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"Estrés, ansiedad, depresión". Una secuencia clínica progresiva.

Nota: El presente trabajo ha sido optimizado para explorador MIE 4.0 o superior.

"Estrés, ansiedad, depresión" Una secuencia clínica progresiva.

El espectro ansioso-depresivo constituye una realidad clínica cotidiana.

El estrés, que acompaña a la vida de los seres humanos, como un precio constante de su existencia, puede ser elaborado y respondido a través de respuestas adaptativas variadas. Pero cuando su intensidad sobrepasa los límites de tolerancia deviene en distrés y las consecuencias sobre la salud física y mental pueden configurar alteraciones de diferente intensidad. La cascada de eventos clínicos que incluyen la ansiedad y la depresión son manifestaciones patológicas frecuentemente presentes como consecuencia del estrés intolerable.

La infinita variedad de personalidades hace que la capacidad para soportar el estrés dentro de límites saludables o, por el contrario, ser rebasada por el mismo dependa de la vulnerabilidad individual. Dicha cualidad es función de una compleja estructura madurativa que se forja desde tempranas épocas de la vida incorporando factores biológicos y psicológicos en una ecuación singular para cada individuo.

Como contrapartida vital de la vulnerabilidad existe una capacidad de resistencia y adaptación que ha dado en definirse como resiliencia. Gracias a ella se desarrollan comportamientos adecuados para enfrentar situaciones adversas otorgando un particular potencial a los seres humanos para saber y poder sobre sí mismos. El estudio de estas funciones constituye un nuevo capítulo para comprender el origen, la fisiopatología y orientar la terapéutica del espectro ansioso-depresivo a la luz del interjuego vulnerabilidad/resiliencia.

Gador S.A., tiene el privilegio de presentar esta serie monográfica inédita, producida por autores latinoamericanos a quienes agradecemos su contribución intelectual.

Esta información enriquece la evolución histórica del abordaje científico en estas emblemáticas expresiones del

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comportamiento humano.

SUMARIO

Vulnerabilidad al estrés, ansiedad y depresión : Introducción Juan Carlos Stagnaro

Vulnerabilidad genética y adquirida al estrés Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo Andrea López Mato

Vulnerabilidad y Resiliencia La personalidad como target farmacológico Carlos A. Soria

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Vulnerabilidad al estrés, ansiedad y depresión : Introducción

Juan Carlos Stagnaro

Médico psiquiatra (UBA) Subdirector de Carrera de Médico Especialista en Psiquiatría, Fac. de Medicina (UBA) JTP del Depto. de Salud Mental y del Instituto de Historia de la Medicina, Fac. de Medicina (UBA)

Durante los últimos años, numerosos investigadores, han señalado que a pesar de ciertas diferencias en sus manifestaciones clínicas, la depresión y la ansiedad presentan lazos estrechos. Autores como Donald Klein, Eric Hollander y David Stein, entre muchos otros, han explorado la coexistencia y/o la aparición sucesiva de ambos fenómenos clínicos y hoy se formula la hipótesis de la operatividad del concepto de espectro ansioso-depresivo, como generadora de debates y de interesantes aperturas para la investigación.

Estas líneas de desarrollo científico vienen a abonar un terreno fertilizado por conocidos trabajos de la clínica clásica, recordemos a Kraepelin por no remontarnos hasta la misma escuela de Cos en la antigua Grecia, y por aportes como los que desde el psicoanálisis, hicieron autores como Bolwby, con sus estudios acerca de la ansiedad de separación, o desde la psicología como Eysenck, quien aisló la predisposición en ciertas personalidades a la manifestación de síntomas ansiosos y depresivos.

Un mayor interés se le imprimió a estas investigaciones al comprobarse que el complejo campo de la ansiedad/depresión, por su epidemiología y por su clínica, constituye un problema que desborda la psiquiatría y ocupa un amplio espacio de la consulta en medicina general.

La literatura de la especialidad, acerca de este tema, muestra, en los últimos años, un interés creciente por acuñar conceptos y obtener resultados en la investigación empírica a nivel del estudio de los mecanismos fisiopatológicos que permitan sustentar las diferencias y características clínicas y orientar

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racionalmente la terapéutica.

Entre los conceptos operadores que despiertan gran interés se encuentra el de vulnerabilidad al estrés como condición para la aparición de fenómenos ansiosos y depresivos.

Hemos dicho, recientemente, que: "El término vulnerabilidad ha sustituído al de diátesis en la literatura psiquiátrica reciente y ha sido aplicado a las condiciones de aparición del síndrome depresivo, del síndrome esquizofrénico o del alcoholismo. De la misma manera, que se lo había hecho en otras patologías, se ha considerado útil utilizar el término vulnerablilidad en relación con la ansiedad o angustia.

La vulnerabilidad se refiere explícitamente a una predisposición a nivel genético, ambiental y fenotípico.

Pero se puede ir más allá en el análisis de este concepto y pensarla no como defecto sino como potencia.

En otros términos, la vulnerabilidad puede ser definida como una disposición innata expresada en función de lo adquirido -en diversos momentos de la vida, aún en los muy tempranos- a un determinado desarrollo fenotípico; es decir, una capacidad, y no un destino irremediable e irreversible.

Esta perspectiva para entender la vulnerabilidad le otorga al concepto una fructífera utilidad, ya que permite articular los datos provenientes del patrimonio genético de un individuo con los determinantes ambientales, ya fueran estos precoces -durante la etapa del desarrollo- o más tardíos. El termino "vulnerabilidad", así entendido, significa, entonces, que una persona tiene una aptitud fenotípica para desarrollar conductas específicas en ciertas condiciones.

Se despeja así el riesgo de caer en determinismos rígidos y se puede analizar cada caso en sus aspectos etiopatogénicos, pronósticos y terapeúticos combinando factores en una ecuación dinámica y plástica a la vez".

Diversos colegas en nuestro medio venimos desarrollando una línea de investigación que va abonando elementos en esa dirección. En el sustrato biológico de los trastornos de ansiedad y depresión, se observa en forma creciente en la literatura que se le adjudica un protagonismo relevante a los cambios neurobiológicos expresados por la hiperactividad del eje Hipotálamico Hipofisario Adrenal, vinculado a un incremento del CRF, ante eventos estresantes que tienen una mayor influencia



cuando mayor sea la sensibilidad del sujeto a los mismos, o en otras palabras, cuanto mayor vulnerabilidad presente como resultado de la combinación de sus series complementarias (tanto genéticas como adquiridas en sus experiencias emocionales tempranas).

La existencia, entonces, de recursos farmacológicos factibles de combinar con abordajes psicoterapéuticos en una estrategia articulada y modulada delicadamente, en adaptación a cada caso, no hace sino incrementar el interés por estas líneas de trabajo.

En este Simposio vamos a escuchar nuevos aportes de distinguidos colegas que apuntan a ampliar nuestra perspectiva acerca de los conceptos de estrés, vulnerabilidad, ansiedad y depresión.





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FIGURAS


Vulnerabilidad genética y adquirida al estrés

Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo

Andrea López Mato

Médica Psiquiatra Profesora de Psiconeuroinmunoendocrinología ( UBA y Univ. Barceló). Vicedirectora del Master de Neuropsicofarmacología, Univ. Barceló. Directora del Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (IPBI).

¿Qué entendemos por estrés? ¿Por qué nos interesa hablar de vulnerabilidad al estrés? ¿Cómo repercuten las modificaciones de los corticoesteroides causadas por el estrés? ¿Entonces, el estrés actuaría en el neurodesarrollo? ¿Cuál es la respuesta biológica al estrés? ¿Cuáles son los componentes cerebrales de respuesta al estrés? ¿Es el hipocampo la estructura más vulnerable al estrés? ¿Qué es la corteza hipocampal CA3? ¿Cómo se produce la atrofia neuronal? ¿El procesamiento ambiental de estímulos cambiaría las respuestas funcionales? ¿Cómo deberíamos pensar la alteración del eje adrenal en el estrés? ¿Por qué es importante saber cómo actúan los receptores hipocampales? ¿Que sucede en la depresión, y como se asocia con el estrés? ¿Qué sucede en la depresión sobre los distintos niveles del eje cortico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal? ¿Hay diferencia entre lo que sucede en el estrés crónico y en el estrés postraumático? ¿Existen recursos terapéuticos para las modificaciones del eje adrenal en el estrés y la depresión? ¿Qué pasa con el tratamiento antidepresivo? ¿La respuesta al estrés es una respuesta psiconeuroinmunoendocrinológica? ¿Cómo responden al estrés los otros sistemas hormonales? Conclusión Bibliografía General

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¿Qué entendemos por estrés?

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El primer concepto de estrés fue formulado por Cannon, quien, en 1929, lo definió como una reacción de lucha o huida ante situaciones amenazantes, postulando que su biología dependía de la estimulación del sistema simpático-adrenal. Selye, años más tarde, planteó que la respuesta al estrés no era específica y propuso hablar de un síndrome general de adaptación, agregando años después, en 1974, dos conceptos diferentes a tener en cuenta: el de estrés, para designar al sistema de respuesta normal con el cual convivimos (conductas de afrontamiento o coping), versus el de distrés como el sistema de respuesta disfuncional, anormal o patológica (conductas de confrontamiento). Mason, en 1968, hizo un aporte muy interesante al decir que el estresor debe ser inédito, y que para que el mismo produzca una respuesta debe haber sido previamente evaluado cognitivamente por el individuo. Es decir que no influye tanto el estresor en sí mismo, sino la evaluación cognitivo-simbólica que se realice de esa situación de amenaza (esto se hace comparando situaciones peligrosas personales o culturales anteriormente vividas). Bohus en 1994, recopiló todo lo anterior diciendo que en el estrés influyen de manera determinante, por un lado, las características y la duración del estímulo, y por otro, las estrategias de afrontamiento según los sistemas biológicos que tenga el individuo amenazado.

Decimos entonces, según Cannon, que el estrés es una homeostasis fisiológica o normal, en cambio el distrés es la adaptación patológica. Quiere decir que se debería hablar de distrés, cuando vulgarmente hablamos de estrés. Por una cuestión de hábito, nos vamos a referir de aquí en adelante mencionado la palabra estrés cuando en realidad hablemos de distrés.

Como se mencionó anteriormente, Cannon fue el pionero en el estudio de las respuestas primarias al estrés cuando describió la huida o la lucha ante una situación amenazante. Actualmente, existen nuevos aportes provenientes de la teoría cognitiva que plantean fundamentalmente cuatro modalidades de respuestas primarias ante el estrés: 1) de lucha o fight; 2) de huida o flight; 3) de desmayo o faint y 4) de parálisis o freeze. Sin embargo, si recorremos la historia, ya Krestchmer había descripto conductas de congelamiento o parálisis en los peces en su maravilloso libro "Histeria, Reflejo o Instinto", o sea que podemos homologar hoy



las respuestas al estrés con lo que son las respuestas innatas programadas genéticamente. Otros autores más recientes como Kleist, y en nuestro ámbito Monchablon, refieren tres modos vivenciales innatos de reaccionar frente al estrés: el epiléptico, el histérico y la catatónico. Desde nuestra forma de ver se corresponderían el epiléptico con el tipo de respuesta fight-flight, el histérico con la faint y el catatónico con la freeze.

¿Por qué nos interesa hablar de vulnerabilidad al estrés?

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Es cada vez más evidente, y se encuentra publicado en numerosos trabajos, que las experiencias traumáticas tempranas, así como también el abuso en la edad infantil, pueden ser factores predisponentes para desarrollar estrés o depresión. Otros estudios muestran también que se incrementa el riesgo de desarrollar trastorno de estrés post-traumático (PTSD), en respuesta a estresores en la vida adulta.

Sigmund Freud fue el primero en describir en sus geniales series complementarias el fenotipo, como el primer punto sobre el cual influían las experiencias traumáticas infantiles, reales o fantaseadas, para determinar la predisposición, terreno básico donde actuarían las otras series. Hoy Nemeroff, integra estos conceptos y nos muestra una explicación biológica o psiconeuroendócrina de las tradicionales series complementarias freudianas (Fig.1).

En la Figura 1 se describe la presencia de una vulnerabilidad genética, donde actúan las experiencias tempranas, formando un desarrollo y un fenotipo vulnerable, que se caracteriza, principalmente, por una producción de Factor liberador de corticotrofina (CRH) aumentada. Es sobre este fenotipo que actúan los conflictos del diario vivir y el estrés. Este fenotipo es el que va a producir a posteriori, cambios biológicos en la activación del eje adrenal y del sistema nervioso autónomo, así como también cambios conductuales del tipo de depresión o ansiedad.

Completando el concepto de Nemeroff (ver Fig. 2), el fenotipo vulnerable no sólo se representa por una hiperactividad del eje adrenal, del sistema noradrenérgico y de liberación de CRH, sino que existe también una afección en la neurogénesis de las neuronas hipocampales y neurotoxicidad del hipocampo -tema que iremos desarrollando a continuación. Esta serie de cambios biológicos presentes desde el estrés temprano, producen una vulnerabilidad aumentada a los eventos vitales estresantes en el



futuro. Es decir que el fenotipo resultante, determinará distintos modos de procesar y responder al estrés del cotidiano vivir.

¿Cómo repercuten las modificaciones de los corticoesteroides causadas por el estrés?

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Es importante recordar que los glucocorticoides (Gc.), cuya secreción es excesiva en la depresión y en el estrés, tienen acciones y repercusiones en todo el organismo. Pero haremos solamente referencia al rol fisiológico que cumplen sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), ya que son las acciones más importantes al tratar el tema que nos ocupa. Entre ellas podemos mencionar acciones directas o indirectas como ser:

• Mantienen metabolismo de la glucosa

• Regulan flujo sanguíneo.

• Regulan equilibrio hidroelectrolítico.

• Regulan factores de crecimiento neuronales.

• Regulan las podas sinápticas.

• Poseen acciones sobre ciertos patrones conductuales (apatía y depresión) y ciertas funciones neurofisiológicas (reducción de umbrales sensoriales).

Estos corticoesteroides cuando llegan al cerebro, por vía plasmática, actúan sobre receptores hipocampales específicos (los cuales serán mencionados específicamente más adelante), estando sus acciones supeditadas tanto por las concentraciones de los mismos como por la expresión de sus receptores en los órganos diana. De esta forma, podemos decir que en concentraciones fisiológicas estas hormonas estimulan la cognición, actuando sobre las arborizaciones dendríticas y sobre las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones (como por ejemplo en la depresión, el sindrome de Cushing, el estrés crónico), o ante el descenso de las mismas (enfermedad de Addison, estrés post traumático), actúan deteriorando la cognición, ya que alteran y detienen el crecimiento y trofismo neuronal.

Podrá llamar la atención el referirse al crecimiento neuronal dado que, como todos aprendimos, la neurona era la única célula



incapaz de reproducirse. Sin embargo, hoy sabemos que hay neuronas que nacen en estado pre-mitótico, y que posteriormente existe una neurogénesis, demostrada hasta ahora en el bulbo olfatorio, corteza entorrinal y cerebelo.

¿Entonces, el estrés actuaría en el neurodesarrollo?

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Indudablemente. Comprender este concepto es clave para entender los aspectos neuroplásticos, ya que como dijimos, muchas regiones del SNC continúan su neurodesarrollo en la vida postnatal. A esto se suman los procesos de permanente gliogénesis cerebral. Por lo tanto, neuronas y neuroglía son estructuras necesarias e interdependientes, ya que la neuroglía es la que produce factores inmunitarios y de crecimiento indispensables para la supervivencia neuronal. Las experiencias vitales, de esta forma influyen en el modelado de ambos componentes estructurales del sistema nervioso.

En este modelado de las estructuras nerviosas producido por las experiencias vitales podemos mencionar, como ejemplo, a las anormalidades en los receptores a las benzodiacepinas, como consecuencia de estrés temprano. Por supuesto, estos factores modelan también los aspectos psicodinámicos o cognitivos de los distintos rasgos de personalidad. Recordemos que estos receptores anormales también pueden ser alterados por la dependencia a drogas o la abstinencia alcohólica, y/o las mismas benzodiacepinas.

Con todo lo mencionado hasta aquí, queremos dejar claro que las experiencias del mundo externo modifican moléculas y circuitos biológicos, que se encuentran determinados genéticamente. En otras palabras, los genes no conforman un sistema estático, rígido e inmodificable. Huda Akil describe maravillosamente esto en su trabajo "Moléculas y vías de emoción", mencionando la interrelación genética/ medio ambiente, como imprescindible para el desarrollo. Dos décadas atrás, Marta Nachon, ya hacía referencia a estos procesos al mencionar que "el medio ambiente es un adaptador evolutivo".

¿Cuál es la respuesta biológica al estrés?

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En la Figura 3 se muestra la repercusión del estrés en los distintos sistemas biológicos, con su consecuente correlato conductual. En dicha expresión conductual se incluyen diferentes



modelos de respuesta antes mencionados como fight, flight-freeze y faint, mediadas por el sistema locomotor (asta anterior medular), con previa activación del sistema piramidal y del núcleo estriado.

Se puede observar cómo, por ejemplo, la expresión facial está mediada por acciones de los pares craneales (trigémino, facial). La expresión autonómica, caracterizada por incontinencia urinaria o fecal, se procesa a través del sistema parasimpático vagal (previa activación del núcleo dorsal del vago y del hipotálamo medial). En tanto que, síntomas como la sudoración, la taquicardia, la hipertensión arterial, la midriasis y/o la piloerección son mediados por el sistema simpático (previa activación del hipotálamo lateral). La respuesta hormonal de afrontamiento y de adaptación al estrés, es desencadenada fundamentalmente por el CRH y la vasopresina (previa activación del núcleo paraventricular hipotalámico). Por otra parte, el locus coeruleus, el núcleo de la estría terminalis y los núcleos bulbo-protuberanciales son los mediadores de esta respuesta, al ser activados por aferencias o inputs hipocampo-amigdalinos. Recordemos que ambos núcleos diencefálicos pertenecen al sistema límbico, forman parte de las estructuras cerebrales más primitivas y más tempranas en mielinizarse y tienen por función preservar y percibir lo vital y lo propioceptivo.

La amígdala es la principal área de procesamiento de las sensaciones extrañas, ya que es activada por toda situación interpretada como no familiar de acuerdo al contexto vivencial de especie y persona. Tiene permanente interrelación con el hipocampo que es la estructura central en el procesamiento de la memoria afectiva y de las respuestas hormonales por regulación directa del hipotálamo.

Así, cualquier estímulo externo es percibido por las cortezas sensoriales o sensitivas y por varias vías llega a los núcleos talámicos donde los inputs son filtrados y priorizados antes de activar los circuitos amigdalinos. Las sensaciones viscerales pueden saltear el filtro talámico. Interviene también en este proceso la corteza órbito-frontal y el gyrus cinguli, que tiene capacidad de frenar respuestas instintivas. Recordemos que forman parte del sistema paralímbico con función jerarquizadora, preventiva y valorativa.

La amígdala es entonces la "vedette" de la respuesta a situaciones aversivas, actuando el hipocampo como apuntador permanente. La escenografía es hemisférica y siempre variable dependiendo del contexto auto y alopsíquico que vive el individuo en ese preciso momento.



¿Cuáles son los componentes cerebrales de respuesta al estrés?

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Describiremos en forma detallada los distintos componentes de este sistema de respuesta al estrés. Comenzaremos por el efector o mediador principal que es el eje hipotálamo hipófiso adrenal y luego nos dedicaremos a explicar cómo este eje está influenciado en sus respuestas por el sistema límbico (amígdalo-hipocámpico) y por circuitos corticales, que procesan y filtran los inputs que llegan del mundo externo.

Al posicionarnos en la amígdala, recordemos que las aferencias que ésta recibe se encuentran mediadas, no sólo por la noradrenalina, sino que también participan una serie de mediadores psiconeuroendócrinos, donde incorporamos dinorfinas, proopiomelanocortina (precursor de la CRH), péptido vasoactivo intestinal (VIP), sustancia P, colecistoquinina (CCK), dopamina, serotonina, neurotensinas, adrenalina, neuropéptido Y, etc. Vemos cómo estos péptidos que estamos acostumbrados a vincular con otros sistemas, también median conductas de miedo o emoción. En las eferencias o outputs de la amígdala hacia varias regiones diencefálicas y a núcleos superiores, también participan mediadores psiconeuroendócrinos como la CRH, neurotensinas, somatostatina, galanina y sustancia P. Se desprende entonces que el sistema es más complejo de lo que creíamos.

¿Es el hipocampo la estructura más vulnerable al estrés?

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Mencionamos anteriormente, la íntima relación entre la amígdala y el hipocampo en el procesamiento del estrés. Esta última estructura es el área nerviosa más rica en receptores a esteroides, quienes intervienen en los procesos de memoria temporaria y de reconocimiento, que allí se desarrollan. Ya dijimos que tanto en el estrés como en la depresión, existen disbalances en las concentraciones esteroideas que pueden inducir procesos de atrofia neuronal. Esto genera inhabilidad para discriminar la información relevante de la irrelevante. Este hecho queda representado cuando durante el estrés, cognitivamente se dificulta el mantener la atención selectiva.

¿Qué es la corteza hipocampal CA3?

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La corteza CA3 es el área del hipocampo que responde fundamentalmente a los Gc. (la corteza CA1 responde a esteroides sexuales), por la presencia de receptores específicos a estas hormonas. Esto explicaría también su vulnerabilidad al incremento de Gc. durante el estrés y la depresión.

¿Cómo se produce la atrofia neuronal?

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El exceso de Gc. provoca un aumento en la liberación de aminoácidos excitatorios, con el consecuente influjo de calcio. Esto sumado a mecanismos de falta de inhibición serotoninérgica y gabaérgica es lo que conduce a la neurotoxicidad, que se traduce en atrofia neuronal.

Además en el estrés y la depresión, se produce una disminución de los factores de crecimiento neuronales, sobre todo la familia del nerve growth factor (NGF).

Es importante consignar que todas estas anormalidades pueden ser restituidas con tratamiento antidepresivo, tema que se desarrollará al final de este artículo.

¿El procesamiento ambiental de estímulos cambiaría las respuestas funcionales?

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Los factores ambientales, actuando sobre el individuo como estresores o amortiguadores, requerirán en primera instancia un procesamiento individual cognitivo y simbólico, que se producirá a nivel límbico-cortical. Esto determina una percepción inmediata del estrés, mediada por sistemas de canales iónicos (glutamato excitatorio, gaba inhibitorio), como todo lo que es inmediato en el cerebro. Si el estrés pasa esta barrera por haberse perpetuado en el tiempo o por poseer importante intensidad, entonces se pasa a una segunda etapa, donde las respuestas son de corto plazo, neuroquímicas, mediadas por neurotransmisores. Solamente se pasa esta barrera, otra vez por la magnitud, la intensidad o la cronicidad del stresor, se llevan a cabo respuestas de largo plazo neurohormonales, que están mediadas por CRH, opioides, oxitocina, y/o vasopresina. Todo lo explicado en cada uno de sus escalones, determinará las respuestas funcionales que determinan conductas, emociones y cogniciones.

Recordemos además como se muestra en la Figura 4, que todo



el circuito tiene a su vez subsitemas de retroalimentación. De esta forma, cada vez que se realice una conducta ante un estresor, todos los cambios efectuados van ser utilizados para la evaluación cognitiva y simbólica de un nuevo estresor. Por eso decimos que la vivencia y familiaridad es aprendida.

¿Cómo deberíamos pensar la alteración del eje adrenal en el estrés?

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Sabemos entonces que el gran mediador del estrés y de la depresión es el CRH. Repasemos algunas de sus funciones:

• Efecto anorexígeno

• Ansiogénico

• Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico

• Disminución de la conducta sexual

• Disminución de la reproducción

• Aumento de la agresión

• Alteración de la actividad locomotora

• Disminución del tiempo de sueño

• Aumento de la utilización de catecolaminas

• Provoca inmunosupresión y aumento de interleukinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT).

Pensemos ahora que muchas de ellas son la expresión que sintomáticamente, o mejor dicho clínicamente encontramos tanto en la depresión, en la ansiedad y en el estrés de nuestros pacientes.

El sistema del CRH se encuentra estrechamente implicado con otro importante sistema neuronal noradrenérgico, el del locus coeruleus (LC), quien se expresa a través del sistema nervioso simpático. Así, los estímulos estresantes provocarán liberación de noradrenalina (NA) por parte del LC. Los Gc. son quienes mantienen este sistema controlado, inhibiendo la liberación y



reduciendo la respuesta postsináptica a la NA. En la depresión y en el estrés crónico se pierde esta capacidad modulatoria.

Sería muy simplista plantearse al eje adrenal como un CRH que produce hormona adenocorticotrófica (ACTH) y ésta a su vez produce cortisol al actuar sobre la glándula adrenal. Se sabe que en la secreción del CRH, se involucran estructuras y neuronas suprahipotalámicas y diferentes mediadores psiconeuroinmunoendocrinológicos, cuya suma algebraica influirá sobre tal secreción, ya sea ésta adecuada o no.

Actualmente tenemos que incorporar nuevos conceptos sobre el rol de la vasopresina como hormona del estrés, con acción más importante aun que el CRH.

El factor natriurético atrial (FNA) es segregado por la aurícula derecha del corazón, y actúa modulando la función neuroendócrina adrenal. El FNA ejerce un control regulatorio del eje, como factor anti-CRH (mostrando otras acciones ansiolíticas y antidepresivas en modelos experimentales). Se observó que en enfermos panicosos se expresan menores concentraciones plasmáticas de FNA. Así estamos encontrando una base científica al conocimiento empírico de que el paciente con prolapso de la válvula mitral tiene más tendencia a desarrollar ataques de pánico.

Teniendo presente que el eje adrenal presenta una modulación hipocampal (sitio donde los Gc. también ejercen mecanismos de feedback), desde hace ya algunos años nombramos al eje haciendo referencia a este hecho, como eje Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (LHHA). Actualmente, integrando los aspectos psicodinámicos, debemos referirnos a estos sistemas de procesamiento superiores y denominarlo eje Cortico-Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (CLHHA). Esto indica que no es solamente un sistema de respuesta al estrés, sino que es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.

¿Por qué es importante saber cómo actúan los receptores hipocampales?

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Hemos visto hasta aquí, que existen receptores hipocampales con participación en los procesos cognitivos, que además son vulnerables a las variaciones de corticoesteroides presentes en el estrés y la depresión. Describiremos a continuación los mecanismos intrínsecos involucrados en la interacción entre



estos receptores y las hormonas esteroideas. Podemos ver en la Figura 5 que los esteroides actúan sobre receptores de membrana y/o nucleares, modulando así la expresión genética, por acción directa sobre los factores transcripcionales del núcleo celular, modificando la conducción iónica de la membrana celular.

En la Figura 6 se muestra como los Gc. pueden actuar sobre dos tipos de receptores a nivel del hipocampo. Estos son el receptor tipo 1, que mal llamábamos "a mineralocorticoides" o McR y el receptor tipo 2 que mal llamábamos "a glucocorticoides" o GcR, dado que ambos tienen capacidad de actuar inhibiendo el eje al ser estimulados por cortisol, pero responden a diferentes concentraciones del mismo. De esta forma el tipo 1 tiene más afinidad por cortisol, quiere decir que con las concentraciones fisiológicas, aún con las variaciones diarias, se activa este receptor actuando como freno suprahipotalámico del eje. El tipo 2 tiene menor afinidad, o sea que precisa mayor concentración cortisol para activarse. Hoy sabemos que el estrés significativo activa a este último tipo de receptores.

Ambos tipos de receptores son codificados por genes diferentes, expresándose juntos tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal y manteniendo una permanente interacción. Con esto queremos dejar en claro que cada uno tiene función propia y de ninguna manera debemos conceptualizarlo como que los McR son una versión light de los GcR. Podemos resumir diciendo que, el McR es el de afrontamiento y el GcR es el de confrontamiento.

¿Que sucede en la depresión, y como se asocia con el estrés?

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Sabemos que en condiciones basales, el cortisol circulante ocupa el 90% de los McR y el 50% de los GcR. En las variaciones circadianas, se observa que por la mañana y ante un estrés normal y transitorio, hay mayor ocupación de los GcR y entonces se produce una inhibición más marcada del eje.

Tanto en el caso de la depresión como en el estrés, existe una situación paradójica, donde existiendo una hipercortisolemia, existen concentraciones altas de CRH y ACTH. Este fenómeno explica la falla funcional de estos receptores, que se hallan imposibilitados de realizar un feedback negativo fisiológico sobre el cortisol.



¿Qué sucede en la depresión sobre los distintos niveles del eje cortico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal?

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Si recorremos los hallazgos sobre la disfunción del eje adrenal en la depresión, debemos recordar que inicialmente fue descripto el DST no supresor, con valores más significativos en depresiones psicóticas y suicidas. Luego se demostró el CRH aumentado en líquido céfalo raquídeo en depresiones suicidas por hipersecreción del CRH central, y una menor densidad de receptores a CRH en corteza frontal de pacientes suicidas. Este CRH hipersecretado es funcionante en la depresión, y con métodos de imágenes muy sofisticados muestran que en los pacientes depresivos hay un aumento de la hipófisis anterior y de la misma glándula adrenal. (Fig. 8)

¿Hay diferencia entre lo que sucede en el estrés crónico y en el estrés postraumático?

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Lo antes descripto es lo que sucede en la depresión o en el estrés crónico. Es distinto lo que sucede en el estrés post traumático donde las alteraciones se asemejan a las del estrés agudo. Por eso, nosotros decimos que el estrés post traumático es un estrés agudo que cognitiva y biológicamente se vive en forma crónica pero se sigue manifestando como estrés agudo. La depresión, contrariamente, sería biológicamente un estrés crónico.

Halbreich, demuestra en pacientes con estrés post traumático, ex combatientes, la ausencia de hipercortisolemia y la normal supresión al DST, lo cual es una diferencia sustancial con lo descripto en la depresión.

Yehuda puso en evidencia receptores a Gc disminuidos en linfocitos de pacientes depresivos y aumentados en pacientes con estrés post traumático, demostrando una vez más las diferencia entre el PTSD y la depresión. Estos datos coinciden con lo que sucede con el cortisol, donde en la depresión se muestra elevado y en el PTSD disminuído.

Por lo cual el concepto es que se da una hiposensibilidad al feedback de Gc. en la depresión y una hipersensibilidad al feedback Gc en PTSD. (Fig. 7)

¿Existen recursos terapéuticos para las modificaciones del



eje adrenal en el estrés y la depresión?

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Recordemos que el estrés aumenta los Gc. sin ejercerse el freno hipocampal normal de las células de la CA3. Al fallar la inhibición gabaérgica, aumenta la neurotoxicidad por aminoácidos excitatorios y se produce la atrofia dendrital. ¿Cómo se puede frenar este fenómeno? Hay varios modos posibles: 1) bloqueando la síntesis de Gc., lo cual es sumamente peligroso, ya que se impiden acciones periféricas vitales; 2) bloqueando la liberación de aminoácidos excitatorios con antagonistas del NMDA; 3) aumentando la conducción gabaérgica con benzodiacepinas (entre ellas el alprazolam, que produce además, disminución de CRH); 4) con antidepresivos tipo tianeptina que en forma directa disminuye la serotonina, inhibiendo la inhibición gabaérgica y 5) con otras moléculas antidepresivas administradas en un lapso de varios meses (ya que actúan normalizando el nivel de neurotransmisores y aumentando la secreción de factores de crecimiento neuronales y gliales).

¿Qué pasa con el tratamiento antidepresivo?

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Hoy hemos cambiado radicalmente nuestro concepto sobre la acción de los antidepresivos yendo mucho más allá de su acción sináptica. Revisemos sucintamente su mecanismo de acción. En un primer momento aumentan el contenido sináptico de monoaminas (hallándose en el mercado moléculas de acción selectiva, dual o múltiple sobre distintos neurotransmisores) y los factores de crecimiento. Pero en un segundo momento, independientemente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la sensibilidad de GcR por modificación directamente del RNA mensajero. ¿Qué quiere decir esto? Que en el curso de las primeras semanas, la elección del antidepresivo es importante de acuerdo a si quiero buscar ansiolísis o desinhibición según la vía bioquímica sobre la cual actúa el antidepresivo (en líneas generales la noradrenérgia induce euforia, la dopaminérgia provoca desinhibición y la serotoninérgia control de los impulsos y ansiolísis). A los tres meses todos los antidepresivos normalizan los receptores hipocampales y su acción definitiva sobre la normalización de los parámetros biológicos centrales alterados en la depresión es similar.

Con los conocimientos actuales, sabemos que la acción sináptica de estas moléculas es sólo el primer paso. Luego,



transinápticamente, en la segunda neurona actúan sobre segundos mensajeros (adenilciclasa), tercero mensajeros, fosfoquinasas, aumento de factores transcripcionales (como las proteínas CREBS), y factores de crecimiento neuronal. Podemos concluir diciendo que los antidepresivos además de actuar sobre la sintomatología depresiva, protegen al cerebro en su delicada homeostasis como órgano procesador de eventos internos y externos.

¿La respuesta al estrés es una respuesta psiconeuroinmunoendocrinológica?

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Sí, y para eso volvemos a recordar a Cannon quien dijo que si bien la respuesta fisiológica al estrés es predominantemente hormonal, da lugar a una serie de ajustes a corto o a largo plazo del sistema vascular, inmunitario, y somatosensorial que le permite al individuo adaptarse o no a estímulos internos o externos. Debemos destacar que ya en esa época se hacía hincapié en el rol del sistema inmunológico, el cual mediante las interleukinas actúa como modulador de numerosos procesos neuroendócrinos.

¿Cómo responden al estrés los otros sistemas hormonales?

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Se desarrolló hasta aquí el rol del eje CLHHA, dado que es el objetivo de esta publicación. Pero no debemos olvidar que además existe una íntima relación con el resto de los ejes neuroendócrinos tanto en el procesamiento como en la respuesta, ante un estímulo estresor. Por lo cual el aumento del CRH del estrés o de la depresión, produce un incremento de la somatostatina (o paninhibina), repercutiendo así en la vía gonadal, tiroidea y somatotrófica.

Estos dos últimos ejes también proporcionan factores neurotróficos.

Conclusión

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Para concluir, mencionaremos la frase de una paciente quien en su motivo de consulta afirmaba: "Lo mío es tan grave que no es



estrés" (que sería el mecanismo de adaptación fisiológica), "...lo mío es tan grave que es cuatro", [sic] (este es el distrés o el mecanismo patológico).

Recordemos por último, que el estrés es necesario para la vida, y que ya Selye, nuestro referente en este tema, había acuñado su frase:"Si usted no tiene estrés está muerto".

Bibliografía General

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FIGURAS


Vulnerabilidad y Resiliencia

La personalidad como target farmacológico

Carlos A. Soria

Médico psicoanalista y Especialista en Psiquiatría y Farmacología. Profesor Autorizado de Clínica Psiquiátrica, Fac. de Medicina, Univ. Católica de Córdoba. Presidente del Colegio Argentino de Neuropsicofarmacología

Sean mis primeras palabras de agradecimiento a los colegas de la Asociación Argentina de Psiquiatras (AAP) y a Laboratorios Gador por darme la posibilidad de participar en este Simposio.

En mi presentación retomaré lo planteado por la Dra. López Mato para ir un poco más atrás y centrarme, literalmente, en el origen de los sistemas sobre los cuales estamos discutiendo. Les propongo remontarnos, –desde un punto de vista científico– hasta los tiempos de nuestra antigua madre. En efecto, hasta donde sabemos, la vida empezó en el mar hace unos cuatro mil millones de años. Comenzó en un mar primitivo, una verdadera sopa de elementos orgánicos que, por acción de la radiación solar o del rayo, disponían de energía para irse combinando, hasta que apareció una "moleculita" que tenía una capacidad que no poseían las anteriores: la de autoduplicarse, esto es, la de generar réplicas idénticas de sí misma. Siguiendo una ley de la materia viva esta molécula se agrupó en formas más complejas. La "celulita" primitiva o la primera molécula en el mar, estaban en un estado de perfecto equilibrio. ¿Por qué de perfecto equilibrio? Por que podían tomar lo que necesitaban y excretar lo que les sobrara. Ese estado de perfecto equilibrio consigo mismo y con el entorno sería, quizás, la mejor metáfora de lo que podríamos llamar el Paraíso. Pero cuando, siguiendo una regla de la materia viva, esta se agrupa en formas cada vez más complejas, la célula que queda en el centro ya no tiene acceso directo al mar, necesita generar un sistema de bomba y cañerías que la libere de lo que le sobra y le traiga lo que le falta. Dicho sistema sería como un primer esbozo de aparato cardiovascular. Pero antes de esto necesitó generar un sistema de "señales internas" que le indique qué le sobra y qué le falta. Ese sistema de señales internas es probablemente el antecedente evolutivo, primordial,

http://www.gador.com.ar/iyd/simp_vuln/csoria.htm (1 de 14)13/11/2007 03:25:02 p.m.


del sistema nervioso. Allá en la noche de los tiempos hace unos cuatro mil millones de años tenía un sentido: preservar el equilibrio interior. Hoy 4.000 millones de años después sigue teniendo la misma misión. Evolucionamos a través de una espiral adaptativa y llegamos a los primates con los que compartimos el 98,3% de los genes. Esa módica diferencia está en el ángulo órbito-frontal; lo que nos hace orgullosamente humanos es esa masa de neuronas que empuja el hueso y lo rectifica. Esto nos permite, entre otras cosas, futurizar. Nuestro cercano pariente vive en un gozoso presente. No tiene bienes de rentas, no paga aportes jubilatorios. Lo que vendrá no le inquieta. Esta historia ha quedado almacenada en nosotros, en lo que Mac Lean describió como "cerebro interno", un primer cerebro, el complejo reptiliano con todo lo instintivo que, tamizado por el segundo -como sede de la afectividad y la memoria- llegaba al tercero, el exclusivamente humano, el neocortex que permite futurizar e imaginar (Fig.1). ¿A partir de qué? A partir de restos de memoria, afectivamente cargados, es que puede concebir situaciones no vividas. Esto ya lo expresaba, a fines del siglo XVIII, Ernest Haeckel con su ley de la recapitulación. qué decía: "Se repite en la ontogenia la filogenia de la especie". ¿Qué señalaba con esto? Que en la formación de un nuevo ser se recapitulaba la historia de todos los seres pertenecientes a esa especie. Que en el nacimiento de un perro, por ejemplo, se recapitula la historia de todos los perros que en el mundo han sido.

Decíamos que la vida empezó en una célula primitiva. Y la vida individual empezó el día en que "papá puso una semillita en mamá". A partir de esa célula primitiva nos multiplicamos hacia una forma pluricelular y vivimos en nuestro mar primitivo en donde estábamos en perfecto equilibrio con nosotros mismos y con el entorno. Transcurrimos plácidamente nuestra vida acuática. Pero, como nada de lo bueno dura mucho, llegó el infausto día en el que fuimos expulsados a un mundo gaseoso. La vida comienza, desde allí, a ser en blanco y negro. Habrá una impronta primaria que estará dada por la angustia de separación, pero también por la inundación de carboxihemoglobina que va a dejar una muesca biológica desde el inicio. Y habrá una segunda cuestión: la complejidad evolutiva de nuestro sistema nervioso central que hace que nazcamos pavorosamente desvalidos. Nueve meses no alcanzan para formarnos adecuadamente y necesitamos auxilio exterior. Cómo nos vaya a ir, dependerá de la mano que nos reciba; que esa mano disponga o no de las funciones materno-paternas. Estos primeros años de vida serán cruciales para lo que vendrá después. Vamos a quedar de por vida en una permanente búsqueda de re-unión. Nos reuniremos en sociedades de fomento, partidos políticos, asociaciones psiquiátricas e incluso matrimonios. Mas nunca recuperaremos



el paraíso perdido. Sabemos, también, que el nacimiento de un niño se da mucho antes, cuando en la mente de una mujer o de un varón anida el deseo del hijo y que, de alguna manera, el deseo saludable, es el de una mamá con una buena femineidad que lo pueda mirar al padre y el de un papá capaz de interponerse entre la madre y el hijo.

Tenemos a nuestro niño recién nacido. Hagamos hablar en él al instinto. Desde la mucosa digestiva surge una señal, que viaja como información y llega al cerebro, rompe el equilibrio, produce dolor. El no sabe llamar "hambre" a esta sensación, pero en su cerebro primitivo tiene almacenada una frase que dice que "el que no llora no mama". Comienza a llorar, empieza a comer, graba memoria en su segundo cerebro, graba el sabor de mamá, la tibieza de mamá, el calor de mamá y pone en marcha a todos los sistemas integradores que la naturaleza puso a su disposición: el sistema nervioso, el endócrino y el inmunológico. El desequilibrio, percibido como dolor o displacer, promueve la acción con un único sentido, el mismo de siempre: preservar el equilibrio interior, restauración que es coloreada por una sensación de placer, de bienestar (Fig.2).

Si mamá llega en tiempo y forma las cosas van muy bien, pero si el niño empieza a padecer porque mamá no llega... piensen ustedes que, cuando decimos: "Señor mío y Dios mío hágase tu voluntad" no hacemos más que repetir lo que sentimos en la cuna. Vivir una infancia dichosa o miserable depende de los dioses que rodean nuestra cuna, de la primera mano. Si la mano no llega en tiempo y forma, una serie de reacciones emocionales irán surcando nuestra cabecita: inquietud, ansiedad, temor, angustia, miedo, pánico, y si esto se repite, incluso, desconexión. Todo esto lo podemos reproducir en el laboratorio mediante el fenómeno kindling en experiencias animales fácilmente equiparables a las humanas(Fig.3).

Además, desde una célula primitiva pluripotencial tenemos que fabricar los cien mil millones de neuronas con las que nacemos y debemos hacerlo "al galope", en nueve meses, lo que equivale a formar 250.000 por minuto. Doscientos cincuenta mil por minuto que no sólo se forman si no que tienen que viajar hasta ocupar su posición definitiva para cumplir con su función: tramitar información; información que viene circulando por las neuronas a través de un lenguaje binario, electroquímico.

Un cerebro normal tiene, al momento del nacimiento, 100 mil millones de neuronas, 10 a la onceava potencia, un diez seguido de once ceros; que, a partir de allí, comienzan a vincularse con las vecinas, 10 a la decimoquinta potencia, un



diez seguido de quince ceros. ¿De qué depende ese proceso? Del grado de estimulación que reciba el tejido nervioso desde el entorno. ¿Y qué importancia tiene? Para intentar responderlo tomemos un lote de gatos de los mismos padres, los separamos hasta los dos meses y medio de sus progenitores y a su vez los dividimos en dos grupos, a un grupo lo deprivamos sensorialmente, al otro lo estimulamos ricamente. Si tienen que competir por la comida, los miembros del grupo de gatos deprivados pasarán hambre y si tienen que competir por las hembras también "pasarán hambre". Esto ocurre en forma idéntica en los seres humanos: a la hora de nacer somos todos más o menos iguales, hacia los dos años, ya hay pícaros y hay tontos, hay ganadores y perdedores. Y con este bagaje habremos de negociar nuestra existencia. Habrá quien tenga un alfabeto completo (un patrón de respuestas a los estímulos variado y combinable) y quien tenga un número de letras limitado (respuestas escasas, rígidas y estereotipadas).

Podemos explicar el funcionamiento global de nuestro sistema nervioso por la teoría de conjuntos, un conjunto es una serie de elementos que guardan entre sí relaciones y estas relaciones son puestas-en-forma, o in-forma por información que circula por sistemas de complejidad creciente.

¿A dónde vamos con esto? Nacemos con 100.000 millones de neuronas, con 10 a la 15 sinapsis, que se irán estructurando por niveles de relación jerárquica. Lo que llamamos psiquis o espíritu humano es información circulante por niveles de complejidad creciente. Con este bagaje algunos aparecen en el mundo con mayor resiliencia, es decir, con mayor capacidad de soportar determinadas situaciones y otros con mucha mayor vulnerabilidad.

Así las cosas, a partir de ahí vamos a constituir eso que llamamos personalidad. La persona era la máscara que usaban los actores en el mundo griego de la Antiguedad para representar a un personaje que, a través de distintas situaciones, mudaba pero era siempre el mismo. Esta idea de la permanencia de una individualidad a través del tiempo constituye el esbozo del concepto de personalidad. Con ello el concepto de personalidad quedó ligado al concepto de inmutabilidad temporal. Se decía que alguien era crónicamente deprimido o crónicamente ansioso. Se asimiló la idea de cronicidad a la de patología del carácter.

Estábamos impregnados de una concepción dualista de la enfermedad, pensábamos a nuestros enfermos en términos de polaridades: biológica o psicológica, endógena o psicógena. Sumado a esto la impronta del pensamiento psicoanalítico que



remarcaba un aspecto trascendente pero no único del problema y, finalmente, la dificultad para distinguir entre el modo de ser habitual del paciente y estados depresivos o ansiosos de rango menor, confluyó a que aquellos crónicos de toda la vida asumieran su problema como un rasgo propio de su identidad y por lo tanto muy poco pasible de modificación. Si pedían ayuda médica, quedaban frecuentemente entrampados en tratamientos de largo plazo y de muy baja operatividad.

Todo empieza a cambiar cuando, a comienzos de los ‘70, Hagop Akiskal, estudió en su Laboratorio de Sueño a un grupo de estos depresivos crónicos y compruebó que, algunos de ellos, presentaban una latencia REM acortada, un marcador de rasgo típico de la depresión mayor. Pero además no lo presentaban sólo estos depresivos crónicos, lo presentaban también sus familiares de primer grado y observó que esto cambiaba con la mejoría clínica y que esta normalmente se lograba si se les administraba una quimioterapia vigorosa, usando antidepresivos en dosis y en tiempos adecuados, pero en dosis muchos más altas que las habitualmente usadas en la depresión mayor.

Estos "depresivos leves" que aparentemente presentaban una clínica de rango menor, de baja intensidad y que la traían desde siempre, se conducían desde el punto de vista de la respuesta farmacológica como verdaderos pacientes resistentes, cuadruplicábamos la dosis para tener respuesta. El Trastorno Distímico descripto por Akiskal resultaba un cuadro singular en el que "Los síntomas son más que los signos" y el padecimiento subjetivo supera ampliamente a lo que podemos objetivar. La mente de estos pacientes aparecía poblada por patrones irracionales de ideas pesimistas y signada por anticipaciones negativas. Lo crucial no era el estado depresivo sino su manera de verse a sí mismos y a su lugar en el mundo. Era el tipo de paciente que diría: "Tomo un taxi y viajo parado". Era el tipo de paciente que diría: "Pongo un circo y me crecen los enanos". Era el grupo de pacientes que Schneider llamó "aristócratas del sufrimiento" o, como me refirió la esposa de uno de ellos: "Doctor, mi marido toma clases de aflicción". Estos verdaderos sibaritas del sufrimiento se sentían así desde la concepción.

Entendimos entonces que no teníamos en tratamiento a una enfermedad sino a un modo de ser, a una verdadera existencia distímica, caracterizada por el perenne sufrimiento y por su incapacidad para el placer. Cuando comenzamos a tratarlos, observamos que no tratábamos síntomas sino que tratábamos una manera de estar en el mundo, que había primero cambios en lo interpersonal, luego en la inserción social y que estos



pobres de toda pobreza, empezaban a volverse creativos, activos, mucho más dinamizados.

Nos obligó a repensar lo que llamamos temperamento, un concepto más ligado a lo genético y que, a estos sujetos, los disponía permanentemente a la tristeza, sobre la cual edificaban un carácter, casi siempre armado de dependencia, rigidez defensiva y muy baja tolerancia a la frustración, confluyendo en personalidades distímicas (Fig.4).

Comprobamos que todo cambiaba cuando insuflábamos más voltaje biológico en la línea.

¿Qué supuso esto? Todo un viento de esperanza para estos crónicos de toda la vida, de modo que retomamos algunas viejas ideas. Ya López Ibor planteaba que "las neurosis son en cierto sentido enfermedades del ánimo" y hablaba de timosis, y postulaba "una alteración del fondo endotímico-vital que es la infraestructura de la neurosis". Simplemente empezábamos a encontrar el sustrato biológico de algunas observaciones fenoménicas hechas en su tiempo.

Rescatamos la idea de Einheitpsychosis, es decir, la de las teorías unicistas de las enfermedades mentales, volvimos a pensar que quizás había un elemento de base común que tuviera distintas formas de expresión. Si, con un criterio didáctico, describimos al ser humano como la resultante de un equilibrio genético, neurobioquímico, psicológico y social; modificaciones en algunos de estos niveles, particularmente, en este caso, el neurobiológico, se traducirán en las restantes esferas

De alguna manera pudimos, leyéndola desde nuestro nivel neurobiológico, plantear a la personalidad como la biología en acción dentro de un contexto social.

Asumir a la biología como social nos permitió aceptar también, sobre todo en estudios comparados, la relación entre rango social y estatus endócrino –este es un fenómeno clásico en los estudios en monos-. El mono que tiene el control de la manada tiene una cantidad de elementos que lo protegen mucho más contra cualquier situación de estrés. La estabilidad y el mayor control sobre las circunstancias le da al animal que tiene ese rol, una posición mucho menos vulnerable que al resto, ya que, de algún modo, viven en la incertidumbre debido a que hay otro que decide más allá de ellos. A su vez el mono jefe se estresa mucho si lo cambian de rol o amenazan su rango social.



A partir de esto pudimos repensar lo que ya planteaba Hipócrates cuando decía: "Si la tristeza y el miedo perseveran por mucho tiempo, indican una afección melancólica". ¿Qué señalaba Hipócrates con ese aforismo? Que la tristeza, en tanto elemento de la serie depresiva, y el miedo, en términos de la serie de ansiedad, podían concurrir desde la misma base y mezclarse de múltiples maneras.

Empezamos a revisar los elementos mixtos. Vimos que el Trastorno por ansiedad generalizada (TAG) y el Trastorno depresivo mayor, podían manifestarse por muchos años en formas mixtas y subsindrómicas; y que estos pacientes vulnerables sometidos al estrés, podían dirigirse hacia las formas de ansiedad crónica o hacia las formas de depresión mayor (Fig.5).

Si estudiamos la vertiente ansiosa de esta ecuación, el TAG, desde el ámbito genético, veremos que hay transmisión familiar, que aparece mucho más en familiares de primer grado, especialmente en hermanos y es claramente visible que el gen transportador de serotonina está allí involucrado.

Marcando radioactivamente la distribución de receptores en el hemisferio cerebral izquierdo, se ha comprobado que en los pacientes con TAG, aparecen más homogéneamente distribuídos que en controles sanos. Esto es crucial: necesitamos cierta heterogeneidad para responder a situaciones novedosas. La heterogeneidad de respuesta, la responsividad, es el elemento adaptativo clave frente a las circunstancias cambiantes del ambiente.

Estos sujetos responden de modo homogéneo, como si se movieran con respuestas literalmente estereotipadas.

Desde la neurofisiología observamos que, en reposo, estos pacientes no son distintos de las personas normales. No varía la conductancia cutánea, la respiración, la tensión arterial, la variabilidad del índice cardíaco; pero, en condiciones de estrés, por esa falta de reactividad, por esa falta de plasticidad que "viene de fábrica", por su responsividad homogénea, no responden adecuadamente, es decir, que presentan una menor flexibilidad autonómica.

Frente al estrés presentan respuestas más débiles y tardan mucho más tiempo en recuperarse. El control vagal cardíaco es mucho más lento y esta lenta recuperación tiene una traducción psíquica: hace perdurar la conciencia del estrés en forma de un sentimiento estable de preocupación. Dicho de otro modo,



presentan una menor responsividad fundada biológicamente o por lo menos asentada en una función parasimpática disminuida (Fig.6). Estimulado por el estrés, el sistema simpático no tiene el freno necesario y perpetúa la respuesta de ansiedad.

Los especialistas intentamos, entonces, incidir terapéuticamente sobre las vías simpáticas. Pero comprobamos que los ansiolíticos, no satisfacian nuestras espectativas. Por el contrario sí lo hacían los betabloqueantes, los tricíclicos, los IMAOS y la clonidina. Utilizamos especialmente los tricíclicos pero, por sus dificultades de administración en el largo plazo, fueron reemplazados por drogas más modernas, sobre todo vinculadas a la serotonina. Entonces se amplió nuestra comprensión de algunos mecanismos al observar que, según la dosis, podíamos incidir sobre distintas vías y ser eficientes en una gran cantidad de cuadros. Pasamos de drogas de hallazgo a drogas de diseño y de éstas a drogas transnosológicas, comprobando que una disfunción en la base serotoninérgica podía verse en la clínica –merced a los niveles de asociación del cerebro– con rostros tan distintos como trastornos fóbicos, afectivos, psicóticos, del control de los impulsos, etc.

De manera que la difusión de una disfunción puede surgir en la clínica de modos muy diversos y todos ellos pueden ser manejables con un control de las vías serotoninérgicas o, para decirlo mejor, con una modulación de las mismas

De modo que, desde el nivel físico-químico, molecular, podemos reparar ¿Reparar qué? Reparar equilibrios perdidos, lo cual supone entender la enfermedad mental como la disrregulación cuantitativa de mecanismos homeostáticos cerebrales.

Disrregulación en tanto alteración de cantidades, de mecanismos de equilibrio, por eso entramos a trabajar en el largo plazo. ¿Qué mecanismos pudimos identificar claramente desde lo molecular?: aquellos que involucran a la noradrenalina, la serotonina, el GABA, la colecistoquinina.

Poco después encontramos dos benzodiacepinas con una actividad extraordinariamente diferente: clonazepam y alprazolam.

Clonazepam porque actúa sobre la serotonina, sobre la glicina y sobre la noradrenalina. Alprazolam por su posibilidad de actuar sobre receptores beta-adrenérgicos, sobre las vías noradrenérgicas, sobre el receptor 5-HT1A serotoninérgico. Son



benzodiacepinas que van más allá del GABA (Fig.7).

Recientemente, también, mostraron efectividad en el manejo y en la modulación de la ansiedad crónica moléculas duales con actividad sobre la serotonina y la noradrenalina como la venlafaxina que, en dosis más altas, puede involucrar en su acción a la dopamina (Fig.8).

Por años, nuestro interés estuvo centrado en lo que ocurría en milisegundos, o en los primeros minutos de actividad farmacológica. Progresivamente, nuestro interés fue migrando del neutransmisor al complejo receptor-neurotransmisor, de allí a segundos y terceros mensajeros, a factores de transcripción temprana, tardía y, finalmente, a factores neurotróficos. Hoy sabemos que un tratamiento antidepresivo o antiansioso, planteado en el tiempo, lleva a modificaciones anatómicas secuenciales que se van a expresar años después en un cambio claro de lo que hasta acá hemos llamado vulnerabilidad.

Vulnerabilidad que va a involucrar a enzimas clave. Todo lo que va hacia arriba en la función del cerebro está manejado por el glutamato y todo lo que va hacia abajo está manejado por el GABA. Un sustancial cambio en la modulación genética de la enzima glutámico-decarboxilasa invierte la situación: convierte excitación en inhibición y viceversa. Otro punto vital es cuando un neurotransmisor, la noradrenalina, se transforma en una hormona: la adrenalina; la módica división de un carbono-hidrógeno-3 (un grupo metilo) une a dos grandes sistemas de integración: nervioso y endócrino. Otro paso nodal es la modificación de la expresividad genética de la tirosina-hidroxilasa el factor limitante de la cadena serotoninérgica. Esto que hoy hacemos costosamente en el largo tiempo, es probable que a partir de la psiquiatría postgenómica podamos realizarlo, y esto no es ficción, por medio de virus programados que puedan a retocar el RNA mensajero de estas enzimas que manejan, en buena parte, todo el sistema de la ansiedad y la depresión.

Finalmente: ¿Qué estamos planteando? En realidad, nada nuevo. Ya los alquimistas decían "Sicut sicuris sic inferius" ("Así en lo grande como en lo pequeño"). Nosotros estamos logrando transformar desde el nivel molecular, elementos que se van a traducir en la personalidad, en el hacer conductual y social de un sujeto.

El concepto de vulnerabilidad tiene un par complementario que es el concepto de resiliencia. La resiliencia alude a la capacidad de superar la adversidad y salir fortalecido de ella. Quizás nuestras próximas reuniones puedan girar en torno a este tema



¿Por qué determinados sujetos tienen, como dicen los norteamericanos, la capacidad de rebotar y recuperarse? Eso tiene también un fundamento psicológico, evolutivo y biológico. Estos sujetos aplican lo que planteó Mao Tse Tung con su metáfora de la "táctica del bambú": pueden doblarse para volver con más fuerza. No salen devastados sino fortalecidos de la situación de conflicto o, como decía Nietszche, utilizan la "táctica del arroyo", retroceden para pegar el salto. Esto supone la puesta en juego de todos los mecanismos de plasticidad yoica cuanto de recursos y disponibilidad biológica estén disponibles y eso es lo que llamamos resiliencia.

Ante todos estos conceptos, y para terminar, quisiera recordar una frase de Eric Kandel –nuestro reciente Premio Nobel– quien decía que: "Cuando los historiadores estudien la segunda mitad del siglo XX, probablemente reconocerán que buena parte de los conocimientos más interesantes de la cultura moderna y de los discernimientos más profundos sobre la mente no habrán sido el resultado de la filosofía, de la literatura o de las artes plásticas, ni tampoco del psicoanálisis o la psicología, disciplinas que tradicionalmente están relacionadas con la cultura y la mente, sino de la biología"

Una vez más podemos, frente a nuestros pacientes, hacer elogio de la imposibilidad, anonadarnos en la incapacidad de actuar, ahogarnos en un nihilismo terapéutico. También podemos, un poco hipomaníacos, sobreestimar nuestros recursos e identificarnos con el fármaco diciendo: "Prescríbanme no los voy a defraudar". Ni tanto ni tan poco. Sabemos que: "Nadie se adapta completamente porque nadie conoce todos los códigos de todos los grupos que integra. En eso tiene ventaja el psicópata que es inadaptable"

Aquellos que hacen de la imposibilidad de adaptarse plásticamente modos de vida y padecer tienen, al menos en estos momentos, mejores posibilidades de comprensión y de tratamiento.

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