Estado actual de las pautas de quimio radioterapia neoadyuvante

Estado actual de las pautas de quimio-Estado actual de las pautas de quimio-radioterapia neoadyuvante en el radioterapia neoadyuvante en el cáncer de rectocáncer de rectoMª Teresa Muñoz Migueláñez

Plataforma de Oncología

14 de Junio de 2013

IntroducciónIntroducción

El cáncer colorrectal es uno de los más frecuentes en el mundo, con más de 800000 casos nuevos/año (2/3 colon y 1/3 recto).

Si bien en los estadios iniciales (I) la cirugía es el tratamiento de elección, en los estadios locorregionalmente avanzados (II y III) existe un alto índice de recidivas locales a pesar de la realización de cirugías con intención curativa (con TME RL de hasta 21% si N+) lo que ha hecho que en estos casos el tratamiento de elección sea la combinación de : Quimioterapia , Radioterapia y Cirugía (TME).

Excisión Total del Mesorrecto (TME)

QTRT preoperatoria vs PostoperatoriaQTRT preoperatoria vs Postoperatoria

Hasta que en los 90 comenzaron a hacerse varios estudios fase III comparándolas (RTOG 94-01; NSABP R-03…), lo estándar era el tratamiento con QTRT postoperatoria.

En el 2004 se publicaron los resultados del estudio alemán CAO/ARO/AIO-94 que hizo considerar como tratamiento estándar la QTRT preoperatoria: 1994 – 2002: 823 pacientes uT3-4 y/o N+:

421 QTRT preoperatoria seguida de TME a las 6 semanas.

402 TME seguida de QTRT.

RT: 50,4 Gy en 28 fx (en el postoperatorio boost 5,4 Gy)

QT: 5 FU a 1 g/m2/día en ic la 1ª y 5ª semana de la RT

Los 2 recibieron 4 ciclos adicionales de 5FU en bolus a 500 mg/m2/día, 5 días a la semana, cada 4 semanas


SG y SLESG y SLE RL y RDRL y RD

A los 5 años de seguimientoA los 5 años de seguimiento

SG: 76 vs 74 % SLE: 68 vs 65%RD: 36 vs 38%RL: 6 vs 13%Conservación esfínteres: 39 vs 19%Toxicidad: 27 vs 40%

A los 10 años de A los 10 años de seguimiento SG similar:seguimiento SG similar:

59,6 vs 59,9 %


Ventajas QTRT preoperatoria: Reducción del tamaño tumoral que facilita una cirugía conservadora de esfínteres.

El tejido que no está operado está más oxigenado mayor sensibilidad a la RT.

Se puede evitar la radiación de intestino delgado “atrapado” en la pelvis con aderehencias postquirúrgicas.

Las estructuras incluidas serán resecadas lo que incrementa la probabilidad de una anastomosis con tejido sano.

Menores tasas de RL, con una menor toxicidad y un incremento significativo en las cirugías con preservación de esfínteres en los tumores bajos.

Desventajas: Posibilidad de sobretratar tumores en estadios iniciales. Pero con las mejoras en las

técnicas diagnósticas (RMN, TC...) este riesgo es menor.


Por estas razones en el cáncer de recto estadio II/III las guías actuales (NCCN 4.2013) recomiendan una QT basada en las fluopirimidinas con radioterapia de la pelvis preoperatoriamente y QT postoperatoriamente (Si es posible en un total de 6 meses).

La postoperatoria se recomienda cuando el estadio I resulta ser un II/III después de la revisión patológica de la pieza quirúrgica.

Todavía no existe un consenso en el criterio de selección de los pacientes, el uso de agentes citotóxicos y el esquema y dosis de RT.

RadioterapiaRadioterapia

La radioterapia preoperatoria reduce la probabilidad de RL en un 50 – 60%

Existen dos tipos principales:

Ciclo corto: Ciclo corto: 5 fx de 5 Gy/fx (en 5 días consecutivos, 1 semana).

Ciclo largo:Ciclo largo: 45 – 50,4 Gy en 25 – 28 fx de 1,8 Gy/fx. El habitual en la QTRT neoadyuvante.

En ambas se trata el drenaje pélvico hasta el promontorio sacro con el tumor con un margen de seguridad, los ganglios presacros e ilíacos internos (los externos si

se trata T4 y considerar inguinales si el tumor invade el canal anal). Siempre que sea posible se tratarán en decúbito prono (con colchón de vacío o belly board).

Pocos estudios las comparan No diferencias en RL y SG.

326 pacientes T3 N0-2 M0 de 27 centros de Australia y Nueva Zelanda:163 CC: 163 CC:

25 Gy en 5 fx en 1 semana Cx a la semana a las 4-6 semanas 6 ciclos mensuales de 5 FU (425 mg/m2) + Ac. Folínico (20 mg/m2)

163 CL: 163 CL: 50,4 Gy en 28 fx en 5 semanas con 5FU en ic (225 mg/m2) a las 4 – 6 semanas Cx a las 4-6 semanas 4 ciclos mensuales como los del CC.

A los 3 años RL: 7,5 vs 4,4% A los 5 años RD: 27 vs 30 %A los 5 años SG: 74 vs 70 % No hay diferencias estadísticamente significativas en control local y toxicidad, pero puede que para los tumores grandes y distales sea conveniente el curso largo

CICLO CORTOCICLO LARGO

RL SLR

RD SG

• Entre 1996 y 1999: 1861 pacientes con cáncer de recto resecable sin metástasis: RT (CC) + TME vs TME

• A los 10 años:

• RL: 5 % vs 11%.

• Sin diferencias en la SG excepto si E III (con márgenes negativos): 50% vs 40% (p:0,032).

• Efecto RT mayor a mayor distancia del margen anal.

• Como los tratamientos no están exentos de toxicidad se necesitan más estudios con mejores técnicas de estadificación MERCURY

RL

SG

TMERT +TME

Estudio europeo prospectivo de 111 pacientes T3-4 N0-2

QTRT preoperatoria: 45 – 54 Gy + Fluopirimidina

Respuesta radiológica por RMN a las 4 – 6 sem.

Resultados a los 5 años:

Según el grado de regresión por RMN (mrTGR):

SG: 2727 vs 72%72% y SLE: 3131vs 64%64%

Según el margen de resección (CRM):

SG: 3030 vs 59%59%; SLE: 2828 vs 62%62% y RL: 5656 vs 10%10%

Según la respuesta patológica (ypT):

SG: 3939 vs 76 %76 %, SLE: 3838 vs 84%84% y RL: 27 27 vs 6 %6 %.FavorableFavorableDesfavorableDesfavorable

Primer estudio que demuestra la correlación de la respuesta radiológica con los resultados a largo plazo.

Con la RMN se puede obtener el grado de regresión tumoral y el margen de resección que son marcadores que predicen la supervivencia para los buenos y malos respondedores y dan una oportunidad al equipo multidisciplinar de ofrecer otras opciones de tratamiento antes de planificar una cirugía definitiva wait and see???

QuimioterapiaQuimioterapia

Varios estudios han evaluado la efectividad de añadir QT a la RT.

Los efectos beneficiosos de esta asociación incluyen:

Sensibilización a la RT.

Control sistémico de la enfermedad (tratamiento de las micrometástasis).

Incremento de la respuestas completas y de la conservación de esfínteres.

Las guías actuales recomiendan una QT basada en las fluopirimidinas:

5 Fluorolacilo 5 Fluorolacilo (5FU): inhibidor de la timidilato sintetasa.

Fluoropirimidinas orales: Fluoropirimidinas orales:

Capecitabina:Capecitabina: precursora del 5FU inactiva hasta que es convertida en el tracto GI.

UFT: Combinación de Uracilo-Tegafur (1:4). El Tegafur es un precusor del 5FU y Uracilo consigue concentraciones elevadas mantenidas de 5FU.

FluoropirimidinasFluoropirimidinas

Históricamente, desde el la publicación en 2004 del CAO/ARO/AIO-94, se ha usado el 5 – FLUORACILO que se puede aplicar en bolus (5FU + LV) o en infusión continua (IC).

Su efecto radiosensibilizador depende de la exposición prolongada del tumor, siendo recomendable la IC para mantener unos niveles adecuados de 5FU durante la RT y minimizar los efectos secundarios. El inconveniente es que requiere el uso de bombas de infusión portátiles que son incómodas y pueden resultar en complicaciones (infección, trombosis…).

La sustitución del 5FU por la CAPECITABINA es atractiva por la facilidad de administración (vía oral) y porque imita la infusión continua al tomarse diariamente.

Toxicidad: diarrea, mucositis, neutropenia, síndrome mano – pie (capecitabina).

5- FU vs Capecitabina5- FU vs Capecitabina

Estudio alemán aleatorizado fase III.

2002 – 2007: 401 pacientes con cáncer de recto estadio II o III recibieron QTRT pre o postoperatoria con Capecitabina ó 5FU y demostraron la no inferioridad de la capecitabina con SG a los 5 años de 76 vs 67% y un aumento de la SLE a los 3 años con la capecitabina (75% vs 67%). La diarrea fue el efecto secundario más frecuente en ambos grupos.

Capecitabina vs 5FUCapecitabina vs 5FU

5FUCAPECITABINA

SG

SLEIgual que CAO/ARO/AIO94Igual que CAO/ARO/AIO94

QuimioterapiaQuimioterapia

Buscando la mejora de los resultados obtenidos con el 5FU y la CAPECITABINA muchas instituciones han explorado la posibilidad y eficacia de añadir un segundo agente quimioterápico en el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado.

Principalmente se ha estudiado el OXALIPLATINO y el IRINOTECÁN dados sus buenos resultados en el cáncer de recto metastásico (FOLFOX, FOLFIRI…)

Últimamente se está estudiando también la adición de terapias biológicas:

CETUXIMAB.

PANITUMUMAB

BEVAZIZUMAB.

Oxaliplatino

Derivado del platino que tiene una actividad sinérgica con el 5FU en el cáncer colorrectal (metastásico y de forma adyuvante).

Estudios preclínicos le han mostrado como un potente agente radiosensibilizador y por eso se ha planteado utilizarlo en combinación al 5FU y la RT en el cáncer de recto localmente avanzado para:

Eliminar micrometástasis a distancia.

Mejorar la respuesta tumoral previa a la cirugía.

Con este propósito se han desarrollado varios estudios fase III:

ACCORD 12

STAR – 01

NSABP R – 04

CAO/ARO/AIO – 04

598 pacientes con cáncer de recto T3-4 M0 de 56 instituciones francesas:

299 CAPECITABINA (1600 mg/día 5 días a la semana)/RT (45 Gy)

299 CAPECITABINA (1600 mg/día 5 días a la semana) – OXALIPLATINO (50 mg/m2 semanales x 5)/RT (50 Gy).

Aunque los pacientes tratados con OXALIPLATINO y más altas dosis de RT tienen un incremento en la respuesta patológica en el momento de la cirugía ( 19 vs 14% ; p = 0,09; 39,4% vs 28,9%; p = 0,008 si incluían pequeñas células residuales) esto no se traduce en una mejoría en las tasas de RL, SLE o SG a los 3 años y sí en una mayor toxicidad G3-4 (25 vs 11%, p < 0,001)

En este ensayo el grupo del CAPOX contiene cambios tanto en la RT como en la dosis de QT y por eso los resultados son cuestionables.

747 pacientes con cáncer de recto T3-4 y/o N1-2 de 41 instituciones italianas:

379: 5FU (225mg/m2/d)+ RT 50,4 Gy

368: 5FU (225mg/m2/d)+OXALIPLATINO(60 mg/m2 semanalmente x6)+ RT 50,4 Gy

La toxicidad G3-4 fue más frecuente en el grupo del OXALIPLATINO (25 vs 8% p< 0,001). Misma tasa de ypCR (16% p = 0,904). Metástasis intraabdominales en la cirugía: 2,9 vs 0,5 % (p = 0,014).

A diferencia que en el ACCORD, en el STAR se ve más toxicidad con los mismos esquemas de tratamiento lo que sugiere que esta puede que sea atribuible al OXALIPLATINO y la mejoría en la ypCR a la intensificación de dosis de la RT.

NSABP R - 04NSABP R - 04

Compara el uso preoperatorio de 5FU +/- OXALIPLATINO con la CAPECITABINA +/- OXALIPLATINO en 1608 pacientes con cáncer de recto estadio II – III.

Sus resultados se esperan a finales del 2013

Parece que demostrará la equivalencia entre los distintos esquemas de tratamiento si bien los que tienen oxaliplatino tienen una mayor toxicidad (diarrea G3-4)

CAO/ARO/AIO – 04CAO/ARO/AIO – 04

Estudio alemán con 1236 pacientes con cáncer de recto T3/4 y/o N+:

613: 5FU (1000 mg/m2 en semanas 1ª y 5ª) + RT 50,4 Gy Cx 4 ciclos 5FU

623: 5FU (250 mg/m2 días 1 -14 y 22 – 35) + OXALIPLATINO (50 mg/m2 semanas 1, 2, 4 y 5) + RT 50,4 Gy Cx 8 ciclos OXALIPLATINO + LV + 5FU

Parece que con el OXALIPLATINO se observan mayores tasas de ypCR (17 vs 13%, p = 0,04), pero puede que se deba a las diferencias en el esquema de 5FU. La SLE se publicará en el futuro.

Oxaliplatino - ConclusionesOxaliplatino - Conclusiones

Parece que no añade beneficios en términos de respuesta del tumor primario ni del control local e incrementa la toxicidad aguda en aproximadamente un 24% (diarrea).

Puede ser eficiente para reducir las metástasis intraabdominales (STAR y ACCORD) pero las dosis que son buenas para control sistémico resultan elevadas para el control local con la RT y de ahí que aumente la toxicidad y empeoren los resultados.

Por todos estos estudios actualmente no se recomienda el uso de oxaliplatino en la QTRT neoadyuvante (NCCN versión 4.2013)

IrinotecanIrinotecan

Inhibidor de la topoisomerasa I. Usado con el 5FU-LV aumenta la respuesta tumoral.

Estudios fase II:Estudios fase II:

RTOG – 0247:

CAPECITABINA + IRINOTECAN vs CAPECITABINA+ OXALIPLATINO

RTOG – 0012:

5FU + RT hiperfraccionada vs 5FU + IRINOTECÁN y RT convencional

ASTRO 2012:

Cáncer de recto recurrente y con IMRT

RTOG - 0012RTOG - 0012

Estudio aleatorizado fase II para evaluar la eficacia de 2 tipos de neoadyuvancia.

103 pacientes con cáncer de recto distal T3-4: 50: 5FU (225mg/m2/d todos los días) + RT

hiperfraccionada (45,6 Gy a 1,2 Gy/fx 2 fx/d + Boost 9,6 – 14,4 en T3 ó T4)

53: 5FU (225mg/m2/d de L – V) + Irinotecan (50 mg 1 vez a la semana x 4) + RT 45 Gy con boost 5,4 – 9 Gy en T3 ó T4).

Cx 4 - 6 semanas después

pCR 30 % vs 26% con tasa de RL 16 vs 17 %.

Supervivencia global a los 5 años: 61 vs 75 % (similar a otros estudios teniendo en cuenta la elevada proporción de T4) y supervivencia enfermedad específica 78 vs 85%

El alta supervivencia en T4 (55 y 62%) puede reflejar la tasa de pCR debida a la intensificación de dosis.

• 58 pacientes.

• IMRT: 45 Gy (pelvis) + 10 – 16 Gy (Boost)

• QT: IRINOTECAN semanal 50 mg/m2 + CAPECITABINA 625 mg/m2m bid (LV)

• El IRINOTECAN y la CAPECITABINA pueden mejorar los síntomas significativamente y tienen unos resultados prometedores con toxicidades manejables.

• Futuro: valorar las mejorías en las resecciones R0

IMRTIMRT

El intestino delgado tiene un riesgo del 5 % de toxicidad a 5 años con dosis entre 45 y 50 Gy

La IMRT reduce la dosis a nivel del intestino:

Urbano et al. la compararon con la RT3D y vieron que la IMRT reducía la cantidad de intestino delgado que recibía 45 Gy en un 64%.

Nos permite escalar la dosis tanto de QT como de RT en la QTRT neoadyuvante allanándonos el camino hacia la mejora del control local, las tasas de pCR y la SG

CetuximabCetuximab

Anticuerpo monoclonal anti EGFR.

Estudios preclínicos sugieren que es un potente radiosensibilizador.

Se ha añadido a la QTRT del cáncer de recto en varios estudios fase II con unas tasas de pCR aceptables y una toxicidad manejable (más importante rash acneiforme):

2005 – 2008: 164 pacientes con cáncer de recto de alto riesgo por RMN:

81: CAPOX + RT

83: CAPOX + CETUXIMAB

Todos los pacientes recibieron HBPM (alto índice de tromboembolismo en EXPERT) y se realizaron TAC TAP y RMN en cada fase.

60% de los pacientes tenía KRAS/BRAF no mutado mejora en la RR de los tratados con CETUXIMAB (71 vs 51%; p = 0,38)

No diferencias significativas en R0, cirugía conservadora de esfínteres o complicaciones quirúrgicas…

El objetivo principal de mejorar pCR no se cumplió por lo no se puede recomendar el uso de CETUXIMAB en este tipo de pacientes futuros ensayos.

BevazizumabBevazizumab

Anticuerpo monoclonal anti VEGF.

Se ha visto que aumenta la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico cuando se utiliza con una QT basada en 5FU.

Toxicidad: Hemorragia, perforación GI, tromboembolismo arterial.

Estudios fase II.

Su papel en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado no está claro.

BevazizumabBevazizumab

Anticuerpo monoclonal anti VEGF.

Se ha visto que aumenta la supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico cuando se utiliza con una QT basada en 5FU.

Toxicidad: Hemorragia, perforación GI, tromboembolismo arterial.

Estudios fase II.

Su papel en el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado no está claro.

En este momento no se considera estándar en las guías de tratamiento habituales el uso de irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab

u oxaliplatino en la QTRT del cáncer de recto.

QT de inducciónQT de inducciónVarios ensayos han estudiado la posibilidad de hacer una QT previa a la QTRT con

buenas pCR , menos tóxica y mejor tolerada. Continua investigándose.

47 pacientes CRLA de alto riesgo por RMN: 4 ciclos de 21 días de BEVAZIZUMAB + XELOX RT (50,4 Gy) + CAPECITABINA A las 6 – 8 semanas la cirugía.

pCR 36%; R0 98% pero complicaciones postquirúrgicas en un 24%

52 pacientes CRLA FOLFOX 4 x 2 ciclos QTRT con TEGAFUR A las 5 – 6 semanas la cirugía.pT0-1: 44%

Nuestra experienciaNuestra experiencia

IMRT con boost concomitante:

PTV1 (drenaje linfático pélvico): 25 fx x 1,8 Gy/fx: 45 Gy

PTV2 ( GTV definido por pruebas dx y TAC planificación con margen de 2 cms): 25 fx x 2 – 2,20 Gy/fx: 50 – 55 Gy

Posicionamiento en decúbito prono con colchón de vacío o belly board:

Mayor protección órganos de riesgo (fundamentalmente las asas intestinales)

Excelente tolerancia con poca toxicidad tanto GI como GU

ConclusionesConclusiones

Actualmente el esquema óptimo de la QTRT preoperatoria en el cáncer de recto no ha sido definido y continúa considerándose estándar la basada en fluoropirimidinas.

Se sigue estudiando el uso de irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab y oxaliplatino en la QTRT del cáncer de recto no siendo recomendados en las guías de tratamiento.

Con las nuevas técnicas de RT (IMRT, IGRT…) se puede incrementar la dosis en el tumor disminuyendo la de los órganos de riesgo lo que podría ser suficiente para aumentar el control local con una buena radiosensibilización con fluopirimidinas y centrar los 3ºs agentes en una QT de inducción.

Estudios con terapias biológicas y QTRT neoaduyante podrían darnos más información para seleccionar los pacientes basándonos en los distintos biomarcadores y hacer así un tratamiento más personalizado, aumentar la respuesta en los tumores radiorresistentes…

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓNGRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN

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