R. J. Org. Chem. 1970, 35, 1288.

Capítulo I

14

Esquema 11. Litiación de la N,N-Dimetil-o-toluidina mediante n-BuLi-TMEDA.

Las oxazolinas,44 imidazolinas45 y tetrazoles46 pueden ser litiadas lateralmente con

buenos rendimientos.

Esquema 12. Desprotonación bencílica del compuesto 35.

Debido a la capacidad por parte de los reactivos organolíticos de actuar como bases y

nucleófilos, la activación mediante ésteres carboxílicos requiere la utilización de ésteres

impedidos estéricamente. En el caso de las cetonas, se puede dar litiación lateral directa incluso

si la cetona es enolizada (los enolatos tienen una habilidad moderada para la litiación lateral

directa).47

Esquema 13. Desprotonación de la cetona 38.

En el caso de los aldehídos, una protección temporal del grupo aldehído por adición de

un amiduro de litio puede servir para favorecer la litiación lateral con n-BuLi.48

44 Gschwend, H. W.; Hamdan, A. J. Org. Chem. 1975, 40, 2008. 45 Houlihan, W. J.; Parriano, V. A. J. Org. Chem. 1982, 47, 5177. 46 Flippin, L. A. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6857. 47 Klein, J.; Medlik-Balan, A. J. Org. Chem. 1976, 41, 3307. 48 Comins, D. L.; Brown, J. D. J. Org. Chem. 1984, 49, 1078.

Introducción

15

Esquema 14. Litiación lateral del aldehído 41.

El 2-metilbencilalcohol 44 consigue litiarse por tratamiento con n-BuLi en Et2O a

temperatura ambiente durante 24 h debido a la débil activación del grupo metilo.49

Esquema 15. Desprotonación del alcohol 44.

Para el caso del éter 47, la ortolitiación puede competir con la litiación lateral dando

lugar a mezcla de productos.50 Sin embargo, el acetal MOM 50 es totalmente ortoselectivo en

reacciones con t-BuLi.51,52

Esquema 16. Litiación lateral del éter 47 y del acetal 50.

49 Braun, M.; Ringer, E. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1233. 50 Harmon, T. E.; Shirley, D. A. J. Org. Chem. 1974, 21, 3164. 51 Winkle, M. R.; Ronald, R. C. J. Org. Chem. 1982, 47, 2101. 52 Ronald, R. C.; Winkle, M. R. Tetrahedron 1983, 39, 2031.

Capítulo I

16

En el caso de que la ortolitiación esté bloqueada, se vuelve regioselectiva, aunque con

rendimientos moderados.

Esquema 17. Desprotonación del éter 53 con ortolitiación bloqueada.

Los derivados de N,N-dialquilcarbamatos 56 pueden ser litiados por LDA obteniendo

una selectividad completa en la posición lateral. Sin embargo, con s-BuLi la ortolitiación es el

camino predominante.

Esquema 18. Desprotonación en orto y en la posición lateral de 56 dependiendo de la base.

1.3. LITIACIONES EN α A HETEROÁTOMOS

La litiación adyacente a un heteroátomo, litiación en α, está favorecida por grupos

fuertemente acidificantes como los grupos arilsulfonilos, arilsulfinilos o dialquilfosfonilos, pero

también pueden ser adyacentes a oxígeno o nitrógeno, grupos que aparentemente decrecerían

la acidez de los protones cercanos,53 pero que debidamente protegidos proporcionan una fuerte

coordinación con el organolítico. La acidez aumenta si la posición que se desprotona es

bencílica, alílica o vinílica.53

53 Biellman, J. F.; Ducep, J. B. Org. Reac. 1982, 27, 1.

Introducción

17


El mecanismo de litiaciones en α se trata de una secuencia de eventos similar a la vista

en el resto de litiaciones dirigidas. Un ejemplo sería la reacción entre la amida 59 y n-BuLi.54,55

Mediante la técnica de flujo detenido (stopped flow) con infrarrojo se mostró la formación de

una banda intermedia entre la banda de la amida y la banda del producto litiado que se explicó

mediante la formación previa de un precomplejo entre la amida 59 y el n-BuLi.54,55

Esquema 19. Seguimiento de la banda de infrarrojo del enlace C=O de la amida 59 y del posterior complejo con n-BuLi, 60.

Meyers56 obtuvo otra evidencia mecanística sobre desprotonaciones en α a un

heteroátomo estudiando la desprotonación de 62 con n-BuLi. Al tratar una mezcla equimolar

de 62 (h, h) y 62 (h, d) con n-BuLi y añadir 15 minutos más tarde MeI, se obtuvo una relación

1:1 de productos metilados, indicando que no había un efecto isotópico cinético en el paso de

desprotonación. Esto conduce a la conclusión de que la transferencia protónica no es la etapa

limitante y que prioriza la formación de un precomplejo como la etapa lenta.

Esquema 20. Desprotonación del compuesto 62.

El grupo de Beak57,58 investigó la litiación en α de la N-bencil-N,N-dimetilurea 64

usando los efectos isotópicos intra- e intermoleculares para abordar la posible formación de un

precomplejo litiado en el camino de reacción.

54 Al-Aseer, M.; Beak, P.; Hay, D.; Kempf, D. J.; Mills, S. G.; J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2080. 55 Hay, D. R.; Song, Z.; Smith, S. G.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8145. 56 Meyers, A. I.; Dickman, D. I. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1263. 57 Resek, J. E.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 405. 58 Anderson, D. R.; Faibish, N. C.; Beak, P. J. Org. Chem. 1999, 121, 7553.

Capítulo I

18

Esquema 21. Efecto isotópico cinético de 64 intramolecular.

Esquema 22. Efecto isotópico cinético de 64 intermolecular.

La desprotonación realizada con sec-BuLi/TMEDA muestra diferentes valores para los

efectos isotópicos cinéticos intra- e intermolecular, lo cual evidencia que el camino de reacción

está formado por más de una etapa. El valor del KIE intermolecular da más información debido

a que no es igual a 1, lo que sería consistente con una complejación como etapa limitante, ni

igual al intramolecular, lo que sería consistente con una desprotonación como etapa limitante.

Esto parece indicar que ambas etapas ocurren con velocidades competitivas.

Beak también estudió la litiación de la Boc-Pirrolidina 66 mediante el complejo i-PrLi/

( )-Esparteina.59 En un principio, se propuso un mecanismo en el que el dímero sufriera una

ruptura a monómero, siendo este el que reaccionase con 66. Si la reacción ocurre a través de

una ruptura en subunidades monoméricas, el orden de RLi sería de 0.5, mientras que si en lugar

de eso, fuese a través del dímero, sería de orden 1.

59 Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1995, 60, 7092.

Introducción

19

Esquema 23. Desprotonación de la Boc-Pirrolidina mediante el complejo i-PrLi/ ( )-Esparteina.

Sin embargo, los resultados cinéticos obtenidos muestran que la reacción es de orden 0

con respecto al reactivo organolítico, no siendo consistentes con ninguno de los dos

mecanismos propuestos. La conclusión a la que llegaron fue que la no dependencia de la

concentración de organolítico era debido a la formación de un precomplejo.

Recientemente, el grupo de García-Río realizó un estudio cinético de la litiación de

alquilbenciléteres mediante n-BuLi.60 El análisis de las cinéticas de las reacciones de

desprotonación revelaron que un aumento en la concentración de RLi no aumentaba

necesariamente la reactividad. Este comportamiento acompañado de las diferentes velocidades

de reacción de litiación de los sustratos estudiados indican la complejidad del mecanismo

cuando el compuesto porta un heteroátomo que puede coordinarse al litio, siendo ésta la etapa

limitante y priorizando sobre la transferencia protónica.

Esquema 24. Ruta mecanística del bencilmetiléter con n-BuLi.

60 Raposo, M. L.; Fernández-Nieto, F.; Garcia-Rio, L.; Rodríguez-Dafonte, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. Chem. Eur. J. 2013, 19, 9677.

Capítulo I

20

1.3.2. Litiación α al oxígeno

Por lo general, la desprotonación en α a un oxígeno no es favorable: la interacción

antienlazante de los pares solitarios del oxígeno con el enlace C-Li superan el efecto atractor

del propio átomo de oxígeno. La repulsión disminuye si los pares solitarios disminuyen en

energía mediante deslocalización, especialmente en los grupos carbonilo. Las litiaciones más

versátiles en α a un oxígeno se dan en carbamatos o en ésteres impedidos (para evitar la adición

sobre C=O),61 siendo los O-carbamatos bencílicos los ejemplos más típicos.62,63

Esquema 25. Desprotonación del O-carbamato bencílico 72.

1.3.3. Litiación α al nitrógeno64,65

Los pares electrónicos solitarios del nitrógeno coordinan fuertemente con el reactivo

organolítico, pero desestabilizan el enlace adyancente C-Li por una interacción antienlazante

siendo incluso peor que los pares solitarios del oxígeno. La desprotonación directa α al

nitrógeno es, por regla general, imposible66 (excepto con superbases67) a no ser que el par

solitario del nitrógeno esté involucrado en la conjugación con un grupo carbonilo o

deslocalizado por un anillo aromático. No solo la conjugación con grupos carbonilo hace que

el grupo que contiene el nitrógeno sea más atractor de electrones, sino que proporciona un

nuevo oxígeno rico en electrones que puede estabilizar el organolítico por coordinación.65

61 Hoppe, D.; Hense, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2282. 62 Hoppe, D. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 23, 932. 63 Zhang, P.; Gawley, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 3223. 64 Gawley, R. E.; Rein, K. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M. Fleming, I. Eds.; Pergamon: Oxford, 1990; pp. 459. 65 (a) Beak, P.; Zajdel, W. J.; Reitz, D. B. Chem. Rev. 1984, 84, 471. (b) Beak, P.; Reitz, D. B. Chem. Rev. 1978, 78, 275. 66 Hillis, L. R.; Ronald, R. C. J. Org. Chem. 1981, 46, 3349. 67 Ahlbrecht, H.; Dollinger, H. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1353.

Introducción

21

La litiación en α al nitrógeno de una amida se da fácilmente, pero los productos

organolíticos son estables únicamente con amidas impedidas. La limitación del uso de

sustituyentes voluminosos en el nitrógeno es la débil coordinación Li-O, de manera que, por

regla general, se obtienen mezclas de regioisómeros. Como ejemplo, la litiación de 78 que da

los organolíticos 79 y 80 debido al uso de diferentes electrófilos, sugiriendo un equilibrio

rápido.68

Esquema 26. Litiación en α a la amida impedida 78.

Cada uno de los organolíticos 79 y 80 puede ser selectivamente formado usando deuterio

para bloquear la otra posición mediante el efecto isotópico cinético.69

68 Ahmed, A.; Clayden, J.; Rowley, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6103. 69 Clayden, J.; Pink, J. H.; Westlund, N.; Wilson, F. X. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8377.

Capítulo I

22

Esquema 27. Litiación selectiva de los productos deuterados o-d1-78 y α-d2-78.

1.4. ESTRUCTURA DEL n-BuLi

El n-BuLi es el reactivo organolítico más utilizado y tiene la capacidad de equilibrarse

entre tres estructuras oligoméricas diferentes: dímero, tetrámero y hexámero. Como cualquier

organolítico, la estructura de n-BuLi varía en función de cuatro parámetros: disolvente,

presencia de agentes complejantes, temperatura y concentración.

1.4.1. Efecto del disolvente

Los primeros estudios basados en medidas de propiedades coligativas indicaron que el

n-BuLi existe como hexámero en disolución de hidrocarburos no polares (hexano y benceno).70

En disolventes polares, sin embargo, los resultados fueron más polémicos y controvertidos. Los

primeros estudios basados también en medidas coligativas indicaban la existencia de tetrámeros

para el n-BuLi71,72,73 en dietiléter y THF. Estudios cinéticos indicaban la existencia de otro

agregado más reactivo que inicialmente identificaron como monómero y que era el responsable

de órdenes cinéticos fraccionales.72,74 Pero también llegó a postularse que el n-BuLi era un

trímero en THF en un equilibrio con el monómero como especie reactiva, y también que si el

dímero era la especie reactiva, el hexámero era la otra especie presente.72

70 Margerison, D.; Newport, J. P. Trans. Faraday Soc. 1963, 59, 2058. 71 West, P.; Waack, R. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 4395. 72 Waack, R.; West, P. J. Organometal. Chem. 1966, 5, 188. 73 McKeever, L. D.; Waack, R.; Doran, M. A.; Baker, E. B. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1057. 74 Holm, T. Act. Chem. Scand. 1969, 23, 1829.

Introducción

23

Los estudios de resonancia magnética nuclear fueron determinantes para saber la

estructura del n-BuLi en disolución. En 1983, Seebach75 mediante RMN de 13C acoplado al 6Li

observaron que en disolución de THF, el n-BuLi era una mezcla dímero-tetrámero y nada

indicaba la presencia de monómero.76

Figura 3. 6Li-RMN del n-BuLi en THF a −90 ºC.

Los primeros estudios en los que se aplicó el DOSY77 en la química de los organolíticos

se centraron en la determinación del estado de agregación de n-BuLi en THF. Los resultados

de análisis de los experimentos de DOSY mostraron la presencia de dos especies a −84 ºC

correspondientes al tetrámero y dímero. Como era esperado el tetrámero difunde más

lentamente que el dímero y ambos más lentamente que el THF. Los coeficientes de difusión de

ambas especies fueron similares a los calculados teóricamente a partir de la ecuación de Stokes-

Einstein, utilizando los datos cristalográficos para el dímero y tetrámero de n-BuLi solvatados

por THF:

𝐷 (𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜)𝐸𝑥𝑝: 10,11 ± 0,28 𝑥 1011 𝑚2𝑠−1. 𝐷 (𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜)𝐶𝑎𝑙𝑐𝑑: 9,94 𝑥 1011 𝑚2𝑠−1.

𝐷 (𝑡𝑒𝑡𝑟á𝑚𝑒𝑟𝑜)𝐸𝑥𝑝: 8,83 ± 0,45 𝑥 1011 𝑚2𝑠−1. 𝐷 (𝑡𝑒𝑡𝑟á𝑚𝑒𝑟𝑜)𝐶𝑎𝑙𝑐𝑑: 8.89 𝑥 1011 𝑚2𝑠−1.

75 Seebach, D.; Hässig, R.; Gabriel, J. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 308. 76 Bauer, W.; Winchester, W. R.; Scheleyer, P. v. R. Organometallics 1987, 6, 2371. 77 Keresztes, I; Williard, P. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10228.

Capítulo I

24

Figura 4. Espectro de DSTE (double stimulated echo) de 1H-RMN (izquierda) y 7Li-RMN (derecha)de n-BuLi en

THF-d8 a −84 ºC. Reprinted with permission from {77}. Copyright {2019} American Chemical Society.

En el 1H-RMN, las señales a −1.00 y −1.12 ppm corresponden al tetrámero y dímero.

En el 7Li-RMN, la señal corresponde al tetrámero. El dímero no es observado debido a que

presenta un tiempo de relajación T1 muy corto.

1.4.2. Efecto de la presencia de agentes complejantes

Bauer y Schleyer78 obtuvieron evidencias mecanísticas con las que demostraron que el

anisol y el n-BuLi existen como agregados tetraméricos 86 (Esquema 28) en tolueno a -64 ºC

y la adición de un equivalente de TMEDA libera el anisol formando el dímero 1:1 n-BuLi-

TMEDA 87.

78 Bauer, W.; Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 7191.

T D

Introducción

25

Esquema 28. Reacción entre el anisol y el n-BuLi.

El grupo de Collum79 observó que al incrementar la concentración de TMEDA en una

disolución de n-BuLi (5 M) en una mezcla Et2O/pentano, el resultado es la conversión completa

de tetrámero a dímero.

Esquema 29. Desagregación del n-BuLi en Et2O.

En THF, sin embargo, la TMEDA compite con el disolvente por la solvatación del

compuesto organolítico e incluso a altas concentraciones no se observa la completa conversión

de todo el n-BuLi tetrámero a dímero. Recientes investigaciones de la estructura del n-BuLi en

TMEDA/THF indican la presencia de tres dímeros que dependen de la concentración de

TMEDA presente.79 El primero de ellos existe a concentraciones muy bajas de TMEDA donde

sólo hay presencia de dímero homosolvatado n-BuLi-THF. A concentraciones mayores de

agente complejante, disminuye la presencia del primer dímero a favor de otro heterosolvatado

79 (a) Qu, B.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9355. (b) Collum, D. B. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 448.

Capítulo I

26

o mixto formado por n-BuLi-THF-TMEDA. Cuando hay exceso de TMEDA se forma de nuevo

un dímero homosolvatado, esta vez de n-BuLi-TMEDA. Sin embargo, debido a la rapidez con

la que se alcanza el equilibrio, los experimentos de RMN de 6Li no permiten distinguir entre

estas tres estructuras.

Esquema 30. Equilibrio de dímeros de n-BuLi.

Otra diamina muy utilizada, con mayor capacidad de coordinación, es la N,N,N’,N’-

tetrametilciclohexanodiamina (TMCDA). Al hacer el estudio de la influencia de esta amina

sobre una disolución de n-BuLi en THF,79a se encontró que a temperaturas inferiores a −115 ºC

el equilibrio entre los dímeros se hace más lento confirmando la existencia de las tres especies

diméricas, siendo discreta la presencia del dímero heterosolvatado. En presencia del mismo

agente complejante, pero cambiando el disolvente por una mezcla THP/pentano, con una ligera

reducción en la capacidad de coordinación, de nuevo se observan las tres especies, pero ahora

la primera sólo existe a concentraciones muy bajas de TMCDA, siendo mayoritaria (>97%) la

especie homosolvatada por el agente complejante en un extenso rango de concentraciones.

1.4.3. Efecto de la temperatura

La temperatura afecta directamente al equilibrio entre los agregados y por tanto a la

constante de equilibrio.75,80 A bajas temperaturas las especies presentes son las menos

agregadas mientras que las temperaturas altas favorecen la formación de estructuras más

agregadas.

El grupo de McGarrity81 estudiaron como afecta la temperatura a la concentración de

las especies (Tabla 2).

80 Bergander, K.; He, R.; Chandrakumar, N., Eppers, O.; Günter, H. Tetrahedron 1994, 50, 5861. 81 McGarrity, J. F.; Ogle, C. A. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1805.

Introducción

27

Tabla 2. Variación de la concentración de agregados de n-BuLi en THF con la temperatura.

T/K [BuLi]/mM [T]/mM [D]/mM 219 36.7 19.1 15.0 212 36.7 18.8 15.7 205 36.7 18.6 15.9 199 36.7 17.9 16.4 195 36.7 17.5 16.9 190 36.7 16.3 17.9 183 36.7 15.8 18.7 178 36.7 15.0 19.4

A temperaturas elevadas el equilibrio de conversión tetrámero-dímero es tan rápido que

las técnicas actuales de espectroscopía RMN no permiten distinguir las señales para los distintos

agregados a una temperatura por encima de los −70 ºC. Cuanto más baja es la temperatura,

mejor es la resolución de las señales.

Figura 5. Espectros de 6Li-RMN de[n-Bu6Li]=1M en THF a −40 y −80 ºC (arriba) y espectros de 1H-RMN de[n-Bu6Li]=3.4x10-2

M en THF-d8 a 0, −40 y −80 ºC (abajo). Reprinted with permission from {81}. Copyright {2019} American Chemical Society.

1.4.4. Efecto de la concentración

Al igual que la temperatura, la concentración afecta a la constante de equilibrio a favor

de la especie más agregada y por tanto, tiene efecto sobre la reactividad, disminuyéndola (Tabla

3).81

Capítulo I

28

Tabla 3. Variación de la concentración de agregados con la concentración total de n-BuLi en THF.

T/K [BuLi]/mM [T]/mM [D]/mM 188 13 2 6 188 23 6 13 188 34 13 16 188 54 25 24 188 73 39 29 188 140 95 39

Figura 6. Espectro de 1H-RMN de n-Bu6Li en THF para las concentraciones de [n-Bu6Li]=2.0x10-2 M (izquierda) y [n-Bu6Li]=5.7x10-3 M (derecha) a -85 ºC. Reprinted with permission from {81}. Copyright {2019} American Chemical Society.

1.5. REACTIVIDAD DE n-BuLi

Como se acaba de comentar, en la década de los 80, estudios de espectroscopia de RMN

de 13C y 7Li revelaron detalles acerca de la agregación y el intercambio entre los agregados.81

Las señales para ambas especies son distinguibles a temperaturas inferiores a −60 ºC con una

constante de intercambio de K = (0.021 ± 0.004)M a −85 ºC y una constante de velocidad de

intercambio de k = (0.25 ± 0.05)𝑠−1, estableciendo el equilibrio según la ecuación:

Esquema 31. Desagregación n-BuLi en THF.

Para conocer qué especie era la más reactiva inyectaron ciclopentadieno a una

disolución conteniendo la misma proporción de dímero que de tetrámero en THF. Bajo estas

condiciones el sustrato era metilado en 1 s y la intensidad del pico de dímero disminuía más

rápidamente que la del tetrámero. Repitiendo el experimento con benzaldehído sucede lo

mismo, pero en 1x10-3 s. El descenso de la intensidad de la señal del dímero indica que

reacciona más rápidamente que el tetrámero.

Introducción

29

Figura 7. Reacción y espectro de RINMR de 7Li correspondiente a la desprotonación del (trimetilsilil)acetileno por n-BuLi en una mezcla 1:3 THF/Me2O a −135 ºC.

Recientemente, el grupo de Reich82 también demostró que el dímero es la especie

reactiva. Para el acetileno 93 (Figura 7), el dímero reacciona 300 millones de veces más rápido

que el tetrámero, lo cual sería concordante con un carbono estabilizado por dos átomos de litio

en el dímero mientras que en el tetrámero estaría estabilizado por tres átomos de litio.

En el espectro de RMN se observa como la señal del dímero desaparece en un segundo

para dar lugar a una señal a, identificada como un dímero con una esfera de coordinación mixta

que evoluciona a otra señal b, que es el producto de la reacción. Además, estos investigadores

señalan que el tetrámero no reacciona con el acetileno, sino que primero se convierte en dímero

ya que la desaparición es independiente de la concentración de sustrato.

En presencia de agentes complejantes, como se indicó anteriormente, se forman

agregados inferiores que hacen aumentar la reactividad. En el caso particular del n-BuLi, el

equilibrio se desplaza hacia la formación del dímero.

Se han encontrado órdenes parciales de reacción que varían desde ~0.25 a 1

consecuencia de la existencia de las distintas especies agregadas. Por ejemplo, Holm83 encontró

que la reacción entre el etiléter y el n-BuLi presentaba un orden de reacción de 0.30 respecto al

n-BuLi cuando la concentración de esta especie varía desde 0.0001 a 2M (Esquema 32).

82 Jones, A. C.; Sanders, A. W.; Bevan, M. J.; Reich, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3492. 83 Holm, T. Acta Chem. Scand. B. 1978, 32, 162.

Capítulo I

30

Esquema 32. Reacción entre el Et2O y el n-BuLi.

2. OBJETIVOS

Objetivos

33

Los mecanismos de litiaciones dirigidas por heteroátomos continúa siendo un foco de

investigación, tanto en el ámbito teórico como en el experimental, debido al papel clave que

juegan las desprotonaciones en la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-

heteroátomo. La hipótesis más comúnmente utilizada con respecto a estos procesos es la vía de

la coordinación del átomo de litio de la base con el par solitario del heteroátomo donador del

grupo director para formar así un precomplejo litiado donde el centro básico y el protón ácido

se encuentran localizados de forma cercana. Un gran número de estudios apoyan la existencia

de este tipo de coordinación por parte del litio con heteroátomos en estado fundamental,84 su

desarrollo en determinados grados de agregación de los reactivos organolíticos en disolventes

donadores son, quizás, el ejemplo más paradigmático.85,86,79 Sin embargo, solamente algunos

estudios confirman que la precomplejación del litio es un camino de reacción.87

Se han publicado experimentos de atrapado que no distinguen entre procesos de una

etapa (desprotonación directa sin una etapa previa de coordinación por parte del RLi) y dos

etapas (la formación de un precomplejo litiado seguido por una desprotonación).58 Esta

limitación hace aconsejable el uso de estudios cinéticos para conseguir una información más

precisa sobre el mecanismo de la desprotonación, especialmente cuando se sospecha de la

existencia de dos etapas.88

Anteriormente, en el grupo de investigación se ha estudiado el proceso de litiación del

bencilmetiléter (69) con n-BuLi en THF/Hex a – 80 ºC y se demostró que hay una etapa previa,

la precomplejación entre el litio y el heteroátomo, a la etapa determinante, la transferencia

protónica.

84 (a) Jastrzebski, J. T. B. H.; van Koten, G.; Konijn, M.; Stam, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5490. (b) Streitwieser, A., Jr.; Williams, J. E., Jr.; Alexandratos, S.; McKelvey, J. M. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4778. (c) Olsher, U.; Izatt, R. M.; Bradshaw, J. S.; Dalley, N. K. Chem. Rev. 1991, 91, 137. (d) Reich, H. J.; Gudmundsson, B. O. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6074. (e) Saá, J. M.; Martorell, G.; Frontera, A. J. Org. Chem. 1996, 61, 5194. (f) Gallagher, D. J.; Du, H.; Long, S. A.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11391. (g) Wurthwein, E. U.; Hoppe, D. J. Org. Chem. 2005, 70, 4443. (h) Hammerschmidt, F.; Hanninger, A.; Simov, B. P.; Vollenkle, H.; Werner, A. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1999, 3511. 85 (a) Reich, H. J.; Green, D. P.; Medina, M. A.; Goldenberg, W. S.; Gudmundsson, B. O.; Dykstra, R. R.; Phillips, N. H. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7201. (b) Bates, T. F.; Clarke, M. T.; Thomas, R. D. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5109. (c) Bauer, W.; Winchester, W. R.; Schleyer, P. v. R. Organometallics 1987, 6, 2371. (d) Fraenkel, G.; Henrichs, M.; Hewitt, J. M.; Su, B. M.; Geckle, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3345. (e) Fraenkel, G.; Fraenkel, A. M.; Geckle, M. J.; Schloss, F. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4745. 86 Thomas, R. D.; Jensen, R. M.; Young, T. C. Organometallics 1987, 6, 565. 87 (6) (a) Warmus, J. S.; Rodkin, M. A.; Barkley, R.; Meyers, A. I. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1357. (b) Resek, J. E.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 405. (c) Gallagher, D. J.; Beak, P. J. Org. Chem. 1995, 60, 7092. (d) Luitjes, H.; de Kanter, F. J. J.; Schakel, M.; Schmitz, R. F.; Klumpp, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 4179. 88 (a) Collum, D. B.; McNeil, A. J.; Ramirez, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 3002. (b) Fournier, A. M.; Nichols, C. J.; Vincent, M. A.; Hillier, I. H.; Clayden, J. Chem. - Eur. J. 2012, 18, 16478. (c) Grainger, D. M.; Smith, A. C.; Vincent, M. A.; Hillier, I. H.; Wheatley, A. E. H.; Clayden, J. Eur. J. Org. Chem. 2012, 2012, 731.

Capítulo I

34

En esta primera parte de la tesis, consideramos necesario obtener información más precisa acerca

del mecanismo de litiaciones en α al oxígeno en los compuestos 95 y 96 mediante un estudio cinético

para distinguir si se trata de un proceso en una etapa (transferencia protónica) o en dos etapas

(precomplejación del litio con el heteroátomo y transferencia protónica).

Esquema 33. Compuestos objetivo.

3. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Discusión de Resultados

37

3.1. ELECCIÓN DEL PRODUCTO DE PARTIDA

De acuerdo con los objetivos planteados para este apartado de la Tesis Doctoral, se

decidió investigar la litiación en posición bencílica y α al oxígeno del éster 95 y el carbamato

96 mediante el uso de la espectroscopía UV-VIS. El principal objetivo de este estudio es

establecer cuál es la etapa determinante en la velocidad de desprotonación de los sistemas

benciloxi sustituidos con grupos donadores fuertes: la precomplejación entre el litio y el

heteroátomo o la reacción de transferencia protónica, dado que ni las escalas de reactividad

basadas en el rendimiento del producto ni los experimentos competitivos proporcionan

información precisa sobre la naturaleza de los intermedios.

3.2. LITIACIÓN EN α AL ÉSTER 95

3.2.1. Análisis de productos

La reacción de desprotonación bencílica del éster 95 se siguió mediante la técnica de

RMN de protón para comprobar la ausencia de reacciones secundarias. Para ello, se añadió una

disolución de n-BuLi (500 mol%, 1.41 M), gota a gota, sobre una disolución de 95 en THF (10

mL) a -80 ºC. Después de 3 horas, la reacción se paró por adición de MeOD.

Capítulo I

38

Figura 8. Espectros de RMN de protón de compuesto 95 (superior, ) y del d-95 (inferior, ) en CD2Cl2 en t.a.

Se observó la desaparición de la señal del protón bencílico (δ = 6.13 ppm) además de

no verse ningún producto secundario por 1H-RMN.

3.2.2. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de 95

La evolución de la absorbancia con respecto al tiempo para la reacción del éster 95 (5.0

x 10-5 M) con un gran exceso de n-BuLi (0.035 M) en THF/Hex (3:1) a -80 ºC da un excelente

ajuste a una curva monoexponencial (Figura 9).

Figura 9. Evolución temporal de la absorbancia para λ=400 nm para la reacción de 81 (5.0 x 10-5 M) con n-BuLi (0.035 M) en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. La curva muestra el ajuste de los datos experimentales a una ecuación de primer orden.

t/s10

1

102

103

Abs

orba

ncia

00,020,040,060,080,1

0,120,140,160,180,2

0,22


39

A continuación, se estudió la dependencia de las constantes de velocidad de pseudo-

primer orden, kobs con la [n-BuLi] en tres mezclas diferentes de disolventes como se muestra en

la Figura 10. Dos observaciones principales son derivadas de estas gráficas: (a) No hay una

influencia lineal de la [n-BuLi] con respecto a la kobs, y (b) kobs decrece cuando la cantidad de

THF en la mezcla de reacción aumenta.

Figura 10.Dependencia de la constante de velocidad de pseudo-primer orden, kobs, con la [n-BuLi] para la litiación de 95 a -80 ºC en diferentes mezclas de THF/Hex: (▲) 3:17; (■) 1:1; (●) 3:1.

La velocidad de reacción es fuertemente dependiente del estado de agregación del n-

BuLi82 de manera que cuando se estudió anteriormente la litiación del éter bencílico 69 se

observó que el camino mecanístico consiste en la desagregación tetrámero-dímero del n-BuLi,

el cual ocurre como un equilibrio rápido, seguido por una complejación del dímero al átomo de

oxígeno del éter y una posterior transferencia protónica como etapa determinante de la

velocidad.60 Cuando el mismo esquema mecanístico se aplica a la litiación del éster 95, se

obtiene que 𝑘𝑜𝑏𝑠 = 𝐾1𝑘2[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜], prediciendo una dependencia lineal entre la constante de

velocidad observada y la concentración de dímero.

𝑉 = 𝑘2[𝟗𝟕] 𝐾1 =𝑘1

𝑘−1=

[𝟗𝟕]

[𝟗𝟓][𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] → [𝟗𝟕] = 𝐾1[𝟗𝟓][𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]

[n-BuLi] / M0 0,2 0,4 0,6 0,8

k obs

/ s-1

0

0,002

0,004

0,006

0,008

Capítulo I

40

𝑉 = 𝑘2𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜][𝟗𝟓] 𝑠𝑖𝑒𝑛𝑑𝑜 𝑉 = 𝑘𝑜𝑏𝑠[𝟗𝟓] → 𝑘𝑜𝑏𝑠 = 𝐾1𝑘2[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] (𝟏)

Siendo K1 la constante de equilibrio de precomplejación y k2 la constante de velocidad

de transferencia protónica, estando en una situación de pseudo-primer orden. Esto predice la

dependencia lineal entre la constante de velocidad observada y la [dímero] (Figura 11).

Figura 11. Constantes de velocidad de pseudo-primer orden frente a [n-BuLi]dímero.

Se obtienen unos perfiles de la Figura 11 con unos valores de pendientes: (5.37 ± 0.04)

x 10-1 M-1s-1, (1.19 ± 0.03) x 10-1 M-1s-1 y (6.94 ± 0.03) x 10-2 M-1s-1 para disoluciones del 15%,

50% y 75% de THF en hexano, respectivamente. Esto indica que la velocidad de litiación se

incrementa al disminuir la polaridad del disolvente. Esta explicación tentativa que considera la

transferencia protónica como la etapa limitante, kobs= K1k2[dímero], implica que la pendiente

de kobs frente a la [dímero] no corresponde a una única constante de velocidad bimolecular,

sino al producto de la constante de equilibrio de precomplejación de n-BuLi con el éster 95 por

la constante de transferencia protónica. Debido a que la autoagregación del n-BuLi aumenta al

decrecer el porcentaje de THF,89 se espera un efecto similar en la constante de equilibrio para

la precomplejación de n-BuLi con el compuesto 95, sin embargo, observamos un

comportamiento contrario. A mayores, la diferencia observada, alrededor de treinta veces, para

la litiación del éster 95 y el éter 69 (Figura 12) en THF /Hex (50:50) no puede dar cuenta de la

gran capacidad de 95 para coordinar n-BuLi y su mayor acidez (al menos 3 unidades de pKa90)

89 Las constantes de agregación de n-BuLi aumentan desde 44 M-1 en THF (100%) a 849 M−1 THF/Hex (25:75) a −80 °C al disminuir la polaridad del disolvente.Ver ref. 60. 90 (a) Graña, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12511. (b) Monje, P.; Graña, P.; Paleo, M. R.; Sardina, F. J. Chem.-Eur. J. 2007, 13, 2277. (c) Monje, P.; Paleo, M. R.; García-Rio, L.; Sardina, F. J. J. Org. Chem. 2008, 73, 7394.

[Dímero] / M0 0,02 0,04

k obs

/s-1

0

0,002

0,004

0,006

0,008


41

con respecto al éter 69.91 Estos resultados sugieren una etapa determinante diferente operando

en cada proceso de desprotonación.

[n-BuLi] / M

0 0,2 0,4 0,6

k obs

/ s-1

-510

-410

-310

Figura 12. Influencia de [n-BuLi] para la litiación de (●) 69 y (●) 95 en THF/Hex (1:1) a -80 ºC. Los datos experimentales para el bencilmetiléter han sido obtenidos previamente.60

3.2.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de d-95

El éster deuterado d-95 se sintentizó como se indica en la parte experimental y se hizo

reaccionar con n-BuLi en una mezcla de THF/Hex (75:25). Inesperadamente, no se observó el

comportamiento de una única exponencial, como mostraba la Figura 9 para la litiación de 95,

sino un comportamiento que se ajusta a una doble exponencial (Figura 13).

91 Basada en la diferencia de 3 unidades de pKa, se espera que el éster XX sea, al menos, 30 veces más reactivo que el éter XX considerando una curva igual a 0.5 en una gráfica de Brønsted típica entre ácidos y bases con una gran diferencia de pKa. Además, la diferencia en la reactividad debe incrementarse en un factor que explique la diferente capacidad donadora de XX y XX. Por lo tanto, debe esperarse una diferencia en la reactividad mayor de 102.

Capítulo I

42

Figura 13. Evolución temporal de la absorbancia para λ= 330 nm para la reacción de d-95 (5.0 x 10-5 M) con n-BuLi (0.114 M) en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. La curva muestra el ajuste de los datos experimentales a una ecuación de velocidad de una doble exponencial.

El comportamiento de esta doble exponencial no puede ser atribuido a la inestabilidad

del éster litiado en α, ya que después de parar la mezcla de reacción con MeOD se observó el

producto d-95 (Figura 14).

Figura 14. Espectro de RMN de protón de d-95 después de parar la reacción con MeOD.

El comportamiento experimental mostrado en la Figura 13 tampoco puede ser explicado

como consecuencia de que d-95 estuviese contaminado con una pequeña fracción de compuesto

95 no deuterado porque la variación detectada en la absorbancia es de cerca de un 50%. Este

nivel de contaminación no está apoyado por el espectro de RMN de d-95. El comportamiento

observado de la doble exponencial puede, sin embargo, ser justificado por la acumulación de

t / s10

1

102

103

104

105

Abs

orba

ncia

0,000

0,025

0,050

0,075

0,100

0,125

0,150

0,175


43

un intermedio durante el trayecto de la reacción. Como ya se ha comentado, este intermedio

puede ser un complejo entre el n-BuLi y el éster, donde el éster ha reemplazado a una de las

moléculas de THF en la esfera de coordinación del dímero de n-BuLi.92

Esquema 34. Propuesta de camino de reacción.

La Figura 15 muestra la dependencia con respecto a la [n-BuLi] de la constante rápida

de velocidad observada, 𝑘𝑜𝑏𝑠𝑟á𝑝𝑖𝑑𝑎 (formación del intermedio), y lenta, 𝑘𝑜𝑏𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑡𝑎 (descomposición

del intermedio), procesos calculados mediante el ajuste de la absorbancia experimental frente a

los datos de tiempo ajustados a una ecuación de doble exponencial (Figura 13) para la litiación

de d-95.

92 Los compuestos organolíticos en disolución consisten en mezclas en equilibrio de especies rápidamente reorganizadas que difieren en sus estados de agregación, grados de solvatación y estructura electrónica. (a) Heinzer, J.; Oth, J. F. M.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1985, 68, 1848. (b) Fraenkel, G.; Chow, A.; Winchester, W. R. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6190. (c) Fraenkel, G.; Henrichs, M.; Hewitt, M.; Su, B. M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 255. (d) Reich, H. J.; Medina, M. A.; Bowe, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 11003.

Capítulo I

44

Figura 15. Influencia de [n-BuLi] en la litiación de 95 y d-95 en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. (●) Litiación de 95 donde las cinéticas muestran una exponencial simple. Para d-95, un comportamiento de exponencial doble fue observado con los valores experimentales correspondientes a (■) comportamiento de exponencial

rápida, 𝒌𝒐𝒃𝒔𝒓á𝒑𝒊𝒅𝒂

, y (▲) comportamiento de exponencial lenta, 𝒌𝒐𝒃𝒔𝒍𝒆𝒏𝒕𝒂.

Los resultados que se muestran en la Figura 15 concuerdan con el mecanismo de

reacción propuesto en el Esquema 34. Además, se comprueba como la diferencia entre ambos

procesos, 𝑘𝑜𝑏𝑠𝑟á𝑝𝑖𝑑𝑎 y 𝑘𝑜𝑏𝑠

𝑙𝑒𝑛𝑡𝑎, es mayor que 10 de manera que pueden ser tratados de manera

independiente.93 Considerando que la desagregación tetrámero-dímero es mucho más rápida

que la etapa de litiación,81,94 podemos definir la ecuación de velocidad de reacción como la

formación de su intermedio y su posterior descomposición.

Teniendo en cuenta que trabajamos bajo condiciones de pseudoprimer orden y la

[Dímero]>>[95], tratamos la [dímero] como constante siendo 𝑘´1 = 𝑘1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜].

93 Bernasconi, C. F.; Leyes, A. E.; García-Río, L. Organometallics 1998, 17, 4940. 94 (a) Seebach, D.; Hassig, R.; Gabriel, J. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 308. (b) McGarrity, J. F.; Ogle, C. A.; Brich, Z.; Loosli, H.-R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1810. (c) Bauer, W.; Clark, T.; Schleyer, P. v. R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 970. (d) Keresztes, I.; Williard, P. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10228.

[n-BuLi] / M0 0,2 0,4

k obs

/ s-1

-510

-410

-310


45

Para V1: 𝑘𝑜𝑏𝑠𝑟á𝑝𝑖𝑑𝑎 = 𝑘´1 + 𝑘−1 → 𝑘𝑜𝑏𝑠

𝑟á𝑝𝑖𝑑𝑎 = 𝑘1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] + 𝑘−1 (2)

𝑉2 = 𝑘2[𝟗𝟕] 𝐾1 =𝑘1

𝑘−1=

[𝟗𝟕]

[𝟗𝟓][𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] → [𝟗𝟓] =

[𝟗𝟕]

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]

𝑠𝑖𝑒𝑛𝑑𝑜 [𝟗𝟓]𝑇 = [𝟗𝟓] + [𝟗𝟕] → [𝟗𝟓]𝑇 =[𝟗𝟕]

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]+ [𝟗𝟕]

[𝟗𝟓]𝑇 = [𝟗𝟕] (𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] + 1

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]) [𝟗𝟕] = [𝟗𝟓]𝑇 (

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] + 1)

𝑉 = 𝑘2[𝟗𝟕] 𝑉 = 𝑘2 (𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]

𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] + 1) [𝟗𝟓]𝑇

𝑘𝑜𝑏𝑠𝑙𝑒𝑛𝑡𝑎 =

𝐾1𝑘2[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜]

1 + 𝐾1[𝑑í𝑚𝑒𝑟𝑜] (𝟑)

Al proponer la ec. 3 asumimos que el segundo paso de la reacción es irreversible debido

a la gran diferencia de pKa entre el butano y el producto litiado 98. En el caso del proceso

rápido, somos capaces de calcular k1 = (5.8 ± 0.7) x 10-2 M-1s-1 para la litiación de d-95, pero

bajo las condiciones experimentales no es posible obtener una determinación precisa de k-1. El

valor de k1 concuerda bien con la pendiente previamente obtenida para la litiación de 95 (Figura

11), (6.94 ± 0.2) x 10-2 M-1s-1. Como la precomplejación del éster 95 con n-BuLi no se ve

afectada por la sustitución del isótopo, se propone que la etapa limitante de velocidad en esta

reacción es la formación de especies precomplejadas más que los procesos de transferencia

protónica. Consecuentemente, la pendiente de la Figura 11 puede ser asignada a la constante de

velocidad para el paso de precomplejación, k1.

En el supuesto que 1 >> K1[dímero], se espera una dependencia lineal entre la constante

de velocidad y la [dímero]. Extrayendo los datos de la Figura 15, se obtiene el valor de K1k2 =

(2.21 ± 0.32) x 10-3 M-1s-1. La comparación de las constantes de velocidad para la litiación de

95 y d-95 sugiere un efecto isotópico de kH/kD ≥ 31. Esta estimación está basada en el hecho

de que la constante de velocidad para la etapa de la transferencia protónica del compuesto 95

debe ser más rápida que la precomplejación de n-BuLi de tal manera que solo se observó el

Capítulo I

46

comportamiento de una única exponencial. El efecto isotópico observado está cerca de aquellos

previamente determinados por otras reacciones de litiación.95

3.3. LITIACIÓN EN α AL CARBAMATO 96


La reacción de desprotonación en la posición α del carbamato 96 se siguió mediante la

técnica de RMN de protón para descartar la existencia de posibles reacciones secundarias. Para

ello, se añadió una disolución de n-BuLi (500 mol%, 1.41 M), gota a gota, sobre una disolución

de 96 en THF (10 mL) a -78 ºC. Después de 3 horas, se paró con la reacción con la adición de

MeOD.

Figura 16. Espectros de RMN de protón del compuesto 82 (superior, ) y del d-82 (inferior, ) en CD2Cl2 a t.a.

De nuevo, se observó la desaparición de la señal del protón bencílico (δ = 5.79 ppm)

además de la ausencia de otros productos secundarios.

95 a) Betz, J.; Bauer, W. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8699. (b) Rennels, R. A.; Maliakal, A. J.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 421. (c) Clayden, J.; Pink, J. H.; Westlund, N.; Wilson, F. X. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8377. (d) Chadwick, S. T.; Rennels, R. A.; Rutherford, J. L.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8640.


47

3.3.2. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de 96

Una evidencia a mayores de la complejación del n-BuLi como parte del camino de

reacción fue obtenido con el estudio de la litiación del carbamato 96, un sustrato de mayor

capacidad donadora que el éster 95. Se observó un comportamiento de doble exponencial en la

reacción de litiación del carbamato 96 en mezclas de THF/Hex (3:1) a -80 ºC (Figura 17).

Figura 17. Evolución temporal de la absorbancia para λ=330 nm para la litiación de 96 (5.0 x 10-5 M) con n-BuLi (3.87 x 10-2 M) en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. La línea corresponde al ajuste de los datos experimentales

a una ecuación de exponencial doble con unas constantes de velocidad 𝒌𝒐𝒃𝒔𝒓á𝒑𝒊𝒅𝒂

= (𝟐. 𝟑𝟎 ± 𝟎. 𝟎𝟖) 𝐱 𝟏𝟎−𝟐𝒔−𝟏 y

𝒌𝒐𝒃𝒔𝒍𝒆𝒏𝒕𝒂 = (𝟐. 𝟖 ± 𝟎. 𝟏) 𝐱 𝟏𝟎−𝟑𝒔−𝟏.

Como en el caso anterior, la descomposición del anión puede descartarse por el análisis

por RMN de los productos después de parar la reacción.

Figura 18. Espectro de RMN de protón de d-82 después de parar la reacción con MeOD.

t/s10

1

102

103

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

Capítulo I

48

La comparación de las reacciones de litiación del éster 95 y el carbamato 96 muestra

que, al incrementar la capacidad electrodonadora del sustrato, se observa un cambio desde una

exponencial simple a una exponencial doble. La alta capacidad electrodonadora del grupo

carbamato fortalece la complejación del litio y, por lo tanto, aumenta la velocidad global de la

reacción. Esto es consistente con que la reactividad aumenta sobre unas 500 veces al modificar

de 95 a 96, sin importar la cercanía de los valores de pKa.90 Usando una ecuación de doble

exponencial fuimos capaces de obtener las constantes de velocidad correspondientes al proceso

rápido (precomplejación, k1 = (4.7 ± 0.1) M-1s-1) y al lento (la reacción de transferencia

protónica, (0.67 ± 0.09) M-1s-1) para el carbamato 96 a diferentes [n-BuLi] (Figura 19). Debería

notarse que ambas, k1 y el producto de K1k2, son 102 veces más grandes para 96 que para d-95,

debido a la alta capacidad donadora y al efecto isotópico.

[n-BuLi] / M0,02 0,04 0,06 0,08 0,1

k obs

/ s-1

-410

-310

-210

Figura 19. Influencia de [n-BuLi] para la litiación de 96 y d-96 en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. Para la litiación del carbamato 96, se observó el comportamiento de una doble exponencial con valores experimentales correspondientes a (●) comportamiento de exponencial rápida, y (●) comportamiento de exponencial lenta, (●) Litiación de d-96, proceso lento correspondiente la reacción de transferencia protónica.

3.3.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS de d-96

La litiación del carbamato deuterado d-96 ha sido estudiada cinéticamente

observándose, de nuevo, un comportamiendo de doble exponencial. Debido a la sustitución

isotópica, la transferencia de d-96 es más lenta que en el caso del carbamato 96 por lo que se

requieren escalas de tiempo mayores. Bajo las condiciones experimentales se confirmó la

existencia de dos procesos exponenciales, pero hemos sido incapaces de obtener unos datos

precisos para la primera etapa, correspondiente a la complejación del n-BuLi.


49

Figura 20. Evolución temporal de la absorbancia para λ=345 nm para la litiación de d-96 (5.0 x 10-5 M) con n-BuLi (7.95 x 10-2 M) en THF/Hex (3:1) a -80 ºC. La línea corresponde al ajuste de los datos experimentales

a una ecuación de una exponencial simple con una constante de velocidad 𝒌𝒐𝒃𝒔 = (𝟒. 𝟒 ± 𝟎. 𝟏) 𝐱 𝟏𝟎−𝟒 𝒔−𝟏. Los datos correspondientes a los 20 primeros segundos se excluyeron en el ajuste y corresponden al proceso rápido de la doble exponencial, pero se trata de un proceso tan rápido que no podemos estudiarlo.

La Figura 19 muestra que las constantes de velocidad observadas para el proceso lento

en la litiación del carbamato d-96 permiten obtener el producto K1k2 = (1.9 ± 0.1) x 10-2 M-1s-

1. Asumiendo que las constantes de precomplejación no son afectadas prácticamente por la

sustitución isotópica, se deriva que el KIE es de kH/kD = 35, siendo similar al obtenido

previamente para la litiación de 95/d-95.

t/s

101

102

103

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

4. PARTE EXPERIMENTAL

Parte Experimental

53

4.1. PROCEDIMIENTO GENERAL

Las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera inerte de argón. Los disolventes

utilizados en las reacciones se secaron por destilación en atmósfera de argón sobre un agente

desecante adecuado, inmediatamente antes de su uso.96 Como agentes desecantes se emplearon:

Na/benzofenona para THF y CaH2 para el hexano. La disolución comercial de n-BuLi (1.6 M

en hexano) fue adquirida en Aldrich y valorada inmediatamente antes de a su uso.97 Se valoró

con ácido difenilacético que fue secado a 60º C bajo vacío durante 24 horas y guardado en caja

seca. Los reactivos y disolvente sensibles al aire y a la humedad fueron manipulados bajo argón

utilizando las técnicas estándar de línea de vacío, jeringas y caja seca.

El material de vidrio utilizado en las reacciones que exigieron condiciones anhidras se

secó por calentamiento a 120 ºC durante 14 h, flameado y posterior enfriamiento en corriente

argón seco.

El secado de las disoluciones obtenidas tras elaboración de cada reacción se llevó a cabo

con Na2SO4 anhidro.

El 1-feniletanol (99) está disponible comercialmente. El cloruro de 2,4,6-

triisopropilbenzoilo (100)98 y el cloruro de 2,2,4,4-tetrametil-1,3-oxazolidina-3-carbonilo

(101)99 se prepararon siguiendo procedimientos descritos en la bibliografía.

Para la cromatografía en capa fina analítica se emplearon placas de aluminio con gel de

sílice GF-254 Merck. Los cromatogramas se visualizaron bajo luz UV (254 mm) para los

compuestos que absorben a dicha longitud de onda y también por revelado al calor de la placa

cromatográfica, previamente tratada con una disolución etanólica de ácido fosfomolíbdico

(5%).

Para la cromatografía en columna se utilizó gel de sílice de Merck 60 de grano de 0.04-

0.063 mm (230-400 mesh).

96 (a) Perrin, D. P.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 1998; 4ª ed. (b) Armarego, W. L. F.; Chai, C. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 2003: 5ª ed. 97 Kofron, W. G.; Baclawsky, L. M. J. Org. Chem. 1976, 41, 1879. 98 Hintze, F.; Hoppe, D. Synthesis 1992, 1216. 99 Jones, C.; Waugh, M. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 5086.

Capítulo I

54

Para las reacciones a baja temperatura se emplearon baños de hielo seco con acetona o

una sonda de refrigeración CRYOCOOL-Inmersion Cooler HAAKE EK 90.

Los espectros de RMN se registraron en espectrómetros VARIAN Mercury-300 (300.13

MHz para 1H y 75.47 MHz para 13C) en el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos

(δ) están expresados en ppm y las constantes de acoplamientos en Hz. El procesado de los

espectros de RMN se llevó a cabo utilizando el programa MNova de la empresa Mestrelab

Research, S. L. Los espectros IR se registraron en un espectrofotómetro BRUKER FT-IR IFS-

66V o en un MIDAC FT-IR Grams-386 y se reportaron en frecuencias de absorción (cm-1).

Los espectros de masas de alta resolución se realizaron en un espectrómetro Bruker

Microtof (ESI).

4.1.1. Preparación de las muestras de las cinéticas

Las disoluciones stock 0.015 M de los compuestos indicados en THF fueron preparadas

bajo argón. Un matraz de 50 mL de dos bocas equipado con una sonda UV-VIS y un agitador

magnético fue flameado y enfriado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Se

añadió THF seco (o la correspondiente mezcla de THF/Hex) al matraz de reacción, se enfrió a

-80 ºC y a continuación se añadieron el n-BuLi y el sustrato. El volumen final siempre fue de

30 mL. La grabación de los espectros UV-VIS entre 1000 y 200 nm comienza de forma

inmediata al experimento (20 scans/min).

Los datos cinéticos fueron grabados mediante el uso del espectrofotómetro Oceans

Optics USCB4000 UV/VIS con la sonda T300-RT-UV-BX, que es introducida en un matraz de

fondo redondo de dos bocas. El matraz de reacción fue enfriado con una sonda de refrigeración

Haake EK90 empleando baños de acetona. Para el análisis de los datos cinéticos, se usó el

método de integración, siguiendo la reacción, al menos, cuatro vidas media y se trabajó bajo

condiciones de pseudo-primer orden, en el cual las concentraciones de reactivo se mantienen

en gran defecto y por lo tanto, manteniendo constante de forma efectiva la [n-BuLi] (siempre,

al menos, 10 veces mayor que el reactivo). Aplicando el método de aislamiento, se determinó

el orden de reacción con respecto al reactivo en defecto. Los datos de la absorbancia con

respecto al tiempo fueron ajustado a ecuaciones de velocidad de exponenciales simples y dobles

calculando así las constantes de velocidad observadas.

Parte Experimental

55

4.2. SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS 95 Y 96

Se añadió 1-feniletanol (99) (1 mL, 8.28 mmol) a una suspensión de NaH (60% en aceite

mineral, 497 mg, 12.43 mmol) en THF (18 mL) a 0 ºC y se agitó la mezcla de reacción durante

15 minutos. A continuación, la disolución correspondiente al cloruro de carbonilo 100 o 101

(9.94 mmol) en THF (5 mL) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se dejó agitando a

50 ºC durante 72 horas. La mezcla se vertió sobre una disolución acuosa de HCl 2 M (15 mL)

y extrajo con EtOAc (30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre

Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía

en columna.

Síntesis de 2,4,6-triisopropilbenzoato de feniletilo (95)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y usando el cloruro de 2,4,6-

triisopropilbenzoilo (100)98 (2.65 g, 9.94 mmol) se obtuvo un residuo que se purificó mediante

cromatografía en columna (SiO2, EtOAc-hexano 1:20) permitiendo obtener el compuesto 95

como un aceite incoloro (2.39 g) con un rendimiento del 82%. 1H-RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ:

7.45-7.28 (m, 5H, PhH), 7.00 (s, 2H, PhH), 6.13 (c, J=6.6 Hz, 1H, PhCH), 2.88 (hept, J=6.9

Hz, 1H, CH), 2.73 (hept, J=6.9 Hz, 2H, 2xCH(CH3)2), 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H, CH3), 1.23 (d,

J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 6H,

CH(CH3)2). 13C-RMN (75 MHz, CD2Cl2) δ: 170.3 (C=O), 150.9 (CAr), 145.4 (2xCAr), 142.0

(CAr), 131.2 (CAr), 129.0(2xCHAr), 128.6 (CHAr), 127.1 (2xCHAr), 121.4 (2xCHAr), 73.8

(PhCH), 35.1 (CH(CH3)2), 31.8 (2xCH(CH3)2), 24.6 (2xCH3), 24.3 (4xCH3), 22.4 (CH3). IR

(KBr): 1725 cm-1 (C=O); HRMS (ESI): calculado para C24H32O2Na [M+Na]+ 375.2297,

experimental 375.2299.

Síntesis de 2,2,4,4-tetrametiloxazolidina-3-carboxilato de feniletilo (96)

Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y usando el cloruro de 2,2,4,4-

tetrametil-1,3-oxazolidina-3-carbonilo (101)99 (1.90 g, 9.94 mmol) se obtuvo un residuo que se

Capítulo I

56

purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc-hexano 1:8) para obtener el

compuesto 96 como un aceite incoloro (2.18 g) con un rendimiento del 95%. 1H-RMN (300

MHz, CD2Cl2, rotámeros) δ: 7.36-7.26 (m, 5H, PhH), 5.79 (q, J=6.6 Hz, 1H, CH), 3.71 (s, 2H,

CH2), 1.60-1.33 (8 s, 15H, 5xCH3). 13C-RMN (75 MHz, CD2Cl2, rotámeros) δ: 152.5/151.7

(C=O), 143.4/143.3 (CAr), 129.0(2xCHAr), 128.1 (CHAr), 126.5 (2xCHAr), 96.3/95.3 (NCO),

76.9/76.5 (CH2), 73.2 (CH), 61.1/60.2 (NCCH2), 27.2/27.0 (CH3), 25.9/25.8 (CH3), 25.7/25.6

(CH3), 24.5 (CH3), 23.1 (CH3). IR (KBr): 1698 cm-1 (C=O). HRMS (ESI): calculado para

C16H23NO3Na [M+Na]+ 300.1573, experimental 300.1571.

4.3. DEUTERACIÓN DE LOS COMPUESTOS 95 Y 96

Se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi en hexano (1.41 M, 3.55 mL, 5 mmol)

sobre una disolución de 95 o 96 (1 mmol) en THF (10 mL) a -78 ºC. Después de 3 horas, se

añadió MeOD (0.5 mL) y se retiró el baño a -78 ºC cuando el color había desaparecido. La

mezcla de reacción se concentró bajo vacío y se repartió entre EtOAc (10 mL) y una disolución

acuosa de HCl 2 M (10 mL). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de

NaHCO3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a

sequedad. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna obteniendo el

correspondiente compuesto deuterado.

Síntesis de 2,4,6-triisopropilbenzoato de fenil-1-[D]etilo (d-95)

Siguiendo el procedimiento de deuteración anteriormente descrito usando el compuesto

95 (0.352 g, 1 mmol) se obtuvo un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna

(SiO2, EtOAc-hexano 1:20) para obtener el compuesto d-95 como un aceite incoloro (0.342 g)

con un rendimiento del 97%. 1H-RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 7.45-7.28 (m, 5H, PhH), 7.00 (s,

2H, PhH), 2.88 (hept, J=6.9 Hz, 1H, CH), 2.73 (hept, J=6.9 Hz, 2H, 2xCH(CH3)2), 1.64 (s, 3H,

CH3), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.17 (d, J=6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.14 (d, J=6.9 Hz,

6H, CH(CH3)2). 13C-RMN (75 MHz, CD2Cl2) δ: 170.3 (C=O), 150.9 (CAr), 145.4 (2xCAr), 142.0

Parte Experimental

57

(CAr), 131.2 (CAr), 129.0(2xCHAr), 128.6 (CHAr), 127.1 (2xCHAr), 121.4 (2xCHAr), 73.4 (t, J =

22.4 Hz, CD), 35.1 (CH(CH3)2), 31.8 (2xCH(CH3)2), 24.6 (2xCH3), 24.3 (4xCH3), 22.2 (CH3).

IR (KBr): 1725 cm-1 (C=O); HRMS (ESI): calculado para C24H31DO2Na [M+Na]+ 376.2357,


Síntesis de 2,2,4,4-tetrametiloxazolidina-3-carboxilato de fenil-1-[D]etilo (d-96)

Siguiendo el procedimiento de deuteración anteriormente descrito usando el compuesto

96 (0.277 g, 1 mmol) se obtuvo un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna

(SiO2, EtOAc-hexano 1:8) para obtener el compuesto d-96 como un aceite incoloro (0.267 g)

con un rendimiento del 96%. 1H-RMN (300 MHz, CD2Cl2, rotámeros) δ: 7.36-7.25 (m, 5H,

PhH), 3.71 (s, 2H, CH2), 1.60-1.33 (m, 15H, 5x CH3). 13C-RMN (75 MHz, CD2Cl2, rotámeros)

δ: 152.5/151.7 (C=O), 143.4/143.3 (CAr), 129.0(2xCHAr), 128.0 (CHAr), 126.5 (2xCHAr),

96.3/95.3 (NCO), 76.9/76.5 (CH2), 72.8 (t, J = 22.9 Hz, CD), 61.1/60.2 (NCCH2), 27.2/27.0

(CH3), 25.9/25.8 (CH3), 25.7/25.6 (CH3), 24.5 (CH3), 23.0 (CH3). IR (KBr): 1697 cm-1 (C=O).

HRMS (ESI): calculado para C16H22DNO3Na [M+Na]+ 301.1633, experimental 301.1633.

PARTE II

ESTUDIO DE LITIACIONES EN DERIVADOS DE PIRROL CON LDA

1. INTRODUCCIÓN

Introducción

63

1.1. DIISOPROPILAMIDURO DE LITIO (LDA)

El diisopropilamiduro de litio es una base fuerte, con un valor de pKa = 35.7. Debido al

impedimento que adquiere al tener dos grupos isopropilos, tiene una naturaleza no nucleofílica.

Se trata de un compuesto polar, con buena solubilidad en disolventes orgánicos no polares,

formando diferentes tipos de agregados dependiendo de la naturaleza del disolvente,

temperatura, etc. Debido a todas estas características, el LDA juega un importante papel en

síntesis orgánica, siendo la base elegida para un amplio rango de desprotonaciones,9,100 siendo

la primera realizada en los años 50 por Hamell y Levine.101

1.1.1. Estructura del LDA

El LDA se trata de una plantilla ideal para el estudio de la reactividad de los

organolíticos. Hasta ahora se conoce que tiene la capacidad para equilibrarse entre dos

estructuras diferentes: dímero y monómero. Como cualquier organolítico, la estructura del LDA

varía en función de cuatro parámetros anteriormente citados: disolvente, presencia de agentes

desagregantes, temperatura y concentración.

1.1.1.1.Tipo de disolvente

Hasta el momento, se conoce que el LDA existe como una única estructura observable

en todos los disolventes monofuncionales: dímero disolvatado.102

Figura 21. Dímero disolvatado por disolventes monofuncionales

100 Bakker, W. I. I.; Wong, P. L.; Snieckus, V.; Warrington, J. M.; Barriault, L. in e-EROS (Ed.: L. A. Paquette), Wiley, New York, 2004. 101 Hamell, M.; Levine, R., J. Org. Chem. 1950, 15, 162. 102 (a) Collum, D. B. Acc. Chem. Res. 1993, 26, 227; (b) Gregory, K.; Schleyer, P. von R.; Snaith, R. Adv. Inorg. Chem. 1991, 37, 47; (c) Romesberg, F. E.; Gilchrist, J. H.; Harrison, A. T.; Fuller, D. J.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 5751; (d) Remenar, J. F.; Lucht, B. L.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5567; (e) Rutherford, J. L.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 199; (f) Romesberg, F. E.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9198; (g) Galiano-Roth, A. S.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6772; (h) Bernstein, M. P.; Romesberg, F. E.; Fuller, D. J.; Harrison, A. T.; Collum, D. B.; Liu, Q.-Y.; Williard, P. G. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5100; (i) Kim, Y.-J.; Bernstein, M. P.; Galiano-Roth, A. S.; Romesberg, F. E.; Williard, P. G.; Fuller, D. J.; Harrison, A. T.; Collum, D. B. J. Org. Chem. 1991, 56, 4435; (j) Williard, P. G.; Salvino, J. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 1.

Capítulo II

64

1.1.1.2. Presencia de agentes desagregantes

En presencia de la mayoría de los agentes complejantes, el estado de agregación del LDA no

se ve modificado.102d,102h

Figura 22. Dímero disolvatado con complejos quelato.

Este tipo de ligandos permiten que se formen dímeros disolvatados isoestructurales con

la notable excepción del monómero solvatado con TMCDA (N,N,N’,N’-

tetrametilciclohexanodiamina).102d Se trata de una diamina muy utilizada por su mayor

capacidad de coordinación.

Figura 23. Monómero monosolvatado con TMCDA.

1.1.1.3. Presencia de sales de litio

La presencia de sales de litio (LiCl, LiBr, PhCOOLi y PhOLi) cataliza el intercambio

dímero-monómero del LDA. De ser ésta la etapa limitante, este hecho se traduce en un aumento

de la velocidad de reacción. A principios del siglo XXI, Collum103 estudió la influencia de

algunas sales viendo que el LiCl es la sal más eficiente, llegando a aumentar trescientas veces

la constante de velocidad en reacciones de ortoliación. Se trata de un hecho evidenciado en

pocas ocasiones debido a que se observa únicamente cuando la etapa de desagregación es la

103 Gupta, L.; Hoepker, A. C.; Singh, K. J.; Collum. D. B. J. Org. Chem. 2009, 74, 2231.

Introducción

65

limitante. El grupo de Collum104 ha visto que este intercambio ocurre a unas velocidades

medibles en THF por debajo de los -78 ºC.

Esquema 35. Desagregación del dímero de LDA en presencia de sales.

1.1.1.4. Temperatura

Una de las nociones más extendidas de los compuestos organolíticos es que los

agregados se disocian a monómeros antes de reaccionar con el sustrato. Sin embargo, al

contrario de lo que cabía esperar, en el caso del LDA prevalecen las reacciones basadas en el

dímero. Por lo que se sabe, algunas reacciones a temperaturas altas proceden mediante una

estructura de transición basada en un monómero, mientras que a temperaturas bajas las

reacciones correspondientes ocurren más rápido debido a una estructura de transición basada

en un dímero.

1.1.1.5. Concentración

La concentración de RLi también puede ser determinante. Aunque parece evidente que

el exceso del reactivo organolítico facilitaría la reacción, esto no es necesariamente cierto. La

reacción puede no verse afectada o incluso inhibida por exceso de este.

1.1.2. Determinación de la estructura del LDA

Los primeros métodos que se utilizaron para determinar las estructuras de los

compuestos organolíticos y amiduros de litio se basaban en la medida de las propiedades

coligativas de las disoluciones de dichos compuestos: crioscopia,105 ebulloscopia y medidas de

presión de vapor,71 principalmente. Estas medidas concluían que en una disolución de LDA en

THF 0.05-0.10 M a -108 ºC contiene concentraciones de estructuras diméricas y monoméricas.

Estos métodos vieron limitada su aplicación debido al rango de concentraciones y

temperaturas en los que operan. Por ello, y debido a la gran influencia que tiene la estructura

104 Gupta, L.; Hoepker, A. C.; Ma, Y.; Viciu, M. S.; Faggin, M. F.; Collum, D. B. J. Org. Chem. 2013, 78, 4214. 105 Bauer, W.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1984, 67, 1972.

Capítulo II

66

sobre la reactividad y la estereoselectividad de las reacciones en que participan compuestos

orgánicos, se desarrollaron nuevas técnicas de análisis estructural y hoy en día se emplean

diferentes métodos para determinar las estructuras de compuestos organolíticos tanto en

disolución como en estado sólido.

1.1.2.1. Determinación de la estructura del LDA mediante difracción de rayos X

La difracción de rayos X es un método muy útil para conocer la estructura de un amiduro

de litio en estado sólido. El principal inconveniente que presenta este método es que no siempre

se pueden conseguir cristales adecuados. Además, la estructura de un compuesto en estado

sólido no tiene por qué coincidir con la de dicho compuesto en disolución, y esta última es la

más interesante desde el punto de vista de la reactividad de estos compuestos. Por ejemplo, el

grupo de Collum estableció mediante la técnica de RMN de 6Li y 15N que el LDA en THF se

presenta como dímero (LDA-THF)2.88a En cambio, si se prepara en hexano, en el cual tiende a

precipitar y se añade TMEDA, se obtiene una estructura cristalina que no muestra

complejación. Se confirma una gran diferencia estructural ya que la estructura del LDA

cristalino es un polímero con ensamblaje helicoidal.106 El hecho de que existan estas diferencias

estructurales tan significativas obliga a realizar estudios en disolución y en condiciones

sintéticamente útiles para poder interpretar los mecanismos en los que intervienen especies

organolíticas. Para ello, se han empleado otras técnicas como la espectroscopia UV-VIS y

RMN.

1.1.2.2. Determinación de la estructura del LDA mediante RMN

Mediante estudios de espectroscopía de RMN de 6Li y 15N con LDA doblemente

marcada, el grupo de Collum107 investigó la estructura en disolución del LDA mostrando

resultados acordes a un agregado cíclico más que a una estructura monomérica, observando a

bajas temperaturas la multiplicidad de las señales correspondientes.

106 Barnett, N. D. R.; Mulvey, R. E.; Clegg, W. O`Neil, P. A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8187. 107 Galiano-Roth, A. S.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6772.

Introducción

67

(a) (b)

Figura 24. Espectros de 6Li y 15N-RMN realizados a -90 ºC en disoluciones de tolueno-d8 con [6Li15N]LDA. (a) Espectro de 6Li-RMN, (b) espectro de 15N-RMN.

1.1.2.3. Determinación de la estructura del LDA mediante espectroscopia UV-VIS

Algunos principios de solvatación y agregación han surgido a partir de estudios

cinéticos debido a que los órdenes de reacción en los reactivos organolíticos indican el cambio

en el estado de agregación reflejado en el estado de transición que limita la velocidad.108 Por lo

tanto, una dependencia de medio orden de la concentración de LDA (𝑘𝑜𝑏𝑠 ∝ [𝐿𝐷𝐴]1/2, Figura

25, 𝑎 = 1/2) indica que el monómero (la mitad del dímero) es el que reacciona. Por el contrario,

una dependencia de primer orden ( 𝑘𝑜𝑏𝑠 ∝ [𝐿𝐷𝐴]1, Figura 25, 𝑎 = 1) implica un mecanismo

basado en un dímero. Con la información que se obtiene de estos resultados, con las analogías

a estructuras en estado sólido y amplios estudios computacionales se llega a las

correspondientes estructuras de transición.

108 (a) Wardell, J. L. Alkali Metals in Comprehensive Organometallic Chemistry I, Abel, E. W.; Stone, F.G. A.; Wilkinson, G. Pergamon, New York, 1982, pp 43; (b) Ions and Ion Pairs in Organic Reactions I-II, Szwarc, M., Wiley, New York, 1972.

Capítulo II

68

Figura 25. Gráfica de kobs frente a la concentración de LDA [A2S2] mostrando sus órdenes de reacción.

Esto ocurre en el caso anterior,107 en el cual mediante RMN vieron como los resultados

eran consistentes con un dímero disolvatado, mientras que al realizar un análisis cinético

llegaron a concluir que se produce una disociación del dímero del LDA disolvatado a un

monómero, lo cual es invisible en el RMN.

1.1.3. Reactividad del LDA

Hamell y Levine101 fueron los primeros en utilizar LDA con el propósito de generar un

enolato, como ya se comentó anteriormente. El LDA es, indudablemente, la primera opción

como base para la formación de enolatos, particularmente los menos sustituidos, excepto en el

caso de enolatos de aldehídos, los cuales son muy reactivos provocando una condensación

aldólica. Estos enolatos de litio pueden ser usados en un amplio espectro de reacciones

incluyendo alquilaciones, acilaciones, transmetalaciones a otro enolato metalado útil

sintéticamente, reagrupamientos, etc. Por otro lado, una de sus funciones más utilizadas es la

de desprotonación en compuestos aromáticos y heteroaromáticos.

1.1.3.1. Compuestos aromáticos

La capacidad del LDA a la hora de desprotonar sustratos aromáticos está condicionada

a su insuficiente basicidad en comparación con algunos organolíticos, dando desprotonaciones

laterales selectivas que, en algunos casos, se pueden complementar con procesos de orto-

metalación (Esquema 36).

Introducción

69

Esquema 36. Regioselectividad de DoM con diferentes reactivos organolíticos. HMPA= Hexametilfosforamida, TMEDA= N,N,N´,N´-tetrametiletilendiamina.

La utilidad del LDA en la conversión de bromobencenos en bencinos es de considerable

valor sintético. De forma que la desprotonación a baja temperatura de bromuros de arílicos

seguida de una subida de temperatura a t.a. da lugar a un bencino que en presencia de furano da

la formación de cicloaductos (Esquema 37).109

Esquema 37. Formación de cicloaductos a través de bencinos mediante la desprotonación de bromobencenos con LDA.

Las metalaciones remotas de biarilos proporcionan una síntesis general de fluorenonas

sustituidas (Esquema 38).110

109 Jung, M. E.; Lowen, G. T., Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5319. 110 Fu, J. M.; Zhao, B. P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1991, 56, 1683.

Capítulo II

70

Esquema 38. Síntesis general de fluorenonas.

1.1.3.2. Litiaciones laterales

Los ácidos o-toluénicos,111 ésteres (116)112 y amidas113 tratados con LDA sirven de

intermedios en las extensiones de cadena y anelaciones de heterociclos.

Esquema 39. Anelación del compuesto 116 con LDA.

La litiación lateral remota de biarilcarboxamidas sustituidas constituye una síntesis

general regioespecífica de 9-fenantroles (Esquema 40).114

Esquema 40. Formación de 9-fenantroles a partir de biarilcarboxamidas.

Un caso característico es el del o-metilbenzonitrilo que al ser tratado con LDA da como

compuesto litiado un intermedio que al subir la temperatura se transforma en el indol, Esquema

41.115

111 Creger, P. L., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1396. 112 Kraus, G. A., J. Org. Chem. 1981, 46, 201. 113 Clark, R. D.; Jahangir, J. Org. Chem. 1987, 52, 5378. 114 (a) Sharp, M. J.; Cheng, W.; Snieckus,V., Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5093. (b) Fu, J.; Sharp, M. J.; Snieckus, V., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5459. (c) Fu, J.; Zhao, B.; Sharp, M. J.; Snieckus, V., J. Org. Chem. 1991, 56, 1683. 115 Ito, Y.; Kobayashi, K.; Saegusa, T., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3532.

Introducción

71

Esquema 41. Formación del indol 122.

1.1.3.3. Heteroaromáticos

El LDA es utilizado como base para la ortometalación directa de piridinas116 y, de forma

menos extendida, pirimidinas.117 Diversas halopiridinas pueden ser litiadas en la posición orto

al sustituyente halogenuro y atrapadas con varios electrófilos (Esquema 42).

Esquema 42. Atrapado de halopiridinas litiadas en posición orto con diferentes electrófilos.

Los ácidos furan- y tiofencarboxílicos litiados (Esquema 43),118,119 indoles (Esquema

44)120, ácidos indol-3-carboxílicos,121 ácidos benzofurancarboxílicos122 sirven para la síntesis

de productos heteroaromáticos.

Esquema 43. Litiación de furanos y tiofenos sustituidos.

116 Marsais, F.; Trécourt, F.; Bréant, P.; Quéguiner, G., J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 81. 117 Plé, N.; Turck, A.; Martin, P.; Barbey, S.; Quéguiner, G., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1605. 118 Knight, D. W.; Nott, A. P., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1981, 1125. 119 Knight, D. W.; Nott, A. P., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983, 791. 120 Gribble, G.W.; Fletcher, G. L.; Ketcha, D. M.; Rajopadhye, M., J. Org. Chem. 1989, 54, 3264. 121 Buttery, C. D.; Jones, R. G.; Knight, D. W., Synlett 1991, 315. 122 Buttery, C. D.; Knight, D. W.; Nott, A. P., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4127.

Capítulo II

72

Esquema 44. Litiación y posterior atrapado del indol 129.

Otro caso particular es el del pirrol protegido 132 tratado con LDA a bajas temperaturas

que puede ser funcionalizado regioselectivamente dependiendo de la reactividad del

electrófilo.123

Esquema 45. Litiación selectiva de 132 seguida de atrapado con electrófilos.

123 Iwao, M.; Sudo, E.; Takeshi, O.; Fukuda, T. Org. Lett. 2010, 12, 2734.

2. OBJETIVOS

Objetivos

75

EL LDA es, como ya hemos comentado, la base elegida para un amplio rango de

reacciones de formación de enolatos, de desprotonación, etc. Dentro del gran abanico de

desprotonaciones que puede llevar a cabo, las litiaciones dirigidas en compuestos

heteroaromáticos han sido estudiadas en diversas ocasiones.116-123 Estos estudios se han

enfocado mayoritariamente en la reactividad del sistema y, en menor medida, en el camino

mecanístico. Este es el caso del trabajo publicado por el grupo de Iwao,123 en el cual obtienen

pirroles sustituidos regioselectivamente dependiendo de la reactividad del electrófilo. A

posteriori, realizaron un breve estudio mecanístico en el que vieron como a partir del pirrol

litiado en la posición 5 en presencia de i-PrNH se producía un equilibrio dinámico entre las dos

posiciones α al nitrógeno proponiendo el siguiente esquema.

Esquema 46. Litiación dirigida del 132 con LDA generando un equilibrio dinámico en las especies litiadas en 2 y en 5.

Hasta ahora la alta reactividad del LDA en THF ha limitado el número de

investigaciones sobre estos sistemas. Los espectrofotómetros convencionales no permiten en

muchos casos el seguimiento de este tipo de reacciones, las cuales exigen temperaturas de

trabajo muy bajas para evitar la interacción entre el amiduro de litio/organolítico y el disolvente.

Como objetivo de esta segunda parte de la tesis doctoral, nos propusimos abordar con mayor

profundidad el mecanismo del sistema descrito anteriormente haciendo uso del sistema de

espectroscopía UV-VIS, que hemos utilizado para el caso del n-BuLi, contrastando los

resultados experimentales con datos obtenidos a partir de experimentos de 1H-RMN.


79


decidió investigar la litiación en posición α al nitrógeno del pirrol 132 mediante el uso de RMN

de protón y espectroscopía UV-VIS. El principal objetivo de este estudio es conocer en mayor

profundidad el equilibrio dinámico que se forma entre las dos especies litiadas, algo que no se

consigue mediante el atrapado de estas especies.

Figura 26. Pirrol objeto de estudio.

3.1. Estudio por RMN de la litiación del pirrol 132


La reacción de desprotonación del pirrol 132 se siguió, en primer lugar, mediante la

técnica de RMN de protón. Siguiendo las condiciones del artículo de Iwao,123 comprobamos la

regioselectividad del sistema utilizando algún electrófilo muy reactivo, en este caso, MeOD.

Sobre una disolución de LDA (120 mol%) se añadió una disolución de 132 (0.35 mmoles) en

THF (3.5 mL) a -78 ºC y, después de agitar durante 1 hora, la reacción se paró por adición de

MeOD.

Figura 27. Espectros de RMN de protón de compuesto 132 (superior, ) y del d-132 (inferior, ) en CDCl3 a t.a.

H2 H5 H4

Capítulo II

80

Tal y como está descrito en el artículo, se observó la desaparición completa de la señal

del protón de la posición 2 (δ = 7.18 ppm) por 1H-RMN.

3.1.2. Estudio in situ de la desprotonación del pirrol 132

La desprotonación del pirrol 132 se siguió mediante RMN de protón para ver las

especies litiadas correspondientes al equilibrio. Para ello, se preparó una disolución de LDA

(120 mol%) en THF-d8 en un tubo Young. A continuación, se añadió 132 en THF-d8 a -78 ºC.

Esquema 47. Reacción de desprotonación del XX con LDA en THF-d8 a -78 ºC.

En la Figura 28, se muestran los espectros del pirrol de partida en THF-d8 (superior) y

de la reacción de desprotonación con una cantidad equimolar de LDA transcurridos pocos

minutos (inferior). El N-fenilsulfonil-3-bromopirrol muestra la señal debida al H de la posición

4 como un doblete a δ=6.46 ppm (J = 3.4 Hz) y el H de la posición 5 como un triplete a δ=7.41

ppm (J = 2.9 Hz). En el espectro de 1H-RMN de la reacción, se observó una conversión parcial

del producto de partida hacia la formación de dos juegos de señales de distinta intensidad

perfectamente distinguibles. Aparentemente, estas señales correspondientes a la zona del pirrol,

se desplazan a campo alto coincidiendo con el comportamiento de una especie litiada. Estos

dos juegos de señales (a y b) se observan a un desplazamiento de 7.23 y 5.85 ppm

(minoritario) y 7.16 y 6.08 ppm.


81

Figura 28. Espectros de RMN de protón del pirrol 132 (superior, ) y del pirrol 132 con 120 mol% de LDA (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC.

El espectro de RMN de 1H parece indicar la evidencia de la existencia de dos especies

litiadas, una en la posición 2 (termodinámica) y otra en la posición 5 (cinética). Para confirmar

la existencia de estos intermedios, pasamos a realizar experimentos de NOE a los protones en

4 de cada especie. En la Figura 29, se observa como como la señal a 6.08 ppm se correlaciona

con la señal de protón a 7.23 ppm indicando que se trata de la especie litiada en la posición 2,

lo cual concordaría con el compuesto termodinámico y el más abundante.

H2 H5 H4

a b b a

Capítulo II

82

Figura 29. Espectro del experimento NOE al irradiar la señal a δ = 6.08 ppm (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC.

Para el otro juego de señales, δ = 7.23 y 5.85 ppm, en el experimento NOE no se ve

correlación alguna.

Figura 30. Espectro del experimento NOE al irradiar la señal a δ = 5.85 ppm (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC.

La ausencia de correlación no sirve como un dato definitivo para indicar la existencia

de la especie litiada en la posición 5, es por esto que pasamos a estudiarlas por separado.


83

3.1.3. Estudio in situ del intermedio litiado en 2

Debido a la litiación parcial del producto de partida al utilizar 120 mol% de LDA, se

decidió repetir la reacción con un mayor exceso de LDA buscando una conversión total al

producto litiado. Para ello, en un tubo de RMN bajo atmósfera de argón preparamos una

disolución de LDA (200 mol%) en THF-d8, a la que se añadió una disolución del 132 (8.4 x 10-

2 mmol) en THF-d8.

Figura 31. Espectros de RMN de protón del pirrol 132 con 120 mo% de LDA (superior, ) y con 200 mol% de LDA (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC.

En la Figura 31, se muestra la conversión completa del pirrol 132 hacia la formación de

dos compuestos, siendo uno de ellos el litiado en la posición 2. Se probó a ver el avance de la

reacción subiendo la temperatura de la mezcla 0 ºC,Figura 32. En lugar de eso, se ve como los

dos juegos de señales coalescen en un sola. Al bajar de nuevo la temperatura, las señales se

vuelven a separar.

Capítulo II

84

Figura 32. Espectros de RMN de protón del pirrol 132 con 200 mo% de LDA en THF-d8 a -78 ºC (superior, ), a 0 ºC (medio, ) y de nuevo a -78 ºC (inferior, ).

Estos resultados indican un intercambio entre dos especies que se vuelve lo

suficientemente lento a bajas temperaturas como para ver cada especie independiente. Esto

puede ser debido a la formación de distintos agregados entre el compuesto y el LDA, pudiendo

darse dímeros homosolvatados, heterosolvatados o monómeros. De forma complementaria, se

decidió realizar experimentos NOE para ver la correlación de los dos juegos de señales

centrándonos, de nuevo, en el protón en posición 4.


85

Figura 33. Espectros del experimento NOE al irradiar las señales a δ = 6.10 ppm (superior, ) y δ = 6.15 (inferior, ) en THF-

d8 a -78 ºC.

Al irradiar las señales a =6.10 y 6.15 ppm se observa que se correlacionan con las que

aparecen a =7.18 y 7.25 ppm, respectivamente, lo que corrobora la suposición de se trata de

dos especies litiadas en la posición 2.

3.2. Estudio por RMN de la litiación del pirrol 137

Debido a que la ausencia de NOE no tiene por qué ser una evidencia de la formación

del compuesto litiado en la posición 5, se estudió la formación de un anión similar a partir de

un pirrol con la posición 2 bloqueada, 137. Para ello se trató el pirrol 132 con LDA a -78 ºC y

se atrapó el anión de la posición 2 con MeI.

La desprotonación del pirrol 137 se realizó con LDA (200 mol%) en THF-d8 y se siguió

mediante RMN de protón a -78 ºC.

Esquema 48. Desprotonación del pirrol 137 en la posición 5.

Capítulo II

86

En la Figura 34, se muestran los espectros del N-fenilsulfonil-3-bromo-2-metilpirrol

(137) en THF-d8 (izquierda-superior) y de la reacción de desprotonación transcurridos 30

minutos (izquierda-inferior). De nuevo, la conversión es total, en este caso, en un único

producto. La señal a δ=6.43 ppm que corresponde al protón de la posición 4 del pirrol metilado

se desplaza a δ=5.86 ppm al desprotonar con LDA, de la misma forma que la señal del pirrol

de partida 132 se desplazaba de δ=6.45 ppm a δ=5.85 ppm. Este resultado parece indicar que,

efectivamente, la especie formada es el intermedio litiado en 5.

(a) (b)

Figura 34. (a) Espectros de RMN de protón del pirrol metilado 137 (superior, ) y del pirrol 137 con 200 mol% de LDA (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC. (b) Espectros de RMN de protón del pirrol 132 (superior, ) y del pirrol 132 con 120 mol% de LDA (inferior, ) en THF-d8 a -78 ºC.

3.3. Estudio cinético mediante espectroscopía UV-VIS y RMN del pirrol 132

La idea inicial al afrontar el estudio mecanístico vía UV-VIS es conocer las velocidades

de formación y descomposición de los compuestos litiados en equilibrio. Se preparó una

disolución de LDA en una mezcla de THF:Hex (9:1) en un matraz de fondo redondo de dos

bocas al cual se añadió 132 (2x10-3 M) a -78 ºC. En la Figura 35, se observa la evolución de

una banda de absorbancia con un máximo en torno a 330 nm.


87

(a) (b)

Figura 35. (a) Evolución temporal de la absorbancia (λ=350 nm) para la reacción de 132 (2.0 x 10-3 M) con LDA

(0.021 M) en THF/Hex (9:1) a -78 ºC, (b) Espectros UV-VIS de la reacción de litiación desde t=0.

El perfil cinético no parece ajustarse a una exponencial simple, lo cual podría hacer

pensar que el equilibrio es lo suficientemente lento como para ver las velocidades de formación

de cada especie, pero no está del todo claro que cantidad de procesos estamos observando. Al

realizar varios experimentos modificando la [LDA] obtuvimos unos perfiles cinéticos que

parecen ajustarse a una dependencia lineal por parte de la constante de formación del intermedio

cinético con respecto a la [LDA], Figura 36.

Figura 36. Evolución temporal de la absorbancia (λ = 350 nm) para la reacción de 132 (2.0 x 10-3 M) con

diferentes concentraciones LDA [0.168 (●), 0.1 M (●), 6.30E-2 M (○), 4.20E-2 M (●), 2.10E-02 M (●)] en THF/Hex (9:1) a -78 ºC.

A continuación, analizamos los resultados de los perfiles cinéticos mediante análisis de

productos por 1H-RMN en condiciones análogas.

t/ s

0 500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

Long. Onda30

032

034

036

038

040

042

0

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

t/ s1 10

2

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

t/ s

0 500

1000

1500

2000

2500

3000

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

Capítulo II

88

Se prepararon tres disoluciones de LDA en THF, se enfriaron a -78 ºC y se añadió el

compuesto 132. A la primera de ellas se añadió MeOD a los 100 segundos, cuando la primera

exponencial parece estar terminando. A la segunda disolución a los 1000 segundos, mediada la

segunda exponencial; y a la tercera a los 14000 segundos, cuando la reacción debería haber

terminado.

Figura 37. Pirrol 132 objeto de estudio.

Figura 38. Espectros de RMN de protón del pirrol 132 (superior, ), de la reacción entre 132 y 1200 mo% de LDA parada con MeOD a los 100 segundos (medio superior, ), a los 1000 segundos (medio inferior, ) y a los 14000 segundos (inferior, ) en CDCl3 a t.a.

H2 H5 H4

Ho H2 H5 H4


89

Al comparar estos tres resultados con el pirrol de partida 132 se vio que, en el primer

caso, la posición deuterada de forma mayoritaria (65%) es la 5, es decir, la posición cinética.

En el segundo caso, mediada la segunda exponencial, se observa en deuterada en un 90% la

posición 2, es decir, el equilibrio está en dirección al producto termodinámico. Al detenernos

en las señales del fenilo, se observa una ortolitiación parcial (60%) en el grupo protector del

pirrol. Esto explicaría la complejidad de los perfiles cinéticos. En el último experimento, se

observa un 90% de deuteración en la posición 2 y un 80% de deuteración en la posición orto.

Todo parece indicar que estamos observando un perfil cinético complejo, pero que podría ser

asignado a cada uno de los procesos.

A continuación, se intentó estudiar la dependencia de la velocidad en diferentes mezclas

de THF/Hex, como se muestra en la Figura 39.

Figura 39. Evolución temporal de la absorbancia (λ = 350 nm) para la reacción de 132 (2.0 x 10-3 M) con LDA

a -78 ºC en diferentes mezclas de THF/Hex: (●) 3:1, (●) 9:1, (○) 19:1.

Al realizar estos experimentos, se obtuvieron perfiles que no seguían ninguna

dependencia conocida. Debido a este comportamiento inesperado, se llevaron a cabo pruebas

de reproducibilidad, Figura 40.

t/ s

0 500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

Capítulo II

90

Figura 40. Evolución temporal de la absorbancia (λ=350 nm) para la reacción de 132 (2.0 x 10-3 M) con las mismas concentraciones de LDA (0.021 M) en THF/Hex (9:1) a -78 ºC

Se observa como las pendientes referentes a la primera parte del proceso son muy

diferentes, lo que parece indicar que hay una variable no controlada. Una de las posibilidades

que se barajó fueron las sales residuales disueltas en las botellas comerciales de n-BuLi. Como

ya se comentó en bibliografía,103,104 se ven aceleraciones sustanciales en litiaciones con LDA

donde hay un 0.5 mol% de LiCl. Para comprobarlo, generamos LDA por el método descrito

por Collum,103 es decir, a partir de Li metal, diisopropilamina, isopreno como transferidor de

electrones y dimetiletilamina. Al realizar dos experimentos cinéticos en donde la única

modificación es la presencia o ausencia de LiCl disuelto observamos claramente el cambio de

pendientes entre los perfiles cinéticos (Figura 41).

Figura 41. Evolución temporal de la absorbancia (λ=350 nm) para la reacción de 132 (2.0 x 10-3 M) con LDA (0.021 M) en ausencia de LiCl (●) y en presencia de LiCl (2.0 X 10-4 M, ●) en THF/Hex (9:1) a -78 ºC.

t/ s0 50

010

0015

0020

0025

0030

0035

00

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

t/ s

0 500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4


91

Al controlar la ausencia de LiCl mediante la generación de LDA a partir de Li metal, la

velocidad de reacción disminuyó sustancialmente. Algo que también se comprobó mediante 1H-RMN. Para ello, se prepararon dos disoluciones de LDA (1200 mol%) en THF (50 mL) a 0

ºC, una en presencia de LiCl y la otra no. A continuación, se añadió una disolución de 132 en

THF a -78 ºC y, después de 200 segundos agitando, se adicionó MeOD.

Figura 42. Espectros de RMN de protón de la reacción entre 132 y 1200 mo% de LDA en presencia de LiCl (superior, ) y en ausencia de LiCl (inferior, ) parada con MeOD a los 200 segundos en CDCl3 a t.a.

El espectro superior (ausencia de LiCl) muestra que al deuterar pasados 200 segundos,

se deutera mayoritariamente (56%) la posición 5, sin embargo, en presencia de LiCl se obtiene

como mayoritaria (87%) la posición 2. Así concluimos que las sales de LiCl presentes en las

botellas de n-BuLi comerciales estaban acelerando la velocidad de reacción. Esto es debido a

que la etapa de desagregación del LDA es la etapa determinante en este proceso, algo que ya

visto a bajas temperaturas (-78 ºC).104

Los resultados obtenidos a lo largo de este trabajo muestran un escenario mucho más

complejo que el simple equilibrio dinámico entre la posición 5 y la posición 2, ya que también

hay que tener en cuenta la desagregación del LDA y la ortolitiación del fenilo del grupo

protector del pirrol, Esquema 49.

Capítulo II

92

Esquema 49. Mecanismo propuesto para la reacción del pirrol 132 con exceso de LDA.

Ante la complejidad del sistema y la inviabilidad de conocer las constantes de velocidad

del equilibrio dinámico entre la posición 2 y la posición 5 del pirrol 132 se suspendió el avance

de este estudio.

Parte Experimental

95




desecante adecuado, inmediatamente antes de su uso.96,97 Como agentes desecantes se

emplearon: Na/benzofenona para THF y CaH2 para el hexano y el THF-d8. La disolución

comercial de n-BuLi (1.6 M en hexano) fue adquirida en Sigma Aldrich y valorada

inmediatamente antes de su uso.124 Se valoró con ácido difenilacético que fue secado a 60º C

bajo vacío durante 24 horas y guardado en caja seca. Los reactivos y disolvente sensibles al aire

y a la humedad fueron manipulados bajo argón utilizando las técnicas estándar de línea de vacío,

jeringas y caja seca.



argón seco.


con Na2SO4 anhidro.

El N-bencenosulfonilpirrol está disponible comercialmente. El N-bencenosulfonil-3-

bromopirrol (132) y el N-bencenosulfonil-3-bromo-2-metilpirrol (137) se prepararon siguiendo

procedimientos descritos en la bibliografía.125




cromatográfica, previamente tratada con una disolución etanólica de ácido fosfomolíbdico

(5%).


0.063 mm (230-400 mesh).

124 Kofron, W. G.; Baclawsky, L. M. J. Org. Chem. 1976, 41, 1879. 125 Ohta, T.; Fukuda, T.; Ishibashi, F.; Iwao, M. J. Org. Chem. 2009, 74, 8143.

Capítulo II

96




MHz para 1H y 75.47 MHz para 13C) y AMX-500 (500.13 MHz para 1H y 175,76 MHz para 13C) en el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos (δ) están expresados en ppm y

las constantes de acoplamientos en Hz. El procesado de los espectros de RMN se llevó a cabo

utilizando el programa MNova de la empresa Mestrelab Research, S. L.


Las disoluciones stock 0.085 M de los compuestos a estudiar en THF:Hex (9:1) fueron

preparadas bajo argón. Un matraz de 50 mL de dos bocas equipado con una sonda UV-VIS y

un agitador magnético fue flameado y enfriado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de

argón. La correspondiente mezcla de THF:Hex fue añadida, el matraz se enfrió a la temperatura

indicada y a continuación se añadieron el n-BuLi y el sustrato. El volumen final siempre fue de

50 mL. La grabación de los espectros UV-VIS entre 1000 y 200 nm comienza de forma

inmediata al experimento (20 scans/min).

Los datos cinéticos fueron grabados mediante el uso del espectrofotómetro Oceans

Optics USCB4000 UV/VIS con la sonda T300-RT-UV-BX, que es introducida en un matraz de

fondo redondo de dos bocas. El matraz de reacción fue enfriado con una sonda de refrigeración

Haake EK90 empleando baños de acetona. Para el análisis de los datos cinéticos se trabajó bajo

condiciones de pseudo-primer orden, en el cual las concentraciones de reactivo se mantienen

en gran defecto y por lo tanto, manteniendo constante de forma efectiva la [LDA] (siempre, al

menos, 10 veces mayor que el reactivo).

4.2. FORMACIÓN DE LOS INTERMEDIOS LITIADO 133 Y 138

Generación de los intermedios litiados en 2 (133)

Se flameó un tubo de RMN con válvula J. Young bajo atmósfera de argón. A

continuación, a una disolución de i-Pr2NH en THF-d8 a 0 ºC se añadió una disolución de n-BuLi

(1.53 M) en hexano. Después de 15 minutos, se bajó a -78 ºC y se añadió una disolución del

compuesto 132 (29 mg, 0.10 mmol) en THF-d8 y el tubo se selló. 1H-RMN (300 MHz, THF-

d8). δ: 7.87 (d, J=7.7 Hz, 2H, PhH), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 2H, PhH), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H, PhH),

Parte Experimental

97

7.58-7.50 (m, 3H, PhH), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H, PhH), 7.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.8

Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H).

Generación del intermedio litiado en 5 (138)

Se flameó un tubo de RMN con válvula J. Young bajo atmósfera de argón. A

continuación, a una disolución de i-Pr2NH en THF-d8 a 0 ºC se añadió una disolución de n-BuLi

(1.53 M) en hexano. Después de 15 minutos, se bajó a -78 ºC y se añadió una disolución del

137 (30 mg, 0.10 mmol) en THF-d8 y el tubo se selló. 1H-RMN (300 MHz, THF-d8) δ: 7.65 (d,

J=7.7 Hz, 2H, PhH), 7.58 (d, J=7..0 Hz, 1H, PhH), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 2H, PhH), 2.13 (s, 3H,

CH3).

PARTE III

ESTUDIO DEL INTERCAMBIO HALÓGENO-METAL

1. INTRODUCCIÓN

Introducción

103

El intercambio de un átomo de halógeno por un átomo de litio en una reacción entre un

haluro orgánico y un organolítico es conocido generalmente como un intercambio halógeno-

metal.126

Esquema 50. Intercambio halógeno-litio.

Se trata de un proceso reversible donde el equilibrio se encuentra desplazado hacia el

lado que favorezca el organolítico más estable. Está reacción constituye un procedimiento muy

útil y ampliamente utilizado para la preparación de compuestos organolíticos.127,128

La reacción fue descubierta de manera independiente por los grupos de Wittig y Gilman,

que publicaron sus resultados con unos meses de diferencia. El primer ejemplo de una reacción

de intercambio litio-halógeno corresponde a Georg Wittig, quien describió la formación del

compuesto organolítico 141 a partir de 4,6-dibromo-1,3-dimetoxibenceno por tratamiento con

PhLi en Et2O (Esquema 51).129 La hidrólisis del intermedio condujo al producto monobromado

142 con un 95% de rendimiento. Los autores concluyeron que este producto sólo podía proceder

de un compuesto litiado 141, en lo que se considera la primera observación de la existencia de

un intercambio halógeno-litio.

Esquema 51. Identificación de la formación del primer compuesto organolítico mediante intercambio halógeno-metal.

Este resultado fue considerado, en su momento, contrario a toda intuición química y es

que hasta ese momento Wittig había observado en sustratos similares sólo reacciones de

intercambio Li-H. Así, el PhLi era capaz de metalar p-bromoanisol (Esquema 52) mediante un

intercambio Li-H.

126 (a) Bailey, W. F.; Patricia, J. J. J. Organomet. Chem. 1988, 352, 1. (b) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Pergamon Press: New York, 2002. (c) Wakefield, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds, Pergamon Press: New York, 1974. 127 Dagousset, G.; Franҫois, C.; León, T.; Blanc, R.; Sansiaume-Dagousset, E.; Knochel, P. Synthesis 2014, 46, 3133. 128 Slocum, D. W. Encyclopedia of Inorganic and Bioinorganic Chemistry, John Wiley and Sons, 2011. 129 Wittig, G.; Pockels, U.; Dröge, H. Chem. Ber. 1938, 71, 1903.

Capítulo III

104

Esquema 52. Desprotonación del p-bromoanisol con PhLi.

Poco después Gilman publicó la reacción del o-bromoanisol con n-BuLi para dar o-

litioanisol que se atrapó por reacción con CO2 para dar el ácido 2-metoxibenzoico (Esquema

53).130

Esquema 53. Identificación del intercambio bromo-litio por Gilman.

Wittig y Gilman reconocieron la importancia de sus descubrimientos y, para evitar

duplicidad de esfuerzos y cualquier otra disputa, llegaron a un acuerdo según el cual Wittig

restringiría sus investigaciones a los reactivos de aril-litio y Gilman centraría sus estudios en

los alquil-litios. Ahora puede decirse que Gilman fue el más beneficiado del trato ya que tanto

n-BuLi como t-BuLi resultaron ser más versátiles que PhLi.

El intercambio halógeno-metal fue sin duda observado, mas no reconocido como tal, al

menos una década antes de la publicación de Wittig. C. S. Marvel, por ejemplo, reportó en 1927

el tratamiento de m-bromotolueno con n-BuLi durante 4 días dando tolueno en un 87%,

Esquema 54.131 En este y en otros casos132 no se identificó el intermedio.

Esquema 54. Reacción del m-bromotolueno con n-BuLi.

130 Gilman, H.; Langham, W.; Jacoby, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 106. 131 Marvel, C. S.; Hager, F. D.; Coffman, D. D. J. Am. Chem. Soc. 1927, 49, 2323. 132 Ziegler, K.; Crössman, F.; Kleiner, H; Schäfer, O. Liebigs Ann. Chem. 1929, 473, 1.

Introducción

105

Algunas de las conclusiones que se pudieron derivar de estos estudios tempranos fueron:

(a) la reacción tiene lugar más fácilmente con yoduros y bromuros, con cloruros es infrecuente

y normalmente no ocurre con fluoruros; (b) las velocidades de intercambio de los haluros de

arilo decrecen desde I > Br > Cl; (c) el intercambio es un proceso reversible en el cual se ve

favorecida la formación del organolítico más estable. Estas prontas observaciones sirvieron

como una guía útil en la comprensión de la reacción de intercambio.

Desde su descubrimiento, la reacción de intercambio halógeno-metal ha sido

ampliamente utilizada para la preparación de organolíticos no comerciales133,134,135

investigándose fundamentalmente la utilidad sintética de la reacción y manteniendo el

mecanismo de reacción como un enigma. La falta de consenso acerca del mecanismo era

atribuible en gran medida al comportamiento caprichoso de los haluros orgánicos en presencia

de organolíticos. Las reacciones competitivas son particularmente problemáticas en los estudios

mecanísticos de manera que el intercambio viene en ocasiones acompañado por reacciones

laterales como β-eliminación,126,130,133,134 α-metalación,136,137 reducción de un organohaluro138

y acoplamientos tipo Wurtz para producir hidrocarburos simétricos y mixtos.133, 139

1.1. MECANISMO DEL INTERCAMBIO HALÓGENO-METAL

El mecanismo de la reacción de intercambio halógeno-metal utilizando reactivos

organolíticos ha sido explorado por un gran número de grupos de investigación mediante

diferentes aproximaciones experimentales. Los resultados de estas investigaciones han sido

interpretados fundamentalmente en base a tres esquemas mecanísticos principales:

1.1.1. Modelo de estado de transición de cuatro centros

Este modelo, que fue perfilado mayoritariamente por Wakefield,126c propone una

asociación cabeza-cola de RLi y R´X seguido por la formación y rotura de enlace concertada,

tal y como se indica en el Esquema 55.

133 Beletskaya, I. P.; Artamkina, G. A.; Reutov, O. A., Usp. Khim. 1976, 45, 661; Russ. Chem. Rev. 1976, 45, 330. 134 Gilman, H.; Jones, R. G. Org. React. 1951, 6, 339. 135 Jones, R. G.; Gilman, H. Chem. Rev. 1954, 54, 835. 136 (a) Gschwend, H. W.; Rodríguez, H. R.; Org. React. (N.Y.) 1979, 26, 1. (b) Klumpp, G. W. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1986, 105, 1. 137 Mallan, J. M.; Bebb, R. L. Chem. Rev. 1969, 69, 693. 138 Eastham, J. F.; Gibson, G. W. J. Org. Chem. 1963, 28, 280. 139 La reacción de Wurtz consiste en la formación de alcanos por dimerización de haluros de alquilo sobre sodio metal. Se ha postulado que los organometálicos son intermedios en las reacciones tipo Wurtz y, por lo tanto, el mecanismo del proceso de acoplamiento y del intercambio halógeno-metal podría estar íntimamente relacionado.

Capítulo III

106

Esquema 55. Modelo del estado de transición de cuatro centros.

Esta formulación es más una descripción de la reacción que un camino mecanístico

riguroso. De manera que, aunque este modelo ha sido utilizado ampliamente para ilustrar la

reacción de intercambio, no existe ninguna evidencia que apoye este mecanismo de forma única

y concluyente. Rogers y Houk,140 por ejemplo, vieron que este intercambio concertado de litio

y halógeno es un modelo plausible para el paso limitante de velocidad en el intercambio bromo-

litio de n-BuLi con bromobencenos sustituidos, pero realmente los datos cinéticos no

demostraban que el intercambio se produjese en un proceso concertado.

1.1.2. Mecanismo nucleofílico

El intercambio halógeno-metal puede ocurrir mediante una sustitución nucleófila sobre

el halógeno, de manera directa o mediante la formación de un intermedio tipo complejo ato,

como se indica a continuación.

Esquema 56. Mecanismo nucleófilo.

Gilman fue el primero en sugerir que el intercambio halógeno-metal podía tener lugar a

través de un ataque nucleófilo directo del alquil-litio sobre el halógeno del haluro orgánico en

un estudio sobre las reacciones de una variedad de bromonaftalenos con n-BuLi, ver Esquema

57.141 Se trataba de una sugerencia mecanística inusual que involucra un carbanión como grupo

saliente. Hay varios ejemplos en la literatura de sustituciones nucleófilas que ocurren en

sustituyentes unidos al carbono, Zefirov y Makhon´kov142 acuñaron el término “X-fílico” para

describir esta familia de reacciones.

140 Rogers, H. R.; Houk, J. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 522. 141 Sunthankar, S. V.; Gilman, H. J. Org. Chem. 1951, 16, 8. 142 Zefirov, N. S.; Makhon´kov, D. I. Chem. Rev. 1982, 82, 615.

Introducción

107

Esquema 57. Intercambio entre 1-bromo-2-naftol con 200 mol% de n-BuLi.

Posteriormente, Wittig y Schollkopf sugirieron la existencia de un intermedio “complejo

ato” al estudiar las reacciones de bromobenceno y el 9-bromotripticeno con n-BuLi.143 Como

nota de interés histórico, este intermedio fue nombrado como tal por Wittig y consiste en un

complejo aniónico asociado con un metal electropositivo,144 como se indicó anteriormente.

En la bibliografía se encuentran estudios que trataron ambos mecanismos como

posibles:

a) En un trabajo de Winkler y Winkler145 se demostró que había un exceso de carga

negativa desarrollada en el estado de transición para el paso lento de reacción, lo que puede

indicar una sustitución nucleófila directa o la formación de un “complejo ato”, como indica el

Esquema 58.

Esquema 58. Posibles mecanismo del intercambio bromo-litio entre bromuros de arilo y PhLi.

b) Se obtuvieron resultados similares en un estudio cinético realizado por Rogers y Houk

de la reacción de n-BuLi sobre bromuros de arilo, Esquema 59.140 Por un lado, deducen que los

caminos radicalarios no están involucrados ya que ningún experimento dio productos de

143 Wittig, G; Schöllkopf, U. Tetrahedron 1958, 3, 91. 144 Wittig, G. Angew. Chem. 1958, 70, 65. 145 Winkler, J. S.; Winkler, H. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 964.

Capítulo III

108

acoplamiento en rendimientos mayores al 5% mientras que se observó que las gráficas de

Hammett indican una carga negativa en el estado de transición del intercambio, el único

inconveniente es que no estudiaron la posibilidad de que fuera una SN2 o se diese la formación

de un intermedio “complejo ato”.

Esquema 59. Posibles mecanismo del intercambio bromo-litio entre bromuros de arilo y n-BuLi.

Desde el trabajo pionero de Gilman y Wittig, se han acumulado ciertas evidencias, tanto

directas como indirectas, de la formación de complejos ato en la reacción de algunos alquil-

litios con haluros de alquilo y, en particular, con haluros de arilo:

a) En 1969 Johncock146 estudió la reacción de n-BuLi con yoduro de perfluoro-n-

heptano a bajas temperaturas, Esquema 60. Observó que las disoluciones 0.05 M del yoduro en

Et2O eran opacas a -95 ºC. El tratamiento de la mezcla con 1-1.5 equivalentes de n-BuLi a esa

temperatura redujo su opacidad, aunque no por completo. La adición de CO2 en ese punto

mostró que el intercambio halógeno-metal había ocurrido en un 40-50%. En cambio, al añadir

acetaldehído a la mezcla turbia de reacción y realizar la hidrólisis cuarenta minutos más tarde

a -95 ºC, obtuvo 1-(perfluoro-n-heptil)-etanol solamente en un 22% de rendimiento. El producto

de reacción mayoritario fue el 2-hexanol (formado por la adición del n-BuLi al acetaldehído),

que fue producido en un rendimiento del 72%.

146 Johncock, P. J. Organomet. Chem. 1969, 19, 257.

Introducción

109

Esquema 60. Reacción del yoduro de perfluoro-n-heptano con n-BuLi.

Johncock hizo una observación adicional que fue que la mezcla heterogénea de n-BuLi

y de yoduro de perfluoro-n-heptano se vuelve homogénea cuando se permite subir la

temperatura por encima de -90 ºC. Si la misma mezcla es preparada en presencia del

acetaldehído a -95 ºC y se le permite subir a -90 ºC, la reacción entre el perfluoro-n-heptil-litio

y el acetaldehído ocurre muy rápidamente y da un 73% de rendimiento de 1-(perfluoro-n-

heptil)etanol (Esquema 61).

Esquema 61. Intercambio yodo-litio del yoduro de perfluoro-n-heptano con n-BuLi a -90 ºC.

Johncock concluyó que ambos, tanto la turbidez como la relativa baja reactividad en

mezclas de reacciones preparadas a -95 ºC podría ser atribuida a la asociación del yoduro de

perfluoroalquilo con perfluoroalquil-litios producidos a través del intercambio halógeno-metal

entre n-BuLi y el yoduro.

b) En un estudio realizado por Bailey147 sobre el intercambio litio-yodo a baja

temperatura entre yoduros primarios y t-BuLi no se observó ninguna evidencia de transferencia

monoelectrónica. De forma contraria, los resultados eran consistentes con un intercambio

147 Bailey, W. F.; Patricia, J. J.; Nurmi, T. T. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1865.

Capítulo III

110

mediado por un mecanismo de un ataque nucleófilo por parte del t-BuLi sobre el yodo del

haluro, como se ilustra en el Esquema 62.

Esquema 62. Intercambio yodo-litio entre el t-BuLi y el 6-yodo-1-hexeno.

Este mecanismo de intercambio yodo-litio es consistente con las conclusiones obtenidas

por Reich148 y Farnham149 en sus respectivos estudios.

c) Los resultados conseguidos por Reich148 y colaboradores al estudiar la formación de

butilbenceno, por reacción entre PhLi y 1-yodobutano en THF a -78 ºC, sugieren la formación

de “complejos ato” en la reacción de intercambio yodo-litio. Entre sus resultados destaca el

hecho de que la adición de yodobenceno ralentiza la formación de butilbenceno. Ya que una

reacción de intercambio que implique al yodobenceno simplemente regeneraría PhLi, la única

manera de que el yodobenceno pueda eliminar PhLi de la secuencia reactiva es por la formación

de un complejo ato 164 relativamente no reactivo, como muestra el Esquema 63.

Esquema 63. Formación de un intermedio tipo “complejo ato” poco reactivo.

148 Reich, H. J.; Phillips, N. H.; Reich, I. L. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4101. 149 Farnham, W. B.; Calabrese, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2449.

Introducción

111

Figura 43. Efecto del yodobenceno en la velocidad de reacción del PhLi con el 1-yodobutano en THF a -78 ºC. Reprinted with permission from {148}. Copyright {2019} American Chemical Society.

Además, la adición de HMPA a la mezcla de reacción redujo aún más el rendimiento de

butilbenceno, lo que se interpretó como una mayor estabilización del complejo ato: la

coordinación del catión libre Li+ del complejo ato al HMPA es más fuerte que la coordinación

de PhLi al HMPA, por lo que el HMPA aumenta la concentración del complejo ato.148

En la producción de feniltrimetilsilano por reacción entre PhLi y hexametildisililoxano

en THF/HMPA a -78 ºC (Esquema 64), se observó un descenso similar de velocidad al

adicionar yodobenceno y la formación del “complejo ato” fue también dada como la causa de

esa observación.148

Esquema 64. Formación del feniltrimetilsilano.

Capítulo III

112

Figura 44. Efecto del yodobenceno en la velocidad de reacción del PhLi con hexametildisiloxano en THF/HMPA (1 M) a -78 ºC. Reprinted with permission from {148}. Copyright {2019} American Chemical Society.

d) Farnham y Calabrese149 aislaron y caracterizaron un yoduro hipervalente que poseía

la estructura de “complejo ato” de Wittig. El tratamiento de pentafluorofenil-litio con yoduro

de pentafluorofenilo en Et2O/mezcla de hidrocarburos a -78 ºC resultó en la formación de

bis(pentafluorofenil)yodinato de litio, estable a temperaturas inferiores a -78 ºC (Esquema 65).

Destacar que cuando se añaden dos equivalentes de TMEDA a -78 ºC se obtiene un nuevo

“complejo ato” estable durante periodos cortos de tiempo bajo atmósfera inerte, que se pudo

cristalizar y analizar por cristalografía de rayos X.

Esquema 65. Tratamiento de yoduro de pentafluorofenilo con pentafluorofenil-litio.

Introducción

113

El análisis por difracción de rayos X de este complejo 20 muestra una disposición C-I-

C casi linear, con longitudes de enlace C-I excesivamente largas (2.403Å y 2.331Å), los grupos

pentafluorofenilos son ligandos apicales y cada catión de litio está coordinado con dos

moléculas de TMEDA, como se ve en la Ilustración 1.

Ilustración 1. Estructura cristalina de rayos X del “complejo ato” del yoduro de dipentafluorofenilo con el

catión Li coordinado con dos unidades de TMEDA.

La estabilidad sin precedentes de este complejo 10-I-2 es sin duda debida al efecto

estabilizante de las unidades atrayentes de electrones C6F5. De hecho, los autores fueron

incapaces de aislar un “complejo ato” de la reacción de PhLi con yoduro de benceno. Estas

observaciones apoyarían la interpretación de los resultados de Johncock146 de 1969 citados

anteriormente.

e) Beak150 utilizó la restricción endocíclica (el estudio de la longitud de la cadena

carbonada entre dos centros reactivos necesaria para permitir que tenga lugar una reacción

intramolecular) para demostrar que el ataque sobre el átomo de bromo durante el intercambio

litio-halógeno de un bromuro de arilo requiere un estado de transición más o menos lineal. Este

resultado es compatible con un mecanismo SN2 directo o con un intermedio ato, pero no con un

proceso que involucre intermedios radicalarios. Utilizando doble marcaje isotópico, encontró

que el intercambio halógeno-metal en el caso de 173 era intramolecular, pero en el caso de 171

150 Beak, P.; Allen, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3420.

Capítulo III

114

y 172 (los cuales no pueden alcanzar una geometría de reacción lineal e intermolecular) el

intercambio es intermolecular.

Esquema 66. Pruebas de restricción endocíclica.

1.1.3. Mecanismo mediado por radicales

Bryce-Smith151 estudió la reacción de n-BuLi con n-BuBr en unas condiciones

experimentales un tanto drásticas (cumeno a 95 ºC durante 18 horas) y obtuvo una mezcla de

productos entre los que se aisló 2,3-dimetil-2,3-difenilbutano con un 18% de rendimiento

(Esquema 67). Argumentó que la única explicación para este resultado era la dimerización de

dos radicales cumilo generados a partir del disolvente cumeno a través de la abstracción de

hidrógeno por parte de los radicales n-butilo. Aunque estos resultados son consistentes con la

formación de radicales en la reacción de n-BuLi con n-BrBu, no está del todo claro que sean

los intermedios responsables del intercambio halógeno-metal.

151 Bryce-Smith, D. J. Phys. Chem. 1969, 91, 3967.

Introducción

115

Esquema 67. Propuesta mecanística del intercambio halógeno-metal entre n-BuLi y n-BuBr a 95 ºC en cumeno.

En el Esquema 68 se recoge una propuesta para la ruta radicalaria que se inicia con una

cesión de un electrón del organolítico a un organohaluro (SET, Single Electron Transfer)

produciendo un catión-radical (en el organolítico) y un anión-radical (en el organohaluro)

dentro de una caja de disolvente. Estas especies152 de vida corta pueden seguir diferentes

caminos de reacción:

- Perder las especies catión litio y anión haluro dentro del disolvente resultando en dos

radicales centrados en el carbono que pueden acabar dismutándose o combinándose.

- Por otro lado, los iones radicales pueden tener vidas suficientemente largas para

difundir fuera de la caja de disolvente, y a la hora de perder iones litio y haluros, los radicales

libres resultantes tienen una variedad de caminos ante ellos. Cuando estos radicales tienen

ciertas características estructurales, pueden ocurrir reagrupamientos (de ser extremadamente

rápidos, es posible que tenga lugar en la propia caja de disolvente priorizando por encima del

acoplamiento o la dismutación).

Ambas especies, tanto la reagrupada como la no pueden abstraer un átomo de hidrógeno

del disolvente o ser reducidas a carbanión mediante otra transferencia monoelectrónica a partir

de otro equivalente de organolítico. Estos productos orgánicos litiados serán hidrolizados

152 Bard, A. J.; Merz, A. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 2959.

Capítulo III

116

mediante la adición de una fuente de protones o funcionalizados mediante la adición de otro

tipo de electrófilos. También es posible que los radicales libres que están presentes en

disolución produzcan una reacción de combinación y desprotonación, aunque estos procesos

son mucho menos probables una vez que las especies dejaron la caja de disolvente.

Esquema 68. Ruta postulada para el mecanismo radicalario.

Un mecanismo, como el que se propone en el esquema anterior, mediado por una

transferencia monoelectrónica proporciona una explicación para la observación del “dicumeno”

citado en el estudio realizado por Bryce-Smith. Es difícil pensar en un esquema razonable en el

que se genere un dímero mediante un proceso nucleófilo o iónico. De hecho, algunos estudios

más recientes, empleando variedad de métodos, han proporcionado evidencias de la formación

de radicales en las reacciones de organolíticos con organohaluros.

1.1.3.1. Experimentos diseñados para atrapar intermedios radicalarios

Algunos grupos de investigación diseñaron haluros de alquilo con una estructura tal que

sufren un reagrupamiento intramolecular si durante el transcurso del intercambio halógeno-

metal se convierten en un radical. Por ejemplo, el radical hex-5-en-1-ilo cicla rápidamente para

Introducción

117

dar el radical ciclopentilmetilo, 153 ,154 tal y como indica el Esquema 69. Este tipo de haluros se

han utilizado en un número considerable de estudios mecanísticos.155,156

Esquema 69. Ciclación del radical 5-hexen-1-ilo para formar el radical ciclopentilmetilo.

a) Reagrupamientos radicalarios intramoleculares:

1. Harold Ward fue el primero en utilizar las pruebas de ciclación para estudiar el

intercambio halógeno-metal en 1967.157 Ward trató 6-bromo-1-fenil-1-hexino con n-BuLi en

hexano:Et2O (5:1) a temperatura ambiente y describió la formación de una variedad de

productos, Esquema 70. Si el producto 186 se hubiese formado por ciclación de 6-fenil-5-

hexinil-litio (182), al parar la reacción con D2O debería obtenerse un producto con un 100% de

deuterio incorporado, sin embargo, el producto contiene solamente un 25% de deuterio.

153 (a) Julia, M. Acc. Chem. Res. 1971, 4, 386. (b) Beckwith, A. L. J. Tetrahedron, 1981, 37, 3073. (c) Beckwith, A. L. J. Tetrahedron, 1985, 41, 3925. (d) Beckwith, A. L. J.; Schiesser, C. H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 373. 154 (a) Lal, D.; Griller,D.; Husband, S.; Ingold, K. U.; Scaiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 6355. (b) Chatgilialoglu, C.; Ingold, K. U.; Scaiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7739. (c) Lusztyk, J.; Maillard, B.; Deycard, S.; Lindsay, D. A.; Ingold, K. U. J. Org. Chem. 1987, 52, 3509. (d) Griller, S.; Ingold, K. U. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 317. (e) Spellmeyer, D. C.; Jouk, K. N. J. Org. Chem. 1987, 52, 959. 155 Ashby, E.C.; Pham, T. N. J. Org. Chem. 1987, 52, 1291. 156 (a) Ross, G. A.; Koppang, M. D.; Bartak, D. E.; Woolsey, N. F. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6742. (b) Koppang, M. D.; Ross, G. A.; Woolsey, N. F.; Bartak, D. E. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 1441. 157 Ward, H. R. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5517.

Capítulo III

118

Esquema 70. Ciclación del 6-bromo-1-fenil-1-hexino en presencia de n-BuLi.

A mayores, el espectro de 1H-RMN de una mezcla de n-BuLi y el alquino 180 muestra

claramente el protón vinílico del producto ciclado. Al tratar esta mezcla con D2O sólo se vio un

11% de incorporación. Todos estos resultados apoyaron la suposición de Ward sobre un

mecanismo mediado por radicales para la reacción (Esquema 70) y descartaron una ruta iónica

como la ruta mayoritaria para la ciclación.

2. Una de las reacciones de intercambio más estudiada es la del t-BuLi con yoduros y

bromuros de alquilo primarios o secundarios. La ventaja de usar t-BuLi es que el equilibrio de

intercambio es favorable cuando los haluros primarios y secundarios son tratados con un

organolítico terciario y, por otra parte, el intercambio se vuelve irreversible al emplear dos

equivalentes de t-BuLi, ya que el segundo equivalente consume el haluro de t-butilo formado

en el intercambio para dar isobutano e isobutileno (Esquema 71). El disolvente elegido es una

mezcla pentano:Et2O en una relación 3:2 (condiciones en las que el t-BuLi existe

fundamentalmente como dímero), mezcla encontrada por Applequist y O´Brien158 y muy

utilizada en estos estudios mecanísticos porque permite el intercambio halógeno–litio libre de

reacciones de eliminación competitivas.159

158 Applequist, D. E.; O´Brien, D. F. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 743. 159 Seebach, D.; Neumann, H. Chem. Ber. 1974, 107, 847.

Introducción

119

Esquema 71. Intercambio halógeno-metal con 2 equivalente de t-BuLi.

Se debe destacar que el intercambio puede ser un proceso extremadamente rápido.

Bailey y colaboradores publicaron que cuando el intercambio se realiza en presencia de

metanol, el t-BuLi intercambia más rápidamente que abstrae el protón del metanol.164 Como

se ilustra en el Esquema 72, el tratamiento de un disolución de 6-yodo-1-hexeno en n-pentano-

Et2O (3:2 en volumen) en presencia de CH3OH (200 mol%) con 200 mol% de t-BuLi a -78 ºC

consigue más de 90% en producto de intercambio halógeno-metal. Se observa yoduro de t-

butilo como producto en esta reacción demostrando que la protonación de t-BuLi con CH3OH

es competitiva con la deshidrohalogenación explicada en el Esquema 71.

Esquema 72. Competitividad entre desprotonación e intercambio halógeno-metal.

A la hora de realizar este tipo de estudios con t-BuLi se evidenció la diferencia entre el

mecanismo de yoduros y bromuros de alquilo. Por ejemplo, la reacción a partir de los diyoduros

y los α-yodo-ω–bromoalcanos conduce limpiamente a los correspondientes cicloalcanos

(Esquema 73), pero se vuelve compleja a partir de los α,ω-dibromuros.160 La mezcla compleja

obtenida a partir de los dibromuros está compuesta por cicloalcano, productos de acoplamiento

tipo Wurtz y el alcano derivado de la reducción del dibromuro.

160 Bailey, W. F.; Gagnier, R. P.; Patricia, J. J. J. Org. Chem. 1984, 49, 2098.

Capítulo III

120

Esquema 73. Reacción de α,ω-dihaloalcanos con t-BuLi.

3. La reacción de t-BuLi con 6-yodo-1-hexeno a -23ºC (Esquema 74) condujo

mayoritariamente al metilciclopentano con un 85-95% de rendimiento, mientras que en las

mismas condiciones de reacción, el 6-bromo-1-hexeno condujo al mismo producto, pero en

rendimientos inferiores (45-54%).

Esquema 74. Reacción entre el 6-yodo y 6-bromo-1-hexeno con t-BuLi a -23 ºC.

4. Acompañando estudios anteriores, una comunicación de 1985 de Ashby, Pham y Park

parecía haber confirmado que en el intercambio halógeno-litio se generaban radicales

intermedios.161 Estos autores investigaron el intercambio con t-BuLi en Et2O/pentano (4:1 en

volumen) a bajas temperaturas (-78 ºC y -130 ºC) usando tres tipos diferentes de haluros de

alquilo diseñados para atrapar un radical intermedio. En una serie de experimentos, la reacción

de 6-bromo o 6-yodo-1-hexeno con t-BuLi a las temperaturas citadas y parando con H2O

condujo a un 81% de 1-hexeno y un 19% de metilciclopentano (Esquema 75). Estas

observaciones se interpretaron en términos de la ciclación de un intermedio radicalario. Se

161 Ashby, E.C.; Pham, T.N.; Park, D. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4691.

Introducción

121

excluyó la posibilidad de un producto ciclado a través de la isomerización del 1-litio-5-hexeno

debido a que la proporción de metilciclopentano no variaba al dejar el 1-litio-5-hexeno a -130

ºC durante 4 horas antes de parar la reacción con H2O.

Esquema 75. Reacción del 6-yodo y 6-bromo-1-hexeno con t-BuLi a -130 ºC.

Por otro lado, el grupo de Ashby161 exploró el intercambio usando endo-5-(2´-

bromoetil)-2-norborneno, un bromuro primario bicíclico , Esquema 76, y 6-bromo-1-hepteno,

un bromuro secundario, Esquema 77.

Esquema 76. Reacción del endo-5-(2´-bromoetil)-2-norborneno con t-BuLi.

Esquema 77. Reacción del 6-bromo-1-hepteno con t-BuLi a -78 ºC.

Ambos contienen en su esqueleto una unidad de 5-hexenilo y en ambos casos vieron

una proporción significativa del producto derivado de una ciclación. Los autores concluyeron

que, en base a estos resultados y a experimentos realizados en presencia de aditivos como

TMEDA, HMPA y 18-corona-6, se estaba viendo un mecanismo mediado por SET, que era el

responsable del intercambio entre el bromuro y el t-BuLi, al menos de manera parcial, como se

representa en el Esquema 78.

Capítulo III

122

Esquema 78. Propuesta mecanística para la reacción del endo-5-(2´-bromoetil)-2-norborneno con t-BuLi.

A mayores, también estudiaron como afectaba al comportamiento del endo-5-(2´-

yodoetil)-2-norborneno el cambio de temperatura y la mezcla de disolvente, viendo que a -78

ºC en pentano:Et2O no se producía ciclación.

Tabla 4. Efecto de la temperatura en la reacción de endo-5-(2´-yodoetil)-2-norborneno con t-BuLi en Pentano/Et2O (4:1).

Entrada Temperatura (ºC) % 201 (% d-201) % 202 (% d-202)

1 -78 100 (100) 0

2 -45 95 (95) 3 (46)

3 -23 90 (96) 6 (22)

4 0 72 (36) 30 (22)

Entrada Disolvente % 201 (% d-201) % 202 (% d-202)

1 Pentano:Et2O 100 (100) 0

2 Pentano 88 (66) 10 (12.1)

3 Pentano:Et2O + HMPA 99 (61) 0.1

4 Pentano:Et2O + TMEDA 92 (84) 5 (5.2)

6. Al poco tiempo de publicarse este artículo, el grupo de Bailey162 demostró que la

ciclación del 1-litio-5-hexeno a ciclopentilmetil-litio no tenía lugar a -78 ºC, ya que el

162 Bailey, W. F.; Patricia, J. J.; DelGobbo, V. C.; Jarret, R. M.; Okarma, P. J. J. Org. Chem. 1985, 50, 1999.

Introducción

123

organolítico era estable de manera indefinida a esa temperatura, pero evolucionaba rápidamente

hacia el producto ciclado al subir la temperatura (a 23 ºC, t1/2= 5.5 min), ver Esquema 79.

Esquema 79. Ciclación del 1-litio-5-hexeno.

El hecho de que un compuesto organolítico pueda isomerizar rápidamente a temperatura

ambiente de forma análoga a la ciclación del radical 5-hexenilo se reforzó por el trabajo

realizado en 1985 por el grupo de Woolsey163 ya que los aril-litios generados a -78 ºC por

intercambio halógeno-metal entre n-BuLi y o-(3-butenil)-bromobenceno ciclan rápidamente a

23 ºC, Esquema 80. De hecho, la fácil ciclación del 1-litio-5-hexeno a t.a. provee una ruta

conveniente para funcionalizar carbociclos conteniendo ciclopentilmetilo.

Esquema 80. Ciclación del o-(3-butenil)-litiobenceno a 23 ºC.

Tabla 5. Análisis de productos en diferentes disolventes, tiempos y temperaturas.

Disolvente Tiempo de reacción / tª % 214 (% d-214) % 215 (% d-215)

THF 120 min/-78ºC 100 (100) 0

5 min/23ºC 58 (75) 42 (74)

10 min/23ºC 38 (52) 62 (52)

30 min/23ºC 12 (10) 87 (10)

60 min/23ºC 10 (<1) 89 (<1)

Et2O 30 min/23ºC 69 (100) 31 (84)

60 min/23ºC 40 (100) 60 (64)

Et2O/TMEDA 60 min/-78ºC 100 (100) 0

10 min/23ºC 32 (90) 67 (92)

30 min/23ºC 7 (49) 92 (85)

163 (a) Dessy, R. E.; Kandil, S. A. J. Org. Chem. 1965, 30, 3857. (b) Kandil, S. A.; Dessy, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3027.

Capítulo III

124

A la luz de esta información se reinvestigaron147,164 los resultados obtenidos en la

reacción de intercambio en haluros de alquilo primarios 188 y 216 con t-BuLi en pentano:Et2O

(3:2) a bajas temperaturas (Esquema 81) llegándose a la conclusión de que la ciclación del 6-

bromo-1-hexeno durante el intercambio Br-Li transcurre con una contribución significativa de

mecanismo radicalario ya que en la mezcla de reacción se detectó la presencia de

metilciclopentano (en una pequeña proporción). A diferencia de los bromuros, los yoduros de

alquilo no dan productos cíclicos a bajas temperaturas por lo que bajo estas condiciones debe

producirse el intercambio halógeno-metal sin la intervención de radicales. La formación de

pequeñas cantidades de 1-hexeno se propuso que era debido a la reacción del organolítico recién

formado con t-BuI, lo que se corroboró al obtener 1-hexeno deuterado cuando se utilizó t-BuLi-

D9. Estos resultados confirmaron el pronunciado efecto del halógeno en el mecanismo de

intercambio lo cual se observara por primera vez en un estudio de 1984.160

Esquema 81. Reacción de 6-yodo-1-hexeno y 6-bromo-1-hexeno con t-BuLi a -78 ºC en pentano-Et2O.

164 Bailey, W. F.; Patricia, J. J.; Nurmi, T. T.; Wang, W. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1861.

Introducción

125

Estos resultados mecanísticos fueron inesperados, en la medida en que fueron los

bromuros primarios en lugar de los yoduros, más fácilmente reducibles, los que experimentaron

un intercambio, al menos de manera parcial, a través de una SET. 165

7. Evidencias de la mediación de radicales en el intercambio litio-bromo fueron

obtenidas en experimentos de reacciones entre t-BuLi con 7-bromo-2-metil-2-hepteno en

pentano:Et2O (3:2 en volumen) a -78 ºC, Esquema 82.147 Bailey concluyó que, bajo las

condiciones usadas en sus estudios, al menos el 15% de la reacción procedía vía SET.

Esquema 82. Reacción del 7-bromo-2-metil-2-hepteno con t-BuLi.

Tabla 6. Reacción de 7-bromo y 7-cloro-2-metil-hepteno con t-BuLi.

Haluro [t-BuLi]a Tiempob 218 219 220c 221

Br 2.5 5 79% 4% 3% 10%

Cl 2.5 5 >98%

Br 0.025 124 48% 15% 13.5% 10%

Cl 0.025 124 91% <1% <1% a Concentraciones iniciales de t-BuLi en n-pentano. b Cantidad de tiempo requerido para la adición de t-BuLi. c Identificado tentativamente por su fragmentación en masas.

El hecho que al menos una parte del intercambio litio-bromo se produzca a través de

una transferencia monoelectrónica por parte del t-BuLi al bromuro primario es consistente con

las conclusiones mecanísticas obtenidas por Ward157 en su estudio pionero en 1967 y por

Ashby.161 El hecho de que ni Winkler, ni Rogers detectaran intermedios radicalarios en sus

investigaciones sobre intercambio litio-bromo de bromuros de arilo sugiere que el mecanismo

no es el mismo para bromuros de alquilo y arilo.

La conclusión de que un radical libre es responsable de observar una ciclación es válida

solo cuando se muestra que otros posibles intermedios no pueden llevar a ese tipo de

reactividad. Este factor es especialmente importante en los estudios mecanísticos del

intercambio halógeno-metal por dos razones: (i) el producto litiado puede ser capaz de

165 Los autores observaron que aunque los potenciales de reducción de los sustratos sugieren que la transferencia monoelectrónica a un R-I sería más factible que a un R-Br, el haluro más fácilmente reducible es también el que es más susceptible a un ataque nucleófilo por el t-BuLi.

Capítulo III

126

reagruparse imitando la reactividad del radical, y (ii) en la medida que el compuesto

organometálico sea estable, el reagrupamiento aniónico puede ser relativamente lento y sin

embargo, llevar a la formación de cantidades no despreciables de producto isomerizado, como

ya hemos visto.

b) Con el fin de establecer que los compuestos encontrados en la mezcla de productos

de reacción son únicamente derivados de intermedios radicalarios, se debe demostrar que las

correspondientes especies carbaniónicas no evolucionan al mismo tipo de isomerización bajo

las condiciones del estudio. En un estudio de 1985 llevado a cabo por Newcomb, Williams y

Crumpacker166 sobre la formación de radicales durante el intercambio de bromuros de alquilo

se empleó el compuesto 222 el cual podía dar un reordenamiento vía radicales, pero no por vía

aniónica.

Esquema 83. Reacción del 4-bromo-3,3-dimetil-1-buteno con t-BuLi en n-pentano:Et2O a -23 ºC.

Obtuvieron una mezcla compleja de productos de la que se aisló 4-metil-1-penteno con

un 13% de rendimiento (Esquema 83). Aunque otros productos generados no fueran

identificados, Newcomb concluyó que la presencia del alqueno 228 sólo se podía explicar

mediante un camino radicalario, según el cual el radical 2,2-dimetil-1,3-buten-1-ilo se reagrupa

rápidamente a través de un intermedio 2,2-dimetilciclopropilmetilo, hacia un radical más

estable, el 2-metil-4-penten-1-ilo, como indica el Esquema 83. Este reagrupamiento es

166 Newcomb, M; Williams, W. G.; Crumpacker, E. L. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1183.

Introducción

127

aproximadamente un orden de magnitud más rápido que la ciclación del radical 5-hexen-1-ilo.

Además, la prueba de Newcomb ofrece varias ventajas con respecto al sistema basado en el 5-

hexen-1-ilo: (a) un organometálico no derivaría en un reagrupamiento análogo; (b) el haluro

precursor, siendo del estilo del neopentilo, es resistente a reacciones de sustitución, y; (c) E2 no

van a complicar el análisis de productos. Desafortunadamente, el estudio de Newcomb no

extendió su investigación al intercambio yodo-litio.

1.1.3.2. Evidencias espectroscópicas

La espectroscopía de resonancia de espín electrónico (ESR) o resonancia paramagnética

electrónica (EPR) fue usada por Fisher en un estudio en 1969 llevado a cabo sobre reacciones

de diferentes haluros de alquilo con una variedad de organolíticos.167 El uso de esta técnica

demostró la formación del radical isopropilo durante la reacción de isopropil-litio con bromuro

de isopropilo (Figura 45).

Esquema 84. Reacción entre el i-PrLi y el i-PrBr.

Figura 45. Espectro ESR del radical isopropilo durante la reacción de isopropil-litio con bromuro de isopropilo (en 6:1 benceno:Et2O). Estructura de segundo orden de algunas líneas EPR (presentación de la segunda derivada). Reprinted with permission from {167}. Copyright {2019} American Chemical Society.

167 Fisher, H. J. Phys. Chem. 1969, 73, 3834.

Capítulo III

128

Al reemplazarse el bromuro de isopropilo por bromuro de ciclopentilo se demostró la

presencia simultánea de los radicales isopropilo y ciclopentilo en concentraciones del mismo

orden de magnitud (Figura 46).

Esquema 85. Reacción entre el i-PrLi y el bromuro de ciclopentilo.

Figura 46. Espectro ESR de los radicales isopropilo y ciclopentilo durante la reacción de isopropilitio con bromuro de ciclopentilo (presentación de la segunda derivada de cada uno de ellos). Reprinted with permission from {167}. Copyright {2019} American Chemical Society.

Se obtuvieron espectros ESR de intensidad similar para reacciones con isopropil-litio,

sec-BuLi y t-BuLi con cloruro, bromuro y yoduro de etilo y con diferentes bromuros primarios,

secundarios y terciarios. En todos los casos, los radicales observados eran los esperados en cada

reacción. Fisher concluyó que se generaban radicales como intermedios en la reacción de

organolíticos secundarios y terciarios con haluros de alquilo. Ningún radical fue observado en

las reacciones de organolíticos primarios o PhLi con haluros de alquilo.

Para varios de los sistemas estudiados por Fisher, se vieron mejoradas las líneas de

emisión y absorción en espectros de RMN de productos de reacción durante el transcurso de

las reacciones. Estos efectos fueron atribuidos, con algunas reservas, al mecanismo de la

polarización nuclear dinámica inducida químicamente (CIDNP, siglas en inglés de Chemically

Induced Dynamic Nuclear Polarization) que fue postulada para dar cuentas tanto de las líneas

de emisión en RMN encontradas durante las reacciones de radicales fenilo en la

Introducción

129

descomposición térmica del peróxido de dibenzoilo como para sondear el mecanismo de

intercambio halógeno-metal en numerosos estudios.168,169

Se encontraron algunas anomalías en algún intercambio halógeno-litio por lo que se

creyó que el mecanismo de CIDNP desarrollado hasta ese momento, no podía ser la explicación

para algunos tipos de polarizaciones nucleares donde ocurren ciertos efectos. Es por esto que

concluyeron que el mecanismo de polarización de núcleo por procesos de relajación en

radicales libres (CIDNP) desarrollado hasta el momento era muy probablemente inadecuado

para la explicación de las características de polarización nuclear de los productos de reacción

entre alquil-litios y haluros de alquilo y otras reacciones donde ocurren estos efectos.

La polarización de las señales de RMN de protón han sido observadas en el espectro de

haluros de alquilo involucrados en la reacción (tanto del haluro original como del que se

produce en la reacción de intercambio),168d en los alquenos formados por eliminación168b,d y en

productos diméricos generados por el acoplamiento tipo Wurtz168d mientras que en ningún

momento se observó en el espectro de un reactivo de organolítico y tampoco en reacciones bajo

condiciones conocidas en las que se obtiene exclusivamente el intercambio halógeno-litio.

Mientras este artículo estaba a punto de ser publicado, unos resultados similares fueron

publicados por Russel y Lamson170 con los cuales también detectaban radicales mediante la

técnica de EPR en las reacciones de n-BuLi o sec-BuLi con varios yoduros y bromuros

alquílicos, pero únicamente cuando Et2O o TMEDA están presente en la mezcla de reacción a

una concentración aproximadamente igual a la del organolítico (Figura 47).

Esquema 86. Reacción entre el n-BuLi y halogenuros de t-butilo.

168 (a) Ward, H. R.; Lawler, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5518. (b) Lepley, A. R. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2710. (c) Ward, H. R.; Lawler, R.G.; Cooper, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 746. (d) Lepley, A.R.; Landay, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 748. 169 (a) Ward, H. R. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 18. (b) Lawler, R. G. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 25. 170 Russel, G. A.; Lamson, D. W. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3967.

Capítulo III

130

Figura 47. (a) Radical t-butilo preparado mediante la reacción n-BuLi con t-BuI. Solo se muestran las seis líneas centrales del patrón de 10 líneas, aH=22.8 G. (b) Splitting de segundo orden de los picos en (a); intensidades relativas son 1:8:27:48:42; (c) Radical n-Butilo preparado a partir de la reacción de n-BuLi con t-BuBr, ac-1

H=21.7, ac-2H= 27,6 g; (d) línea central de (c) bajo alta resolución, ac-3

H=0.5 G. Reprinted with permission from {170}. Copyright {2019} American Chemical Society.

Aunque estos estudios de ESR demostraron que los radicales pueden ser generados en

las reacciones entre organolíticos y organohaluros, no es del todo claro que los radicales estén

involucrados como intermedios en el intercambio halógeno-metal.

Al recopilar estos estudios referentes al intercambio halógeno-metal, el balance de las

evidencias está a favor de:

1. Los haluros de arilo (yoduros y bromuros) reaccionan vía intermedios “complejo ato”.

2. Los yoduros de alquilo primarios reaccionan a través de un mecanismo nucleófilo, al

menos con t-BuLi en mezclas de Et2O-pentano.

3. Los yoduros de alquilo secundarios pueden reaccionar tanto mediante un mecanismo

nucleófilo como un mecanismo radicalario.

4. Los bromuros de alquilo reaccionan a través de mecanismos radicalarios.

1.2. ESPECIE RADICALARIA Y ANIÓNICA DEL TRIFENILMETANO

1.2.1 Anión Trifenilmetano

El anión trifenilmetano 235 ha sido estudiado con anterioridad mediante diferentes tipos

de métodos espectroscópicos, ya sea por UV-VIS171 o por RMN172,173 y, a mayores, por

171 E. Buncel, B. Menon, J. Org. Chem. 1979, 44, 317. 172 J. B. Grutzner, J. M. Lawlor, L. M. Jackman, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 2306. 173 H. J. Reich, J. P. Borst, R. R. Dykstra, D. P. Green, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8728.

Introducción

131

cristalografía de rayos X.174,175,176 Estos estudios demuestran que este anión en disolución tiende

a comportarse como un par iónico separado por el disolvente, pero como veremos a

continuación, depende de múltiples variables como pueden ser el propio disolvente, el tamaño

del catión, etc.

Figura 48. Anión trifenilmetano.

1.2.1.1. Determinación de la estructura del anión trifenilmetano mediante espectroscopía UV-Visible

Se puede utilizar la espectroscopía UV-VIS para conocer algunos aspectos de la

estructura de compuestos organometálicos como es el tipo de par iónico que forma en

disolución. Un par iónico es una pareja de iones, de carga opuesta, con una vida lo

suficientemente elevada como para que sean entidades cinéticamente reconocibles y donde los

dos iones se mantienen unidos mediante interacciones electrostáticas.177 Los pares iónicos178

pueden ser de dos tipos:

a) pares iónicos separados por el disolvente (SSIP), R- || M+(Ligando)n

El anión y el catión están separados por moléculas de disolvente, por lo que las

interacciones C-Li son más débiles. Esta estructura es típica de compuestos con elevada

deslocalización de la carga negativa en disolventes etéreos. Se trata de intermedios muy

reactivos.

b) pares iónicos de contacto (CIP), R-M+(Ligando)n

La distancia entre el anión y catión es pequeña y no hay moléculas entre ellos. Las

interacciones C-Li son relativamente fuertes. Son típicas de compuestos en los que la carga

negativa está localizada. Dentro de este grupo, los estados de agregación pueden variar,

174 J. J. Brooks, G. D. Stucky, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7333. 175 M. M. Olmstead, P. P. Power, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2174. 176 R. A. Barlett, H. V. R. Dias, P. P. Power, J. Organomet. Chem. 1988, 341, 1. 177 Buncel, E.; Dust, J. M. Carbanion Chemistry: Structures and Mechanisms, Oxford University Press: New York, 2003. 178 Kaufman, M. J.; Gronert, S.; Streitweiser, A., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2829.

Capítulo III

132

apareciendo como monómeros, dímeros, tetrámeros o incluso oligómeros más complejos.

Destacar que a mayor estado de agregación, menor será la reactividad del compuesto.

El grupo de Buncel171 estudió el comportamiento de diferentes carbaniones en función

de la polaridad del medio, temperatura y catión utilizado. Uno de los compuestos

organometálicos estudiados es el trifenilmetano.

El espectro de trifenilmetil-litio en Et2O, THF y DME a temperatura ambiente se

muestra en la Figura 49. El máximo de absorbancia aparece a 446 nm en Et2O, mientras que en

THF y DME exhibe una λmáx a 500 nm y 496 nm, respectivamente. El gran desplazamiento en

el máximo de absorbancia de Et2O a THF o DME es indicativo de un cambio en el tipo de par

iónico presente. Resultados de la bibliografía indican que el anión trifenilmetil-litio existe en

Et2O predominantemente como par iónico de contacto (CIP) mientras que en THF y en DME

como par iónico separado por el disolvente (SSIP).

Figura 49. Espectro de absorción del trifenilmetil-litio en Et2O (−∙−), THF (—) y DME (−−) a temperatura ambiente. Reprinted with permission from {171}. Copyright {2019} American Chemical Society.

Al añadir un agente complejante solo se observa efecto sobre la banda del anión

trifenilmetil-litio en Et2O, lo que evidencia el carácter CIP en este disolvente. Además, al

modificar la temperatura desde -9.5 ºC a -50 ºC se ve como el máximo de absorbancia va

cambiando de longitud de onda, como indica la Figura 50, debido a que se trata de un equilibrio

entre las especies de contacto y las separadas por el anión.

Introducción

133

Figura 50. Dependencia de la temperatura en el espectro de absorbancia del trifenilmetil-litio (7.51 x 10-5 M) en Et2O. Reprinted with permission from {171}. Copyright {2019} American Chemical Society.

En el caso del trifenilmetilpotasio, se muestra su espectro en Et2O, THF y DME a

temperatura ambiente en la Figura 51, con un máximo de absorción a 476 nm, 486 nm y 494

nm, respectivamente. Este cambio dependiendo del disolvente es indicativo de la formación de

pares iónicos separados por el disolvente, los cuales sugieren que en DME hay

predominantemente SSIP y en Et2O hay CIP, mientras que en THF coexisten varias especies

en equilibrio en unas cantidades comparables. Estos datos concuerdan con la capacidad de

coordinación de los tres disolventes hacia el catión metálico.

Figura 51. Espectro de absorción del trifenilmetilpotasio en Et2O (−∙−), THF (−) y DME (−−) a temperatura ambiente. Reprinted with permission from {171}. Copyright {2019} American Chemical Society.

Los resultados de la adición de 18-corona-6 a las disoluciones de trifenilmetilpotasio en

disolventes etéreos muestran que el éter corona no tiene ningún efecto en el espectro en DME,

lo cual concuerda con que el trifenilmetilpotasio es una especie predominantemente separada

por el disolvente en DME, mientras que en el caso de THF y Et2O, la adición del éter corona

causa un cambio significativo en el espectro, tanto que el espectro final muestra un máximo de

absorción que aparece a la misma longitud de onda que las especies separadas por el disolvente.

Capítulo III

134

Tabla 7. Pares iónicos de contacto (R-,M+), separados por el disolvente (R-||M+) y complejados con el 18-Corona-6 (R-,X,M+) de los carbaniones del trifenilmetano en disolventes etéreos a temperatura ambiente:

Efecto del disolvente y del contraión.

R-M+ Disolvente λmáx (nm) R-,M+ λmáx (nm) R-||M+ Fracción de R-

||M+ a 25 ºC λmax (nm) R-,X,M+

TPM-Li+ Et2O 446 y 390 nm 0.15 494 y 430 nm

THF 500 y 435 nm 0.95 500 y 435 nm

DME 496 y 432 nm 1.00 496 y 432 nm

TPM-K+ Et2O 476 y 414 nm 0.00 492 y 430 nm

THF 486 y 420 nm 0.65 495 y 430 nm

DME 494 y 430 nm 0.85 494 y 430 nm

El efecto de la temperatura en el espectro de trifenilmetilpotasio en los disolventes

etéreos también proporciona información a mayores sobre la naturaleza del equilibrio de los

pares iónicos. El espectro de trifenilmetilpotasio en DME no se vio prácticamente afectado al

modificar la temperatura desde 25 ºC a -50 ºC, lo cual concuerda con que haya

predominantemente la especie separada por el disolvente a temperatura ambiente. De forma

similar, el espectro en Et2O no se ve afectado en el mismo rango de temperaturas que en el caso

anterior, indicando que en este caso solo están presentes los pares iónicos de contacto. Sin

embargo, al enfriar la disolución de THF, se ve un desplazamiento en el máximo de absorción

desde 486 nm a 494 nm, el cual corresponde al equilibrio entre especies separadas por el

disolvente.

Figura 52. Dependencia de la temperatura en el espectro de absorbancia del trifenilmetilpotasio (5.23 x 10-

5 M) en THF. Reprinted with permission from {171}. Copyright {2019} American Chemical Society.

1.2.1.2. Determinación de la estructura del anión trifenilmetano mediante espectroscopía de RMN

En 1972, el grupo del profesor Jackman172 mostró el espectro del anión trifenilmetano

viéndose los resultados en la Tabla 8.

Introducción

135

Tabla 8. Resultados de los análisis espectrales del carbanión trifenilmetano.

Anión Catión Disolvente δo δ m δ p

TFM Li Et2O 7.2825 6.798 6.312

TFM Na Et2O 7.3375 6.705 6.175

TFM Na DME 7.260 6.513 5.951

Anión Catión Disolvente J12 J13 J14 J15 J23 J24

TFM Li Et2O 8.19 1.17 0.47 2.27 7.16 1.67

TFM Na Et2O 8.18 1.18 0.46 2.27 7.06 1.68

TFM Na DME 8.18 1.18 0.46 2.25 6.95 1.68

Comprobaron que, para los compuestos estudiados, la relación de especies de pares

iónicos de contacto y separados por el disolvente no dependía de la concentración, pero sí de la

temperatura: temperaturas menores favorecen los pares iónicos separados por el disolvente.

Con respecto al catión vieron que a un tamaño menor de catión, se da una mayor proporción de

pares iónicos separados por el disolvente. Además, el tamaño del catión determina el

desplazamiento de los protones lo que implica que a un menor tamaño de catión, los protones

se desplazan a campos más bajos (Tabla 9). Con respecto al disolvente no se ven prácticamente

cambios.

Tabla 9. Desplazamientos químicos del anión de trifenilmetano.

Catión Tª, ºC

DME δ1 %a

Tª, ºC

THF δ 1 %a

Tª, ºC

Et2O δ 1 %a

Li 56.0 7.277 100 46.6 7.271 100 27.3 7.286 0

27.3 7.268 100 27.3 7.275 100 -24.9 7.332 5

-18.2 7.2875 100

Na 68.5 7.261 80 47.3 7.292 21 27.3 7.336 0

27.3 7.266 95 27.3 7.296 38 -24.9 0

-28.4 7.283 100 -7.7 7.301 77

K 68.5 7.235 41 46.9 7.288 22 27.3 7.225

27.3 7.262 68 27.3 7.299 32

-27.5 7.275 94 -18.0 7.295 78

Rb 68.1 7.249 15 55.5 7.221 0

Capítulo III

136

Catión Tª, ºC

DME δ1 %a

Tª, ºC

THF δ 1 %a

Tª, ºC

Et2O δ 1 %a

27.3 7.276 24 27.3 7.277 0

-28.1 7.301 55 -24.3 7.286 0

Cs 57.0 0 46.2 0

27.3 7.265 0 27.3 7.225 0

-17.2 5 -31.0 7.258 0

a Porcentaje de pares iónicos separados por el disolvente.

La conversión de los pares iónicos de contacto en los pares iónicos separados por el

disolvente es un proceso exotérmico. Los pares iónicos separados por el disolvente, como se

acaba de comentar, se ven favorecidos por: (i) un tamaño menor del catión, (ii) una temperatura

decreciente, (iii) una deslocalización mayor del anión, (iv) un aumento de la constante

dieléctrica (afecta en la energía libre de la misma manera que un aumento de la deslocalización

del anión), y (v) un aumento de la capacidad de coordinación del disolvente.

Por otro lado, el grupo de Reich173 desarrolló una técnica para determinar la estructura

de par iónico de un gran número de compuestos organolíticos mediante valoraciones con

HMPA en disolventes etéreos (éter, THF o mezclas de ambos). Esta técnica se basa en que los

cationes de litio coordinados por HMPA experimentan un intercambio dinámico lento en la

escala de RMN que permite detectar diferentes complejos catión-HMPA [Li(HMPA)n+]. A

partir de la multiplicidad, junto con la anchura de línea y el desplazamiento químico, se puede

determinar la estructura del par iónico y la solvatación del litio, según el número de moléculas

de HMPA que desplacen a las del disolvente en la esfera de coordinación del catión.

En la Figura 53 se muestran los espectros de 7Li y 31P de la valoración de trifenilmetil-

litio con HMPA a -129 ºC. Se sabe que en THF es un SSIP y su espectro de RMN de 7Li muestra

una señal muy fina, en ausencia de HMPA, lo cual es esperado para un anión separado por el

disolvente. La adición de un equivalente de HMPA produce la aparición de un doblete en el

espectro de 7Li debido al acoplamiento 31P (espín=1/2) con el 7Li correspondiente a una especie

Li(HMPA)+. A medida que aumenta la cantidad de HMPA se observa la aparición de un triplete

(Li(HMPA)2+), un cuartete (Li(HMPA)3

+) y finalmente se observa un quintuplete tras la adición

de 6 equivalentes, debido a la completa coordinación de Li con cuatro moléculas de HMPA. El

orden creciente de los desplazamientos químicos para los distintos complejos indica que todos

ellos son pares iónicos separados por el disolvente. El espectro de RMN de 31P confirma que es

necesario un exceso de HMPA para la conversión completa de Li(HMPA)3+ en Li(HMPA)4

+.

Introducción

137

Figura 53. Valoración con HMPA de una disolución de tritil-litio 0.16 M en 3:2 THF/Et2O a -129 ºC. Reprinted with permission from {173}. Copyright {2019} American Chemical Society.

En un trabajo mucho más reciente llevado a cabo por el grupo de Pregosín179 se ha

determinado la dependencia de los pares iónicos y los estados de agregación con respecto a la

temperatura mediante la espectroscopía de RMN por difusión de PGSE (siglas en inglés de

Pulsed Gradient Spin-Echo) de 7Li, 31P y 1H. En el caso del tritil-litio se mostró que los pares

iónicos de contacto estaban favorecidos a 299 K, pero sin embargo a bajas temperaturas (155

K) estaban separados por el disolvente.

Tabla 10.Valores de D [x1010 m2s-1] y rH [Å] en THF a diferentes temperaturas.

Especie Núcleo D rH r δ (7Li) Δυ1/2 LiCPh3(a) 7Li 7.40 6.4 -0.45 10.2

1H 7.38 6.4 HCPh3 1H 12.5 3.8 4.0

LiCPh3(b) 7Li 0.224 4.9 -0.41 2.6 1H 0.258 4.2

HCPh3 1H 0.282 3.9 4.0 (a) Realizado a 299 K. (b) Realizado a 155 K.

1.2.1.3. Determinación de la estructura del anión trifenilmetano mediante cristalografía de Rayos X

En un trabajo realizado por el grupo del profesor Stucky174 se determinó la geometría

molecular del trifenilmetil-litio complejado con TMEDA mediante cristalografía de rayos X.

El átomo de litio está coordinado con dos átomos de nitrógeno del quelato bidentado y un

179 Fernández, I.; Martínez-Viviente, E.; Breher, F.; Pregosin, P. S. Chem. Eur. J. 2005, 11, 1495-1506.

Capítulo III

138

carbanión π. Los grupos fenilo tienen ángulos de enlace con respecto al carbono central de

117.0º, 122.8º y 118.3º, sugiriendo que predominantemente se trate de una hibridación sp2 con

respecto al átomo de carbono central (C1). Los ángulos de giro de los anillos fenílicos dependen

de las interacciones con el átomo de litio, con el ángulo de giro más pequeño observado para el

anillo fenílico más cercano al átomo de litio. Las características geométricas son consistentes

con una gran deslocalización de electrones π entre el átomo de carbono bencílico y los dos

grupos fenilo que exhiben ángulos de giro más pequeños. El átomo de litio no está localizado

directamente sobre el carbono bencílico (C1), si no que existen cuatro contactos al carbanión,

uno a 2.23 Å (C1) al carbono bencílico, 2.49 y 2.51 Å a dos átomos de carbono del grupo fenilo,

y un contacto cercano de 2.54 Å a un átomo de carbono del segundo grupo fenílico. Se observa

una correlación entre la estabilidad del carbanión y las distancias de los átomos entre el

nitrógeno y el metal en los complejos organometálicos que contienen moléculas coordinantes.

Ilustración 2. Estructura cristalina del trifenilmetil-litio complejado con TMEDA.

Como ya se ha comentado anteriormente, numerosos trabajos mostraron que las sales

de carbaniones deslocalizados pueden existir en disolución como pares iónicos.171-173 Además,

varios grupos han mostrado que los éteres corona pueden complejarse con el carbanión para

formar un par iónico teniendo el catión metálico coordinado con el éter polidentado.180,181 Como

comentamos anteriormente, uno de los trabajos pioneros sobre el estado cristalino es el del

grupo de Stucky174 en donde se muestra las estructuras de varios complejos de carbaniones

deslocalizados con ligando. Sin embargo, ninguno de estos estudios ha sido capaz de detallar

180 Wong. K. H.; Konizer, G.; Smid, J. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 666. 181 Dewald, R. L.; Jones, S. R.; Schwartz, B. S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 272.

Introducción

139

la estructura de aniones de hidrocarburos perfectamente separados y sin interacción con sus

respectivos cationes metálicos. En un trabajo realizado por Power y Olmstead175 se utilizaron

éteres corona para obtener cristales de aniones separados de sus cationes metálicos coordinados

por un éter polidentado, como es el ejemplo de [Li(12-corona-4)2]+[CPh3]-. La gran estabilidad

del anión trifenilmetil-litio disuelto en THF al añadir 12-corona-4, permitió la formación de un

producto cristalino al enfriar a -20 ºC y su caracterización por cristalografía de rayos X. La

característica principal es la geometría planar con respecto al átomo central. Las restricciones

estéricas previenen que los anillos del anión sean coplanares. La estructura del anión es ilustrada

en la Ilustración 3.

Ilustración 3. Estructura cristalina del anión trifenilmetano separado del del catión Li complejado.

En otro trabajo del grupo de Power176 se cristalizaron varios complejos organolíticos

desde disoluciones de éter entre los que se encuentra [Li(Et2O)2(CPh3)]. El complejo tiene una

estructura mononuclear del litio coordinado a dos éteres y a tres átomos de carbono con el grupo

CPh3, como ilustra la Ilustración 4.

Capítulo III

140

Ilustración 4. Estructura cristalina del complejo [Li(Et2O)2(CPh3)].

En el trabajo realizado por el grupo de Pregosín179 se realizó la determinación estructural

cristalográfica por rayos X de 235 que apoya la descripción propuesta del par iónico separado

por el disolvente. La característica principal estructural en el carbanión Ph3C- es la presencia de

un átomo de carbono central trigonal-planar que permite la deslocalización de la carga negativa

en los anillos adyacentes.

Ilustración 5. Estructura cristalina de rayos X del anión trifenilmetano con el catión Li coordinado por cuatro unidades de THF.

Introducción

141

1.2.2. Radical Trifenilmetano

Durante el siglo XIX, la comprensión de las estructuras de los compuestos orgánicos

comenzó a evolucionar. La teoría de los radicales libres aumentó su importancia y al poco su

reputación cayó. Esto cambió abruptamente con la publicación de Moses Gomberg182 en 1900

de la formación del radical, estable y persistente, trifenilmetano 237, que mostraba gran

facilidad para formar el peróxido 238 (Esquema 87) por reacción con oxígeno. Esto tuvo un

impacto inmediato y fue un hito importante que marcó el rápido desarrollo de la química de

radicales libres en el siglo XX.183

Esquema 87. Formación del peróxido XX mediante la formación de un radical estable y la rápida reacción con O2.

Durante la siguiente década, hubo discusiones acerca de la identificación de 237, pero

el grupo de Wilhelm Schlenk en 1910 obtuvo el radical tris(4-bifenilil)metilo como un sólido

coloreado que estaba completamente disociado en disolución confirmando así su existencia.184

Esquema 88. Radical estable correspondiente al tris (4-bifenilil)metilo.

Tras la eliminación del disolvente, se obtuvo un dímero sólido, para el cual se tomaron

en consideración tres estructuras: (i) estructura simétrica cabeza con cabeza 240, (ii) estructura

Jacobson, cabeza con cola 241 y (iii) estructura Heintschel cola con cola 242. La estructura

182 Gomberg, M. J. Am. Chem. 1990, 22, 757. 183 (a) Schoepfle, C. S.; Bachmann, W. E. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2921. (b) Tidwell, T. T. Adv. Phys. Org. Chem. 2001, 36, 1. (c) Tidwell, T. T. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 331. (d) Shishlov, N. M. Russ. Chem. Rev. 2006, 75, 863. 184 Schlenk, W.; Weickel, T.; Herzenstein, A. Justus Liebigs Ann. Chem. 1910, 372, 1.

Capítulo III

142

errónea, simétrica cabeza con cabeza,185 fue aceptada durante más de medio siglo antes de ser

corregida por la estructura no simétrica 241 en base a los datos espectroscópicos.

Esquema 89. Posibles estructuras del dímero formado a partir del radical trifenilmetano.

Las formas resonantes del radical indican la posibilidad de una alquilación en la posición

orto y en la posición para, a mayores de la posición bencílica. La dimerización por la posición

para es la más favorable debido al impedimento estérico en las otras dos.186

Esquema 90. Formas resonantes del radical trifenilmetilo.

En 1960, Chesnut y Sloan187 resolvieron la estructura hiperfina isotrópica del espectro

de resonancia paramagnética electrónica del radical trifenilmetano. Más de 100 de las 196 líneas

185 McBride, J. M. Tetrahedron 1974, 30, 2009. 186 Hicks, R. Stable Radicals: Fundamentals and Applied Aspects of Odd-Electron Compounds, Wiley, New York, 2010. 187 Chesnut, D. B.; Sloan, G. J. J. Chem. Phys. 1960, 33, 637.

Introducción

143

teóricas fueron resueltas y analizadas en términos de constantes de acoplamiento de los protones

orto, meta y para. La derivada de la absorción de resonancia para una disolución del radical

trifenilmetano en tolueno se muestra en la Figura 54. Las medidas se realizaron a unas

temperaturas entre -20 ºC y -50 ºC, debido a que a temperaturas más altas la línea comienza a

ensancharse.

Figura 54. La derivada de la absorción de resonancia de un disolución del radical trifenilmetano en tolueno. El espectro fue tomado a -20 ºC. Reprinted with permission from {187}. Copyright {2019} American Chemical Society.

La constante de acoplamiento con el protón en para es de 2.77 gauss. Las otras

constantes de acoplamiento son de 2.53 gauss para el caso de los protones orto y 1.11 gauss

para los protones en posición meta.

A partir del año 1968 hubo una nueva etapa dorada para la química de radicales libres

debido al uso extendido de la espectroscopía por EPR, que permitió el rápido desarrollo de la

química de radicales, incluyendo el estudio de diferentes radicales triarilmetilos. Un ejemplo

fue el grupo de Maki188 que obtuvo los espectros de los radicales trifenilmetanos sustituidos

como: (4-bifenilil)difenilmetano, bis(4-bifenilil)fenilmetano y el tris(4-bifenilil)metano) por

resonancia doble electrónica-nuclear (ENDOR) y por EPR, comparando los espectros de EPR

experimentales con los calculados.

188 Maki, A. H.; Allendoerfer, R. D.; Danner, J. C.; Keys, R. T. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4225.

Capítulo III

144

Esquema 91. Triarilmetanos sustituidos que fueron estudiados por el grupo de Maki.

Los espectros de ENDOR aportan valores de constantes de acoplamiento hiperfino las

cuales no concuerdan perfectamente con las calculadas de forma teórica, pero se acercan. Hay

diferentes posibilidades con respecto a esto. Una de ellas puede ser debido a una pequeña

saturación para así obtener mayor intensidad en las alas con respecto al ruido, lo cual puede

ensanchar las líneas centrales de forma que se vea peor definido.

Figura 55. Comparación entre el espectro experimental (a) y el calculado (b) del radical tris(p-bifenilil)metano. Las constantes de acoplamiento fueron obtenidas mediante ENDOR. Reprinted with permission from {188}. Copyright {2019} American Chemical Society.

2. OBJETVOS

Objetivos

147

Como objetivo de esta parte de la tesis doctoral nos propusimos abordar el estudio del

mecanismo de intercambio halógeno-metal mediante el uso de diferentes técnicas de

espectroscopía: UV-VIS, RMN y EPR.

El modelo de estado de transición de cuatro centros se usó más de manera teórica, como

una manera de describir la reacción que como un camino mecanístico. Destacar que Rogers y

Houk140 lo propusieron como un modelo plausible para el intercambio litio-bromo para el caso

del n-BuLi con bromobencenos.

El mecanismo de un ataque nucléofilo a través de un intermedio “complejo ato” parece

ser el caso más claro, ya que como se comentó anteriormente, el grupo de Farnham149 fue capaz

de aislar y caracterizar por cristalografía de rayos X el complejo ato en yoduros fenílicos para

el caso del yoduro de pentafluorofenilo al reaccionar con pentafluorofenil-litio, tanto a bajas

temperaturas como a altas, al ser estabilizado con TMEDA.

El caso del mecanismo radicalario es diferente. A pesar de haberse demostrado la

formación de radicales a través de EPR, CIDNP y pruebas radicalarias, la mayoría de las

evidencias no son definitivas:

- Hay ciertas dudas con respecto a la fiabilidad del diseño de algunos experimentos

hechos para pruebas radicalarias. La realidad es que en algunos casos se puede llegar a ese

mismo tipo de compuestos a través de un intermedio organolítico en lugar de un compuesto

mediado por radicales.

- En el caso del CIDNP, se vieron anomalías en algunas reacciones donde no se encontró

explicación en las polarizaciones nucleares.

Capítulo III

148

- Mediante EPR también se encontraron evidencias que alcanzaban la misma

conclusión: se forman radicales en las reacciones entre algunos alquil-litios con algunos haluros

de alquilo, pero no evidenciaban que estos fueran intermedios en la reacción de intercambio

halógeno-metal.

El grupo decidió realizar un estudio mecanístico mediante el uso de un sistema

desarrollado por nosotros mismos que permite realizar espectroscopía UV-Vis a bajas

temperaturas bajo argón. Este sistema ya había dado buenos resultados al estudiar otros

sistemas.60

2.1 EXPLORACIÓN DEL MECANISMO CON DIFERENTES HALOGENUROS Y RLi

A la hora de llevar a cabo este estudio no se contempló la posibilidad de que fuera un

haluro arílico debido a tener un mecanismo, a priori, más conocido y analizado. Para ello, se

eligió un grupo de compuestos cuyo anión fuera conocido por el grupo pensándose en los

haluros del trifenilmetano (Ph3CX siendo X= -F, -Cl, -Br). Por otro lado, se pueden variar el

número de grupos arilo por otros grupos R para ver cómo afecta la estabilidad de la especie

formada, siendo una posibilidad: Ph2CX y PhCH2X los haluros de difenilmetano o incluso algún

haluro de bencilo. La variedad de organolíticos dependerá de la velocidad de reacción pudiendo

ir desde RLi comerciales como es el caso del t-BuLi, pasando por el n-BuLi y PhLi o incluso

acercándonos al pKa del trifenilmetano con otro tipo de organolíticos ya utilizados en el grupo

como pueden ser el 2-litioanisol, 2-litio-1-dimetilindol o 2-litiofurano.


151

3.1. ELECCIÓN DEL HALURO DE ALQUILO DE PARTIDA


decidió investigar el intercambio halógeno-metal entre los haluros de trifenilmetano (X= Br,

Cl, F) y reactivos organolíticos en THF mediante diferentes técnicas espectroscópicas.

Esquema 92. Intercambio halógeno-litio para los halogenuros de trifenilmetano

3.2. CARACTERIZACIÓN DEL ANIÓN TRIFENILMETIL-LITIO

3.2.1. Seguimiento de la desprotonación por RMN in situ

En primer lugar, decidimos analizar mediante RMN de protón el anión trifenilmetil-litio

obtenido por reacción de desprotonación del Ph3CH con n-BuLi (Esquema 93). En un tubo de

RMN con válvula Young bajo atmósfera de argón se preparó una disolución de Ph3CH en THF-

d8 a t.a. a la cual se le añadió n-BuLi (200 mol%, 2.35 M en hexano).

Esquema 93. Reacción de desprotonación de Ph3CH con n-BuLi.

En la Figura 56 se muestran dos espectros, el superior corresponde al espectro de 1H-

RMN del Ph3CH (247) en THF deuterado y el inferior corresponde a la reacción de

desprotonación trancurridos 10 minutos. El trifenilmetano muestra dos señales en relación 15:1,

los 15 protones aromáticos aparecen como un multiplete complejo a δ=7.27-7.07 ppm y el

protón bencílico como un singulete a δ=5.57 ppm. En el espectro de 1H-RMN de la reacción se

observó la desaparición de la señal correspondiente al protón bencílico (δ= 5.57 ppm) y el

desplazamiento a campo más alto de las señales aromáticas que ahora aparecen como un doblete

a δ 7.27 ppm (J= 8.1 Hz) debido a los 6H orto, un triplete a δ 6.49 ppm (J= 7.6 Hz) debido a

los 6H en meta y un triplete a d 5.94 ppm (J= 7.0 Hz) que integra por los 3H para.

Capítulo III

152

Figura 56. Espectros de RMN de protón del Ph3CH (superior, ) y del anión Ph3CLi (inferior, ) en THF-d8 a t.a.

La mezcla de reacción es de un color rojo intenso lo cual facilitará analizar el anión

mediante espectroscopía UV-Vis.

3.2.2. Caracterización mediante espectroscopía UV-VIS

Se preparó una disolución de n-BuLi en una mezcla de THF:Hex (1:1) en un matraz de

fondo redondo de dos bocas al cual se añadió Ph3CH (2x10-4 M) a -40 ºC. En la Figura 57, se

observa la evolución de la banda de absorbancia correspondiente al anión, comprobando que se

mantiene estable transcurridas 12 horas llegando a una absorbancia de 2 unidades

aproximadamente, siendo [Ph3CH]= 2.0 x 10-4 M. El máximo de absorbancia aparece en torno

a 500 nm con un hombro alrededor de 435 nm, tal y como está descrito en la bibliografía.171


153

(a) (b)

Figura 57. (a) Evolución temporal de la absorbancia (λ=500 nm) para la reacción de Ph3CH (2.0 x 10-4 M) con

n-BuLi (0.5 M) en THF/Hex (1:1) a -40 ºC, (b) Espectros UV-VIS de la reacción de desprotonación cada hora desde t=0.

3.3. INTERCAMBIO BROMO-LITIO DEL Ph3CBr CON t-BuLi

Como se ha visto en la bibliografía,158-161 en las reacciones de intercambio más

estudiadas se utiliza t-BuLi como reactivo organolítico debido a varias ventajas: (a) el equilibrio

de intercambio suele ser favorable que con otros organolíticos, (b) el intercambio es irreversible

cuando se emplean dos equivalentes de t-BuLi ya que el segundo equivalente consume el haluro

de t-butilo generado en el medio de reacción.

3.3.1. Seguimiento por RMN in situ

La reacción de intercambio halógeno-metal se siguió mediante la técnica de RMN de

protón para ver el anión trifenilmetil-litio. Para ello se preparó una disolución de Ph3CBr en

THF-d8, a la cual se añadió t-BuLi (200 mol%, 1.65 M en pentano) a -78 ºC. A continuación,

se deja venir a t.a. Todo ello bajo atmósfera inerte en un tubo Young.

t/ h0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

Long. Onda38

040

042

044

046

048

050

052

054

056

058

060

062

0

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Capítulo III

154

Figura 58. Espectros de 1H-RMN del Ph3CBr con t-BuLi (superior, ) y del anión Ph3CLi (inferior, ) en THF-d8 a

t.a.

En la Figura 58 se muestra el espectro de la reacción de intercambio y el del Ph3CLi,

con lo que se demuestra la formación mayoritaria del anión trifenilmetano. A mayores, vemos

la aparición de una señal a 4.62 ppm que se asignó a los protones del -CH2 doble enlace del

isobuteno. En la zona aromática hay algún subproducto, pero aparentemente minoritario. Es por

ello que se decidió pasar a un análisis de productos.


Se preparó una disolución de Ph3CBr en THF a -78 ºC y se trató con t-BuLi (200 mol%).

De manera instantánea se observó la formación de color rojo. Después de 10 minutos dejándose

venir a t.a. se añadió MeI para atrapar el anión formado y así poder observar por RMN de protón

la señal correspondiente a la formación del trifeniletano.


155

Figura 59. Espectros de RMN de protón del Ph3CBr con t-BuLi (superior, ), Ph3CH (medio, ) y Ph3CCH3 (inferior,

) en CD2Cl2 a t.a.

El espectro de 1H-RMN del bruto de reacción (Figura 59) nos muestra la formación de

al menos tres productos: (a) a δ 2.18 ppm se observa un singulete (3H) debido al metilo del

producto esperado, trifeniletano, como producto mayoritario; (b) a δ 5.55 ppm se observa un

singulete (1H) que puede ser debido al trifenilmetano, (c) a δ 1.31 ppm y δ 2.15 ppm se observan

dos singuletes, en una relación 3:1.

3.3.3. Estudio mediante espectroscopía UV-VIS

En un principio, nuestra idea es conocer la velocidad del intercambio halógeno-litio, es

decir, seguir la banda de formación del anión, a baja temperatura, a pesar de que en el proceso

se den otras reacciones paralelas. Para ello se preparó una disolución de t-BuLi en una mezcla

de THF:Hex (1:1) y se enfrió a -78 ºC. A continuación, se añadió el producto de partida,

Ph3CBr.

Capítulo III

156

Figura 60. Evolución temporal de la absorbancia (λ=500 nm) para la reacción de Ph3CBr (2.0 x 10-4 M) con t-

BuLi (0.01 M) en THF/Hex (1:1) a -78 ºC.

La Figura 60 nos mostró una rápida formación del anión ya que la banda de absorbancia

con un máximo a 500 nm es de 1.7 unidades de absorbancia a tiempos cercanos a cero. Al

comparar los perfiles cinéticos del intercambio bromo-litio con el de desprotonación se ve que

aproximadamente un 15% de la formación del anión no se puede detectar en las condiciones

utilizadas. Puesto que ya estamos utilizando concentraciones y temperaturas muy bajas, se

decidió cambiar el reactivo organolítico en un intento de ralentizar el intercambio y poder ver

la formación completa del anión.

3.4. INTERCAMBIO BROMO-LITIO DEL Ph3CBr CON n-BuLi


Se estudió la formación del anión trifenilmetil-litio mediante RMN de protón a través

de la reacción de intercambio del Ph3CBr con n-BuLi. En un tubo Young se preparó una

disolución de Ph3CBr en THF-d8 a la cual se le añadió n-BuLi (200 mol%, 2.35 M en hexano)

a -78 ºC y se dejó venir a t.a.

t/s

0 1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2


157

Figura 61. Espectros de 1H-RMN de la reacción Ph3CBr con n-BuLi (superior, ) y del anión Ph3CLi (inferior, ) en THF-d8 a t.a.

La reacción se siguió por 1H-RMN observándose a los 10 minutos la formación de una

mezcla compleja de reacción, en la que se aprecia una pequeña proporción de anión y una señal

a 2.54 ppm sin identificar.


Se preparó una disolución de Ph3CBr en THF, se enfrió a -78 ºC y se trató con n-BuLi

(200 mol%). Rápidamente se observó la formación de color rojo. Después de 10 minutos

dejándose venir a t.a. se añadió MeI.

Capítulo III

158

Figura 62. Espectros de 1H-RMN del Ph3CBr con n-BuLi (superior, ), Ph3CCH3 (medio, ) y Ph3CH (inferior, ) en

CD2Cl2 a t.a.

Tal y como se aprecia en la Figura 62, se obtuvo una mezcla de reacción en la que se

observa dos productos metilados con singuletes (δ=2.22 ppm y δ=2.20 ppm) identificándose el

mayoritario de ellos como el Ph3CCH3. A mayores, se ven dos juegos de señales (dos tripletes

a δ =0.88 ppm y δ =0.97 ppm y multipletes complejos a δ =1.10-1.03 ppm, δ =1.45-1.34 ppm,

δ =1.66-1.59 ppm y δ =2.65-2.56 ppm) los cuales parecen productos con inserción de butilos.

Puesto que se trataban de compuestos muy poco polares no fue posible purificar y caracterizar

cada uno de los compuestos. De esta manera, enfocamos nuestros esfuerzos en sintetizar los

posibles productos para poder comparar los espectros e identificarlos inequívocamente. La

preparación de los sustratos cuyos espectros se usarán en la identificación de estos compuestos

se trata de forma más detallada en el apartado: Síntesis de productos vía radicalaria.

En primer lugar, teniendo en cuenta la formación de n-BrBu en el medio de reacción, es

muy probable que uno de los productos sea trifenilpentano. Mediante la preparación del

trifenilpentano y posterior comparación con el bruto de reacción de intercambio, se comprobó


159

que efectivamente uno de los productos mayoritarios era el derivado de la adición de un butilo. 189

Figura 63. Espectros de 1H-RMN del Ph3CBr con n-BuLi (superior, ) y Ph3CBu (inferior, ) en CD2Cl2 a t.a.

Como se indicaba en la introducción, los bromuros alquílicos pueden reaccionar a través

de un mecanismo radicalario.151-157 Si hay un radical intermedio, el butilo que vemos en el bruto

de reacción puede pertenecer a un producto de atrapado del radical. Las formas resonantes del

radical trifenilmetilo indican la posibilidad de una alquilación en la posición orto y en la

posición para, a mayores de la posición bencílica (Esquema 94).

Esquema 94. Formas resonantes del radical trifenilmetilo.

189 Se barajó la posibilidad de que el trifenilpentano fuera un compuesto intermedio que derivara en el otro producto que vemos por RMN de protón debido a los excesos utilizados de n-BuLi, pero el tratamiento de trifenilpentano en las mismas condiciones que el Ph3CH sólo condujo al producto de partida.

Capítulo III

160

Para poder confirmar esta hipótesis se abordó la síntesis del (4-

butilfenilil)difenilpentano 250 a partir de la benzofenona la cual se detalla en el apartado:

Síntesis de productos vía radicalaria.

Figura 64. Espectros de 1H-RMN del Ph3CBr con n-BuLi (superior, ) compuesto XX (inferior, ) en CD2Cl2 a t.a.

Al comparar los espectros del compuesto 250 sintentizado con el del bruto de reacción

del Ph3CBr al reaccionar con n-BuLi se comprobó que efectivamente las señales corresponden

al compuesto 250.

Al utilizar un exceso de n-BuLi, la conversión en el producto 250 es mayor que cuando

se utilizó una cantidad equimolar de n-BuLi, donde se ve mayoritariamente trifenilpentano. A

mayores, tanto por 13C como por DEPT vimos como mayoritariamente se formaban estos dos

compuestos, Figura 65 y Figura 66.


161

Figura 65. Espectros de 13C-RMN del Ph3CBr con n-BuLi (superior, ), Ph3CBu (medio, ) y compuesto 250

(inferior, ) en CD2Cl2 a t.a.

Figura 66. Espectros DEPT del Ph3CBr con n-BuLi (superior, ), Ph3CBu (medio, ) y compuesto 250 (inferior, ) en CD2Cl2 a t.a.

Estos productos son una clara indicación de que se trata de una reacción mediada por

intermedios radicalarios. Proponemos una ruta mecanística, ciñéndonos a la bibliografía, en la

Capítulo III

162

que se forman iones radicales en una caja de disolvente a través de una transferencia

monoelectrónica que pueden seguir dos caminos:

- Formación de radicales libres que pueden tanto protonarse con el disolvente, como

reagruparse para que se produzca otra transferencia monoelectrónica o que se protone

por el disolvente.

- Formación de productos de combinación, como sería el caso del trifenilpentano.

Esquema 95. Ruta postulada para el mecanismo radicalario en el caso del Ph3CX.

El producto metilado cuya señal del metilo aparece a δ=2.20 ppm es debido a la ruta

radicalaria donde estamos añadiendo una nueva variable como es el IMe. Primeramente, los

radicales libres forman un producto reagrupado en el que se produce otra transferencia

monoelectrónica, se forma el anión y este es atrapado con MeI, dando así el compuesto 252.

Los productos restantes que se pueden dar en la ruta mecanística postulada parecen ser

minoritarios a excepción del butano que no lo detectamos por 1H-RMN debido a su bajo punto

de ebullición.


163


Se intentó seguir la reacción mediante espectroscopía UV-VIS, para ello se preparó una

disolución de n-BuLi (2.35 M) en THF:Hex (1:1) que se enfrió a -78 ºC y se trató con una

disolución de Ph3CBr en la misma mezcla de disolventes.

Figura 67. Evolución temporal de la absorbancia (λ=500 nm) para la reacción de Ph3CBr (2.0 x 10-4 M) con n-

BuLi (0.01 M) en THF/Hex (1:1) a -78 ºC.

De forma inmediata, la disolución tornó de transparente a rojo, lo que hizo imposible

seguir la formación de la banda de absorbancia desde Abs=0, como se ve en la Figura 67.

Además, en estas condiciones de reacción, también se aprecia como el trifenilmetil-litio no es

estable y su absorbancia disminuye con el tiempo. Destacar que la absorbancia no corresponde

a la formación completa del anión Ph3CLi sino que solo alcanzamos a detectar sobre un 25%.

En las condiciones experimentales utilizadas hasta el momento, tanto en síntesis como

en espectroscopía UV-VIS hay un porcentaje importante de vía radicalaria que no permite ver

un único proceso estable a lo largo del tiempo como sí lo es la desprotonación del Ph3CH con

n-BuLi. Debido a estos resultados, probamos a cambiar de halogenuro para ver si así se

t/s

0 200

400

600

80010

0012

0014

0016

0018

0020

0022

0024

00

Abs

orba

ncia

0,2

0,4

0,6

Capítulo III

164

ralentizaba la reacción y la vía aniónica ganaba mayor importancia. En la bibliografía se ha

tratado el mecanismo que media el intercambio cloro-litio en contadas ocasiones.190

3.5. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph3CCl CON n-BuLi


En un tubo Young se preparó una disolución de Ph3CCl en THF-d8 a la cual se le añadió

n-BuLi (200 mol%, 2.35 M en hexano) a -78 ºC y se dejó venir a t.a.

Figura 68. Espectros de 1H-RMN de la reacción Ph3CCl con n-BuLi (superior, ), Ph3CBr con n-BuLi (medio, ) y del anión Ph3CLi (inferior, ) en THF-d8 a t.a.

La reacción se siguió por 1H-RMN observándose a los 10 minutos un resultado similar

al obtenido con el Ph3CBr, es decir, una formación minoritaria de anión y mayoritaria de los

compuestos butilados.


Se preparó una disolución de Ph3CCl en THF, se enfrió a -78 ºC y se trató con n-BuLi

(200 mol%). Rápidamente se observó la formación de color rojo. Después de 10 minutos

190 Ashby, C. E.; Park, W. S.; Goel, A. B.; Su, Wei-Yang J. Org. Chem. 1985, 50, 5184.


165

dejándose venir a t.a. se añadió MeI. Tal y como se esparaba, se vuelve a ver la formación del

Ph3CCH3, del Ph3CBu y del compuesto 250.


Una disolución de n-BuLi en THF:Hex (1:1) se enfrió a -78 ºC y se añadió una

disolución de Ph3CCl en la misma mezcla de disolventes.

Figura 69. Evolución temporal de la absorbancia (λ=500 nm) para la reacción de Ph3CCl (2.0 x 10-4 M) con

diferentes concentraciones n-BuLi [0.5 M (●), 0.1 M (●), 0.02 M (●), 5E-3 M (○)] en THF/Hex (1:1) a -78 ºC.

Como se puede comprobar en la Figura 69, sigue siendo inviable seguir la reacción de

formación de la banda de absorbancia correspondiente al anión a pesar de la modificación en

dos órdenes de magnitud en la concentración de organolítico lo que se traduce en perfiles

cinéticos muy similares. Sin embargo, la estabilidad de la formación de la banda

correspondiente al anión mejora.

3.6. INTERCAMBIO FLÚOR-LITIO DEL Ph3CF CON n-BuLi

Ya se comentó que la cantidad de artículos en los que se trata el mecanismo del

intercambio cloro-litio era escasa, en el caso del flúor es inexistente, mayormente debido a que

se trata de un intercambio mucho menos útil que para el caso del cloruro y ni que decir para el

bromuro y yoduro.


En un tubo de RMN con válvula Young bajo atmósfera de argón se preparó una

disolución de Ph3CF en THF-d8 a la cual se le añadió n-BuLi (200 mol%, 2.35 M en hexano).

t/s

0 200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2

Capítulo III

166

Figura 70. Espectros de 1H-RMN de la reacción Ph3CF con n-BuLi ( ), Ph3CBr con n-BuLi ( ) y del anión Ph3CLi ( ) en THF-d8 a t.a.

En el espectro de 1H-RMN de la reacción entre el Ph3CF y el n-BuLi vemos de forma

mayoritaria la formación del anión trifenilmetano y minoritariamente la señal correspondiente

a la aparición de los productos de acoplamiento entre radicales. La reacción es diferente a los

casos del bromuro y del cloruro de trifenilmetano, en los que apenas se observaba la formación

de anión en estas condiciones de reacción.


Cuando se preparó una disolución de Ph3CF en THF y se trató con n-BuLi (200 mol%)

a -78 ºC, se observó la formación de un color rojo muy tenue. Después de 10 minutos se añadió

MeI para atrapar el anión formado y así poder observar por RMN de protón la señal

correspondiente a la formación del trifeniletano. El espectro de 1H-RMN del bruto de reacción

mostró una mezcla de producto de partida (mayoritario), trifeniletano y productos que

provienen de la vía radicalaria (minoritarios).


Para estudiar el intercambio flúor-litio por espectroscopía UV-VIS, se preparó una

disolución de n-BuLi en una mezcla de THF:Hex (1:1) enfriada a -78 ºC sobre la que se añadió

el producto de partida, Ph3CF.


167

Figura 71. Evolución temporal de la absorbancia para λ=500 nm para la reacción de Ph3CF (2.0 x 10-4 M) con n-BuLi (0.2 M) en THF/Hex (1:1) a -78 ºC.

Como se puede comprobar en la Figura 71, sí somos capaces de seguir el intercambio

del flúor-litio en las condiciones de detección del espectrofotómetro debido a que la velocidad

se ralentiza drásticamente al modificar de halogenuro. El perfil cinético muestra unos 400

segundos donde no vemos formación de la banda de absorbancia correspondiente al anión, esto

coincidiría con la previa formación a radical y rápida formación de productos de combinación.

En cambio, a partir de esa cantidad de tiempo, el anión comienza a acumularse, como se puede

ver en el perfil cinético.

3.7. ESTUDIO MEDIANTE RESONANCIA PARAMAGNÉTICA ELECTRÓNICA (EPR)

El uso de la técnica de RMN nos ha indicado productos de reacción mediados por

intermedios radicalarios, siendo mayoritarios para el caso del bromuro y cloruro de

trifenilmetano con n-BuLi y minoritarios para el Ph3CF con n-BuLi y para el t-BuLi. Como ya

se ha comentado, a la hora de analizar un mecanismo de reacción aparentemente mediado por

transferencias monoelectrónicas, se utilizan dos tipos de técnicas: CIDNP y EPR. En el primer

caso se encontraron algunas anomalías a lo largo de la bibliografía,169 es por eso que se decidió

usar la técnica de EPR. Para ello, se trató una disolución de Ph3CCl (por ser con el Ph3CBr los

compuestos que dan mayor porcentaje de productos radicalarios) en THF con n-BuLi a -78 ºC

durante 10 minutos. Al no verse señal alguna, se dejó venir a t.a.

t/ s0 20

0040

0060

00

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

22,2

Capítulo III

168

Figura 72. Espectros de EPR de n-BuLi [0.2 M ( )], Ph3CCl [0.1 M ( )] y la mezcla de ambas ( ) a t.a..

El espectro de EPR no mostró la señal del radical trifenilmetano a esta temperatura lo

cual resulta extraño a sabiendas de la alta sensibilidad de la técnica.191 Al fijarse en la ruta

mecanística propuesta para una transferencia monoelectrónica, nos paramos a pensar en la baja

estabilidad del radical butilo. Esto coincidiría con los espectros de 1H-RMN, ya que a los 10

minutos ya aparecen los productos acoplados y un pequeño porcentaje de formación de anión.

A la hora de demostrar esta hipótesis, decidimos realizar el intercambio utilizando una especie

organolítica más estable como es el caso del PhLi.

3.8. INTERCAMBIO CLORO-LITIO CON PhLi

3.8.1. Estudio mediante EPR

Se trató una disolución de Ph3CCl en THF con PhLi (1.82 M, 200 mol%) a -78 ºC en un

tubo de EPR bajo atmósfera de argón. Se dejó venir a t.a. durante 10 minutos y se realizó un

experimento de EPR obteniéndose el espectro que se muestra en Figura 73.

191 Capaz de detectar radicales en disolución con concentraciones del orden de 10-3.

B (G)

3300 3320 3340 3360 3380 3400

Inte

nsid

ad

-400

-200

0

200

400


169

Figura 73. Espectro de EPR de una muestra de Ph3CCl (0.1 M) con PhLi (0.2 M) en THF a -160 ºC ( ), -140 ºC ( ), -125ºC ( ), -120 ºC ( ), -115 ºC ( ), -110 ºC ( ), -20 ºC ( ) , 0 ºC ( ), t.a. ( ).

Debido a la estabilidad de las especies formadas fuimos capaces de detectar la especie

del radical trifenilmetano formada en el intercambio halógeno-metal. Para ver el acoplamiento

hiperfino fue necesario variar la temperatura para encontrar las condiciones óptimas, como se

ve en la Figura 73. Se han simulado los espectros de esta especie radicalaria considerando el

acoplamiento hiperfino con tres protones equivalentes en posición para, seis en posición meta

y otros seis en posición orto, como se puede ver en la Figura 74 (a) y (b). Estos espectros se

compararon con los experimentales viendo grandes similitudes. Todo esto se realizó con el

programa WINEPR SimFonia.

Figura 74. Espectros de EPR de resultados experimentales ( ), simulación ( ) y diferencia entre ambos ( ) para la muestra de Ph3CCl (0.1 M) con PhLi (0.2 M) en THF a -110 ºC; g=2.01154; ΔH=0.6 G; a3H=2.84 G, a6H=2.45 G, a6H=1.43 G y un factor de Lorentz=0.75.

B (G)

3320 3340 3360 3380

Inte

nsid

ad

-20000

0

20000

B (G)3330 3340 3350 3360 3370

Inte

nsid

ad

-20000

0

20000

Capítulo III

170

Además, los valores de las constantes de acoplamiento para los tres tipos de protones a

165 K (a (3H)= 2.84 G, a (6H)= 2.45 G, a (6H)= 1.43 G) son casi análogos a los de la

bibliografía.192 Las diferencias presentes en el espectro como, por ejemplo el ancho de línea,

puede ser debido a alguna variable como la difusión del disolvente utilizado, diferentes

temperaturas o la alta concentración del radical, ya que ésta puede ensanchar las líneas del

espectro.

En el caso del espectro realizado a 300 K, el ajuste no es tan bueno como a baja

temperatura. Esto puede ser debido a la formación de un equilibrio entre dos tipos de radicales

con distinto número de protones equivalentes o cuando el espín nuclear de los protones se hace

suficientemente rápido que no permite resolver el acoplamiento hiperfino. Se trata de un

proceso que aumenta con la temperatura de forma exponencial.


Para analizar la formación del anión trifenilmetil-litio mediante el intercambio

halógeno-litio con PhLi, se trató una disolución de Ph3CCl en THF-d8 con PhLi (200 mol%,

1.9 M en dibutiléter) a -78 ºC, dejándose venir a t.a durante 10 minutos en un tubo de válvula

Young bajo argón.

Figura 75. Espectro de 1H-RMN del Ph3CCl con PhLi en THF-d8 a t.a..

192 Lewis, I. C., Singer, L. S. Org. Magn. Res. 1984, 22, 761.


171

Por 1H-RMN se observó una conversión minoritaria a anión (■). A mayores, se distingue

benceno (○) formado a partir de la formación del radical y posterior protonación con el

disolvente, PhLi sobrante (●) y una mezcla compleja que no somos capaces de asignar.


Se trató una disolución de Ph3CCl en THF con 200 mol% de PhLi en THF a t.a. durante

10 minutos parando con IMe, se vio la formación en relación 3 a 1 del dímero metilado 253 en

la posción bencílica con respecto al trifeniletano.

Esquema 96. Dímero cabeza-cola del radical trifenilmetano.


Debido a la disminución de velocidad y a la estabilidad de la especie organolítica debería

verse el comienzo el intercambio halógeno-litio y un perfil más estable. Para ello se realizaron

diferentes disoluciones de PhLi en THF:Hex (1:1) con diferentes concentraciones añadiendo la

misma concentración de Ph3CCl. Se puede observar en la Figura 76 uno de los perfiles cinéticos

obtenidos y la dependencia de la constante observada con la concentración de organolítico.

Capítulo III

172

(a) (b)

Figura 76. Evolución temporal de la absorbancia para λ=500 nm para la reacción de Ph3CCl (2.0 x 10-4 M) con

PhLi (0.1 M) en THF/Hex (1:1) a -78 ºC.

Se comprobó por los perfiles cinéticos que efectivamente la reacción se ralentiza, siendo

capaces de ver el proceso de formación de anión desde el principio. Además, la banda de

absorbancia del anión trifenilmetano es mucho más estable que para el caso del n-BuLi.

Además, la kobs depende de forma lineal de la [PhLi] debido a que en THF, este organolítico

tiene un estado de agregación mayormente monomérico.193

De nuevo, como en el capítulo anterior, nos encontramos con la formación de un

intermedio que, en este caso, sí hemos detectado mediante otras técnicas (EPR y RMN), pero

que se desconoce su papel exacto en la reacción de intercambio, como se comenta en varias

ocasiones en bibliografía: “Las evidencias de los estudios mediante EPR y CIDNP apuntan a la

misma conclusión, que los radicales se producen durante las reacciones de algunos alquil-litios

con algunos haluros de alquilo, pero no ofrecen evidencias de ser intermedios en la reacción

de intercambio halógeno-metal. De hecho, mediante la técnica de EPR fue imposible detectar

radicales durante los intercambios utilizando alquil-litios primarios o PhLi…”. 126b La última

parte de este párrafo cogido del Organolithiums: Selectivity for Synthesis ha sido rebatida en

esta tesis ya que hemos conseguido detectar radicales mediante la técnica de EPR en

intercambios con PhLi.

193 Reich, H. J. Chem. Rev. 2013, 113, 7130.

[PhLi]

0 0,005

0,010,0

150,0

20,0

250,0

30,0

350,0

40,0

450,0

5

k obs

/ s-1

0

0,002

0,004

0,006

0,008

0,01

t/s

0 200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

22,2


173

Anteriormente, el grupo de Rovira194 realizó la monitorización de ciclos de

interconversión electroquímica mediante espectroscopía UV-VIS en un compuesto de una

naturaleza similar al trifenilmetano, como es el caso del policlorotrifenilmetano (PTM). Se trata

de un compuesto que como especie radicalaria forma una banda de absorbancia cuyo máximo

está en torno a 385 nm, mientras que la de la especie aniónica está sobre 515 nm.

Figura 77. Espectro de absorbancia UV-Vis mostrando la evolución del radical PTM al anión PTM en CH2Cl2. Reprinted with permission from {194}. Copyright {2019} American Chemical Society.

A continuación, buscamos la caracterización de estas dos especies mediante esta técnica.

Para ello pensamos en ralentizar la reacción lo máximo posible disminuyendo el pKa del RLi

siendo consciente que debería estar lo más cerca posible del pKa del trifenilmetano, entre dos o

tres unidades por encima. El grupo de Breslow195 vio mediante voltametría cíclica el pKa del

trifenilmetano en una mezlca THF:HMPA que está alrededor de 31,5.

Esquema 97. Voltametría cíclica.

194 Armet, O.; Veciana, J.; Rovira, C.; Riera, J.; Castañer, J.; Molins, E.; Rius, J.; Miravitlles, C.; Olivella, S.; Brichfeus, J. J. Phys. Chem. 1987, 91, 5608. 195 Jaun, B.; Schwarz, J; Breslow, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5741.

Capítulo III

174

El grupo de Fraser196 desarrolló una escala de acidez de compuestos aromáticos

heterocíclicos en THF utilizando amiduros de pKa conocido para establecer el siguiente

equilibrio:

Figura 78. pKTHF de algunos compuestos determinados por el grupo de Fraser.

Siguiendo esta escala, decidimos centrarnos en el estudio cinético de los halogenuros de

trifenilmetano con el 2-litiofurano por ser el compuesto con un pKa más cercano al del

trifenilmetano superándolo en más de tres unidades. De no ser así, tenemos un amplio abanico

de compuestos litiados que podemos utilizar.

3.9. INTERCAMBIO HALÓGENO-LITIO CON 2-LITIOFURANO


En primer lugar, buscamos ver la participación de intermedios radicalarios mediante la

técnica de EPR. Para ello se eligió el Ph3CBr debido a la posible baja reactividad del sistema.

Se trató una disolución de Ph3CBr en THF con 2-litiofurano (200 mol%) a 0 ºC en un tubo de

EPR. A los 10 minutos, se realizó el espectro de EPR siendo capaces de ver la especie

paramagnética del trifenilmetano a diferentes temperaturas.

196 Fraser, R. R.; Mansour, T. S.; Savard, S. Can. J. Chem. 1985, 63, 3505 y referencias incluidas.


175

Figura 79. Espectro de EPR de una muestra de Ph3CBr (0.1 M) con 2-Litiofurano (0.4 M) en THF a -160 ºC ( ), -140 ºC ( ), -120 ºC ( ), -115 ºC ( ), -45 ºC ( ), -40 ºC ( ), 0 ºC ( ).

De nuevo, debido a la estabilidad de las especies formadas fuimos capaces de detectar

la especie del radical trifenilmetano. Se vio el acoplamiento hiperfino a diferentes temperaturas,

como se ve en la XX. De la misma manera que antes, se han simulado los espectros de esta

especie radicalaria y se han comparado con los experimentales viendo grandes similitudes

(Figura 80).

Figura 80. Espectros de EPR de resultados experimentales ( ) y simulación ( ) para la muestra de Ph3CBr (0.1 M) con 2-litiofurano (0.4 M) en THF a temperatura ambiente; g=2.01198; ΔH=0.37 G; a3H=2.45 G, a6H=2.84 G, a6H=1.43 G y un factor de Lorentz= 0.5.


Como ya se comentó anteriomente, en ningún momento en la bibliografía se habla de la

evidencia directa del paso de radical a anión. Hasta ahora mediante EPR hemos visto la

formación del radical, mientras que mediante la espectroscopía UV-VIS lo que buscamos es

B (G)

3320 3340 3360 3380

Inte

nsid

ad

-20000

0

20000

B (G)3330 3340 3350 3360 3370

Inte

nsid

ad

-20000

0

20000

Capítulo III

176

conocer el papel de este radical: ver si la vía aniónica y la radicalaria son dos vías separadas, o

sin embargo, una es la consecuencia de otra. Para ellos, se añadió Ph3CBr a una disolución de

2-litiofurano (0.04 M) en THF:Hex (1:1) a 0 ºC obteniéndose el perfil cinético observado en la

Figura 81.

(a) (b)

Figura 81. (a) Evolución temporal de la absorbancia para λ=338 nm y para λ=500 nm para la reacción de Ph3CBr (2.0 x 10-4 M) con 2-litiofurano (0.04 M) en THF/Hex (1:1) a 0 ºC, (b) Espectro UV-Vis del intercambio a diferentes tiempos.

A tiempos cercanos a cero vimos una banda de absorbancia con máximo a 338 nm que

se descomponía con una pendiente similar a la formación de una banda con máximo a 500 nm,

lo que parece indicar la formación del anión a través de un intermedio radicalario que se

descompone desde el segundo cero. Se buscó disminuir la reactividad del radical y del anión

mediante el descenso de la temperatura hasta -78 ºC.

t/s

0 200

400

600

80010

0012

0014

0016

0018

0020

0022

0024

00

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

Long. Onda/nm30

040

050

060

0

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,61,8

2


177

Figura 82. Evolución temporal de la absorbancia para λ=338 nm y para λ=500 nm para la reacción de Ph3CBr

(2.0 x 10-4 M) con 2-litiofurano (0.04 M) en THF/Hex (50:50) a -78 ºC.

El perfil cinético de la figura Figura 82 indicó que partiendo del Ph3CBr somos

incapaces de seguir la formación del radical por ser un proceso demasiado rápido incluso a -78

ºC. Además, a esta temperatura el radical no consigue evolucionar. Para ralentizar la formación

del radical, no pudiendo variar más la temperatura y la concentración, pasamos al Ph3CCl.

Siendo conscientes de que la velocidad de reacción disminuía considerablemente, optamos por

aumentar la concentración de 2-litiofurano (0.2 M) y por aumentar la temperatura (0 ºC)

obteniendo el perfil cinético observado en la Figura 83.

(a) (b)

Figura 83. (a) Evolución temporal de la absorbancia para λ=338 nm y para λ=500 nm para la reacción de Ph3CCl (2.0 x 10-4 M) con 2-litiofurano (0.2 M) en THF/Hex (1:1) a 0 ºC, (b) Espectros UV-Vis del intercambio a diferentes tiempos.

t/s

0 200

400

600

80010

0012

0014

0016

0018

0020

0022

0024

00

Abs

orba

ncia

00,20,40,60,8

11,21,41,6

t/s

0 200

400

600

80010

0012

0014

0016

0018

0020

0022

0024

00

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Long. Onda/nm30

040

050

060

0

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Capítulo III

178

Vimos la formación inmediata de dos bandas (λ=338 nm y λ=500 nm) las cuales,

transcurridos los primeros 45 y 50 segundos, evolucionan de manera que la banda a 338 nm

comienza a disminuir con la misma pendiente con la que aumenta la banda a 500 nm, lo que

indica la formación del anión por dos rutas mecanísticas: por un lado, el anión parece formarse

por una vía aniónica que vemos que comienza en 0.4 de absorbancia sumándose la vía

radicalaria a los 50 segundos. Lo ideal sería ver la formación de la especie radicalaria, su

posterior desaparición mientras se forma de manera simultánea la especie aniónica. Para ello,

en primer lugar, buscamos disminuir la reactividad del radical y del anión mediante el descenso

de la temperatura.

Figura 84. Evolución temporal de la absorbancia para λ=338 nm y para λ=500 nm para la reacción de Ph3CCl


Al bajar la temperatura a -20 ºC y manteniendo la concentración de organolítico en 0.2

M, conseguimos ver la formación del radical desde el principio, mas no vemos su posterior

descomposición ni formación del anión. Al subir la temperatura a -10ºC el resultado fue muy

similar. Entonces decidimos modificar otra de las posibles variables que pueden ralentizar la

reacción, la concentración.

t/s

0 200

400

600

80010

0012

0014

0016

0018

0020

0022

00

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1


179

Figura 85. Evolución temporal de la absorbancia para λ=338 nm y para λ=500 nm para la reacción de Ph3CCl


Al disminuir la concentración a 0.1 M, vimos un primer proceso donde se da la

formación de la banda de absorbancia correspondiente al radical y un segundo proceso donde

se ve la desaparición de ésta y la formación de la banda del anión.

3.10. CARACTERIZACIÓN DEL ANIÓN DIFENILMETIL-LITIO

Después de comprobar el efecto que tiene el cambio de halogenuro y el cambio de

organolítico, pasamos a analizar cómo puede variar el mecanismo dependiendo de la estabilidad

de la especie formada.

3.10.1. Seguimiento de la desprotonación por RMN in situ

El espectro de 1H-RMN del Ph2CH2 (Figura 86) se realizó en THF deuterado para poder

compararlo con el espectro de desprotonación. Los 10 protones aromáticos aparecen como un

multiplete complejo a δ=7.33-7.14 ppm y los protones bencílicos como un singulete a δ=4.01

ppm.

Esquema 98. Reacción de desprotonación de Ph2CH2 con n-BuLi.

Analizamos mediante RMN de protón el anión difenilmetil-litio obtenido por reacción

de desprotonación del Ph2CH2 con n-BuLi. En un tubo de RMN con válvula Young bajo

t/s

0 2000

4000

6000

8000

1000

012

00014

00016

00018

00020

000

Abs

orba

ncia

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Capítulo III

180

atmósfera de argón se preparó una disolución de Ph2CH2 en THF-d8 a la cual se le añadió n-

BuLi (200 mol%, 2.35 M en hexano).

Figura 86. Espectros de RMN de protón del Ph2CH2 (superior, ) y del anión Ph2CHLi (inferior, ) en THF-d8 a

t.a.

A los 10 minutos se realizó un espectro de 1H-RMN y se observó como el protón

bencílico restante se desplaza hacia un campo más bajo como un singulete a δ 4.20 ppm y el

desplazamiento a campo más alto de las señales aromáticas que ahora aparecen como un doblete

a δ 6.59 ppm (J= 4.2 Hz) debido a los protones orto y meta, un multiplete a δ 5.76-5.71 ppm

debido a los 2H en para. Observamos cómo desaparecen casi por completo las señales

correspondientes al producto de partida y se forma el anión difenilmetil-litio. La mezcla de

reacción es de un color amarillo tenue lo cual hace imposible el seguimiento de los diferentes

caminos de la reaccion mediante espectroscopía UV-VIS, de manera que para este caso

únicamente buscamos ver la proporción de vía radicalaria.

3.11. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON t-BuLi

De nuevo, comenzamos centrándonos en el t-BuLi.


Se preparó una disolución de Ph2CHCl en THF-d8, a la cual se añadió t-BuLi (200

mol%, 1.65 M en pentano) a -78 ºC. Todo ello bajo atmósfera inerte en un tubo Young.


181

Figura 87. Espectros de 1H-RMN del Ph2CHCl con t-BuLi (superior, ) y del anión Ph2CHLi (inferior, ) en THF-

d8 a t.a.

Se observa como producto mayoritario el anión difenilmetil-litio. A mayores, vemos

señales correspondientes al dímero tetrafeniletano (●) y al isopreno (□) debido a la eliminación

por parte del t-BuLi sobrante con el t-BuCl. Mediante esta prueba, vemos de nuevo, que este

intercambio tiene una componente aniónica y otra minoritaria radicalaria.

3.12. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON n-BuLi


Al tratar el Ph2CHCl en las mismas condiciones, pero modificando el organolítico por

n-BuLi el resultado fue el obtenido en la Figura 88.

Capítulo III

182

Figura 88. Espectros de 1H-RMN del Ph2CHCl con n-BuLi (superior, ) y del anión Ph2CHLi (inferior, ) en THF-

d8 a t.a.

Se observa como productos mayoritarios el tetrafeniletano (●) y el difenilpentano (○).

De forma minoritaria, se ve el anión difenilmetil-litio. Al ver como efectivamente se trata de

un intercambio halógeno-litio mediado por radicales, nos centramos de nuevo en el fenil-litio y

en el 2-litiofurano para conocer su reactividad y la posibilidad de poder caracterizar el

correspondiente radical por EPR.

3.13. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON PhLi


Se preparó una disolución de Ph2CHCl en THF-d8, a la cual se añadió PhLi (200 mol%,

1.82 M en pentano) a -78 ºC. Todo ello bajo atmósfera inerte en un tubo Young.


183

Figura 89. Espectros de 1H-RMN del Ph2CHCl con PhLi (superior, ) y del anión Ph2CHLi (inferior, ) en THF-d8

a t.a.

Se observa como producto mayoritario es el tetrafeniletano (●). A mayores, en la zona

aromática se ve el PhLi (□) y el benceno (○). A pesar de trabajar con organolíticos más estables

que el n-BuLi, ya no vemos nada de anión.


A pesar del rápido acoplamiento para dar tetrafeniletano, probamos a ver la

participación de intermedios radicalarios mediante EPR. Para ello, se trató una disolución de

Ph2CHCl en THF con PhLi (200 mol%) a -78 ºC en un tubo de EPR. A los 10 minutos, se

realizó el espectro de EPR, Figura 91.

Figura 90. Espectro de EPR de una muestra de Ph2CHCl (0.1 M) con PhLi (0.2 M) en THF) a 0 ºC.

B (G)10

0015

0020

0025

0030

0035

0040

0045

0050

0055

0060

00

Inte

nsid

ad

-5000

-4000

-3000

-2000

-1000

0

1000

2000

3000

4000

5000

Capítulo III

184

Debido a la reactividad de las especies formadas, fuimos incapaces de detectar ninguna

especie paramagnética. Se disminuyó el tiempo lo máximo posible realizando el espectro a los

pocos segundos, pero el resultado fue el mismo.

3.14. INTERCAMBIO CLORO-LITIO DEL Ph2CHCl CON 2-litiofurano


Buscando, de nuevo, ralentizar la reacción de intercambio, se probó con 2-litiofurano

observando como producto mayoritario el tetrafeniletano.


Se probó en las mismas condiciones con 2-litiofurano. A los pocos segundos se realizó

el espectro de EPR, Figura 91.

Figura 91. Espectro de EPR de una muestra de Ph2CHCl (0.1 M) con 2-litiofurano (0.2 M) en THF) a 0 ºC.

De nuevo, no fuimos capaces de detectar ninguna especie radicalaria.

3.15. SÍNTESIS DE LOS PRODUCTOS DE LA VÍA RADICALARIA

3.15.1. Síntesis de trifenilpentano

Esquema 99. Preparación del trifenilpentano.

B (G)

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

5500

6000

Inte

nsid

ad

-5000

-4000

-3000

-2000

-1000

0

1000

2000

3000

4000

5000


185

El trifenilpentano 249 se preparó siguiendo un procedimiento descrito en la

bibliografía197 por desprotonación del Ph3CH en THF con 200 mol% de n-BuLi a 10 ºC y

posterior atrapado del anión con n-BrBu. El compuesto 249 se obtuvo como un sólido blanco

en un rendimiento del 99%.

3.15.2. Síntesis de 250

El compuesto 250 se preparó mediante un procedimiento en tres pasos a partir de 1-

bromo-4-butilbenceno (264).

Esquema 100. Síntesis del compuesto 265.

El compuesto 265 se preparó mediante tratamiento de una disolución de 1-bromo-4-

butilbenceno en THF con t-BuLi (1.65 M, 200 mol%) a -78 ºC durante 5 minutos produciéndose

el intercambio bromo-litio para formar así el 1-litio-4-butilbenceno. Se trató con benzofenona

para dar el alcohol correspondiente 265 como un aceite incoloro con un rendimiento del 93%.


El producto protonado 251 se obtuvo mediante el tratamiento de una disolución del

compuesto 266 en metanol con H2 en presencia de Pd(OH)2/C (10%) durante 17 horas,

obteniéndose el compuesto 251 como un sólido blanquecino con un rendimiento del 99%.

197 Granzhan, A.; Riis.Johannessen, T.; Scopelliti, R.; Severin, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49 (32), 5515.

Capítulo III

186


El compuesto butilado 250 se preparó siguiendo el procedimiento utilizado para el caso

del trifenilpentano. De este modo, se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del

94%.

Parte Experimental

189




desecante adecuado, inmediatamente antes de su uso.198 Como agentes desecantes se

emplearon: Na/benzofenona para THF y CaH2 para el hexano y el THF-d8. Las disoluciones

comerciales de n-BuLi (1.6 M en hexano), t-BuLi (1.6 M en pentano) y PhLi (1.9 en dibutiléter)

fueron adquiridas en Aldrich y valoradas inmediatamente antes de su uso.199 Se valoró con

ácido difenilacético que fue secado a 60º C bajo vacío durante 24 horas y guardado en caja seca.

Los reactivos y disolvente sensibles al aire y a la humedad fueron manipulados bajo argón

utilizando las técnicas estándar de línea de vacío, jeringas y caja seca.



argón seco.


con Na2SO4 anhidro.

El trifenilmetano y sus correspondientes halogenuros: bromuro, cloruro y fluoruro de

trifenilmetano, están disponible comercialmente. De la misma manera, el difenilmetano, el

correspondiente bromuro y cloruro. El 2-litiofurano se preparó siguiendo el procedimiento

descrito en la bibliografía.196




cromatográfica, previamente tratada con una disolución etanólica de ácido fosfomolíbdico (5%)

o de p-anisaldehído (10%).


0.063 mm (230-400 mesh) o alúmina neutra grado III.

198 (a) Perrin, D. P.; Armarego, W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 1998; 4ª ed. (b) Armarego, W. L. F.; Chai, C. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann: Oxford, 2003: 5ª ed. 199 Kofron, W. G.; Baclawsky, L. M. J. Org. Chem. 1976, 41, 1879.

Capítulo III

190




MHz para 1H y 75.47 MHz para 13C) y AMX-500 (500.13 MHz para 1H y 175,76 MHz para 13C) en el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos (δ) están expresados en ppm y

las constantes de acoplamientos en Hz. El procesado de los espectros de RMN se llevó a cabo

utilizando el programa MNova de la empresa Mestrelab Research, S. L.

Los espectros de EPR se registraron en un espectrofotómetro Bruker EMX que emplea

una banda X.

Los espectros de masas de alta resolución se realizaron en un espectrómetro Bruker

Microtof (APCI).


Se prepararon disoluciones stock 0.01 M de los compuestos a estudiar en THF:Hex (1:1)

bajo argón. Un matraz de 50 mL, de dos bocas, equipado con una sonda UV-VIS y una barra

magnética, se flameó y enfrió a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. A

continuación, se añadió la correspondiente mezcla de THF/Hex, el matraz se enfrió a la

temperatura indicada y se añadieron el n-BuLi y el sustrato. El volumen final siempre fue de

50 mL. La grabación de los espectros UV-VIS entre 1000 y 200 nm se realizó de forma

inmediata al comienzo del experimento (20 scans/min).

Los datos cinéticos se grabaron mediante el uso del espectrofotómetro Oceans Optics

USCB4000 UV/VIS con la sonda T300-RT-UV-BX. El matraz de reacción se enfrió con una

sonda de refrigeración Haake EK90 empleando baños de acetona. Para el análisis de los datos

cinéticos, se trabajó bajo condiciones de pseudo-primer orden, en las cuales las concentraciones

de reactivo se mantienen en gran defecto y por lo tanto, se mantiene constante de forma efectiva

la [n-BuLi] (siempre, al menos, 10 veces mayor que el reactivo).

4.1.2. Estudio por RMN de compuestos litiados utilizando diferentes RLi

Los experimentos de RMN se realizaron utilizando tubos de RMN con válvula J. Young

previamente flameados y enfriados bajo corriente de argón.

Parte Experimental

191

Preparación del Ph3CLi

En un tubo de RMN con válvula J. Young enfriado a -78 ºC bajo argón, se añadió n-

BuLi (2.35 M, 87 µ l, 0.21 mmol) y, a continuación, una disolución de Ph3CH (25 mg, 0.10

mmol) en THF-d8 (1 mL). Se selló el tubo, se dejó venir a t.a. y se realizó el 1H-RMN. 1H-RMN

(300 MHz, CD2Cl2) δ: 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 6H, PhH), 6.49 (t, J = 7.6 Hz, 6H, PhH), 5.94 (t, J =

7.0 Hz, 3H, PhH).

Preparación del Ph2CLi

En un tubo de RMN con válvula J. Young enfriado a -78 ºC bajo argón, se añadió n-

BuLi (2.35 M, 86 µ l, 0.20 mmol) y, a continuación, una disolución de Ph2CH2 (17 mg, 0.10

mmol) en THF-d8 (1 mL). Se selló el tubo, se dejó venir a t.a. y se realizó el RMN de protón. 1H-RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 8H, PhH), 5.79-5.70 (m, 2H, PhH), 4.21

(s, 1H, CH).

4.1.3. Procedimiento general para el estudio de radicales vía EPR

Preparación del radical trifenilmetano con PhLi

En un tubo de EPR flameado y enfriado bajo corriente de argón se añadió PhLi (1.82

M, 110 µ l, 0.2 mmol), se enfrió a -78 ºC y se añadió una disolución de Ph3CCl (28 mg, 0.10

mmol) en THF (1 mL). Se realizaron los experimentos EPR a distintas temperaturas.

Preparación del radical trifenilmetano con 2-litiofurano

En un tubo de EPR flameado y enfriado bajo corriente de argón se añadió 2-litiofurano

(0.40 mmol), se enfrió a -78 ºC y se añadió una disolución de Ph3CBr (32 mg, 0.10 mmol) en

THF (1 mL). Se dejó venir a t.a. y se realizaron los experimentos EPR a distintas temperaturas.

4.2. PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS OBTENIDOS POR VÍA RADICALARIA

Síntesis de trifeniletano (248)

Se añadió n-BuLi (2.35 M, 1.74 ml, 4.09 mmol) gota a gota sobre una disolución de

Ph3CH (500 mg, 2.05 mmol) en THF (10 mL) a 10 ºC. La disolución granate obtenida se agitó

Capítulo III

192

durante 1 h, se añadió MeI (4.50 mmol) y la mezcla de reacción se dejó venir a t.a. A los 15

minutos se añadió una disolución acuosa de NH4Cl y se agitó durante otros 15 minutos. La

mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (15 mL), se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10

mL), se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante

cromatografía en columna (SiO2, EtOAc-hexano 1:19) permitiendo obtener 248 como un sólido

blanquecino (525 mg, 99%). 1H-RMN (500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.30-7.25 (m, 6H, PhH), 7.23-

7.18 (m, 3H, PhH), 7.13-7.09 (m, 6H, PhH), 2.18 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8 MHz, CD2Cl2)

δ: 149.1 (3xCAr), 128.7 (6xCHAr), 127.8 (6xCHAr), 125.9 (3xCHAr), 52.5 (Cq), 30.2 (CH3).

HRMS (APCI): calculado para C20H18 [M] 258.140, experimental 258.140.

Síntesis de trifenilpentano (249)

Una disolución de Ph3CH (500 mg, 2.05 mmol) en THF (10 mL) enfriada a 10 ºC se

trató con n-BuLi (2.35 M, 1.74 ml, 4.09 mmol) que se adicionó gota a gota. La disolución

granate obtenida se agitó durante 1 h, se añadió n-BuBr (4.50 mmol) y la mezcla de reacción

se dejó venir a t.a. A los 15 minutos, se añadió una disolución acuosa de NH4Cl y se agitó

durante otros 15 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (15 mL), se lavó con agua (10 mL)

y salmuera (10 mL), se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó

mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc-hexano 1:19) para dar el compuesto 249

como un sólido blanquecino (609 mg, 99%). 1H-RMN (500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.28-7.24 (m,

12H, PhH), 7.21-7.15 (m, 3H, PhH), 2.59-2.54 (m, 2H, CH2), 1.35 (q, J=7.5 Hz, 2H, CH2),

1.06-0.98 (m, 2H, CH2), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8 MHz, CD2Cl2) δ: 147.7

(3xCAr), 129.2 (6xCHAr), 127.7 (6xCHAr), 125.7 (3xCHAr), 56.6 (Cq), 40.0 (CH2), 27.9 (CH2),

23.4 (CH2), 13.8 (CH3). HRMS (APCI): calculado para C23H24 [M] 300.190, experimental

300.187.

Parte Experimental

193

Síntesis de (4-butilfenil)difenilmetanol (266)

Una disolución de 1-bromo-4-butilbenceno (0.97 mL, 5.49 mmol) en THF (55 mL)

enfriada a -78 ºC se trató con t-BuLi (1.65 M, 6.65 ml, 10.98 mmol) que se adicionó gota a

gota. Se agitó durante 5 min, se añadió benzofenona (5.49 mmol) y la mezcla de reacción se

dejó agitando durante 16 h a -78 ºC. A continuación, se añadió una disolución acuosa de NH4Cl

y se agitó durante otros 15 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mL), se lavó con agua

(10 mL) y salmuera (10 mL), se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se

purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc-hexano 1:5) para dar el producto

266 como un aceite incoloro (1.61 g, 93%). 1H-RMN (500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.34-7.25 (m, 10H,

PhH), 7.17-7.11 (m, 4H, PhH), 2.86 (s, 1H, OH), 2.63-2.58 (m, 2H, CH2), 1.63-1.56 (m, 2H,

CH2), 1.40-1.31 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8 MHz, CD2Cl2) δ:

147.2 (2xCAr), 144.3 (CAr), 142.1 (CAr), 127.9 (2xCHAr), 127.8 (4xCHAr), 127.8 (4xCHAr),

127.7 (2xCHAr), 127.1 (2xCHAr), 81.7 (Cq), 35.1 (CH2), 33.6 (CH2), 22.4 (CH2), 13.7 (CH3).

HRMS (APCI): calculado para C23H24O [M] 316.180, experimental 316.182.

Síntesis de (4-butilfenil)difenilmetano (251)

Sobre una disolución de 266 (200 mg, 0.63 mmol) en metanol (2.6 mL) se añadió

Pd(OH)2/C (10%) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (globo) durante 17 h. La

suspensión resultante se filtró a través de celita, se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a

sequedad, obteniéndose el compuesto 251 como un sólido blanquecino (188 mg, 99%). 1H-

Capítulo III

194

RMN (500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.31-7.26 (m, 4H, PhH), 7.23-7.18 (m, 2H, PhH), 7.15-7.09 (m,

6H, PhH), 7.06-7.00 (m, 2H, PhH), 5.51 (s, 1H, CH), 2.61-2.55 (m, 2H, CH2), 1.62-1.54 (m,

2H, CH2), 1.35 (hex, J=7.4 Hz, 2H, CH2), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8 MHz,

CD2Cl2) δ: 144.2 (2xCAr), 141.1 (CAr), 141.0 (CAr), 129.3 (4xCHAr), 129.1 (2xCHAr), 128.3

(2xCHAr), 128.2 (4xCHAr), 126.2 (2xCHAr), 56.5 (Cq), 35.1 (CH2), 33.7 (CH2), 22.4 (CH2), 13.7

(CH3). HRMS (APCI): calculado para C23H24 [M] 300.190, experimental 316.187.

Síntesis de 1-(4-butilfenil)-1,1-difenilpentano (250)

Se añadió n-BuLi (2.35 M, 142 µ l, 0.33 mmol) gota a gota sobre una disolución de 251

(50 mg, 0.17 mmol) en THF (1.7 mL) enfriada a 10 ºC. La disolución granate obtenida se agitó

durante 1 h, se añadió n-BuBr (0.37 mmol) y la mezcla de reacción se dejó venir a t.a. A los 15

minutos se añadió una disolución acuosa de NH4Cl y se agitó durante otros 15 minutos. La

mezcla se extrajo con EtOAc (10 mL), se lavó con agua (5 mL) y salmuera (5 mL), se secó, se

filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna

(SiO2, EtOAc-hexano 1:19) obteniéndose 250 como un sólido blanquecino (55.7 mg, 94%). 1H-

RMN (500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.28-7.23 (m, 8H, PhH), 7.20-7.15 (m, 4H, PhH), 7.10-7.06 (m,

2H, PhH), 2.61-2.52 (m, 4H, 2xCH2), 1.63-1.55 (m, 2H, CH2), 1.41-1.30 (m, 4H, 2xCH2), 1.07-

0.98 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H, CH3), 0.84 (t, J=7.4 Hz, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8

MHz, CD2Cl2) δ: 148.0 (2xCAr), 144.8 (CAr), 140.4 (CAr), 129.2 (4xCHAr), 129.0 (2xCHAr),

127.7 (2xCHAr), 127.6 (4xCHAr), 125.6 (2xCHAr), 56.3 (Cq), 40.0 (CH2), 35.0 (CH2), 33.6

(CH2), 27.9 (CH2), 23.4 (CH2), 22.5 (CH2), 13.8 (CH3), 13.7 (CH3). HRMS (APCI): calculado

para C23H24 [M]+ 355.25, experimental 355.245.

Parte Experimental

195

Síntesis de [4-(trifenilmetil)fenil]difeniletano (252)

Una disolución de Ph3CBr (200 mg, 0.62 mmol) en THF (6.2 mL) enfriada a -78 ºC se

trató con PhLi (1.82 M, 0.68 ml, 1.24 mmol) que se adicionó gota a gota. Después de agitar

durante 3 h la disolución granate se fue apagando lentamente hasta adquirir una tonalidad

amarilla. A continuación se añadió MeI (1.36 mmol) y la mezcla de reacción se dejó venir a t.a.

A los 15 minutos se añadió una disolución acuosa de NH4Cl y se agitó durante otros 15 minutos.

La mezcla se extrajo con EtOAc (15 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se

concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2,

EtOAc-hexano 1:19) obteniéndose 252 como un sólido blanquecino (99 mg, 32 %). 1H-RMN

(500 MHz, CD2Cl2) δ: 7.29-7.22 (m, 16H, PhH), 7.21-7.16 (m, 5H, PhH), 7.14-7.08 (m, 6H,

PhH), 6.99-6.95 (m, 2H, PhH), 2.16 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (175.8 MHz, CD2Cl2) δ: 149.1

(2xCAr), 146.9 (3xCAr), 146.5 (CAr), 144.5 (CAr), 131.0 (6xCHAr), 130.5 (2xCHAr), 128.6

(4xCHAr), 127.8 (4xCHAr), 127.7 (2xCHAr), 127.4 (6xCHAr), 125.9 (2xCHAr), 125.8 (3xCHAr),

64.6 (Cq), 52.1 (Cq), 30.1 (CH3). HRMS (APCI): calculado para C39H32 [M]+ 500.25,


5. CONCLUSIONES

Conclusiones

199

1. Se han obtenido evidencias claras de la precomplejación por parte del litio teniendo

lugar en una desprotonación α a un oxígeno, descartando la idea de un mecanismo de una única

etapa. En lugar de eso, parece haber dos etapas simultáneas.

2. Se observaron evidencias de que la etapa determinante puede ser la formación del

precomplejo o la reacción de transferencia protónica.

3. Con este estudio se volvió a demostrar la importancia de la metodología cinética

desarrollada por el grupo. Se demostró que puede aportar mucha más información que los

simples experimentos de atrapado ya que los caminos de reacción son invisibles para estas

metodologías tradicionales.

4. Se ha corroborado el equilibrio dinámico propuesto por el grupo de Iwao en el que

primeramente, se forma el producto litiado en la posición 5 (cinética) y a posteriori, pasa a

formarse el producto litiado en la posición 2 (termodinámica).

5. En condiciones de pseudo-primer orden, en las que el LDA estaba en exceso, se

observó la ortolitiación en el grupo protector del pirrol.

6. De nuevo, mediante espectroscopía UV-VIS, hemos observado un comportamiento

unusual como es la aceleración sustancial de la reacción de desprotonación del pirrol debido a

la presencia de LiCl. Este hecho demuestra que la reacción de desprotonación tiene una etapa

previa limitante que corresponde a la desagregación del LDA.

7. Se ha estudiado mediante análisis por RMN el intercambio halógeno-litio observando

una mayor formación de productos radicalarios en el caso de los bromuros. Los cloruros tienen

un comportamiento análogo y los fluoruros parecen ir en un porcentaje mucho menor. En

cuanto a la estabilidad de los radicales: cuanto mayor número de sustituyentes, mayor número

de posibilidades que la reacción vaya a través de una vía aniónica.

8. Se ha observado, a través de la espectroscopía UV-VIS, la transformación del radical

trifenilmetano en su respectivo anión. Se trata de una evidencia directa que confirma que son

los radicales los intermedios en la reacción halógeno-litio.

9. Se ha logrado detectar mediante EPR el radical trifenilmetano utilizando como

organolíticos: 2-litiofurano y también PhLi, algo que hasta ahora no se había observado.

6. ESPECTROS

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