Erwin. inmunología del melanoma

Inmunología en elmelanoma

Dr. en C. Erwin ChiqueteMedicina InternaBiología Molecular en [email protected]

O.P.D. Hospital Civil de Guadalajara • C.U.C.S.

Objetivos• Describir la neoplasia conocida como melanoma.

• Discutir la importancia del melanoma como problema de salud.

• Describir la fisiopatología molecular del melanoma.

• Referir los mecanismos de la respuesta inmune normal y alterada en presencia del melanoma.

Definición

Los melanomas son neoplasias originadas de los melanocitos.

Los melanocitos son células que derivan de la cresta neural (ectodermo) y que residen en la epidermis y en algunas ocasiones en la dermis.

Definición

Thompson JF, et al. Lancet. 2005

Definición

Melanocito normal

El melanoma puede originarse a partir de virtualmente cualquier epitelio tegumentario (piel y mucosas), incluyendo los cuerpos coroideos.

Sin embargo, el melanoma cutáneo es el más común.

Definición


Melanoma coroideo maligno

Diagnóstico

Existen cuatro tipos básicos de melanoma cutáneo:

• De diseminación superficial.

• Léntigo maligno.

• Lentiginoso acral.

• Nodular.

Definición

Definición

Melanoma cutáneo maligno

Epidemiología

Epidemiología

En México, de 1988 a 1999 se reportaron 3 975 defunciones atribuidas al melanoma cutáneo maligno, con un promedio anual de 210 casos.

De estas muertes, 54% correspondieron al género masculino y 46% al femenino.

México

Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología. 2000

Epidemiología

Si bien se considera que en México el riesgo de melanoma es bajo, ha mostrado un patrón ascendente.

En el periodo de 1982 a 1988 se reportaron 267 casos nuevos por año. En cambio en el periodo de 1993 a 1998 se reportaron 937 casos nuevos, anualmente.

México

Jacobo-Parada R, et al. Gaceta Mexicana de Oncología. 2000

Diagnóstico

Diagnóstico

Las manchas hipercrómicas o lesiones pigmentarias de la piel se encuentran entre los hallazgos más comunes en la exploración física.

El reto es distinguir las lesiones benignas (ej. lunares) de los melanomas.


Diagnóstico

En la práctica clínica suele “escaparse” el diagnóstico de un melanoma debido a que en ocasiones no se realiza una exploración física completa, que implique la inspección de zonas de la piel usualmente cubiertas por ropa.


Asimetría

Bordes

Color

Diámetro

Maligno Benigno

Simétrico Asimétrico

Bordes irregulares Bordes regulares

Un tono Varios tonos

< 6 mm ≥ 6 mm

Criterios ABCD

Evolución

Un quinto criterio se ha agregado recientemente, que enfatiza el cambio en el aspecto que puede sufrir un nevo benigno hacia su transformación en un melanoma.

Abbasi NR, et al. JAMA. 2004

Diagnóstico

Melanoma

(todos los criterios presentes)

CriterioSensibilidad

(%)

Especificidad

(%)

A 57 72

B 57 71

C 65 59

D 90 63

E 84 90

BCD 100 98

Todos 43 100

Diagnóstico

Abbasi NR, et al. JAMA. 2004

Diagnóstico

Melanoma amelanótico

Melanoma nodular

Diagnóstico

Melanoma de diseminación superficial

Diagnóstico

Melanoma metastático

Diagnóstico

Diagnóstico

Toda lesión hiperpigmentaria sospechosa de ser melanoma (por los criterios ABCDE) es candidata para biopsia.

Una biopsia excisional que abarque 2-3 mm de tejido sano es aceptable y puede ser terapéutica.


Diagnóstico

En casos en que la resección completa no es posible (ej. en zonas en las que la desfiguración es un riesgo), se puede practicar biopsia incisional, pero nunca un raspado.


Fisiopatología

Fisiopatología

El factor ambiental más relacionado al desarrollo del melanoma cutáneo maligno es la exposición crónica intermitente a los rayos solares UV-B (espectro de 290-320 nm).

Fisiopatología Los rayos solares UV-B pueden originar un melanoma debido a que:

• Dañan directamente al ADN de las células expuestas, provocando mutaciones.

• Estimulan la producción de factores de crecimiento, que aceleran la proliferación.

• Debilitan la respuesta inmune en la piel.

• Promueven la síntesis de especies reactivas de oxígeno que dañan al ADN y suprimen la apoptosis.

FactorRiesgo relativo

Fuerte historia familiar 35-70

Débil historia familiar 3

Lunares benignos múltiples 11

Lunares atípicos múltiples 11

Melanoma previo 8.5

Otro cáncer de piel previo 2.9

Receptores de transplantes 3

SIDA 1.5

Piel tipo I (se quema, no broncea) 1.7

Pecas 2.5

Ojos azules 1.6

Pelo rojo 2.4

Quemaduras solares de segundo grado 2.5Thompson JF, et al. Lancet. 2005

Lunares benignos múltiples

Fisiopatología

Fisiopatología Especialmente se han identificado dos genes cuyas mutaciones confieren un riesgo del 60% al 90% de presentar melanoma cutáneo maligno en algún momento de la vida.

Estas mutaciones son en los genes CDKN2A (p16) y CDK4.

No se recomienda el tamizaje genético.Tsao H, et al. New Engl J Med. 2004

Fisiopatología

El melanoma es el resultado de mutaciones acumuladas en el genoma del melanocito.

Estas mutaciones le confieren gradualmente a la célula su proliferación desregulada y posteriormente sus características de evasión de la respuesta inmune, invasión y metástasis.

Fisiopatología

Las alteraciones genéticas iniciales que conducirán a un melanoma maligno son alteraciones del ciclo celular normal del melanocito, que lo lleva a proliferación desmesurada.

El ciclo celular es todo lo que hace una célula entre una división (ej. mitosis) y la siguiente.

Sauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998

FisiopatologíaCiclo celular normal

INICIO

G1 G2S M

SG1 G2 M

Cinasa(Cdk)

Ciclina G1

Ciclinas G1

Cinasa(Cdk)

Ciclina M

Ciclinasmitóticas


Si la célula no puede reparar el daño al DNA entonces “se suicida”, es decir, se desencadena la maquinaria enzimática que la lleva a apoptosis.

Fisiopatología

Daño al ADN y mutaciones génicas

Nada

Hiperproliferación

Cáncer

Muerte celular

FisiopatologíaHiperproliferación

Mutaciones génicas

Evasión de la respuesta inmune

Mutaciones génicas

Invasión

Mutaciones génicas

Metástasis

Resistencia a agentes

antineoplásicos

Fisiopatología

A pesar de que puede existir una fuerte predisposición genética al melanoma, la mayoría de las mutaciones que finalmente presenta el melanoma maligno son adquiridas.

Fisiopatología

Las mutaciones adquiridas ocurren todos los días por simple azar, pero se puede aumentar la probabilidad de que ocurran con factores como la radiación UV-B.

Una vez que se adquieren cierto número de mutaciones y que se ha evadido al sistema de vigilancia inmune, la malignidad comienza su camino.

Fisiopatología

El melanocito neoplásico produce ciertas proteínas normales en grandes cantidades, o bien, produce proteínas que normalmente no debe sintetizar.

Estas proteínas son factores de crecimiento, enzimas, proteínas de señalización intracelular, etc.

¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

Fisiopatología

Estas proteínas son de hecho antígenos que han sido usados como marcadores que distinguen al melanoma de otras neoplasias, así como blancos moleculares en el tratamiento de este cáncer.

¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?


Fisiopatología¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

Las proteínas expresadas de forma anormal por el melanoma y que le confieren sus características son, hasta el momento descritas:

• ras. Estimula la proliferación. N-ras mutado está presente hasta en el 60% de todos los melanomas.


Chin L, et al. Gene Develop. 1998

Fisiopatología¿Qué mutaciones le confieren al melanoma sus características?

• c-myc. Hiperproliferación y anclaje a la matriz extracelular.

• c-ret. Melanogénesis anormal.

• p16. Producto del gen CDKN2. Es un importante gen supresor de tumores. Su inactivación (ej. deleción) se ha reportado en 40% a 80% de los melanomas.


Chin L, et al. Gene Develop. 1998

• De diseminación superficial.

• Léntigo maligno.

• Lentiginoso acral.

• Nodular.

Crecimiento radial inicial. Curso relativamente lento

Crecimiento vertical desde el inicio. Metástasis temprana.

Fisiopatología


Fisiopatología

El espesor del tumor es el mejor indicador pronóstico del comportamiento del melanoma, seguido por la presencia del melanoma en ganglio linfático centinela.

Los tumores de <0.75 mm de espesor confieren una sobrevida a 5 años de 98%, mientras que en aquellos >3.5 mm se reduce a 35%.


Fisiopatología

Melanoma metastático en ganglio centinela

(tinción inmunohistoquímica para S100)

Fisiopatología

En el desarrollo de su fenotipo maligno, el melanoma expresa proteínas de adhesión que le dan la capacidad de adherirse a sitios lejanos distintos de la piel, así como enzimas que le ayudan a brirse paso entre los tejidos que invade.


Fisiopatología

Estas proteínas de adhesión y enzimas proteolíticas son, entre otras:

• ICAM-1.

• MUC18.

• Gangliósidos (GM2, GM23, GD2 y GD3.

• Colagenasas, enzimas fibrinolíticas, etc.


Fisiopatología También secreta factores de crecimiento como:

• TGF.

• TGF.

• PDGF.

• IL-8.

• MSHSauter ER, et al. Mol Carcinog. 1998

Respuesta inmune

Inmunología

Normalmente, cuando aparece un melanocito neoplásico, comienza a expresar antígenos que desencadenan una respuesta inmune.

Así, células como los linfocitos T CD8+, células dendríticas y células NK (entre otras), se encargan de darle muerte a las células del melanoma.

Inmunología

Sin embargo, para que los melanocitos anormales puedan ser destruidos, se requiere de la presentación de antígenos en el contexto del HLA de clase I.

De no darse esta presentación de antígenos, el melanocito escapará a la eliminación por el sistema inmune.

Inmunología

Por desgracia, con el tiempo se inactiva la expresión de las moléculas de HLA de clase I (sobretodo HLA-A2), de tal forma que la célula cancerosa ya no presenta esa “credencial” de identificación que la distingue como célula anormal.

¿Entonces por qué se escapa de la respuesta inmune?

Inmunología

HLA-A2

Linfocito CD8+

Melanocito transformado

Antígeno tumoral

Inmunología

Las personas que tienen un melanoma que aún expresa HLA-A2 tienen una mayor probabilidad de responder al tratamiento convencional y a las vacunas con conjugados de antígenos tumorales.

Kufe DW, editor. Cancer Medicine. 3rd ed. 2003

Falus A, et al. Trends Immunol. 2001

Inmunología

La identificación molecular de antígenos tumorales ha permitido el diseño, desarrollo y la aplicación clínica de vacunas contra el cáncer.

El melanoma es de hecho el prototipo de este tipo de manejo.


Inmunología

Actualmente se cuenta con resultados de estudios clínicos en fase II y III, así como otros aún en marcha que arrojan resultados alentadores.

Se usa la vacunación para personas que padecen del melanoma, no para prevenir la aparición del mismo. Es decir, son parte de la terapia adyuvante del melanoma.

Inmunología

Se emplean antígenos solos o bien combinaciones de éstos, con adyuvantes de la respuesta inmune, como la vacuna BCG.


Inmunología

Algunos antígenos usados en las distintas vacunas son:

• MART-1.

• gp100.

• Tirosinasa.

• GM2 o GD3.


InmunologíaTratamiento

El tratamiento de un melanoma consiste en la extirpación quirúrgica de la lesión.

Para disminuir la probabilidad de residiva en melanomas de bajo grado, se usa la terapia adyuvante, con inmunomoduladores.


El tratamiento adyuvante actualmente aceptado consiste en la administración de interferón alfa 2a o 2b (IFN-2a, IFN -2b).

Esta proteína favorece la presentación de antígenos tumorales y el ataque de las células tumorales por el sistema inmune.


Se ha utilizado interleucina 2 (IL-2) en conjunción con IFN -2b para aumentar las probabilidades de supervivencia y de vida libre de enfermedad.

Sin embargo, su uso aún no está aceptado para la práctica clínica regular.

Conclusiones

• La incidencia del melanoma ha aumentado en los últimos años.

• Su diagnóstico es eminentemente clínico.

• El tratamiento presente y futuro del melanoma implica estrategias moleculares e inmunológicas, con resultados incipientes, pero alentadores.

Gracias

Erwin. inmunología del melanoma

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