Estrategia ante el cáncer avanzado: Re-biopsia y biopsia líquida.-+Re... · 2016. 10. 3. · de...

Estrategia ante el cáncer avanzado: Re-biopsia y biopsia líquida. Re-biopsia y biopsia líquida.

Pilar Garrido MD PhD Servicio Oncología Médica

Hospital Universitario Ramón y Cajal

[email protected]

Introduction

• Precision medicine is a reality for NSCLC integrated into theguidelines

• Suitable tissue for molecular testing continues to be a challenge

– 15% of patients had inadequate tumor sample for molecularanalysisanalysis

– Number of patients were poor candidates for biopsy due tocomorbidities

• Blood-based genotyping:

– minimally invasive,

– has the potential to overcome sampling bias due to spatial andtemporal genetic heterogeneity of tumor samples

Su abordaje es complejo y

1. Contexto y antecedentes

Análisis de biomarcadores, clave para el desarrollo de estrategias de Medicina de Precisión en Cáncer

Con más de 8,2 millones de muertes ocasionadas en el mundo en 2012, elcáncer es un problema de salud de primera magnitud, por lo que estrategiasque mejoren su abordaje son prioritarias

Avances científicos

Avances tecnológicos

Aumento de largo

supervivientes

• Biomarcadores

• Medicina Personalizada

Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM

está sometido a continuos

cambios, debido al impacto

de diversos factores de tipo

epidemiológico, científicos o

de política sanitaria.

Fuente OMS: Nota descriptiva 297. Febrero 2014.

Abordaje del

paciente oncológico

Política sanitaria

Nuevas técnicas de detección

precoz

Incidencia creciente

Aumento de la supervivencia

Determinaciones moleculares utilizadas con mayor frecuencia para la selección de tratamientos específicos en pacientes con tumores sólidos


BIOMARCADOR CÁNCER FÁRMACO

HER2 (amplificación/sobrexpresión) Mama TrastuzumabLapatinib

Los biomarcadores moleculares predictivos de respuesta a tratamientosespecíficos se están utilizando especialmente en el caso de pacientes con cáncerde mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y melanoma.

Utilización de biomarcadores en el desarrollo de estrategias de Medicina Personalizada en Cáncer

Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 4

EstómagoLapatinibTrastuzumab

KIT y PDGFRA (mutación) GIST Imatinib

KRAS y NRAS (mutación) Colo-rectal PanitumumabCetuximab

EGFR (mutación) Pulmón (adenocarcinoma) GefitinibErlotinib

ALK (traslocación) Pulmón (adenocarcinoma) Crizotinib

BRAF (mutación) Melanoma Vemurafenib


Se estima que entre 25 y 30 mil pacientes requerirán alguna de estasdeterminaciones en 2014*

Dif

icu

lta

de

s e

n e

l a

cce

so

� Tipo de técnica (múltiples opciones).

� Falta de estandarización y armonización de las pruebas.

Utilización de biomarcadores en el desarrollo de estrategias de Medicina Personalizada en Cáncer

Asegurar el acceso a estas pruebas moleculares resulta de vital importancia y ha de ser unaprioridad para nuestro Sistema Nacional de Salud.


Dif

icu

lta

de

s e

n e

l a

cce

so

Factores en calidad

armonización de las pruebas.

� Desconocimiento del impacto clínico.

� Escasez de tejido tumoral.

� Heterogeneidad intratumoral y en metástasis.

� Múltiples determinaciones en muestras escasas.

� Infraestructuras inadecuadas.

� Personal cualificado.

*Estimación SEOM-SEAP

Guías de Consenso elaboradas con el aval científico de la Sociedad Española deAnatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica.

Biomarcador recomendadoNúm. mínimo dedeterminaciones

anuales

Tiempo de respuesta

recomendado*

HER2 Cáncer de Mama

HER2 (amplificación/expresión)

FISH: 100NE

IHQ: 250HER2 FISH: 100

Pro

pu

estas d

e experto

s



HER2 Cáncer Gástrico

HER2 FISH: 100NE

(amplificación expresión IHQ: 250

Biomarcadores en Cáncer de Pulmón

EGFR (mutación)NE

EGFR: 7 días

ALK (traslocación) ALK: NE

Biomarcadores en Cáncer de Colon

KRAS (mutación)NE

KRAS: 7 días

MSI (expresión/microsatélites) MSI: NE

Biomarcadores en Melanoma

BRAF (mutación) NE 7 días

NE: No especificado; * Días laborables desde la recepción de la muestra en el laboratorio, hasta la emisión del informe.

Recomendaciones sobre la indicación de biomarcadores elaboradas con el avalcientífico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Españolade Oncología Médica.

Biomarcador recomendadoNúm. Mínimo deDeterminaciones

anuales

Tiempo de respuesta

recomendado*

Pro

pu

estas d

e experto

s



anuales recomendado*

EGFR CÁNCER DE PULMÓN

EGFR (mutación) 80** 8-9 días

KRAS CÁCER DE COLON

KRAS (mutación) NE NE

NE: No especificado; * Días laborables desde la recepción de la muestra en el laboratorio, hasta la emisión del informe.; ** Para la técnica empleada (secuenciación, PCR a tiempo real, etc)

La SEAP-IAP, por su parte, ha implantado desde el año 2004 el Programa para laGarantía de Calidad en Patología (GCP), con dos secciones diferenciadas

Ga

ran

tía

de

Ca

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Dia

gn

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ico

Ga

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In

mu

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his

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(IH

Q)

y P

ato

log

ía M

ole

cula

r (P

M)

Módulo de Patología Quirúrgica

Módulo de tejido linfoide

Módulo de Mama

Módulo de Patología Molecular

M D. Patología Quirúrgica

Módulo de Diagnóstico en Citopatología

Módulo CONFIRMA HER-2


Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 8G

ara

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M)

KRAS y EGFR

Marcadores predictivos o dianas terapéuticas

Encuesta de disponibilidad de biomarcadores en el SNS. Principales resultadosobtenidos

5-20% de los pacientes no tienen acceso a una prueba predictiva útil para la asignación terapéutica (% variable según tipo de tumor)

Aunque la mayor parte de lasdeterminaciones moleculares convalor asistencial se realizan en losservicios de Anatomía Patológica



Informe de resultados de la encuesta SEOM-SEAP

servicios de Anatomía Patológica(más del 70%), un porcentajevariable según el biomarcador serealiza en otro servicio o sedesconoce dónde tiene lugar.

El porcentaje declarado de desconocimiento / no realizaciónde control de calidad en la determinación de biomarcadoresmoleculares predictivos, varía entre un 34,4 y un 18,4%,según el marcador.

La Plataforma desarrollará una base de datos única, accesible a todos los centrosde la red mediante un portal informático on-line.

Centros clientes

Centros que realizan análisis de marcadores

Datos clínicos

Datos generales + datos específicos por patología

(en definición)

CalidadSeguridadPrivacidad

2.1. La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Descripción


análisis de marcadores in-house.

Resultados de análisis

Centros prestadores de servicios de análisis de

biomarcadoresExplotación

de datos

EGFR KRAS NRAS BRAFReord. de

ALKEGFR KRAS NRAS BRAF

Reord. de ALK

Próximos pasos previstos en el desarrollo de la Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM durante 2014-2015

2.2. La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Acciones realizadas y próximos pasos

Formalización de acuerdo con el

Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e

Igualdad

Constitución y puesta

Puesta en marcha de la plataforma informática

PBC SEAP-SEOM

Formalizaciónde procedimientos

de trabajo conjuntos

&&


Constitución y puesta en marcha del ente

gestor

Acuerdos de colaboración con

industria farmacéutica

Acuerdos de colaboración SNS

PBC SEAP-SEOM

Hoja de Ruta para los próximos años

Actividades de formación y difusión

&&

NCCN Guideline Genomic Targets

Cancer Type Targetable Genomic Alterations

NSCLCEGFRmt

BRAF mtERBB2mt

ALK fusion

ROS1 fusion

RETfusion

MET amp and exon 14 skipping mt

ColorectalKRAS mtexons 2,3,4

NRASmt exons 2,3,4

BRAF mtMSI (or MMR IHC) if < 70 or older if relative with CRC < 50 or 2 relatives with CRC

ERBB2 BRCA1/2 germline if: • early onset < 45

BreastERBB2 (HER2)amp

• early onset < 45• triple negative breast cancer < 60• male breast cancer at any age• dx at any age & family hx breast, ovarian, pancreas or prostate

Gastric & Gastro-

esophagealERBB2 (HER2) amp

Melanoma BRAF mt KIT mt

GIST KIT mtPDGFRAmt

BRAFmt

Ovarian BRCA1/2 germline

13

Evolution of NSCLC Subtyping to a Multitude of Molecular-Defined Subsets

NSCLCas one disease

Adenocarcinoma ALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFR

First-targeted txALKEGFR

Li T, et al. J Clin Oncol. 2013;31:1039-1049.

Histology-Based Subtyping

Squamous34%

Other11%

Adenoca55%

Squamous Cell Cancer

EGFRKRASUnknown

EGFRvIIIPI3KCAEGFRDDR2FGFR1 AmpUnknown

Disease Progression on EGFR TKI in NSCLC with Mutated EGFR

PD: Clinical appearance

� Rapid global progression

� Slow growth globally

� Growth in several areas, but not all

T790M~ 40% to 55%BRAF

~ 1%

HER2 Amp~ 8% to 13%

EMT~ 1% to 2%

Unknown~ 15% to 20%

PD: Molecular

� Unknown (other pathways)

� EGFR T790M (exon 20)

� MET amplification

� PIK3CA

Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:473-481.

~ 40% to 55%

T790M + EGFR amp

~ 10%Other

EGFR mut1% to 2%

SCLCwithPI3K~ 4%

SCLC~ 6%

PIK3CA~ 1% to 2%

MET amp~ 5%

~ 1%

Feasibility of rebiopsy in NSCLC treatedwith TKI-EGFR

• 53 consecutive patients treated with EGFR-TKI (2004-2013)

Haegawa T. Intern Med 2015

Rebiopsy for Patients with Non-Small-Cell Lung Cancerafter Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine

Kinase Inhibitor Failure

• 139 consecutive NSCLC patients with EGFR + with PD after EGFR-TKI

• 75 /120 (63%) patients eligible for clinical trials, underwent rebiopsy

– 30 pleural effusions, 32 thoracic lesions, 4 bone, 2 liver, and 7 at other sites.

• Rebiopsy procedures included 30 thoracocentesis, 24 transbronchial biopsies,

13 (CT)-guided needle biopsies and 8 other procedures. 13 (CT)-guided needle biopsies and 8 other procedures.

• 71/ 75 rebiopsied were pathologically diagnosed with malignancy

• 61/75 (81%) were analyzed for EGFR mutation, using tissue or cytology

samples;

– T790M mutations were identified in 20 (33%) of the 61 patients.

• Of the 120 patients, 45 (38%) did not undergo rebiopsy, because of

inaccessible tumor sites (n=19), patient refusal (n=6), or decision of physician

(n=10).

Kawamura T. Cancer Sci. 2016 May 4

Rebiopsy during disease progression in patients treated by TKI for oncogene-addicted

NSCLC

• Retrospective study to determine the percentage of mutant EGFR or

rearranged EML4-ALK NSCLC patients with acquired resistance

who underwent rebiopsy

• 84 patients from 6 institutions, biopsy performed in 39 cases.

– Biopsy samples were sufficient for histopathological or cytological examination in

35 cases (89.7 %).

– The rebiopsy target was thoracic in 62 % of cases and on distant metastases in

38 % of cases.

• Patients with NSCLC and an activating mutation could undergo a

rebiopsy in 72 % of cases.

Bosc C. Target Oncol. 2015 Jun;10(2):247-53.

• 410 medical records (2000-2014) mBC

• New biopsy in 295 (72%)

• Only 88 (30%) documented reason

– The main documentedconsideration for repeat biopsywas new receptor status ( 47/88, 53%)

• Only 165/295 (56%) had full HR and HER2 status from new biopsy

Beyond EGFR T790M – Genomic Mechanisms of Acquired Resistance

EGFR T790M50,0%NF1 loss or inactivating

mutation

EMT to SCLC RB1 loss or inactivating mutation

6,0%

KRAS mutation1,0%

MEK1 (MAP2K1) mutation

5,0%

PIK3CA mutation5,0%

EML4-ALK and other fusions

1,0% Other3,3%

[CATEGORY NAME], [VALUE]EGFR exon 20 insertion

4,0%

MET amp4,0%

ERBB2 (HER2) amp12,0%

ERBB3 (HER3) amp or mutation

2,0%

FGFR3 fusions0,6%

BRAF mutation1,0%

PTEN loss or inactivating mutation

4,0%

mutation1,0%

ALK Fusions vs. ALK Resistance Mutations

Activating, possible crizotinib resistance?

ALK fusion, the original driver

21

Ceritinib resistance, but resensitizes to crizotinib

Ceritinib resistance, consider alectinib

Trametinib?

Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsie sin EGFR-mutated NSCLC -patients

Kuiper JL, Lung Cancer. 2014 Jul;85(1):19-24.

PD-1 as a Target in Cancer Therapy

Tumor or APCActivated T Cell

Initial immune response

Exhausted T Cell

Persistent antigen stimulation

CD80CD86

Tumor or APC

McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2:662-673.

NivolumabPembrolizumabPidilizumab

AtezolizumabDurvalumabAvelumab

PD-L1PD-1CD80CD86CD28

response

CytokinesProliferation

Activation

CD86CD28

Multidisciplinary Integration of Biomarker Testing in Advanced NSCLC

PulmonologistInterventional radiologist Pathologist

Multidisciplinaryteam

Referring physician

Goal: Identify “actionable” oncogenesIdentify pt

Adapted from Gandara D, et al. ASTRO/ASCO/IASLC Symposium on Molecular Testing. 2012.

Interventional radiologistSurgeon

Pathologist

Oncologist

team (tumor board)

Med oncologistThoracic surgeon

Radiation oncologist Pulmonologist

RadiologistPathologist

Identify target lesion

Biopsy

Histology evaluation

Molecular biomarker testing

Determine therapy

Progression� rebiopsy

Determine new therapy

Progression� rebiopsy

TreatTreat

Intratumor Heterogeneity: A Needle or Forceps Biopsy May Not Hit the Right Spot

Burrell et al. 2013 Nature

The DNA Sequencing Revolution

All NCCN Somatic Genomic Targets in a Single Test

POINT MUTATIONS - Complete* or Critical Exon Coverage in 70 Genes

AKT1 ALK APC AR ARAF ARID1A ATM BRAF BRCA1 BRCA2

CCND1 CCND2 CCNE1 CDH1 CDK4 CDK6 CDKN2A CDKN2B CTNNB1 EGFR

ERBB2 ESR1 EZH2 FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 GATA3 GNA11 GNAQ

GNAS HNF1A HRAS IDH1 IDH2 JAK2 JAK3 KIT KRAS MAP2K1

MAP2K2 MET MLH1 MPL MYC NF1 NFE2L2 NOTCH1 NPM1 NRAS

NTRK1 PDGFRA PIK3CA PTEN PTPN11 RAF1 RB1 RET RHEB RHOA

RIT1 ROS1 SMAD4 SMO SRC STK11 TERT TP53 TSC1 VHL

AMPLIFICATIONS

AR BRAF CCND1 CCND2 CCNE1 CDK4 CDK6 EGFR ERBB2

FGFR1 FGFR2 KIT KRAS MET MYC PDGFRA PIK3CA RAF1

FUSIONS

ALK FGFR2 FGFR3 RET ROS1 NTRK1

INDELS

EGFR exons 19/20 ERBB2 exons 19/20 MET exon 14 skipping

Circulating cell-free nucleic acidsand platelets as a liquid biopsy

L. Sorber, et al. Lung Cancer (2016)

93%

67%60%

80%

100%

Tissue vs. Plasma NGS ConcordanceWould you treat a patient based on a six month old CT scan?

Guardant360 blood samples taken concurrently with tumor biopsies show high concordance but with the passage of time and treatment - the discordance grows

0%

20%

40%

Concurrent biopsy Biopsy >6 months old

Talasaz et al. 2014 Abstract e22041, Journal of Clinical Oncology 32(15_suppl)

Advantages and limitationsof the detection of CTC vs. ctDNA

Ille M. Ann Transl Med 2014

Is there a technological “gold standard”?

• CTCs and ctDNA represent different biological processes.

– CTCs constitute an invasive subset of cancer cells capable of

intravasating into the vasculature,

– cfDNA reflects lysis of cells from tumor deposits

• Establishing a true technological “gold standard” for tumor

genotyping may be challenging,

• The assays may require standardization based on the ability to

predict therapeutic responsiveness.

Concordance between the BEAMing dPCR and thecobas® EGFR Mutation Test

.

Monitoring of treatment responses and clonal evolution of tumor cells by circulating tumor DNA of heterogeneous mutant EGFR

genes in lung cancer

Imamura F. Lung Cancer. 2016 Apr;94:68-73

Monitoring of treatment responses and clonal evolution of tumor cells by circulating tumor DNA of heterogeneous

mutant EGFR genes in lung cancer

Imamura F. Lung Cancer. 2016 Apr;94:68-73

Evolution of EGFR mutant lung cancer

37

Original driver: Rx erlotinib

Resistance emerges again: stop osimertinib

Resistance to erlotinib: change to osimertinib

Courtesy Suresh Ramalingam MD, Emory University

Challenges for clinical trials

Challenges for the implementation

• Samples easy to collect

• Utility in clinical practice is being evaluated

• Reproducibility betwwen different techniques need to be

confirmedconfirmed

• The benefit of extensive sequencing are questioned due to

unanticipated results -> validation is needed

• No realistic implementaction can happen without strong

management of bioinformatics

Ensuring equity of access to innovation:France organisation of molecular centres for personalizedmedicine

The programme is operated by the INCa/Ministry of Health since 2006

� 28 regional centres

� Partnerships between

several laboratories located

� Objectives

� Perform molecular testing

for all patients; Brest

Caen •

• Lille

• Nancy

• Rouen • Reims

Brest

Caen •

• Lille

• Nancy

• Rouen • Reims

Brest

Caen •

• Lille

• Nancy

• Rouen • Reims

St Cloud/Versailles • •

Villejuif

• Paris (2) : AP-HP, Curie St Cloud/Versailles • •

Villejuif

• Paris (2) : AP-HP, Curie

Provides nationwide molecular diagnostic tests

40

several laboratories located

in University hospitals and

cancer centres

� Regional organization

� Cooperation between

pathologists and biologists

for all patients;

� Whatever the healthcare

institution status (public

hospitals, private

hospitals…);

� Perform high quality tests;

� leukemia, solid tumours

Brest•

• Marseille

Bordeaux •

• Besançon• Nantes

• Lyon

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Nancy

• ClermontFerrand

• Dijon

Montpellier/Nîmes •

• NiceToulouse •

• St Etienne

• Tours

• Grenoble

• Limoges

• Strasbourg/Mulhouse/

Colmar

Brest•

• Marseille

Bordeaux •


• Lyon

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Nancy

• ClermontFerrand

• Dijon



• St Etienne

• Tours

• Grenoble

• Limoges

Brest•

• Marseille

Bordeaux •


• Lyon

• Poitiers

Rennes •

• Angers

• Nancy

• ClermontFerrand

• Dijon



• St Etienne

• Tours

• Grenoble

• Limoges

• Strasbourg/Mulhouse/

Colmar

Benefit for all patients

Molecular tests are performed :

� For all patients

� free of charge for patients & hospitals

� With compensation of local pathologists for sample shipments

41

pathologists for sample shipments

⇒ Ensure that all patients effectivelybenefit from molecular testing

Anticipate the launch of new molecules

� For the 20,000 patients with lung adenocarcinoma, add itionalanalysis of :

- EGFR mutations conferring resistance to TKI-EGFR;

- KRAS, HER2, PI3KCA and BRAF mutations;

- ALK translocation.

� For the 17,000 patients with colorectal cancer, addi tionalanalysis of :

- BRAF mutation;

- MSI test.

� BRAF and cKIT mutations for patients with melanoma

⇒ Be ready to perform the test as soon as the therapy is available

French-NCI labeled phase I units

Lung Cancer Mutation Consortium: OS by Mutation and Treatment

100

80

60

Targeted therapy vs no targetedtherapy; P < .0001

Johnson B, et al. ASCO 2013. Abstract 8019.

Driver mutation + targeted therapy (n = 313; median OS: 3.5 yrs)Driver mutation + no targeted therapy (n = 265; median OS: 2.4 yrs)No driver mutation (n = 361; median OS: 2.1 yrs)

60

40

20

0

OS

(%

)

0 1 2 3 4 5Yrs

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