Escolano Mirón, Carmen; García Montoya, Encarna; Lozano...
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Introducción Desde hace muchos años, la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona mantiene numerosas relaciones con empresas químico‐farmacéuticas del entorno. En concreto, el grupo de investigación dirigido por el Dr. Santiago Vázquez, profesor del Laboratorio de Química Farmacéutica de la Facultad, realiza: SERVICIOS PARA LA INDUSTRIA QUÍMICO‐FARMACÉUTICA EN LA FACULTAD DE FARMACIA ‐ Búsquedas bibliográficas ‐ Estudios de patentes ‐ Elucidación estructural de metabolitos ‐ Síntesis de impurezas ‐ Síntesis de productos de degradación ‐ Optimización de procesos de síntesis de fármacos genéricos. ‐ Búsquedas bibliográficas ‐ Estudios de patentes ‐ Elucidación estructural de metabolitos ‐ Síntesis de impurezas ‐ Síntesis de productos de degradación ‐ Optimización de procesos de síntesis de fármacos genéricos. A continuación, se presenta una colaboración Universidad‐Empresa que ha permitido optimizar una ruta de síntesis del fármaco cinacalcet hidrocloruro (Mimpara®). Mimpara se utiliza en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y para la reducción de la hipercalcemia. Escolano Mirón, Carmen; García Montoya, Encarna; Lozano Mena, David; Pallàs Lliberia, Mercè; Pérez Lozano, Pilar; Vázquez Cruz, Santiago Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona. Av Joan XXIII s/n 08028 Barcelona. Objetivos Numerosas empresas habían desarrollado rutas sintéticas para la preparación del cinacalcet, la mayor parte de las cuales implicaban reactivos caros, inflamables y/o nocivos. [1,2] Los procesos sintéticos se deben mejorar minimizando su impacto medioambiental. Por encargo de la empresa CIDQO 2012, el Laboratorio de Química Farmacéutica se planteó el desarrollo y optimización de un proceso de síntesis de cinacalcet a partir de productos fácilmente asequibles, más económicos, menos tóxicos y de menor impacto ambiental. Discusión y resultados La propuesta retrosintética, dos etapas, implicaba la formación del enlace C‐N mediante una aminación reductora entre un aldehído y una amina quiral enantiopura asequible comercialmente. Dicha aproximación ya había sido utilizada con anterioridad, pero utilizando reductores tóxicos, como el Na(CN)BH 3 , o caros, como el Na(OAc) 3 BH. El aldehído necesario, 3‐(3‐trifluorometil)propanal, es relativamente inestable, por lo que su obtención por oxidación del correspondiente alcohol debe realizarse en condiciones estrictamente controladas. Las metodologías desarrolladas para la oxidación selectiva del grupo hidroxilo del 3‐(3‐trifluorometil)propanol a aldehído, implicaban el uso catalítico de 2,2,6,6‐tetrametil‐1‐piperidiniloxidilo (TEMPO) y N‐clorosuccinimida (NCS) o ácido tricloroisocianúrico (TCCA). El aldehido obtenido se transformó en el correspondiente aducto bisulfítico mejorando así su estabilidad. Varios reductores fueron evaluados para la etapa final de acoplamiento entre la amina y el aldehído o su aducto bisulfítico. Conclusiones Se han optimizado las dos etapas requeridas para la síntesis de cinacalcet, seleccionándose el mejor oxidante para el paso de la función aldehído a alcohol (NCS) y el reductor óptimo para la etapa de aminación reductiva (NaBH 4 ). [3] Referencias: Precedentes:[1 ] Geoghegan, K.; Kelleher, S.; Evans, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 2187‐2194. [2] Arava, V. R.; Gorentla, L. ; Dubey, P. K. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1366‐1373. Este trabajo: [3] Lukach, A. E.; Lozano, C.; Castañé, J.; Vázquez, S. IP. Com 2014, IPCOM000238567D
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Introducción
Desde hace muchos años, la Facultad de Farmacia de la Universidadde Barcelona mantiene numerosas relaciones con empresasquímico‐farmacéuticas del entorno.En concreto, el grupo de investigación dirigido por el Dr. SantiagoVázquez, profesor del Laboratorio de Química Farmacéutica de laFacultad, realiza:
SERVICIOS PA
RA LA IN
DUSTRIA QUÍM
ICO‐FARMACÉU
TICA EN LA FACULTAD DE FA
RMACIA
‐ Búsquedas bibliográficas‐ Estudios de patentes‐ Elucidación estructural de metabolitos‐ Síntesis de impurezas‐ Síntesis de productos de degradación‐ Optimización de procesos de síntesis de
fármacos genéricos.
‐ Búsquedas bibliográficas‐ Estudios de patentes‐ Elucidación estructural de metabolitos‐ Síntesis de impurezas‐ Síntesis de productos de degradación‐ Optimización de procesos de síntesis de
fármacos genéricos.
A continuación, se presenta una colaboración Universidad‐Empresaque ha permitido optimizar una ruta de síntesis del fármacocinacalcet hidrocloruro (Mimpara®). Mimpara se utiliza en eltratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes coninsuficiencia renal crónica en diálisis y para la reducción de lahipercalcemia.
EscolanoMirón,Carmen;GarcíaMontoya,Encarna;LozanoMena,David;
PallàsLliberia,Mercè;PérezLozano,Pilar;VázquezCruz,Santiago
FacultaddeFarmacia,UniversidaddeBarcelona.Av JoanXXIIIs/n08028Barcelona.
Objetivos
Numerosas empresas habían desarrollado rutas sintéticas para la preparación del cinacalcet, la mayor parte de las cuales implicabanreactivos caros, inflamables y/o nocivos. [1,2] Los procesos sintéticos se deben mejorar minimizando su impacto medioambiental.Por encargo de la empresa CIDQO 2012, el Laboratorio de Química Farmacéutica se planteó el desarrollo y optimización de un proceso desíntesis de cinacalcet a partir de productos fácilmente asequibles, más económicos, menos tóxicos y de menor impacto ambiental.
Discusión y resultados
La propuesta retrosintética, dos etapas, implicaba la formación del enlace C‐N mediante una aminación reductora entre un aldehído y unaamina quiral enantiopura asequible comercialmente. Dicha aproximación ya había sido utilizada con anterioridad, pero utilizando reductorestóxicos, como el Na(CN)BH3, o caros, como el Na(OAc)3BH. El aldehído necesario, 3‐(3‐trifluorometil)propanal, es relativamente inestable,por lo que su obtención por oxidación del correspondiente alcohol debe realizarse en condiciones estrictamente controladas.
Las metodologías desarrolladas para la oxidación selectiva del grupo hidroxilo del 3‐(3‐trifluorometil)propanol a aldehído, implicaban el usocatalítico de 2,2,6,6‐tetrametil‐1‐piperidiniloxidilo (TEMPO) y N‐clorosuccinimida (NCS) o ácido tricloroisocianúrico (TCCA). El aldehidoobtenido se transformó en el correspondiente aducto bisulfítico mejorando así su estabilidad.Varios reductores fueron evaluados para la etapa final de acoplamiento entre la amina y el aldehído o su aducto bisulfítico.
ConclusionesSe han optimizado las dos etapas requeridas para la síntesis de cinacalcet, seleccionándose el mejor oxidante para el paso de la funciónaldehído a alcohol (NCS) y el reductor óptimo para la etapa de aminación reductiva (NaBH4).
[3]
Referencias:Precedentes:[1 ] Geoghegan, K.; Kelleher, S.; Evans, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 2187‐2194. [2] Arava, V. R.; Gorentla, L. ; Dubey, P. K. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1366‐1373.Este trabajo: [3] Lukach, A. E.; Lozano, C.; Castañé, J.; Vázquez, S. IP. Com 2014, IPCOM000238567D
