Esteroides
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Química orgánica II Esteroides Clase Nº 1 30/04/10
Transcript of Esteroides
Química orgánica II
Esteroides
Clase Nº 1
30/04/10
Esquema que resume la filiación del conjunto de los terpenos
Acetil CoA x 3 AMV IPP DMAPP
hemiterpenos
GPP monoterpenos
FPP sesquiterpenos
diterpenosGGPP
C-25 sesteterpenos
x n
politerpenos
x 2triterpenos
x 3carotenos
esteroides
Lipidos
• Una clase heterogénea de compuestos orgánicos naturales clasificados en forma conjunta sobre la base de la solubilidad común
• Insolubles en agua, pero soluble en solventes orgánicos que incluyen dietil eter, diclorometane, y acetona
Lípidos
• Lípidos entre otros compuestos incluyen a:
• – acidos grasos, triacilgliceroles, esfingolipidos etc
• – algunas vitaminas
• – prostaglandinas, leucotrienos
• – esteroides (colesterol, hormonas esteroidales y ácidos biliares
Esteroides
• Derivados del ciclopentano perhidrofenantreno
R
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18
Reglas de nomenclatura de esteroidesR
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H
H
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R
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H
H
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Cis y Trans decalinas
R
R
R = H, o sustituyente
R
R
Reglas de nomenclatura de esteroides
R = H Androstano
R = -CH2-CH3 Pregnano
R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 Colano
R = -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2- CH(CH3)-CH3 Colestano
R
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H
H
H
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Androstano
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Pregnano
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Colano
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Colestano
5 y/o 14 no se escribe ni se nombra
H
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Colestano
5 y/o 14 se escribe y se nombra
H
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Androstano
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Colano
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Colestano
5,14 5,14
5,14 5,14
H
H
H
H
H
H H
H
Ejemplos
H
OH
3-hidroxi-14-pregn-11-eno (nombre incompleto)
3-hidroxi-14-pregn-11-eno
OH
OH
3,11-dihidroxi-5,7-colestandieno
O
HO
O
HO
3-ceto-11-hidroxi-17-metil-19Nor-androst-1-eno 3-ceto-11-hidroxi-18Nor-pregn-1-eno
A B
C D
D-homopregnano
15
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17a
A B
C D
15H
2,3-seco-14-colestano
trans-transH
H
RR
H
trans-cis
R
H
cis-trans
H
H
R
cis-cis
H
H
NomenclaturaOH
HO
17-estradiol
O
O
O
OH
testosterona
pregnano
O
HOH2C O
OHO
cortisona
H
COOH
OH
OHHO
ac.cólico
Pequeños cambios en la estructura pueden cambiar radicalmente la forma de la molécula así como su actividad fisiológica y farmacológica
Semisíntesis de esteroides
Materias primas por excelencia:
•Colesterol
•Sapogeninas
•Ac. biliares
Química Orgánica II
Graciela Y. Moltrasio
Mayo 2010
Grupos protectores
• El rol de los grupos protectores en Síntesis Orgánica. T. W. Greene
• Cuando en una molécula polifuncional una dada reacción química
es llevada a cabo sobre un grupo reactivo, los otros grupos
reactivos deben ser temporalmente bloqueados.
• Muchos grupos protectores han sido y siguen siendo
desarrollados para este propósito.
• Un grupo protector debe cumplir una serie de requisitos:
Grupos protectores
• Un buen grupo protector debe cumplir al menos con estos dos
requisitos :
• Debe reaccionar selectivamente para dar, con buen
rendimiento un sustrato protegido que es estable en las
condiciones de la reacción que se ha proyectado realizar
• El grupo protector debe ser selectivamente removido, con
buen rendimiento, por un reactivo disponible fácilmente, que
no ataque al grupo funcional regenerado.
Grupos protectores
• Protección de un alcohol como éter
ROHO
OROhexano
HOAc/THF/H2O
• Protección de un alcohol como éster
ROH
MeOH/HCl ó
CH3COCl óPhCOCl
ROCOR´
Protección grupo carbonilo
RCHO
MeOH/NH4ClRCH(OMe)2
TsOH/acetona
Formación de acetales
Formación de iminas
O + RNH2 N-R
ác.oxalico aq.THF
Protección de -COOH
RCOOH + R´OH
HCl
RCOOR´
NaOH+calor
RCOOH + MeNH2
SOCl2
KOH alcohólico+calor
RCONH2
Como éster
Como amida
Semisíntesis de esteroides
Degradación del colesterol
COOH
SOCl2
PO
COCl
PO
MeOH
COOMe
P*PO
PO
P*
ox. cond. cont.
P*P*
MeOH/HCl
-H2O
C
Ph OH
Ph
Ph
-H2O
Ph
PO
PO
COOH
COOMe
PO
PO
P*P*
P*
P*
1) PhMgCl (exc)
2) H+
ox.
COOH
PO PO
PO
O
COOH
P*
repetición
P*
r epet ici ó
n
P*
O
O
PO
COOH
POPO
repetición
P*
P*
Lieben
P*
Apertura de la cadena lateral de
los espirostanos• Esta reacción fue desarrollada por Marker.
• En la actualidad es la ruta preferida para la síntesis de hormonas
• Los espirostanos son abundantes en las plantas del género Dios corea, abundante en Méjico, donde se la conoce vulgarmente como “cabeza de negro”
• Se las encuentra como saponinas esteroidales
• Estas saponinas son glicósidos donde el esteroide es la aglicona.
• La hidrólisis de estas saponinas libera el esteroide (sapogenina)
Apertura de los espirostanos
DO
OF
O
H
O
OC-CH3
F
D
D
O
OAc
DO
OAc
DO
OF
E E E
Sapogenina seudosapogenina isosapogenina
Ac2O/calor
HCl
HCl
AcO2/calor
E
+
E
-OH-
O
OAcO
O
H
OH
O-
O
NH
C
O
O
OAc
O
NH2OH
N-OH
H+
NH3+ O
O
O
: OH
[Ox]
+ + AcO-
H2 (cat)
enamida enamina
Reordenamiento de
Beckmann
CH3
N
OH
Br
CH3
N
Br
OH
Isómeros geometricos
• Es un reordenamiento catalizado por
ácidos de una oxima a una amida
•
• Oxima de cadena abierta da una amida
de cadena abierta
• Oxima ciclica da una lactama
HO R2
N
R1
R2 C
O
NHR1
N
NH
O
H2O
R2 C
O
NHR1
N
R2
R1
NOH2
PPA
R1 R2
NOH2
H
NOH
R1
C
R2
N
OH
H
R1
C
R2
N
OH
Base[ NH(CH2)5CO]n
Nylon 6Caprolactam
Cyclohexanone Oxime
H2SO4
SOCl2
P2O5
BF3
El grupo que migra siempre es el anti. Independientemente de la
aptitud migratoria del grupo
OHO
HC CH
CHC-K+HO
C+K-O
C
H+
OAcOAc
O
O
OHH3O
+PhCOOOH
OH
OHAl3Cl
LiALH4
KNH2
NH3 Liq
(AcO
) 2O
Ac.
p- T
olu
en
sulf
ón
i co
LiALH4
Modificaciones sobre el C-17
OAc
O
H+
OAc
O H
O
OH
-AcH
-H+
:OAc
OH
OAc
OH
+
+
Hidrólisis del epóxido en medio ácido
Reducción con LiAlH4 + AlCl3
3LiAlH4 + AlCl3 3ClLi + 4AlH3
OAc
O
AlCl3
OAc
O AlCl3+ -
OAc
OAlCl3
+ -+
1/3AlH3
OAc
OAlCl3
+ -
H
a)LiAlH4b)H+
OH
OH
H
Hidrogenación del doble enlace del
colesterol
HO H2/catHO
5
O O
H2/cat H
O
H
HO
5
Oxidación del -OH
H+ ó HO-
Oxidación de Oppenauer
HOO
Al (isoPrO)3/Ciclohexanona
-isoPrOHH
Al
i-Pr-OO
O-Al (i-PrO)2
-
O
H+ ó OH-
O
i-Pr-O
Corrimiento del doble enlace en medio ácido
O
H+
OH
+
H H
HO
O
Corrimiento del doble enlace en medio alcalino
O
B-
BH
O
HB
B-
O-
O
OH
SO3H
CH3
(CH3CO)2O
OCOCH3
Cl
COOOH
O
OCOCH3
H3O+
OH
OH
OH-H2O
OOH
Introducción de un –OH en C-17
Síntesis de hormonas corticales
Obtención del grupo cetol: por Arndt-Eistert
R OH
OCl2SO
-HCl-SO2 R Cl
O
Reacción de Arndt-Eistert
R Cl
OCH2=N=N
+-
R
O
N N+ -
CH3COO-
-N2
R
O
O
O
R
O
OH
Obtención del grupo cetol
O
OH
BrH2CO
OH Br2
OH-
CH3CO2-
OH
O OH
OH
OOCOCH3
Reacción de Barton
-NO
CH3 O
NO
CH2 OH
NO
-NOH
CH3 O.
CH OH
N-OH
H3O+
CH2 OH
C OH
O H
h mecanismo
cíclico
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
d, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
Nitroso derivado
g
d
Acetato de
desoxicorticosterona
O
HO
O
AcOH2C
O
O
HO
O
O
1) Br22) Ac2O/ calor3) [Ox]4) HO- suave5) H2/PtO2
AcO
BrBr
O
AcO
O
I
II
Zn
AcO
BrBr
O
I
degradación C-21
AcO
BrBr
COOH
a) Znb)SOCl2c)CH2N2
AcO
ON2H2C
O
O
N2H2C
a) HO-
b) Oppenc) HO- AcOH
OAcOH2C
O
Acetato de desoxicorticosterona
El intermediario I puede emplearse en la
síntesis de hormonas estrogènicas
I
OH
HOestradiol
HO
O
estrona
Opp/HO-
OH
HO
OH
estriol
OH
HOestradiol
C CH
O
HO
O
O
Zn
IIAcO
AcO
O
O
Br
O
Br
I
a) Br2
b) (AcO)2O/calor
c){ox}
d) hidrólisis alcalina en condiciones
suaves
e) H2/ catalizador
1) OH-
2) Opp
3) OH-
Síntesis de estradiol, estrona,
estriol y 17a-etinil estradiol
O
O
O
BrBr
HO
O-CO-C6H11
Br
O
Br
O
O-CO-C6H11
Br
O
O-CO-Ph
a) degradacion C-20 y C-21
b) Zn
c)H2/Ni Raney
d) Cloruro de benzoilo en Piridina
a)Hidrólisis suave
b) H2/cat
a) CrO
b)AcOH/Br2
Br
O
O-CO-C6H11
Br
AcOH/HBr
O
O-CO-C6H11
Br
O
O-CO-C6H11
NCH3 CH3
KOH/EtOH
Br
O
OH
+ calor
OH
HO
Estradiol
Reacción de Barton
-NO
CH3 O
NO
CH2 OH
NO
-NOH
CH3 O.
CH OH
N-OH
H3O+
CH2 OH
C OH
O H
h mecanismo
cíclico
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
d, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
Nitroso derivado
g
d
Síntesis de aldosterona
O
CO-CH2OAc
HO
CO-CH2OAcCH
HO
N
H
N
O
H3O+
O
CO-CH2OAc
O
N = O
HO
COO
HCH2OAc
Cl-N = O
h
Aldosterona
acetato de cortiscosterona
Hormonas sexuales masculinas;
hormonas corticoides, ácidos
biliares
Características estructurales y
semisíntesis
Graciela Moltrasio
Mayo 2010
Clase teórica Q. Orgánica II – 19 de mayo de 2010
Hormonas corticales
De la corteza suprarrenal se aislaron varios esteroides, solo 7 tienen actividad hormonal.
Características estructurales:
•Son derivados del 4-pregneno
•Pueden o no tener grupo oxigenado en C-11 (si esta siempre es ) y C-17
•Todas tienen una cadena lateral en el C-17 de -cetol y un carbonilo en C-3
•Los corticoides con C-11 influyen en el mecanismo de los
hidratos de carbono, por eso se los llama también
GLUCOCORTICOIDES
•Los corticoides sin oxigeno en el C-11 influyen en el metabolismo
del Agua y de las sales minerales, por eso se los llama también
MINERALOCORTICOIDES
Una excepción es la aldosterona que tiene oxigenada la posición
C-11 y es uno de los mineralocorticoides más activos
OHO
O
OH
O
OH
HO
O
O
OHO
O
OHO
O
OHO
OHO
O
O
OHO
OH
corticosterona
17 hidroxicorticosterona
desoxicorticosterona
17 -hidroxi-11-desoxi-corticosterona
11-deshidrocorticosterona
11-deshidro-17 hidroxicorticosterona
(ó cortisona)(ó cortisol)
CHOHO
O
O
OH
O
O
OH
O
HHO
aldosterona
forma aldehídica forma hemiacetalica
Generalmente se halla en su forma hemiacetálica
Reacción de Barton
Un nitrito de alquilo irradiado con luz ultravioleta origina una serie de
reacciones radicalarias que conduce a un nitroso derivado, en el carbono
, el cual esta en equilibrio con su oxima. La hidrólisis de la oxima
conduce al grupo aldehido
Nitroso derivado
CH3 O
NO
h
-NOH
CH2 O.
mecanismo
cíclico
CH2 OH
-NOCH2 OH
NO
CH OH
N-OH
H3O+C OH
O H
ROHCl-N = O
Py
H
Semisíntesis de aldosterona
O
CO-CH2OAc
HO
CO-CH2OAcCH
HO
N
H
N
O
H3O+
O
CO-CH2OAc
O
N = O
HO
COO
HCH2OAc
Cl-N = O
h
Aldosterona
acetato de cortiscosterona
Dada la importancia biológica de estos compuestos y sus
aplicaciones terapéuticas se han sintetizado muchos
esteroides tratando de lograr compuestos más activos y con
menos efectos secundarios. Entre los mas importantes
esteroides corticoides sintéticos, están:
Prednisona
Prednisolona
Dexametasona
Triamcinolona
Lo mas destacable estructuralmente de estos esteroides
sintéticos es la introducción de un segundo doble enlace,
entre C-1 y C-2
Glucocorticoides sintéticos
OH
O
O
OHHO
Prednisolona (glucocorticoide)
OH
O
O
OHO
Prednisona (glucocorticoide)
OH
O
O
OHHO
F
Triamcinolona (glucocorticoide)
OH
O
O
OHHO
F
CH3
Dexametasona (glucocorticoide)
Ácidos biliaresComo su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la bilis, libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con la taurina
(ácidos taurocólicos)
Acidos biliares
H
RR1
R2
C OHO
R = R1 = R2 = H ácido colánico
R = OH, R1 = R2 = H ácido litocólico
R = R1 = OH; R2 = H ácido quenodesoxicólico
R = R2 = OH; R1 = H ácido desoxicólico
R = R1 = R2 = OH ácido cólico
Como su nombre lo indica se encuentran preferentemente en la
bilis, libres o combinados con la glicina (ácidos glicocólicos) o con
la taurina (ácidos taurocólicos)
Las distintas posiciones de los hidroxilos hace posible
realizar reacciones selectiva en las posiciones 3, 7 y 12
Reacciones de
esterificación:
3a (ec)>7a (ax)>>12a (ax)
Frente a las reacciones de
oxidación con tritóxido de
cromo:
7a>>12a>3aEn las reacciones de
deshidratación:
7a>12a>>>3a
H
RR1
R2
C OHO
Ác. Biliar visto desde la cara polar
Hormonas sexuales masculinas
Se producen en los testículos y son las
responsables de los caracteres sexuales
primarios y secundarios. También poseen
actividad anabólica. Se las denominaandrógenos
El orden de actividad hormonales:
testosterona>deshidroepiandrosterona>androsterona
Son derivados del androstano oxigenados en las posiciones 3
y 17 pudiendo tener además un doble enlace
Esteroides androgénicos
• Síntesis:
• Testículos
• Corteza adrenal
• Actividad Androgénica
• Desarrollo de los órganos sexuales
• masculinos
• Desarrollo de dos caracteres secundarios
• sexuales masculino
• Importante role en la espermatogénesis
• Actividad Anabólica
• Desarrollo de la masa muscular
•
Efecto anabólico
Hormonas sexuales masculinasO
HO
androsterona
O
HO
Deshidro epiandrosterona
O
HO CH3
17 a-metiltestosterona
O
OH
testosterona
Esteroides anabólicos
OR
O
Esteres de testosterona(inyectable)
H
OR
O
Nandrolona (inyectable)
O
CH3
OH
HO
Oximetalona(oral)
CH3
OH
HNN Estanozolol
(oral)
Hormonas sexuales masculinas sintéticas
O
OH
Estanolona
O
OH
CH3
F
Fluoximesterona
La introducción de un halógeno y un oxigeno en C-11 dan
compuestos de elevada acción androgénica y anabólica y así
resulta que la Fluoximesterona es el andrógeno más potente
Síntesis de testosteronaO
Br
O
O
Br
Br
AcO
I
O
Br
O
O
HO
O
C
OPh
AcO
a) HO
b)
-a) degr. C-20 y C-21
b) Zn
c) Hidrólisis suave
a) (AcO)2O
b) H2/Ni Raney
c)Cloruro de benzoilo + piridina
O
C
OPh
AcO
H3O+
OH
O
O
C
OPh
O
a) KOH/EtOH
b)Opp
c) OH-
Testosterona
Síntesis de 17 -metil
testosterona
O
HO
HO O
a) MeMgBr (exceso)
b) H3O+
CH3
1) Opp
2) H+
HOHO
CH3
Síntesis de androstenodiena
HO
O
NH2OH
HO
NOH
AcO
NOAc
HO
NH
O
H+H+
HO
O
O
O
androstenodiona
i
i.- a) Hidrólisis; b)ox Oppenauer; c)H+ ó OH-
Transposición de Beckmann
N
R
OH
H+
N
R
OH2
+
+N C R N
R
OH2
NR
OHN R
O
Vitaminas D
• A principio de los años 20 se observo que el raquitismo podia
prevenirse por un factor liposoluble llamado D que se incluia en las
dietas o bien por la exposición del cuerpo al sol.
• En las plantas existe un esteroide que es el ergosterol que se activa
por irradiación a ergocalciferol (Vit D2), que es el compuesto
antirraquítico mas comúnmente usado en suplementos.
• El ergosterol no existe en animales.
• Un esteroide, el 7-dehidrocolesterol, que es un intermediario en la
síntesis de colesterol puede ser irradiado a colecalciferol o Vit D3.
• El 7-dehidrocoleterol no existe en plantas
Vitaminas D
